ФАРМАКОЛОГИЯ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ 43 ÑÂÅÐÕÌÀËÛÅ ÄÎÇÛ ÔÅÍÀÇÅÏÀÌÀ È ÔËÞÍÈÒÐÀÇÅÏÀÌÀ: ÝÊÑÏÅÐÈÌÅÍÒÀËÜÍÛÉ ÀÍÀËÈÇ ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈ×ÅÑÊÎÉ ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÈ Ã.Ì.Ìîëîäàâêèí, Ò.À.Âîðîíèíà, Ë.È.×åðíÿâñêàÿ, Å.Á.Áóðëàêîâà, Í.È.Õîðñåâà, Ñ.Á.Ñåðåäåíèí ÍÈÈ ôàðìàêîëîãèè ÐÀÌÍ; Èíñòèòóò õèìè÷åñêîé ôèçèêè ÐÀÍ, Ìîñêâà Íà áåñïîðîäíûõ áåëûõ êðûñàõ-ñàìöàõ ïîêàçàíî, ÷òî ïðè ââåäåíèè â ñâåðõìàëûõ äîçàõ (10—9-10—15 ìîëü/êã) òðàíêâèëèçàòîðû áåíçîäèàçåïèíîâîãî ðÿäà ôåíàçåïàì è ôëþíèòðàçåïàì îêàçûâàþò àíêñèîëèòè÷åñêîå äåéñòâèå, âûÿâëÿåìîå ñ ïîìîùüþ ìåòîäà êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè. Óêàçàííûé ýôôåêò ïðåïàðàòîâ, â îòëè÷èå îò ââåäåíèÿ â òðàäèöèîííûõ äîçàõ, íå ñîïðîâîæäàåòñÿ âûðàæåííûìè ìèîðåëàêñàíòíûì è ñåäàòèâíûì ýôôåêòàìè. Êëþ÷åâûå ñëîâà: òðàíêâèëèçàòîðû, àíêñèîëèòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü, ñâåðõíèçêèå äîçû  ïîñëåäíåå âðåìÿ òðàíêâèëèçàòîðû (â îñíîâíîì ïðåïàðàòû áåíçîäèàçåïèíîâîãî ðÿäà) ïðèìåíÿþòñÿ âñå áîëåå øèðîêî è â äîâîëüíî âûñîêèõ äîçàõ (0.1-10.0 ìã/êã, èëè 2.4½10—7-2.4½10—5 ìîëü/êã â ýêñïåðèìåíòå è 0.5-5.0 ìã/êã, èëè 1.2½10—6-1.2½10—5 ìîëü/êã â êëèíèêå è ïðè àìáóëàòîðíîì ëå÷åíèè). Ïðè ýòîì èçâåñòíûå òðàíêâèëèçàòîðû áåíçîäèàçåïèíîâîãî ðÿäà, îáëàäàÿ âûðàæåííûì àíêñèîëèòè÷åñêèì ýôôåêòîì, îêàçûâàþò ïîáî÷íîå (êàê ïðàâèëî, íåæåëàòåëüíîå — ìèîðåëàêñàíòíîå, ñíîòâîðíîå) äåéñòâèå, ÷òî îãðàíè÷èâàåò èõ ïðèìåíåíèå, â îñîáåííîñòè ó ëèö, äëÿ êîòîðûõ ïî ðîäó äåÿòåëüíîñòè âàæíû ïîâûøåííîå âíèìàíèå, õîðîøàÿ êîîðäèíàöèÿ è ò.ä. Ñóùåñòâóþùèå òðàíêâèëèçàòîðû äîâîëüíî äîðîãè, ÷òî òàêæå çàòðóäíÿåò èõ øèðîêîå èñïîëüçîâàíèå. Çàäà÷åé íàñòîÿùåãî èññëåäîâàíèÿ ÿâëÿåòñÿ èçó÷åíèå âîçìîæíîñòè ââåäåíèÿ ïðåïàðàòîâ áåíçîäèàçåïèíîâîãî ðÿäà ôåíàçåïàìà è ôëþíèòðàçåïàìà â ñâåðõíèçêèõ äîçàõ ñ öåëüþ îñëàáëåíèÿ èõ íåæåëàòåëüíûõ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ. ÌÅÒÎÄÈÊÀ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß Â îïûòàõ èñïîëüçîâàëè áåñïîðîäíûõ áåëûõ êðûñ-ñàìöîâ ìàññîé 180-220 ã. Àíêñèîëèòè÷åñêîå äåéñòâèå âåùåñòâ èññëåäîâàëè ñ ïîìîùüþ ìåòîäà êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè, îñíîâàííîãî íà ñòîëêíîâåíèè (êîíôëèêòå) ïèòüåâîé ìîòèâàöèè è ýëåêòðîáîëåâîãî ðàçäðàæåíèÿ [3,6,10]. Êàæäóþ èç äâóõ ñåðèé ýêñïåðèìåíòîâ ïðîâîäèëè â òå÷åíèå 3 äíåé.  1-é äåíü æèâîòíûõ ïîëíîñòüþ ëèøàëè ïèòüÿ. Ïîñëå 24-÷àñîâîé äåïðèâàöèè ïðîâîäèëè òðåíèðîâêó — âûðàáîòêó íàâûêà âçÿòèÿ âîäû èç ïîèëêè. Äëÿ ýòîãî êðûñ íà 5 ìèí ïîìåùàëè â ýêñïåðèìåíòàëüíûå êàìåðû. Æèâîòíûå îáñëåäîâàëè êàìåðû, ÷åðåç íåêîòîðîå âðåìÿ íàõîäèëè ïîèëêó è íà÷èíàëè ïèòü. Ïîñëå òðåíèðîâêè êðûñ ñëó÷àéíûì îáðàçîì äåëèëè íà ãðóïïû è â 3-é äåíü ýêñïåðèìåíòà çà 40 ìèí äî ïîâòîðíîãî ïîìåùåíèÿ â êàìåðó âíóòðèáðþøèííî ââîäèëè èññëåäóåìûå ïðåïàðàòû.  I ñåðèè îïûòîâ, ïðîâåäåííîé ñ öåëüþ îïðåäåëåíèÿ ìàêñèìàëüíî ýôôåêòèâíîé èç ñâåðõíèçêèõ äîç òðàíêâèëèçàòîðîâ, êðûñàì êîíòðîëüíîé ãðóïïû (n=10) ââîäèëè 0.9% NaCl (0.25 ìë/ 100 ã). Æèâîòíûì îïûòíûõ ãðóïï (ïî 10 îñîáåé â êàæäîé) ââîäèëè ôåíàçåïàì èëè ôëþíèòðàçåïàì (ðîãèïíîë), ñóñïåíäèðîâàííûå ñ ïîìîùüþ òâèíà-80, â äîçàõ 2.4½10—5 ìîëü/êã (10 ìã/êã), 10—9, 10—10, 10—11, 10—13 è 10—15 ìîëü/êã. Åùå 10 êðûñàì ââîäèëè äíåâíîé òðàíêâèëèçàòîð ìåäàçåïàì â äîçå 10 ìã/êã. Ïðè îöåíêå àíêñèîëèòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ óêàçàííûõ âåùåñòâ êðûñ íà 10 ìèí ïîìåùàëè â ýêñïåðèìåíòàëüíûå êàìåðû, íî íà ýòîò ðàç ÷åðåç 10 ñ ïîñëå ïåðâîãî âçÿòèÿ âîäû íà ñîñêè ïîèëîê è ýëåêòðîäíûé ïîë êàìåðû ïîäàâàëè ïîñòîÿííûé òîê ñèëîé 0.5 ìÀ, òàê ÷òî êàæäîå âçÿòèå âîäû ñòàíîâèëîñü íàêàçóåìûì. Ìåðîé âûðàæåííîñòè àíêñèîëèòè÷åñêîãî ýôôåêòà ïðåïàðàòà ñ÷èòàëè óâåëè÷åíèå ÷èñëà íàêàçóåìûõ âçÿòèé âîäû â îïûòíîé ãðóïïå ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëåì. Âî âðåìÿ ïðîâåäåíèÿ òåñòà âèçóàëüíî îöåíèâàëè òàêæå 44 Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2002, Приложение № 4 âåðòèêàëüíóþ è ãîðèçîíòàëüíóþ äâèãàòåëüíóþ àêòèâíîñòü êðûñ è ÷èñëî ðåàêöèé ãðóìèíãà. Âî II ñåðèè îïûòîâ îöåíèâàëè âëèÿíèå ñèëû òîêà íà àíòèêîíôëèêòíûé ýôôåêò ïðåïàðàòîâ. Êðûñàì êîíòðîëüíîé ãðóïïû (n=10) ââîäèëè 0.9% NaCl (0.25 ìë/100 ã), æèâîòíûì îïûòíûõ ãðóïï (ïî 10 îñîáåé â êàæäîé) — ôåíàçåïàì èëè ôëþíèòðàçåïàì (ðîãèïíîë), ñóñïåíäèðîâàííûå ñ ïîìîùüþ òâèíà-80, â äîçàõ 2.4½10—5 (10 ìã/êã) è 10—10 ìîëü/êã. Åùå 10 êðûñàì ââîäèëè äíåâíîé òðàíêâèëèçàòîð ìåäàçåïàì â äîçå 10 ìã/êã. Àíêñèîëèòè÷åñêîå äåéñòâèå óêàçàííûõ âåùåñòâ îöåíèâàëè òàê æå, êàê â I ñåðèè, òîëüêî íà ñîñêè ïîèëîê è ïîë êàìåðû ïîäàâàëè ïîñòîÿííûé òîê ñèëîé 1 ìÀ. Êðîìå òîãî, âî II ñåðèè ïîñëå îöåíêè àíêñèîëèòè÷åñêîãî ýôôåêòà îöåíèâàëè ìèîðåëàêñàíòíîå äåéñòâèå ïðåïàðàòîâ ïî èçìåíåíèþ ñïîñîáíîñòè êðûñ óäåðæèâàòüñÿ íà âðàùàþùåìñÿ ñòåðæíå â òå÷åíèå 2 ìèí ïðè ñêîðîñòè âðàùåíèÿ 0.5 è 3 îá/ìèí. Ïðè ñòàòèñòè÷åñêîé îáðàáîòêå ðåçóëüòàòîâ â êàæäîé ãðóïïå âû÷èñëÿëè ñðåäíèå âåëè÷èíû è äîâåðèòåëüíûå èíòåðâàëû ïðè p<0.05. Äëÿ îöåíêè äîñòîâåðíîñòè ðàçëè÷èé ñ êîíòðîëüíîé ãðóïïîé èñïîëüçîâàëè U êðèòåðèé Ìàííà—Óèòíè. ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß Ôåíàçåïàì è ôëþíèòðàçåïàì â äèàïàçîíå äîç 10—15-10—9 ìîëü/êã îêàçûâàëè îò÷åòëèâîå òðàíêâèëèçèðóþùåå âëèÿíèå íà ïîâåäåíèå æèâîòíûõ â óñëîâèÿõ êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè. Êðèâàÿ çàâèñèìîñòè ÷èñëà íàêàçóåìûõ âçÿòèé âîäû îò äîçû ââåäåííîãî ïðåïàðàòà èìåëà ôîðìó êîëîêîëà, ìàêñèìàëüíî ýôôåêòèâíàÿ äîçà ñîñòàâèëà 10—10 ìîëü/êã (ðèñ. 1). Ïðè ýòîì ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî â ñâåðõíèçêèõ äîçàõ ôåíàçåïàì è ôëþíèòðàçåïàì ïðîÿâëÿëè àíòèêîíôëèêòíîå äåéñòâèå, ïðåâûøàþùåå òàêîâîå äíåâíîãî òðàíêâèëèçàòîðà ìåäàçåïàìà, íî óñòóïàëè ïî àêòèâíîñòè ôåíàçåïàìó è ôëþíèòðàçåïàìó â äîçå 10 ìã/êã (ðèñ. 2). Ïðè ðàññìîòðåíèè ñïåêòðà ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè òðàíêâèëèçàòîðîâ ñóùåñòâåííûé èíòåðåñ ïðåäñòàâëÿë àíàëèç èõ âëèÿíèÿ íà äâèãàòåëüíóþ àêòèâíîñòü âî âðåìÿ ïðîâåäåíèÿ àíòèêîíôëèêòíîãî òåñòà. Ó êîíòðîëüíûõ æèâîòíûõ îáà âèäà àêòèâíîñòè çíà÷èòåëüíî óãíåòàëèñü âî âðåìÿ ýêñïåðèìåíòà ïî ñðàâíåíèþ ñ òðåíèðîâêîé. Ïîñëå ââåäåíèÿ ôåíàçåïàìà â äîçå 10—10 ìîëü/êã ïîäàâëåíèå äâèãàòåëüíîé àêòèâíîñòè áûëî ìåíåå âûðàæåíî ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëåì. Ïðè ââåäåíèè â äîçå 10 ìã/êã ôåíàçåïàì çíà÷èòåëüíî ïîäàâëÿë ëîêîìîöèþ æèâîòíûõ â óñëîâèÿõ ýêñïåðèìåíòà. Àíàëîãè÷íî äåéñòâîâàë è ôëþíèòðà- Ðèñ. 1. Âëèÿíèå ôåíàçåïàìà (1) è ôëþíèòðàçåïàìà (2 ) íà ÷èñëî íàêàçóåìûõ âçÿòèé âîäû â êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè. *p<0.05 ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëåì (äîçà 0). çåïàì. Òàêèì îáðàçîì, ôåíàçåïàì è ôëþíèòðàçåïàì â äîçå 10—10 ìîëü/êã îêàçûâàþò ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîå òðàíêâèëèçèðóþùåå äåéñòâèå, íå ñîïðîâîæäàþùååñÿ óãíåòåíèåì ïîâåäåíèÿ. Ïîñêîëüêó ïîâûøåíèå ÷èñëà íàêàçóåìûõ âçÿòèé âîäû ïîä âëèÿíèåì òðàíêâèëèçàòîðîâ, ââî- Ðèñ. 2. Àíòèêîíôëèêòíîå äåéñòâèå ìåäàçåïàìà, ôåíàçåïàìà è ôëþíèòðàçåïàìà â ñâåðõíèçêèõ è òðàäèöèîííûõ äîçàõ ïðè ïîäâåäåíèè ê ïîèëêå ñëàáîãî (0.5 ìÀ, ñâåòëûå ñòîëáèêè) è ñèëüíîãî (1 ìÀ, òåìíûå ñòîëáèêè) òîêà. *p<0.001, **p<0.05 ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëåì (Ê), + p<0.05 ïî ñðàâíåíèþ ñ ïîäâåäåíèåì ñëàáîãî òîêà, î p<0.001 ïî ñðàâíåíèþ ñ ìåäàçåïàìîì è ñâåðõíèçêèìè äîçàìè ôåíàçåïàìà è ôëþíèòðàçåïàìà ñîîòâåòñòâåííî. 1 — ìåäàçåïàì (10 ìã/êã), 2, 4 — ôåíàçåïàì (10 —10 ìîëü/êã è 10 ìã/êã ñîîòâåòñòâåííî), 3, 5 — ôëþíèòðàçåïàì (10—10 ìîëü/êã è 10 ìã/êã ñîîòâåòñòâåííî). ФАРМАКОЛОГИЯ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ äèìûõ â ñâåðõíèçêèõ äîçàõ, ìîæíî ïðèïèñàòü èõ íåñïåöèôè÷åñêîìó àêòèâèðóþùåìó äåéñòâèþ, èññëåäîâàëè âëèÿíèå íà ýòîò ïîêàçàòåëü ñòèìóëÿòîðà êîôåèíà. Ýòîò ïðåïàðàò â äîçå 20 ìã/êã çíà÷èòåëüíî ïîâûøàë äâèãàòåëüíóþ àêòèâíîñòü æèâîòíûõ, íî ñóùåñòâåííî ñíèæàë ÷èñëî âçÿòèé âîäû ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëåì, îêàçûâàÿ ïðîêîíôëèêòíîå, àíêñèîãåííîå äåéñòâèå. Ïðè óâåëè÷åíèè ñèëû òîêà, ïîäàâàåìîãî íà ïîèëêó è ïîë êàìåðû, äî 1 ìÀ àíòèêîíôëèêòíûé ýôôåêò ñâåðõíèçêèõ äîç òðàíêâèëèçàòîðîâ, òàê æå êàê è àíàëîãè÷íîå äåéñòâèå äíåâíîãî òðàíêâèëèçàòîðà ìåäàçåïàìà, èñ÷åçàë, â òî âðåìÿ êàê äåéñòâèå ôåíàçåïàìà è ôëþíèòðàçåïàìà, ââîäèìûõ â îáû÷íûõ äîçàõ, îñëàáåâàëî íåçíà÷èòåëüíî (ðèñ. 2). Ôåíàçåïàì è ôëþíèòðàçåïàì â ìàëûõ äîçàõ íå îêàçûâàëè ìèîðåëàêñàíòíîãî äåéñòâèÿ — æèâîòíûå ïîëíîñòüþ ñîõðàíÿëè ñïîñîáíîñòü óäåðæèâàòüñÿ íà âðàùàþùåìñÿ ñòåðæíå.  òî æå âðåìÿ ïðè ââåäåíèè â îáû÷íûõ äîçàõ ôåíàçåïàì è ôëþíèòðàçåïàì (êàê è äíåâíîé òðàíêâèëèçàòîð ìåäàçåïàì) âûçûâàëè âûðàæåííóþ ìèîðåëàêñàöèþ: ÝÄ50 â ýòîì òåñòå ñîñòàâèëà äëÿ ôåíàçåïàìà 2.48 (1.65-3.72) ìã/êã, äëÿ ôëþíèòðàçåïàìà — 2.8 (1.65-3.95) ìã/êã, à äëÿ ìåäàçåïàìà — 16.7 (9.2730.06) ìã/êã. Òàêèì îáðàçîì, ñïåêòð ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè ñâåðõíèçêèõ äîç ôåíàçåïàìà è ôëþíèòðàçåïàìà çíà÷èòåëüíî îòëè÷àåòñÿ îò òàêîâîãî òðàäèöèîííûõ äîç, â êîòîðûõ ýòè ïðåïàðàòû, íàðÿäó ñ àíêñèîëèòè÷åñêèì äåéñòâèåì äàþò ñåäàòèâíûé è ìèîðåëàêñàíòíûé ýôôåêòû [2,5]. Èçâåñòíî, ÷òî ýôôåêò áåíçîäèàçåïèíîâûõ òðàíêâèëèçàòîðîâ ðåàëèçóåòñÿ ïîñðåäñòâîì âçàèìîäåéñòâèÿ ñ ÃÀÌÊ-áåíçîäèàçåïèíîâûì ðåöåïòîðíûì êîìïëåêñîì [8], ïðè÷åì èõ ýôôåêòèâíîñòü â êëèíèêå [9] è â ýêñïåðèìåíòå [7] êîððåëèðóåò ñ àôôèííîñòüþ. Èçâåñòíî òàêæå, ÷òî ïðè ñòðåññå ïðîèñõîäÿò èçìåíåíèÿ ÃÀÌÊ-áåíçîäèàçåïèíîâîãî ðåöåïòîðíîãî êîìïëåêñà [11]. Âûñîêîå ñðîäñòâî ôåíàçåïàìà è ôëþíèòðàçåïàìà [4] ê ðåöåïòîðó ïîçâîëÿåò ïðîÿâèòüñÿ èõ ýôôåêòó ïðè ââåäåíèè â ñâåðõìàëûõ äîçàõ ïðè ñëàáîì ñòðåññîðíîì âîçäåéñòâèè, ìîäåëèðîâàííîì ïóòåì ïîäà÷è íà ïîèëêè ñëàáîãî òîêà (0.5 ìÀ). Ìîæíî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ïðè óâåëè÷åíèè ñèëû ñòðåññîðà (óñèëåíèè òîêà äî 1 ìÀ) ïðîèñõîäÿò 45 áîëåå ãëóáîêèå èçìåíåíèÿ óñëîâèé âçàèìîäåéñòâèÿ ëèãàíäà è ðåöåïòîðà, ÷òî ïðèâîäèò ê óòðàòå ýôôåêòîâ òðàíêâèëèçàòîðîâ, ââîäèìûõ â íèçêèõ äîçàõ.  ýòèõ óñëîâèÿõ ôåíàçåïàì è ôëþíèòðàçåïàì, ââîäèìûå â îáû÷íûõ äîçàõ, áëàãîäàðÿ âûñîêîé àôôèííîñòè, ñîõðàíÿþò ñâîþ àêòèâíîñòü, õîòÿ è íà áîëåå íèçêîì óðîâíå.  íàñòîÿùåå âðåìÿ âîïðîñ î ìåõàíèçìå äåéñòâèÿ áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ âåùåñòâ â ñâåðõíèçêèõ äîçàõ øèðîêî îáñóæäàåòñÿ, îäíàêî åäèíîé òî÷êè çðåíèÿ, ïîçâîëÿþùåé îáúÿñíèòü îáùèå çàêîíîìåðíîñòè äåéñòâèÿ ñâåðõìàëûõ äîç áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ âåùåñòâ, íåò. Ìîæíî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ñóùåñòâóþò ðåöåïòîðû, êîíñòàíòû äèññîöèàöèè êîìïëåêñà êîòîðûõ ñ ëèãàíäàìè ñóùåñòâåííî íèæå, ÷åì 10—12 ìîëü. Îäíàêî â ñèëó òðóäíîñòè ýêñïåðèìåíòàëüíîãî îïðåäåëåíèÿ òàêèõ âåëè÷èí ýòî ïðåäïîëîæåíèå îñòàåòñÿ òîëüêî ãèïîòåçîé. Òàêèì îáðàçîì, ïðåïàðàòû áåíçîäèàçåïèíîâîãî ðÿäà ôåíàçåïàì è ôëþíèòðàçåïàì ïðè ââåäåíèè â ñâåðõíèçêèõ äîçàõ îêàçûâàþò àíêñèîëèòè÷åñêîå äåéñòâèå, âûÿâëÿåìîå â êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè. Ïðè ââåäåíèè â ñâåðõíèçêèõ äîçàõ îíè íå îêàçûâàþò ìèîðåëàêñàíòíîãî è ñåäàòèâíîãî äåéñòâèÿ. ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ 1. Áóðëàêîâà Å.Á. // Âåñòí. ÐÀÍ. 1994. Ò. 64, ¹ 5. Ñ. 425-431. 2. Âîðîíèíà Ò.À. // Ãèäàçåïàì. Êèåâ, 1992. Ñ. 63-75. 3. Ìîëîäàâêèí Ã.Ì., Êàðàåâ À.Ë., Âîðîíèíà Ò.À. è äð. // Ýêñïåð. è êëèí. ôàðìàêîë. 1993. Ò. 56, ¹ 1. Ñ. 4-6. 4. Ñåðåäåíèí Ñ.Á., Áëåäíîâ Þ.À., Äóðíåâ À.Ä., Ãîðäåé Ì.Ë. // Ãèäàçåïàì. Êèåâ, 1992. Ñ. 92-103. 5. Ôåíàçåïàì / Ïîä ðåä. Ñ.À.Àíäðîíàòè è äð. Êèåâ, 1982. 6. Barrett J.E. // Advances in pharmacological sciences. Basel, 1991. P. 37-52. 7. Braestrup C., Nielsen M. // Handbook of psychopharmacology. N.Y., 1983. P. 285-384. 8. Haefely W.E. // Eur. Arch. Psychiatr. Neurol. Sci. 1989. Vol. 238. P. 294-301. 9. Mohler H., Okada T. // Br. J. Psychiatry. 1978. Vol. 133. P. 261-268. 10. Vogel R.J., Beer B., Clody D.E. // Psychopharmacologia. 1971. Vol. 21. P. 1-7. 11. Weizman R., Weizman A., Kook K.A. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. Vol. 249. P. 701-707.