27. Противотуберкулезные антибактериальные препараты. Характеристика, методы введения, побочные реакции. Режимы химиотерапии. Контроль за эффективно

27. Противотуберкулезные антибактериальные препараты.
Характеристика, методы введения, побочные реакции. Режимы
химиотерапии. Контроль за эффективностью антибактериальной
химиотерапии.
Классический билет-пи*дец, получение которого на экзамене – это 100%
гарантия того, что в книге «100 главных неудачников тысячелетия» тебе
выделят минимум 5 страниц и цветную картинку.
Основные принципы химиотерапии туберкулеза
Химиотерапия – основной метод лечения больных туберкулезом
1: Двухэтапность. Химиотерапия туберкулеза состоит из двух этапов:
--- интенсивная фаза лечения (цель – убить как можно больше МБТ, устранить
острые проявления болезни)
--- фаза продолжения лечения (цель – закрепить полученные результаты, добить
недобитков и не дать оставшимся МБТ разможиться)
2: Раннее начало лечения (сразу после выявления заболевания)
3: Комбинирование противотуберкулезных препаратов (во-первых, так больше
шансов прикончить всех, во-вторых, это позволяет предупредить резистентность
к определенным препаратам, потому что чувствительность становится известна
месяца через три)
4: Оптимальная продолжительность и непрерывность лечения (всего – 6-10
месяцев у впервые выявленных, в интенсивной фазе – раз в сутки, в фазе
продолжения – 2-3 раза в неделю)
5: Комплексность (сочетание химиотерапии с гигиенодиетическим режимом,
лекарственными средствами симптоматического направления, хирургическим
лечением)
6: Контролируемость (никаких перерывов и непослушания)
Классификация основных противотуберкулезных препаратов и краткое
описание
Можно выделить три основных группы противотуберкулёзных препаратов:
1: Основные препараты
2: Резервные препараты
3: Комбинированные препараты
Основные препараты: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол,
стрептомицин
Резервные препараты: протионамид, этионамид, канамицин, амикацин,
капреомицин, циклосерин, рифабутин, ПАСК, фторхинолоны
Комбинированные препараты: рифатер, рифинах (легко запомнить хотя бы),
трикокс (тоже, в принципе, легко запомнить), изопродиан, комбитуб, протиокомб,
сиртуро, изокомб, фтизоэтам
ОСНОВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ИЗОНИАЗИД
Гидразид изоникотиновой к-ты – строгоспецифичный противотуберкулезный
препарат.
Фармакодинамика: подавляет синтез ДНК, фосфолипидов, нарушает целостность
стенки МБТ. В высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие
Пути введения: внутрь, в/в, интратрахеальное, интракавернозно,
внутриплеврально, эндолюмбально, интраперитониально.
Дозировка: 5-15 мг/кг
Побочные эффекты: нейротоксичен, гепатотоксичен, несовместим с алкоголем
Противопоказания: тяжелое поражение печени, почек, эпилепсия, психоз,
нарушения свертываемости
Устойчивость: первичная развивается нечасто, вторичная – быстро.
РИФАМПИЦИН
Антибиотик широкого спектра действия. Примечателен тем, что человек, пьющий
рифампицин, начинает плакать, писать и какать веселой оранжевой водичкой.
Фармакодинамика: Бактерицидное действие, подавляет синтез РНК, не дает МБТ
размножаться.
Пути введения: внутрь, в/в, интратрахеальное, интракавернозно.
Дозировка: 10 мг/кг
Побочные эффекты: расстройство ЖКТ, гепатотоксичность, тромбоцитопения,
нефротоксичность, не совместим с алкоголем
Противопоказания: тяжелое поражение печени, почек, патология зрительного
нерва, беременность
Устойчивость: первичная развивается нечасто, вторичная – быстро.
ПИРАЗИНАМИД
Синтетический строгоспецифичный противотуберкулезный препарат. Особенно
хорошо работает в кислой среде, т.е. – в очагах казеозного некроза.
Фармакодинамика: Бактериостатическое действие – блокирует туберкулезную
пиразинамидазникотинамидазу (спасибо, стало понятнее).
Пути введения: внутрь
Дозировка: 25-35 мг/кг
Побочные эффекты: боли в суставах, гепатотоксичность, гиперурикемия
Противопоказания: тяжелое поражение печени, беременность
Устойчивость: первичная развивается нечасто, вторичная – медленно.
ЭТАМБУТОЛ
Синтетический строгоспецифичный противотуберкулезный препарат. Хорошо
работает при высокой концентрации в крови, пьется ежедневно, депонируется в
Er.
Фармакодинамика: Бактериостатическое действие – подавляет синтез и
стабилизацию РНК МБТ.
Пути введения: внутрь
Дозировка: 25 мг/кг
Побочные эффекты: возникают редко, но метко – может вызвать снижение
остроты зрения, выпадение полей зрения, изменения цветоощущения.
Противопоказания: патология зрительного нерва, беременность, подагра
Устойчивость: первичная развивается редко, вторичная – медленно. В этом плане
он классный парень.
СТРЕПТОМИЦИН
Великая нестареющая классика, гордость дедушки Ваксмана, гроза чумных
палочек и первый в мире аминогликозид.
Фармакодинамика: Бактериостатическое и немного бактерицидное действие –
вступает в соединение с нуклеиновыми кислотами, что строят микробную стенку.
Пути введения: внутримышечно однократно, можно интратрахеально,
внутриплеврально, интракавернозно, в комплексе с хлором и кальцием – в
спинной мозг.
Дозировка: 16 мг/кг
Побочные эффекты: ототоксичность, вестибулотоксичность, нефротоксичность –
требует контроля работы вышеупомянутых органов и систем.
Противопоказания: нарушения слуха и равновесия, заболевания почек,
облитерирующие эндартерииты, беременность, патология VIII ПЧН
Устойчивость: первичная развивается часто, вторичная – тоже часто.
РЕЗЕРВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
кратко:
Этионамид – нарушает обмен микробной клетки, бактериостатик, дает
нарушения ЖКТ, почек, ЦНС
Протионамид – гомолог этионамида, синтезирован позднее, не так токсичен, как
этионамид
Канамицин – аминогликозид, слабее стрептомицина, но устойчивость к нему
вырабатывается реже
Амикацин – аминогликозид, перекочевал из терапии во фтизиатрию
относительно недавно, поэтому к нему ещё почти все чувствительны. Менее
токсичен и лучше усваивается.
Капреомицин – специфический противотуберкулезный препарат, состоит из 4
активных компонентов, вводится внутримышечно, дает нефротоксичность,
ототоксичность, гепатотоксичность
Циклосерин – бактериостатический антибиотик широко спектра, активен в
кислой среде, нейротоксичен, может поехать крыша и пробудиться страстное
неукротимое либидо. Применяется только при устойчивости к более привычным
ЛС.
Рифабутин – родственник рифампицина, менее гепатотоксичен в сочетании с
изониазидом, но и дороже в три раза
Парааминосалициловая кислота (ПАСК) – слабый бактериостатик, лучше
действует при внутривенном, ректальном, местном введении. Дает ПЭ со стороны
кожи и ЖКТ, бьет по печени, применяется на крайний случай.
Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин,
моксифлоксацин, спарфлоксацин, херфлоксацин и т.д. и т.п.) –
антибактериальные препараты (в учебнике написано «антибиотики», но мы всё
помним, Кирилл Сергеевич) широкого спектра действия. Эффективные,
низкотоксичные (редко – диспепсия, ЦНС, фотодерматит). Устойчивость
возникает редко.
Тиоацетазон (тибон) - дает частую побочную симптоматику, поэтому
назначается редко.
Если хочется выпендриться, то на последней конференции фтизиатров
рассказывали про:
= Перхлозон (тиоуреидоминометилпиридиния перхлорат) – новый препарат
из группы тиосемикарбазонов, назначается при множественной лекарственной
устойчивости внутрь
= Сиртуро (бедаквилин) – ингибирует протонную помпу АТФ, показан при
туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью в рамках
комбинированной терапии. Пока что работает на всех, но вызывает удлинение
QT.
Лечение туберкулеза
(по клиническим рекомендациям П.К. Яблонского)
Выделяют 5 категорий больных туберкулезом, и, соответственно, их лечение:
1: Туберкулез без бактериовыделения
2: Туберкулез, вызванный бактериями с сохраненной лекарственной
чувствительностью к противотуберкулезным препаратам
3: Туберкулез, вызванный бактериями с моно-и полирезистентностью к
противотуберкулезным препаратам
4: Туберкулез, вызванный бактериями с множественной лекарственной
устойчивостью к противотуберкулезным препаратам
5: Туберкулез, вызванный бактериями с широкой лекарственной устойчивостью к
противотуберкулезным препаратам
Ликбез:
Монорезистентность – устойчивость МБТ к 1 противотуберкулезному препарату
Полирезистентность – устойчивость МБТ к более, чем одному
противотуберкулезному препарату (но не к рифампицину или изониазиду).
Первичная лекарственная резистентность – у впервые зарегистрированных
больных, ранее не принимавших противотуберкулезные препараты
Вторичная лекарственная резистентность – устойчивость, развившаяся во
время лечения у больных, имеющих в начале лечения чувствительные МБТ
Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) – резистентность МБТ к
рифампицину и изониазиду с возможной устойчивостью к другим препаратам
Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) - резистентность МБТ к
рифампицину и изониазиду, а также к 2 препаратам резервного ряда
(фторхинолону и канамицину/амикацину/капреомицину)
Критерии выявления устойчивости:
= Определение лекарственной чувствительности на жидких и плотных средах
= Определение мутаций МБТ, ассоциируемых с лекарственной устойчивостью к
изониазиду. рифампицину, фторхинолонам, аминогликозидам, этамбутолу
1. Туберкулез без бактериовыделения
Интенсивная фаза химиотерапии: изониазид, рифампицин, пиразинамид,
этамбутол
Фаза продолжения химиотерапии:
--- впервые выявленный туберкулез: изониазид, рифампицин
--- рецидив и повторное лечение: изониазид, рифампицин/пиразинамид,
этамбутол
Общая длительность лечения: 6-8 месяцев
2. Туберкулез, вызванный бактериями с сохраненной лекарственной
чувствительностью к противотуберкулезным препаратам
Интенсивная фаза химиотерапии: изониазид, рифампицин, пиразинамид,
этамбутол (+ стрептомицин по обстоятельствам) – не менее 2 месяцев до
получения четырех отрицательных посевов
Фаза продолжения химиотерапии: изониазид, рифампицин
--- впервые выявленный туберкулез – 4 месяца
--- рецидив и повторное лечение: 5 месяцев
--- туберкулезный менингит и костно-суставной туберкулез: 12 месяцев
Общая длительность лечения: 6-8 месяцев
3. Туберкулез, вызванный бактериями с моно-и полирезистентностью к
противотуберкулезным препаратам
Подбор препаратов проводится с учетом лекарственной устойчивости МБТ после
получения посева и/или молекулярно-генетических тестов.
Интенсивная фаза химиотерапии: не менее 4-5 препаратов с доказанной
эффективностью – минимум 3 месяца до получения четырех отрицательных
посевов.
Фаза продолжения химиотерапии: аналогична интенсивной фазе и составляет 6
месяцев
Общая длительность лечения: 9-12 месяцев
Приблизительный алгоритм включения препаратов: препараты из основной
группы --- инъекционные аминогликозиды или капреомицин --- фторхинолоны --циклосерин или теризодон --- этионамид или протионамид --- ПАСК и АСК
4. Туберкулез, вызванный бактериями с множественной лекарственной
устойчивостью к противотуберкулезным препаратам
Подбор препаратов проводится с учетом лекарственной устойчивости МБТ после
получения посева и/или молекулярно-генетических тестов.
Интенсивная фаза химиотерапии: не менее 5 препаратов с доказанной
эффективностью – минимум 6 месяцев до получения четырех отрицательных
посевов.
Фаза продолжения химиотерапии: не менее 4 препаратов (два из них, по
возможности – фторхинолоны и пиразинамид) – не менее 12-16 месяцев
Общая длительность лечения: 12-18 месяцев (вплоть до 24 месяцев)
5. Туберкулез, вызванный бактериями с широкой лекарственной
устойчивостью к противотуберкулезным препаратам
Подбор препаратов проводится с учетом лекарственной устойчивости МБТ после
получения посева и/или молекулярно-генетических тестов.
Интенсивная фаза химиотерапии: препараты, к которым есть чувствительность
--- первый ряд: пиразинамид и этамбутол
--- второй ряд: аминогликозиды, фторхинолоны, перхлозон и бедаквилин,
протионамид, ПАСК, циклосерин и теризодон
--- третий ряд (когда нет возможности реализовать пятикомпонентную терапию
из первого или второго ряда): амоксиклав, линезолид, кларитромицин, имипенем
+ циластатин, меропенем
NB! Количество препаратов, назначаемых одновременно – не менее 4, идеально –
5-6
NB!! Чувствительность к пиразинамиду можно узнать только на жидких
питательных средах и ввиду сложности метода пиразинамид часто назначают
эмпирически
NB!!! Химиотерапия проводится не менее 6 месяцев до получения 4
отрицательных посевов и далее вплоть до решения ВК (в среднем 12-18 месяцев)
NB!!!! Наиболее популярная в наше время пятикомпонентная схема лечения ШЛУ:
пиразинамид/аминогликозид/протионамид/этамбутол/АСК + бедаквилин +
линезолид + моксифлоксацин + циклосерин/теризодон
Фаза продолжения химиотерапии: не менее 4 препаратов и не менее 12-16
месяцев
Общая длительность лечения: 12-18 месяцев (вплоть до 24 месяцев)
Приблизительный алгоритм включения препаратов: первый ряд (пиразинамид и
этамбутол) --- капреомицин --- фторхинолоны --- бедаквилин или перхлозон --циклосерин или теризодон --- этионамид или протианамид --- ПАСК и АСК –
третий ряд
Стандартные режимы химиотерапии туберкулеза
от Минздрава РФ
Группа больных
Интенсивная фаза
лечения
I режим
1. Изониазид
Впервые выявленные
2. Рифампицин
больные с МБТ+
3. Пиразинамид
4. Этамбутол
5. Стрептомицин
Два месяца
IIA режим
1. Изониазид
Ранее лечившиеся
2. Рифампицин
больные с невысоким
3. Пиразинамид
риском лекарственной
4. Этамбутол
устойчивости
5. Стрептомицин
Два месяца
Фаза продолжения
терапии
1. Изониазид
2. Рифампицин
Четыре месяца
1. Изониазид
2. Этамбутол
Шесть месяцев
1. Изониазид
2. Рифампицин
3. Этамбутол
Пять месяцев
IIB режим
Ранее лечившиеся
больные с высоким
риском лекарственной
устойчивости
III режим
Впервые выявленные
больные без
бактериовыделения
IV режим
Больные с установленной
устойчивостью
+
1. Изониазид
2. Рифампицин
3. Пиразинамид
4. Этамбутол
Один месяц
1. Изониазид
2. Рифампицин
3. Пиразинамид
4. Этамбутол
5. Канамицин
6. Капреомицин/
фторхинолоны
Три месяца
1. Изониазид
2. Рифампицин
3. Пиразинамид
4. Этамбутол
Два месяца
1. Изониазид
2. Этамбутол
3. Протионамид
4. Капреомицин
5. Канамицин
6. Фторхинолоны
7. Рифабутин
8. Циклосерин
9. ПАСК
Надо выбрать 5 штук
Не менее 6 месяцев
Индивидуально с учетом
чувствительности, но не
менее 2-3 препаратов
Шесть месяцев
1. Изониазид
2. Рифампицин
Четыре месяца
1. Изониазид
2. Этамбутол
Шесть месяцев
Индивидуально с учетом
чувствительности, но не
менее 3 препаратов.
Не менее 12 меяцев.
Контроль эффективности противотуберкулезной химиотерапии
Определение
Характеристика
Эффективный полный курс
Если МБТ+: Достижение стойкой
негативации мокроты и
положительная рентгенологическая
динамика
Если МБТ-: Положительна клиникорентгенологическая динамика
Неэффективный курс
Сохранение или появление МБТ,
отрицательная клиникорентгенологическая динамика
Досрочное прекращение лечение
Перерыв более, чем на 2 месяца, не
обоснованный с медицинской точки
зрения
Смерть
Смерть
Больной выбыл из-под наблюдения
Наблюдение больного прервано,
результат курса неизвестен