Длительного действия

Противотуберкулезные
средства
Лечение больных на туберкулез
 Химиотерапия
туберкулостатическими
средствами
 Гигиенческий режим
 Диета
 Фитотерапия
 Санаторно-климатическое лечение
 Коллапсотерапия
 Хирургические методы
 Другие медикаменты
Противотуберкулезные средства

Производные ГИНК: изониазид, фтивазид и др.

Антибиотики: рифампицин, рифабутин, стрептомицин,
канамицин, флоримицин, капреомицин, циклосерин
Производные пиразинкарбоновой кислоты: пиразинамид
Этамбутол
Тиоурены: тиоацетазон (тибон), солютизон
Производные тиамид-α-этилизоникотиновой кислоты:
этионамид, протионамид
Соли ПАСК: ПАСК-Na и др.
Комбинированные тубекулостатики:
рифатер (изониазид + рифампицин + пиразинамид)
инабутол (изониазид + этамбутол)
инфирицин (рифампицин + изониазид)









Классификация Международной асоциации по
лечению туберкулеза
Противотуберкулезная
активность
Препарат
Высокая
Изониазид
Рифампицин
Рифабутин
Средняя
Стрептомицин
Амикацин
Канамицин
Пиразинамид
Этамбутол
Этионамид
Протионамид
Ципрофлоксацин
Офлоксацин
Норфлоксацин
Низкая
Тиоацетазон
ПАСК-Na
Стандартная суточная доза
взрослого с масой свыше
50 кг (граммы)
0,45
0,6
0,45
1,0
1,0
1,0
1,5–2,0
1,2–1,6
0,5–0,75
0,5–0,75
1,0
0,6–0,8
0,4–0,8
0,15
12,0
Чаще всего используемые
в клинике средства
Изониазид
Пиразинамид
Рифампицин
Стрептомицин
Этамбутол
Свойства противотуберкулезного средства
– залог высокой эффективности:
 Хорошее
проникновение во все
органы и ткани, в т.ч. через ГЭБ
 Влияние на микобактерии,
находящиеся внутриклеточно
 Влияние на атипичные формы
микобактерий
 Влияние на микобактерии, которые
находятся в латентной фазе
развития (L-формы)
Изониазид
Угнетает синтез миколиевых кислот, которые
являются важным компонентом клеточной стенки
и фактором кислоторезистентности микобактерий
 Ингибирует синтез фосфолипидов и повреждает
мембраны МБТ
 Образует хелатные соединения из
двухвалентными катионами
 Повреждает образование РНК и ДНК
 Ингибирует окислительные процессы
 Действует на МБТ, которые находятся в состоянии
активного размножения, находящиеся внутри- и
внеклеточно
 проникает во все органы, ткани, полости, каверны

Изониазид
 Внутрь
– 0,45-0,9 г 1 раз/сутки
(10 мг/кг)
 В/в капельно - 0,15-0,18 % растворы
 Эндобронхиально, промывание
полостей, свищи – 5-10%
 100 % биодоступность при применении
внутрь
Метаболизм в печенке (ацетилирование)
Инактиваторы (ацетиляторы)
ГИНК (генетика)
Медленные
Быстрые
Посля дозы 4 мг/кг ч/з 6 час.
> 0,2мкг/мл в крови
После дозы 4 мг/кг ч/з 6 час.
< 0,8 мкг/мл в крови
можна проводить
интермитирующюю
химиотерапию
возростает риск
гепатотоксического действия
(моноацетилгидразин),
интермитирующая терапия
не показана
Побочное действие изониазида
(производных ГИНК)
(5-18 % больных)
 ЦНС
– головная боль, эйфория, бессонница,
умопомрачение
 периферические невриты (производные
ГИНК – антивитамины В6 ), профилактика
– 50 мг вит. В6 каждый день
 аллергия (лечение – противогистаминные)
 сердце – тахикардия, аритмии
 диспепсические расстройства, стоматит
 гепатиты
Рифампицин
бактерицидное действие, широкий спектр
действия (стафило-, стрептококки, H.
influenzae, Legionella pneumophila, M. leprae
и др.)
 повреждает синтез белков МБТ
 действует на внутри- и внеклеточные МБТ
 проникает во все органы, участки
поражения (молекула неионизирована)
 концентрация в органах в 3-4 раза
превышает плазменную

Рифампицин
 0,6
г 1 раз в сутки натощак
 энтеро-гепатическая рециркуляция
 индуцирует микросомальную
ферментную систему печени →
аутоиндукция → возрастание
метаболизма рифампицина
Побочное действие рифампицина
(8-22%)





гепатотоксичность
имуно-аллергические осложнения
– псевдогриппозный синдром
– тромбопеническая пурпура
– гемолиз
– острая почечно-печеночная недостаточность
индукция микросомальных ферментов → снижение
эффективности оральных контрацептивов и др.
диспепсические явления, стоматиты
окрашивание испражнений в оранжево-красный
цвет
Рифабутин
Т 1/2
35-40 часов
Внутрь – 0,45 г 1 раз/сутки
Побочное действие
рифабутина
диспепсические расстройства, гепатит,
желтуха
 лейко-, тромбоцитопения, анемия (особенно
при комбинировании с изониазидом)
 артралгия, миалгия
 аллергические реакции (в т.ч. редко –
анафиллактический шок)
 оборотный увеит (поражение сетчатки глаза)

Стрептомицин
 широкий
спектр действия
 действует только на МБТ, находящиеся
внеклеточно
 не всасывается в ЖКТ
 концентрация в тканях в 25-40 раз ниже,
чем в крови
 не проникает в каверны, очаги, через
ГЭБ
Стрептомицин применяют:
 в/м
(стрептомицина сульфат)
 эндолюмбально (стрептомицинхлоркальциевый комплекс)
 в полости, свищи, эндобронхиально
 1 г/сутки – “свежие” формы туберкулеза
Побочное действие
стрептомицина
 аллергические
реакции
 ототоксическое действие
 периферические невриты
 нефротоксическое действие
Этамбутол
 действует
на атипичные
микобактерии
 на внутри- и внеклеточные МБТ,
которые быстро размножаются
 депонируется в эритроцитах
 проникает во все органы и ткани,
в каверны
Этамбутол
внутрь
1,2-1,6 г 1 раз в сутки
Побочное действие
этамбутола
(1-2 %)
ретробульбарный
неврит
зрительного нерва (нарушение
цветового зрения – зеленого,
красного, нечеткость) – не
призначают детям до 12 лет
бронхоспазм
Этионамид
 действует
на резистентные МБТ
 атипичные МБТ
 вне- и внутриклеточные МБТ
 активность возростает в кислой
среде казеозных масс
 проникает во все органы и ткани
Этионамид
внутрь 0,5 –0,75 г/сутки
Побочное действие
 аллергические
реакции
 нарушение функции ЖКТ
 токсические гепатиты
 нейротоксичность
(ЦНС, периферические невриты)
 эндокринологические расстройства
(гинекомастия, меноррагия, импотенция,
гипогликемия)
Пиразинамид
 действует
на МБТ, которые находятся в
состоянии метаболического покоя
 на внутри - и внеклеточные МБТ
 проникает во все органы и ткани
 активность возростает в кислой среде
казеозных масс
Пиразинамид
г внутрь
 Особенно при торпидном (вялом)
течении туберкулеза, при тяжело
доступных и казеозных очагах, в
периоде долечения
 1,5-2,0
Побочное действие
пиразинамида
 гепатотоксичность
–
–
ранняя – на 7-й день
поздняя – через 6-8 мес.
 диспепсические
нарушения
 артралгии (удерживает в организме
мочевую кислоту – пиразинкарбоновая
кислота является ее антагонистом)
 фотосенсибилизация
Стандартные режимы противотуберкулезного
лечения за методикой ВООЗ
Категория больных
Схема лечения
Основной курс
лечения
(месяцы)
Впервые выявленный туберкулез
органов дыхания (МБТ+), тяжелые
распространенные формы (МБТ–)
2-3 месяца - 4 препарата,
потом 4-5 месяцев 2 препарата
6–8
Больные с рецидивом туберкулеза и
неэффективно леченные, впервые
выявленные больные (МБТ+ в
мазке мокроты)
2 месяца - 5 препаратов
3-й месяц - 4 препарата
4-5 мес. - 3 препарата
6–8
Впервые выявленный туберкулез
(МБТ-)
Сначала - 3
потом - 2 препарата
6
Хронические формы туберкулеза
Индивидуальные
режимы (в зависимости
от чувствительности
МБТ) с 5 препаратов
12
Принципы рациональной
химиотерапии
Своевременное применение
химиопрепаратов
 Применение комбинаций препаратов
 Длительное лечение
 Непрерывное лечение
 Назначение оптимальных доз
 Выбор способа введения (внутрь, в/в
капельно или болюсно, в/м,
эндолимфатически, ингаляционно,
эндотрахеально, эндоплеврально,
интракавернозно)

3 основные схемы применения
противотуберкулезных
препаратов
 І. Традиционное длительное (непрерывное) лечение
 ІІ. Интермитирующая химиотерапия
3 раза в неделю
1 раз в неделю (ГИНК в медленных ацетиляторов)
химиотерапия, которая чередуется
(взаимозамена одного препарата в избранной
комбинации - ежедневно 3-4 препарата с 5-6
назначенных) - 1-3 раза в неделю меняют
 ІІІ. Кратковременные курсы непрерывного лечения
Проницаемость противотуберкулезных
препаратов через ГЭБ
Проникают
Не проникают
Изониазид
Рифабутин
Рифампицин
Стрептомицин
Этамбутол
ПАСК-Na
Этионамид
Пиразинамид
Фторхинолоны
Сульфаниламиды
(призводные амида сульфаниловой
кислоты)
Строение сульфаниламидов
пара-аминобензойная кислота
сульфаниламид
Механизм действия
сульфаниламидов
Классификация сульфаниламидов
(за всасываемостью з ЖКТ и системностью
действия)
Препараты резорбтивного действия:
большинство сульфаниламидов
Препараты, действующие в пространстве
кишечника: фталазол, сульгин, фтазин
Препараты для местного применения:
сульфацил-натрий, сульфазин серебра,
мафенид
Классификация сульфаниламидов
(за длительностью действия)
Краткого действия: стрептоцид, сульфадимезин,
этазол, норсульфазол, уросульфан, сульфизоксазол,
сульфацил-натрій
 Средней длительности действия: сульфаметоксазол
(входит в состав ко-тримоксазола)
 Длительного
действия:
сульфадиметоксин,
сульфапиридазин, сульфамонометоксин
 Сверхдлительного действия: сульфален,
сульфадоксин (входит в состав фансидара)

Комбинированные
препараты
сульфаниламидов
1. З триметопримом:
потесептил,
котримоксазол (бисептол, гросептол, бактрим,
ориприм, суметролин), сульфатон
2. З пириметамином: фансидар
3. З 5-аминосалициловой кислотой
(салазосоединения): сульфасалазин, салазопиридазин
Фармакокинетика сульфаниламидов
ШБыстро васываются в желудке и тонком
кишечнике
Максимальная концентрация в крови:
– краткого действия – через 1-4 часа–
длительного действия – через 4-8 часов
Разпределяются в организме, в том числе
проникают через ГЭБ (за исключением
сульфадиметоксина)
Длительность действия сульфаниламидов
определяется:
– степенью связывания с белками плазмы крови
(сульфадиметоксин 90-99 %)
– интенсивностью реабсорбции в почках
(сульфадиметоксин – до 97 %)
Вытесняют из белков плазмы билирубин –
поэтому нельзя назначать при
гипербилирубинемии
Обезвреживание сульфаниламидов:
1. В печенке образуются их ацетильные
производные, которые выводятся через почки
(сульфадимезин – 80 %, этазол – 20 %)
2. В печенке происходит воссоединение
сульфаниламидов с глюкуроновой кислотой
Спектр действия сульфаниламидов
Бактерии
стрепто-, стафило-, пневмо-,
менинго-, гонококки, кишечная
палочка, сальмонеллы, холерный
Простейшие
малярийные плазмодии,
токсоплазмы, лейшмании
вибрион, палочка сибирки, гемоХламидии
фильная палочка, энтерококки,
возбудителитрахомы,пситакоза,
микобактерии лепры, протей, бруцеллы, клебсиелыи, клостридии, пастереллы, франциселлы
Патогенные
грибы
актиномицеты, кокцидии,
гистоплазмы
Показания к применению
сульфаниламидов
Местно


1.инфекции глаз – трахома, бленорея (сульфацил-Na)
2. ожеги, раны (серебряные соли, мафенид)
Внутрь






1. контаминация кишечника (фталазол 8-15г/сутки 4-6 дней)
2.
хронические
воспалительные
заболевания
кишечника
(салазосоединения)
3. нокардиоз (пневмония, абсцесс мозга)
4. инфекции мочовыводящих
путей – их первичное лечение,
хламидийные инфекции
5. редко – инфекции дыхательных путей, ЛОР-инфекции, дизентерия
6. герпетиформный дерматит Дюринга (суьфапиридин)
Парентерально

Сульфацил-Na в/в
ко-тримоксазола
Пневмоцистная пневмония (у детей, у больных
на СНИД)
 Пневмония,
вызванна
Н.
Influenzae,
S. preumoniae, Legionella pheumophila
 Гонококковый
уретрит,
простатит,
орофарингеальная гонорея
 Урологические
и генитальные инфекции,
вызванные чувствительными E. coli, Proteus
mirabilis, Salmonella typhi, Shigella
 Гастро-интестинальные
инфекции (шигелез,
сальмонелез, носительство Salmonella typhi)

Схемы применения сульфаниламидов
Препараты
Дозы и кратность приема
Первый день
Последующие дни
1-й прием
Последующи
е приемы
2г
по 1 г
4 раза/сутки
по 1 г 4
раза/сутки
Длительного действия
(сульфадиметоксин)
1-2 г
–
по 0,5-1 г
1 раз/сутки
Сверхдлительного
действия (сульфален)
1 г (5таб)
–
по 0,2 г (1табл.)
1 раз/сутки
2 г (10 таб)
1 раз/нед.
–
–
2 табл.
2 табл.
Краткого действия
(этазол и др.)
Ко-тримоксазол –480
по 2 табл.
2 раза/сутки
Побочное действие сульфаниламидов
 Аллергические
реакции
(высыпания,
изредка– мультиформная еритема)
 Кристалурия, почечная колика, анурия
 Лейкопения, агранулоцитоз, апластическая
анемия, гемолитическая анемия (при
недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы еритроцитов)
 Дисбактериоз, суперинфекция
 Незначительные
диуретический
и
гипогликемический эффекты
Причины и профилактика кристалурии
В почечных канальцах кристализируются
ацетильные производные сульфаниламидов
 Риск возростает:
– кислая
реакция
мочи
(воспалительный
процесс, пищевые продукты – лимоны,
виноградный сок, щавель)
– уменьшение количества мочи
– большая доза (препараты краткого действия)
 Профилактика:2л щелочного питья/сутки

Сульфаниламиды
не комбинируют:
из
средствами,
угнетающими
кроветворение
(бутадион,
анальгин,
левомицетин и др.)
 2) из пероральными гипогликемическими
средствами (производными сульфанилмочевины) и диуретиками
 3) из производными ПАБК (новокаин),
ПАСК, фолиевой кислотой
 4) из α- і β- адреномиметиками, дифенином,
метотрексатом
 1)
Дякую за увагу!
Допобачення !