КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ, ФАРМАКОКИНЕТИКА, ФАРМАКОДИНАМИКА ИЗОНИАЗИДА, РИФАМПИЦИНА, СТРЕПТОМИЦИНА, ПИРАЗИНАМИДА И ЭТАМБУТОЛА

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего образования
«Кировский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
КАФЕДРА ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ
Зав. кафедрой: д.м.н., профессор Е.Н. Чичерина
Преподаватель: к.м.н., доцент Е.Г. Фесюк
РЕФЕРАТ
ТЕМА: «КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫХ
ПРЕПАРАТОВ, ФАРМАКОКИНЕТИКА, ФАРМАКОДИНАМИКА
ИЗОНИАЗИДА, РИФАМПИЦИНА, СТРЕПТОМИЦИНА,
ПИРАЗИНАМИДА И ЭТАМБУТОЛА»
Выполнил:
Студент 6 курса
лечебного факультета
группы 602
Корнилов Г.В.
Киров, 2019 год
Оглавление
ВЕДЕНИЕ. .................................................................................................................. 3
ГЛАВА I. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ............................................................................ 3
ГЛАВА II. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОТДЕЛЬНЫХ
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ................. 4
1. Изониазид............................................................................................................ 4
2. Рифампицин. ...................................................................................................... 6
3. Стрептомицин .................................................................................................... 9
4. Пиразинамид. ................................................................................................... 13
5. Этамбутол ......................................................................................................... 15
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ...................................................................................................... 17
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ. .................................................................................... 17
ВЕДЕНИЕ.
Туберкулёз – это хроническое инфекционно-аллергическое заболевание
человека и животных, эпидемиология, клиника и исход которого обусловлены
типом МБТ, локализацией, клинической формой, фазой туберкулёзного
процесса, социальными условиями и образом жизни людей.
За 2018 год в РФ зарегистрировано 61544 случаев впервые выявленного
туберкулёза. Заболеваемость на 2018 год составила 41,96 случай на 100000
населения. Число случаев снизилось по сравнению с 2017 годом на 7,7%,
однако эпидемиологическая обстановка по туберкулёзу в РФ остаётся
напряжённой. Вместе с тем наблюдается рост лекарственной устойчивости
популяций МБТ, что повышает число случаев неудачного лечения, рецидивов
заболевания, увеличивает продолжительность лечения и время
нетрудоспособности больных. В совокупности, данные факторы делают
туберкулёз актуальной проблемой здравоохранения во всем мире.
Основой лечения больного туберкулёзом является рациональный двигательный
режим и диета. Основным методом лечения туберкулёза является
химиотерапия. Для наиболее рационального применения
противотуберкулёзных лекарственных средств будущему специалисту
необходимо изучить особенности их фармакодинамики и фармакокинетики,
подробное описание которых изложено в данной работе.
ГЛАВА I. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
По ряду препаратов:
Противотуберкулезные препараты 1-го ряда, основные (препараты выбора для
лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными
микобактериями) – изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид,
этамбутол, стрептомицин.
Противотуберкулезные препараты 2-го ряда, резервные (препараты выбора
для лечения туберкулеза с множественной и широкой лекарственной
устойчивостью микобактерий) - канамицин, амикацин, капреомицин,
левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин, протионамид, этионамид,
циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота, бедаквилин.
Препараты 3-го ряда - другие противотуберкулезные и антибактериальные
препараты, рекомендованные для лечения туберкулёза в особых ситуациях линезолид, амоксициллина клавуланат, кларитромицин, имипенем/циластатин,
меропенем.
По эффективности:
I группа (препараты высокой эффективности): изониазид, рифампицин.
II группа (препараты средней эффективности): стрептомицин, канамицин,
виомицин, циклосерин, этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид.
III группа (препараты низкой эффективности): парааминосалициловая
кислота, тиоацетазон.
ГЛАВА II. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОТДЕЛЬНЫХ
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
1. Изониазид.
Фармакологическая группа
Другие синтетические антибактериальные средства.
Фармакодинамика
Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и подавляет синтез миколовой
кислоты (основного компонента клеточной мембраны микобактерий
туберкулеза). Оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis
в стадии размножения, МПК 0,015 мкг/мл. Действует на возбудителей,
расположенных вне- и внутриклеточно (внутриклеточные концентрации в 50
раз превышают внеклеточные). Наиболее эффективен при остро протекающих
процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая. При
монотерапии быстро развивается резистентность возбудителя (в 70% случаев).
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ, пиковые концентрации в крови достигаются через
1-3 ч после приема внутрь. Проходит через тканевые барьеры, проникая в
клетки и все физиологические жидкости организма, в том числе в плевральную,
СМЖ, асцитическую. Метаболизируется в печени, причем скорость
инактивации генетически детерминирована системой цитохрома Р-450. Среди
людей различаются «быстрые инактиваторы», у которых период
полувыведения препарата около 1 ч, и «медленные инактиваторы», с периодом
полувыведения около 3 ч. Выводится преимущественно почками.
Нежелательные реакции
Печень: гепатотоксичность, вплоть до изониазид-ассоциированного гепатита.
Факторы риска: «медленные инактиваторы», прием алкоголя во время лечения,
сочетание с рифампицином. Меры профилактики: контроль активности
трансаминаз (2 раза в течение первого месяца, а затем ежемесячно).
Нервная система: периферические полинейропатии, неврит или атрофия
зрительного нерва, мышечные подергивания и генерализованные судороги,
нарушения чувствительности, энцефалопатия, интоксикационный психоз.
Меры профилактики: обязательный прием пиридоксина в суточной дозе 60100 мг.
Эндокринная система: гинекомастия дисменорея у женщин, «кушингоид»,
гипергликемия.
Аллергические реакции: сыпь, лихорадка.
ЖКТ: дискомфорт в животе.
Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, усиление ишемии
миокарда у людей пожилого возраста.
Местные реакции: флебит при в/в введении.
Другие: острая передозировка - тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха,
невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома, судороги. Меры помощи:
промывание желудка, ИВЛ, в/в барбитураты короткого действия, пиридоксин,
осмотические диуретики, бикарбонат натрия при развитии метаболического
ацидоза.
Показания
Профилактика и лечение активного туберкулеза любой локализации (основной
препарат) - только в сочетании с другими ПТП.
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость препарата. Эпилепсия. Тяжелые психозы.
Склонность к судорожным припадкам. Полиомиелит в анамнезе. Токсический
гепатит в анамнезе вследствие приема препаратов ГИНК. Острая печеночная и
почечная недостаточность.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении изониазида и стрептомицина замедляется их
выведение с мочой. Следует соблюдать максимально возможные интервалы
между введениями препаратов. При сочетании с рифампицином увеличивается
риск гепатотоксичности.
2. Рифампицин.
Фармакологическая группа
Ансамицины.
Фармакодинамика
Нарушает синтез РНК в бактериальной клетке: связывается с бетасубъединицей ДНК-зависимой РНК-полимеразы, препятствуя ее
присоединению к ДНК, и ингибирует транскрипцию РНК. На человеческую
РНК-полимеразу не действует. Эффективен в отношении вне- и
внутриклеточно расположенных микроорганизмов, особенно
быстроразмножающихся внеклеточных возбудителей. Имеются данные о
блокировании последней стадии формирования поксвирусов, возможно, за счет
нарушения образования наружной оболочки. В очагах поражения создает
концентрации, почти в 100 раз превышающие МПК для Mycobacterium
tuberculosis (0,125–0,25 мкг/мл). При монотерапии относительно быстро
развивается устойчивость возбудителя, обусловленная уменьшением
проникновения рифампицина в клетку или мутацией ДНК-зависимой РНКполимеразы. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за
исключением группы рифамицинов) не отмечается.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается при приеме внутрь. Пища понижает биодоступность. Пик
концентрации в плазме крови отмечается через 2 ч. Фармакокинетические
показатели более стабильны при однократном приеме суточной дозы и
длительности лечения более 10-14 дней. Создает эффективные концентрации в
мокроте, слюне, назальном секрете, легких, плевральном и перитонеальном
экссудатах, почках, печени. Хорошо проникает внутрь клеток. При
туберкулезном менингите обнаруживается в СМЖ в эффективных
концентрациях. Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко.
Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Выводится
из организма с желчью и с мочой, причем с увеличением дозы доля почечной
экскреции возрастает. Период полувыведения - 1-4 ч.
Нежелательные реакции
ЖКТ: понижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (как правило, временные).
Печень: повышение активности трансаминаз и уровня билирубина в крови;
редко - лекарственный гепатит. Факторы риска: алкоголизм, заболевания
печени, сочетание с другими гепатотоксичными препаратами.
Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия, отек Квинке; кожный синдром (в
начале лечения), проявляющийся покраснением, зудом кожи лица и головы,
слезотечением.
Гриппоподобный синдром: головная боль, лихорадка, боль в костях (чаще
развиваются при нерегулярном приеме).
Гематологические реакции: тромбоцитопеническая пурпура (иногда с
кровотечением при интермиттирующей терапии); нейтропения (чаще у
пациентов, получающих рифампицин в комбинации с пиразинамидом и
изониазидом).
Почки: обратимая почечная недостаточность.
Показания
Лечение туберкулеза (основной препарат, применять только в сочетании с
другими ПТП в связи с быстрым развитием устойчивости).
Профилактика и лечение атипичных микобактериозов у ВИЧ-инфицированных
пациентов (в сочетании с азитромицином, ципрофлоксацином и др.).
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость препарата. Тяжелые заболевания печени.
Лекарственные взаимодействия
Рифампицин является индуктором микросомальных ферментов системы
цитохрома P-450; ускоряет метаболизм многих ЛС.
Не рекомендуется одновременный прием рифампицина с непрямыми
антикоагулянтами в связи с ослаблением их эффекта.
При сочетанном применении рифампицина с пероральными контрацептивами
уменьшается надежность последних. Рифампицин ослабляет эффект
глюкокортикоидов. Рифампицин понижает концентрацию в плазме крови и
укорачивает действие пероральных противодиабетических средств,
дигитоксина, хинидина, циклоспорина, хлорамфеникола, доксициклина,
кетоконазола, итраконазола, в меньшей степени - флуконазола. Пиразинамид
понижает концентрацию рифампицина в плазме крови в результате воздействия
на печеночный или почечный клиренс последнего.
3. Стрептомицин
Фармакологическая группа
Аминогликозиды.
Фармакодинамика
Проникает внутрь микробной клетки за счет активного транспорта и пассивной
диффузии, которая усиливается средствами, нарушающими синтез клеточной
мембраны (например пенициллинами). Необратимо связывается со
специфическими белками-рецепторами на 30S субъединице рибосом.
Нарушается образование инициирующего комплекса между матричной РНК и
30S субъединицей рибосомы. В результате возникают дефекты при считывании
информации с матричной РНК, синтезируются неполноценные белки.
Полирибосомы распадаются и теряют способность синтезировать белок,
повреждаются цитоплазматические мембраны и клетка гибнет.
Стрептомицин активен, особенно в щелочной среде, в
отношении Mycobacterium tuberculosis(в основном внеклеточно
расположенных. В процессе лечения достаточно быстро развивается
резистентность возбудителя; существуют стрептомицинзависимые бактерии
(мутагенное изменение рецепторного белка Р12), использующие стрептомицин
для своего роста. Для лечения туберкулеза используется только в комбинации с
другими противотуберкулезными средствами (за исключением канамицина и
виомицина). In vitro может образовывать комплексные соединения с беталактамными антибиотиками, утрачивая свою активность.
Фармакокинетика.
Плохо всасывается из ЖКТ и почти полностью выводится через кишечник, в
связи с чем внутрь применяется только при кишечных инфекциях,
парентерально (в/м) — при системных, применяется также местно.
При в/м введении быстро и полностью абсорбируется. Быстро всасывается при
внутрибрюшинном и внутриплевральном введении, в значительных
количествах может всасываться при промывании полостей и каверн (за
исключением промывания мочевого пузыря). При однократном в/м введении в
дозе 1,0 г Cmax достигается через 1–1,5 ч и составляет 25–50 мкг/мл.
Концентрация в плазме крови уменьшается медленно (примерно на 50% за 5–6
ч). Связывается с белками крови менее чем на 10%. Объем распределения —
0,2–0,4 л/кг, у новорожденных до 0,68 л/кг. Создает высокие концентрации в
почках (может накапливаться в корковом веществе), легких, печени и
внеклеточной жидкости (включая сыворотку крови, лимфу, жидкость
абсцессов, содержимое каверн, плевральный выпот, асцитическую,
перикардиальную, синовиальную и перитонеальную жидкости). Низкие
концентрации отмечаются в желчи, водянистой влаге, бронхиальном секрете и
мокроте. Обладает слабовыраженной тропностью к мышечной, костной и
жировой тканям. В терапевтических концентрациях через
неповрежденный ГЭБ не проходит, при воспалении мозговых оболочек его
проницаемость для стрептомицина увеличивается, и концентрация в спинномозговой жидкости достигает 20% от концентрации в плазме крови. В
сравнении со взрослыми, у новорожденных достигаются более высокие его
концентрации в спинно-мозговой жидкости. Может вызывать блокаду нервномышечной передачи (курареподобное действие). Метаболизму не
подвергается. Т1/2 у взрослых составляет 2–4 ч, у новорожденных — 5–8 ч. При
почечной недостаточности в зависимости от степени нарушения функции
почек Т1/2 может увеличиваться до 100 ч, у больных муковисцидозом —
укорачивается до 1–2 ч. Экскретируется в основном почками (95%) путем
клубочковой фильтрации, в небольших количествах выделяется с желчью,
слюной и потом. При нормальной выделительной функции почек не
кумулирует. Выводится при гемодиализе (каждые 4–6 ч концентрация в плазме
крови уменьшается на 50%) и в меньшей степени — при перитонеальном
диализе (за 48–72 ч выводится примерно 25% дозы).
Нежелательные реакции
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, судорожные
сокращения мышц, угнетение нейромышечной передачи (мышечная слабость,
затруднение дыхания), сонливость, подергивание мышц, парестезия,
эпилептические припадки, вестибулярные и лабиринтные нарушения
(неустойчивость походки, нескоординированность движений, головокружение,
тошнота, рвота), ототоксичность (шум или звон в ушах, ощущение
«заложенности» ушей, понижение слуха, вплоть до полной глухоты), неврит
лицевого нерва (ощущение жжения в области лица, парестезия), амблиопия,
периферический неврит, арахноидит, энцефалопатия; редко — нервномышечная блокада при одновременном введении с миорелаксантами
(затруднение дыхания, ночное апноэ, остановка дыхания).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение,
гемостаз):сердцебиение, тахикардия, повышенная кровоточивость, тромбо- и
лейкопения, панцитопения, гемолитическая анемия, эозинофилия.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, дисбактериоз, диарея, нарушение
функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз,
гипербилирубинемия).
Со стороны мочеполовой системы: нефротоксичность (значительное
увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, олигурия, полиурия,
альбуминурия, гематурия).
Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, гиперемия кожи, крапивница, отек
Квинке, анафилактический шок.
Прочие: лихорадка, дерматит, боль в суставах; местные реакции — гиперемия и
боль в месте инъекции.
Показания
Туберкулез различной локализации (в т.ч. туберкулезный менингит) в
комбинации с другими противотуберкулезными средствами.
Противопоказания
Гиперчувствительность (в т.ч. к другим аминогликозидам в анамнезе),
органические поражения VIII пары черепно-мозговых нервов, тяжелая
хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией.
Лекарственные взаимодействия
При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами
наблюдается синергизм в отношении некоторых аэробов. Однако недопустимо
смешивать стрептомицин в одном шприце или одной инфузионной системе с
бета-лактамными антибиотиками (пенициллины, цефалоспорины), а также с
гепарином вследствие физико-химической несовместимости. Индометацин,
фенилбутазон и другие НПВС, нарушающие почечный кровоток, могут
замедлять выведение стрептомицина из организма. При одновременном и/или
последовательном применении двух и более аминогликозидов (неомицин,
гентамицин, мономицин и тобрамицин, нетилмицин, амикацин) их
антибактериальное действие ослабляется (конкуренция за один механизм
«захвата» микробной клеткой), а токсические эффекты усиливаются. Не
следует применять одновременно с виомицином, полимиксином B,
метоксифлураном, амфотерицином B, этакриновой кислотой, ванкомицином,
капреомицином и другими ото- и нефротоксичными средствами, а также с
фуросемидом. При одновременном применении со средствами для
ингаляционного наркоза, в т.ч. метоксифлураном, курареподобными
препаратами, опиоидными анальгетиками, магния сульфатом и полимиксинами
для парентерального введения, а также при переливании больших количеств
крови с цитратными консервантами усиливается нервно-мышечная блокада.
Снижает эффективность антимиастенических препаратов (во время и после
лечения стрептомицином требуется корректировка доз антимиастенических
средств).
4. Пиразинамид.
Фармакологическая группа
Другие синтетические антибактериальные средства.
Фармакодинамика
Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis. Может оказывать
бактериостатическое или бактерицидное действие в зависимости от
концентрации. Сохраняет активность только при кислом значении рН (5,6 или
ниже), сходном с таковым в очагах ранних активных туберкулезных
воспалительных поражений. В ходе лечения возможно развитие
резистентности, вероятность которой снижает сочетание с другими
противотуберкулезными средствами. Особенно эффективен при впервые
выявленном деструктивном туберкулезе, казеозном лимфадените, туберкуломе
и казеозно-пневмонических процессах. Уменьшает выведение мочевой кислоты
и уратов, может вызывать гипергликемию.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ. Максимальный уровень в плазме крови
достигается через 2-3 ч. Быстро проникает во все ткани и биологические
жидкости организма. Метаболизируется преимущественно в печени. Большая
часть продуктов метаболизма (70 %) выводится с мочой. Период
полувыведения - 9-12 ч, при почечной недостаточности увеличивается.
Удаляется при гемодиализе.
Нежелательные реакции
ЖКТ: наиболее часто - тошнота и рвота.
Нарушения обмена веществ: гиперурикемия, проявляющаяся артралгией и
миалгией (в отличие от подагры поражаются как крупные, так и мелкие
суставы); порфирия.
Печень: повышение активности трансаминаз, дозозависимая
гепатотоксичность.
Гематологические реакции: тромбоцитопения, сидеробластная анемия с
эритроидной гиперплазией.
Другие: лекарственная лихорадка, дизурия.
Показания
Пиразинамид является одним из ПТП I ряда, применяемых для
комбинированной терапии туберкулеза.
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость препарата. Тяжелые заболевания почек и
печени. Подагра. Тяжелые нарушения функции ЖКТ. Гипотиреоз. Эпилепсия.
Психозы.
Лекарственные взаимодействия
При сочетании пиразинамида с изониазидом и рифампицином
противотуберкулезное действие усиливается. Пиразинамид усиливает
бактерицидное действие фторхинолонов (офлоксацин, ломефлоксацин),
применяемых при туберкулезе.
5. Этамбутол
Фармакологическая группа
Другие синтетические антибактериальные средства.
Фармакодинамика
Быстро проникает внутрь бактериальной клетки, нарушает структуру рибосом,
синтез РНК и белка, липидный обмен, связывает ионы магния и меди.
Ингибирует ферменты, участвующие в синтезе клеточной стенки
микобактерий. Действует только на интенсивно делящиеся микобактерии,
расположенные вне- и внутриклеточно (внутриклеточные концентрации вдвое
превышают внеклеточные). Эффективен в отношении Mycobacterium
tuberculosis (МПК 1–2 мкг/мл), в т.ч. устойчивых к стрептомицину,
изониазиду, ПАСК, канамицину, этионамиду, а также Mycobacterium
kansasii (МПК 16 мкг/мл), Mycobacterium avium (МПК 31,2
мкг/мл), Mycobacterium xenopi. Первичную устойчивость к этамбутолу имеют
около 1% возбудителей. При монотерапии к этамбутолу относительно
медленно развивается устойчивость. Эффект развивается через 1–2 суток.
Тормозит развитие резистентности к другим противотуберкулезным
препаратам; перекрестной устойчивости не наблюдается. Может повышать
уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ, максимальные концентрации в плазме крови
создаются через 2-4 дня.
Проникает в большинство тканей и биологических жидкостей организма,
включая СМЖ. Внутриклеточная концентрация в 2 раза превышает
внеклеточную. Долго циркулирует в крови за счет депонирования в
эритроцитах. Выводится в основном почками как в неизмененном виде (около
50%), так и в виде метаболитов (8-15%). Часть этамбутола выводится ЖКТ в
неизмененном виде. Период полувыведения - 3-4 ч, может увеличиваться при
почечной недостаточности.
Нежелательные реакции
Нервная система: головокружение, ретробульбарный неврит, периферические
полинейропатии, парестезии, депрессия.
ЖКТ: тошнота, рвота.
Аллергические реакции: сыпь и др.
Другие: усиление кашля с увеличением количества мокроты.
Показания
Этамбутол - компонент нескольких схем химиотерапии туберкулеза,
рекомендуемых в настоящее время. Препарат особенно показан при
предполагаемой первичной резистентности к другим ПТП.
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость препарата. Неврит зрительного нерва любой
этиологии. Катаракта. Диабетическая ретинопатия. Воспалительные
заболевания глаз. Возраст до 2 лет.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном сочетании с препаратами ГИНК этамбутол замедляет
развитие устойчивости микобактерий туберкулеза к ним.
Не рекомендуется одновременное применение этамбутола с этионамидом ввиду
их фармакологического антагонизма.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
Применение противотуберкулёзных средств 1-го ряда и их комбинаций
объясняется особенностями их фармакодинамики и фармакокинетики.
Наблюдая широту лекарственных взаимодействий и побочных эффектов
данных средств необходимо подбирать комбинацию для лечения пациентов с
учётом их индивидуальных особенностей, а также особенностей выявленного
штамма МБТ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению
туберкулеза органов дыхания; «Российское общество фтизиатров»;2014 год.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению
туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной
устойчивостью возбудителя, издание третье; «Российское общество
фтизиатров»; 2015 год.
Реестр лекарственных средств России. https://www.rlsnet.ru/.