СВЕРХМАЛЫЕ ДОЗЫ ФЕНАЗЕПАМА: ВЛИЯНИЕ НА

ФАРМАКОЛОГИЯ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ
15
ÑÂÅÐÕÌÀËÛÅ ÄÎÇÛ ÔÅÍÀÇÅÏÀÌÀ: ÂËÈßÍÈÅ
ÍÀ ÁÈÎÝËÅÊÒÐÈ×ÅÑÊÓÞ ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ ÌÎÇÃÀ ÊÐÛÑ
È ÈÕ ÏÎÂÅÄÅÍÈÅ Â ÐÀÇËÈ×ÍÛÕ ÌÎÄÅËßÕ ÒÐÅÂÎÃÈ
Ò.À.Âîðîíèíà, Ã.Ì.Ìîëîäàâêèí, Ë.È.×åðíÿâñêàÿ, Ñ.Á.Ñåðåäåíèí, Å.Á.Áóðëàêîâà
Ëàáîðàòîðèÿ ïñèõîôàðìàêîëîãèè (ðóê. — ïðîô. Ò.À.Âîðîíèíà) ÍÈÈ ôàðìàêîëîãèè ÐÀÌÍ; Èíñòèòóò áèîõèìè÷åñêîé ôèçèêè èì. Í.Ì.Ýìàíóýëÿ ÐÀÍ, Ìîñêâà
Íà áåñïîðîäíûõ áåëûõ êðûñàõ-ñàìöàõ ïîêàçàíî, ÷òî ôåíàçåïàì â ñâåðõìàëûõ äîçàõ
îêàçûâàåò àíêñèîëèòè÷åñêîå äåéñòâèå íà ìîäåëÿõ êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè è êðåñòîîáðàçíîãî ëàáèðèíòà è âûçûâàåò õàðàêòåðíîå äëÿ òðàíêâèëèçàòîðîâ çàìåäëåíèå γ-àêòèâíîñòè ÝÝÃ. Ïðè ýòîì, â îòëè÷èå îò ýôôåêòà òðàäèöèîííûõ äîç, äðóãèå ÷àñòîòíûå
äèàïàçîíû ïðàêòè÷åñêè íå çàòðàãèâàþòñÿ. Âåðîÿòíî, â ñâåðõìàëûõ äîçàõ ôåíàçåïàì
ïðîÿâëÿåò ñâîéñòâà àíêñèîñåëåêòèâíîãî òðàíêâèëèçàòîðà.
Êëþ÷åâûå ñëîâà: òðàíêâèëèçàòîðû, ôåíàçåïàì, ñâåðõìàëûå äîçû, ÝÝÃ, àíêñèîëèòè÷åñêàÿ
àêòèâíîñòü
Òðàíêâèëèçàòîðû áåíçîäèàçåïèíîâîãî ðÿäà îêàçûâàþò ìíîãî÷èñëåííûå ïîáî÷íûå ýôôåêòû, ïîýòîìó âåäåòñÿ àêòèâíûé ïîèñê íîâûõ ñïîñîáîâ
ôàðìàêîòåðàïèè íåâðîçîïîäîáíûõ è ïîãðàíè÷íûõ
ñîñòîÿíèé, íàïðàâëåííûé íà ïîâûøåíèå àíêñèîñåëåêòèâíîñòè ëå÷åáíûõ âîçäåéñòâèé. Ïîêàçàíî,
÷òî ïðè çíà÷èòåëüíîì ñíèæåíèè äîçèðîâîê (äî
10—10 Ì/êã) ôåíàçåïàì îêàçûâàåò âûðàæåííîå
àíêñèîëèòè÷åñêîå äåéñòâèå íà ìîäåëè êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè, íå ñîïðîâîæäàåìîå ïîáî÷íûìè
ýôôåêòàìè [5]. Ïðåäñòàâëÿëîñü öåëåñîîáðàçíûì
îñóùåñòâèòü ýëåêòðîôèçèîëîãè÷åñêèé àíàëèç ýôôåêòîâ ìàëûõ äîç ôåíàçåïàìà è ñîïîñòàâèòü âûÿâëåííûå èçìåíåíèÿ ñ åãî âëèÿíèåì íà ïîâåäåíèå â ðàçíûõ ìîäåëÿõ òðåâîæíûõ ñîñòîÿíèé, ÷òî
è ÿâëÿëîñü öåëüþ íàñòîÿùåãî èññëåäîâàíèÿ.
ÌÅÒÎÄÈÊÀ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
 îïûòàõ èñïîëüçîâàëè áåñïîðîäíûõ áåëûõ êðûññàìöîâ ñ èñõîäíîé ìàññîé 200-220 ã. ÝÝà ðåãèñòðèðîâàëè â óñëîâèÿõ ñâîáîäíîãî ïîâåäåíèÿ
[6] ñ ïîìîùüþ 18-êàíàëüíîãî ýëåêòðîýíöåôàëîãðàôà “Íåéðîãðàô” (“Î.Ò.Å. Biomedica”), óñèëèòåëè êîòîðîãî áûëè íàñòðîåíû íà ñòàíäàðòíûå ðåæèìû ðåãèñòðàöèè (ïîñòîÿííûå âðåìåíè
0.3 ñ, âåðõíÿÿ ïîëîñà ÷àñòîò 32 Ãö). Áèîýëåêòðè÷åñêèå ñèãíàëû îáðàáàòûâàëè ñ ïîìîùüþ êîìïüþòåðíîé ïðîãðàììû “BrainSys” (“Hard Soft”).
Îöåíèâàëè âëèÿíèå ôåíàçåïàìà íà ñïåêòðû ìîùíîñòè ÝÝÃ ôðîíòàëüíîé êîðû è ãèïïîêàìïà â
äèàïàçîíå ÷àñòîò 0-32 Ãö.
Êðûñ ïðèó÷àëè ê îáñòàíîâêå îïûòà, ðåãèñòðèðîâàëè ôîíîâóþ ÝÝà â òå÷åíèå 5 ìèí, çàòåì
ñ ïîìîùüþ ñïåöèàëüíîãî çîíäà èíòðàãàñòðàëüíî ââîäèëè ôåíàçåïàì â äîçå 10—10 ìîëü/êã è ðåãèñòðèðîâàëè è îáðàáàòûâàëè ÝÝÃ êàæäûå 15 ìèí
â òå÷åíèå ïåðâîãî ÷àñà, à çàòåì — êàæäûé ÷àñ.
Êîíòðîëüíûì æèâîòíûì â òîì æå ðåæèìå ââîäèëè ïëàöåáî. Ýôôåêòû ôåíàçåïàìà â ñâåðõìàëûõ äîçàõ ñðàâíèâàëè ñ åãî æå ýôôåêòàìè ïîñëå ââåäåíèÿ â òðàäèöèîííîé äîçèðîâêå.
Àíêñèîëèòè÷åñêóþ àêòèâíîñòü ôåíàçåïàìà
îöåíèâàëè ñ ïîìîùüþ øèðîêî ïðèìåíÿåìûõ
äëÿ ýòèõ öåëåé ìåòîäîâ êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè
[3, 13] è ïîäíÿòîãî êðåñòîîáðàçíîãî ëàáèðèíòà
[9], ðåãèñòðèðóÿ ÷èñëî íàêàçóåìûõ âçÿòèé âîäû
(“êîíôëèêòíàÿ ñèòóàöèÿ”), ëàòåíòíûé ïåðèîä
ïåðâîãî âûõîäà â îòêðûòûå ðóêàâà ëàáèðèíòà,
÷èñëî âûõîäîâ è äëèòåëüíîñòü ïðåáûâàíèÿ â
íèõ. Ýìîöèîíàëüíîñòü êðûñ âî âðåìÿ ïðåáûâàíèÿ â ëàáèðèíòå îöåíèâàëè ïî ÷èñëó ìî÷åèñïóñêàíèé è áîëþñîâ.
Îöåíèâàëè òàêæå âëèÿíèå ôåíàçåïàìà íà
îáùåå ïîâåäåíèå æèâîòíûõ. Ïðè ýòîì îöåíèâàëè îáùóþ äâèãàòåëüíóþ àêòèâíîñòü, õàðàêòåð
êîíòàêòîâ ñ ñîñåäÿìè ïî êëåòêå, ðåàêöèþ íà çàõâàò ðóêîé è íîâóþ îáñòàíîâêó.
16
Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2002, Приложение № 4
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
Ôîíîâàÿ ÝÝà êðûñ áûëà ïðåäñòàâëåíà â îñíîâíîì íèçêèìè ÷àñòîòàìè (θ- è δ-äèàïàçîíà) è íåñêîëüêî ìåíüøå — âûñîêî÷àñòîòíûìè êîëåáàíèÿìè (ðèñóíîê, à). Ïðè ýòîì â θ-äèàïàçîíå
áûëè õîðîøî âûðàæåíû âñå åãî ÷àñòîòû (4-7 Ãö).
Ôåíàçåïàì â äîçå 10—10 ìîëü/êã âûçûâàë õàðàêòåðíóþ äëÿ òðàíêâèëèçàòîðîâ ïåðåñòðîéêó ÝÝÃ
â θ-äèàïàçîíå — óâåëè÷åíèå ìîùíîñòè ñïåêòðà
â ýòîé ïîëîñå ÷àñòîò è ñäâèã èõ â ñòîðîíó áîëåå íèçêèõ çíà÷åíèé (4-6 Ãö). Ïðè ýòîì äðóãèå
÷àñòîòíûå äèàïàçîíû îñòàâàëèñü ïðàêòè÷åñêè íå
çàòðîíóòûìè. Ýòî îòíîñèòñÿ êàê ê áîëåå ìåäëåííûì (δ-), òàê è áîëåå áûñòðûì (α- è β-) ÷àñòîòàì. Ýòîé èçáèðàòåëüíîñòüþ â îòíîøåíèè ÷àñòîò θ-äèàïàçîíà ýôôåêò ìàëûõ äîç ôåíàçåïàìà
îòëè÷àåòñÿ îò åãî æå ýôôåêòîâ ïðè ââåäåíèè â
îáùåïðèíÿòûõ äîçàõ. Äåéñòâèòåëüíî, â äîçå 1 ìã/êã
ôåíàçåïàì âûçûâàë ïåðåñòðîéêó ÝÝà â θ-äèàïàçîíå, íî ñ îäíîâðåìåííûì óñèëåíèåì ìåäëåííîé δ- è áîëåå âûñîêî÷àñòîòíîé β-àêòèâíîñòè
(ðèñóíîê, á) [6]. Àíàëîãè÷íîå âëèÿíèå îêàçûâàþò íà ÝÝà è äðóãèå ïðîèçâîäíûå áåíçîäèàçåïèíà [10,11].
Ýôôåêòèâíîñòü ôåíàçåïàìà íà ðàçíûõ ìîäåëÿõ òðåâîæíûõ ñîñòîÿíèé ñóùåñòâåííî çàâèñåëà îò äîçèðîâîê ïðåïàðàòà. Â ïîäòâåðæäåíèå
ïîëó÷åííûõ ðàíåå äàííûõ [5], â óñëîâèÿõ êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè ôåíàçåïàì ïðîÿâëÿë àêòèâíîñòü êàê â ñâåðõìàëûõ, òàê è â îáû÷íûõ äîçèðîâêàõ, ïîâûøàÿ ÷èñëî íàêàçóåìûõ âçÿòèé âîäû
äî 36.1±7.8 è 127.3±19.9 ñîîòâåòñòâåííî ïðîòèâ
17.4±4.1 â êîíòðîëå (p<0.05 è p<0.001 ñîîòâåòñòâåííî).
 îòëè÷èå îò êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè, ãäå
áûëà îòìå÷åíà ëèøü êîëè÷åñòâåííàÿ ðàçíèöà â
ýôôåêòàõ ðàçíûõ äîç ôåíàçåïàìà, â óñëîâèÿõ
êðåñòîîáðàçíîãî ëàáèðèíòà äåéñòâèå ðàçíûõ äîç
èìåëî êà÷åñòâåííîå ðàçëè÷èå. Ïðè ââåäåíèè â
ñâåðõìàëûõ äîçàõ ïðåïàðàò îêàçûâàë âûðàæåííîå àíêñèîëèòè÷åñêîå äåéñòâèå, êîòîðîå íà äàííîé ìîäåëè ïðîÿâëÿëîñü óâåëè÷åíèåì ÷èñëà âûõîäîâ â îòêðûòûå ðóêàâà ëàáèðèíòà è âðåìåíè
ïðåáûâàíèÿ â íèõ, óìåíüøåíèåì ëàòåíòíîãî ïåðèîäà âûõîäà â îòêðûòîå ïðîñòðàíñòâî (òàáëèöà). Ïðè îöåíêå îáùåãî ïîâåäåíèÿ áûëî îòìå÷åíî, ÷òî, â îòëè÷èå îò êîíòðîëüíûõ æèâîòíûõ,
ïîñëå ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà êðûñû ñïîêîéíî ðåàãèðîâàëè íà çàõâàò ðóêîé è íå ïðîÿâëÿëè àãðåññèâíîñòè ê ñîñåäÿì ïî êëåòêå. Ñíèæåííàÿ ýìîöèîíàëüíîñòü ïîäòâåðæäàëàñü òàêæå óìåíüøåíèåì ÷èñëà áîëþñîâ è ìî÷åèñïóñêàíèé âî âðåìÿ èññëåäîâàíèÿ ëàáèðèíòà æèâîòíûìè.
Ïðè ââåäåíèè ôåíàçåïàìà â äîçå 10 ìã/êã
êðûñû âåëè ñåáÿ èíà÷å: îíè ñ êîðîòêèì ëàòåíòíûì ïåðèîäîì óõîäèëè â çàêðûòûå ðóêàâà ëàáèðèíòà è ïðîâîäèëè òàì ïðàêòè÷åñêè âñå âðåìÿ
íàáëþäåíèÿ ïî÷òè áåç äâèæåíèÿ. Òàêîå ïîâåäåíèå æèâîòíûõ, ïî-âèäèìîìó, îáóñëîâëåíî ñåäàòèâíûì äåéñòâèåì, õàðàêòåðíûì äëÿ ôåíàçåïàìà ïðè ââåäåíèè â ýòîé äîçå [7].
Òàêèì îáðàçîì, ñïåêòð àêòèâíîñòè ôåíàçåïàìà çàâèñèò îò äîçèðîâîê: â ñâåðõìàëûõ äîçàõ
îí îêàçûâàåò èçáèðàòåëüíîå âëèÿíèå íà êîëåáàíèÿ θ-äèàïàçîíà, â òî âðåìÿ êàê â òðàäèöèîííûõ äîçàõ ôåíàçåïàì íàðÿäó ñ θ-àêòèâíîñòüþ
èçìåíÿåò òàêæå ÷àñòîòû δ- è β-äèàïàçîíîâ. Ïðè
ýòîì â ñâåðõìàëûõ äîçàõ òðàíêâèëèçàòîð îêàçûâàåò àíêñèîëèòè÷åñêîå äåéñòâèå â òåñòå ïîä-
Ñïåêòðû ìîùíîñòè ýëåêòðè÷åñêîé àêòèâíîñòè ãèïïîêàìïà êðûñû äî (1) è ÷åðåç 90 (2) è 180 ìèí (3) ïîñëå
ââåäåíèÿ ôåíàçåïàìà â ñâåðõìàëîé (10 —10 ìîëü/êã; à) èëè òðàäèöèîííîé (1 ìã/êã; á) äîçå.
*p<0.05 ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëåì (1).
ФАРМАКОЛОГИЯ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ
17
Âëèÿíèå ôåíàçåïàìà, ââîäèìîãî â ñâåðõìàëûõ è îáû÷íûõ äîçàõ, íà ïîâåäåíèå êðûñ â êðåñòîîáðàçíîì
ëàáèðèíòå
Ïîêàçàòåëü
Êîíòðîëü
Латентный период выхода в открытые рукава лабиринта, с
49.6±11.3
Ôåíàçåïàì
10—10 ìîëü/êã
6.2±1.3*
1 ìã/êã
53.1±12.5
Число выходов в открытые рукава лабиринта
2.1±0.7
8.3±1.9**
1.4±0.7
Время пребывания в открытых рукавах, с
12.7±2.4
51.8±10.1*
18.3±3.6
Примечание. *p<0.001, **p<0.05 по сравнению с контролем.
íÿòîãî êðåñòîîáðàçíîãî ëàáèðèíòà è ïðîÿâëÿåò
óìåðåííóþ àêòèâíîñòü â òåñòå êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè, à â îáû÷íûõ äîçàõ îí îêàçûâàåò ìîùíîå àíòèêîíôëèêòíîå äåéñòâèå è ïðàêòè÷åñêè
íåýôôåêòèâåí íà ìîäåëè ëàáèðèíòà.
Ñ îäíîé ñòîðîíû, èçáèðàòåëüíîå âëèÿíèå íà
θ-àêòèâíîñòü ÝÝà ñâÿçûâàþò ñ àíêñèîñåëåêòèâíîñòüþ òðàíêâèëèçàòîðîâ [1], â òî âðåìÿ êàê óâåëè÷åíèå ïîä èõ âëèÿíèåì ýëåêòðè÷åñêîé àêòèâíîñòè äðóãèõ äèàïàçîíîâ (íàïðèìåð, β-äèàïàçîíà) ñâÿçûâàþò ñ ïîáî÷íûìè ýôôåêòàìè òðàíêâèëèçàòîðîâ [2,10-12]. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, âûñîêàÿ àêòèâíîñòü â êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè õàðàêòåðíà äëÿ ìîùíûõ òðàíêâèëèçàòîðîâ, êîòîðûå
àêòèâíû íà ýòîé ìîäåëè è ïðè ñèëüíîì, è ïðè
ñëàáîì íàêàçóþùåì òîêå [4], è, êàê ïðàâèëî,
äàþò ïîáî÷íûå ýôôåêòû. Ìåíåå ìîùíûå àíêñèîëèòèêè ìåíåå ýôôåêòèâíû â êîíôëèêòíîé
ñèòóàöèè, ïðè÷åì èõ àêòèâíîñòü íà ýòîé ìîäåëè
ïðîÿâëÿåòñÿ ïðè ñíèæåíèè ñèëû òîêà [4]. Ïîäîáíûå âåùåñòâà, êàê ïðàâèëî, àêòèâíû â êðåñòîîáðàçíîì ëàáèðèíòå [8,14,15], íåðåäêî ó íèõ
ñëàáåå âûðàæåíû èëè îòñóòñòâóþò ïîáî÷íûå ýôôåêòû [14,15], õàðàêòåðíûå äëÿ ìîùíûõ áåíçîäèàçåïèíîâûõ òðàíêâèëèçàòîðîâ. Êàê ïîêàçàíî
ðàíåå, ôåíàçåïàì ïðè ââåäåíèè â ñâåðõìàëûõ
äîçàõ âåäåò ñåáÿ â êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè ïîäîáíî àíêñèîñåëåêòèâíûì âåùåñòâàì: ýôôåêòèâåí ïðè ñëàáîé ñèëå íàêàçóþùåãî òîêà (0.5 ìÀ)
è íåýôôåêòèâåí ïðè åå óâåëè÷åíèè äî 1 ìÀ [5].
 ýòèõ äîçèðîâêàõ òðàíêâèëèçàòîð íå äàåò ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ, êðîìå òîãî, îí ïîâûøàåò àêòèâíîñòü æèâîòíûõ íà ìîäåëè êðåñòîîáðàçíîãî
ëàáèðèíòà è âûçûâàåò èçìåíåíèÿ ÝÝÃ, õàðàêòåðíûå äëÿ àíêñèîñåëåêòèâíûõ ñîåäèíåíèé.
Òàêèì îáðàçîì, ôåíàçåïàì â òðàäèöèîííûõ
äîçàõ âåäåò ñåáÿ êàê ìîùíûé òðàíêâèëèçàòîð,
ïðîÿâëÿÿ âûñîêóþ àêòèâíîñòü â êîíôëèêòíîé
ñèòóàöèè è íèçêóþ — â êðåñòîîáðàçíîì ëàáèðèíòå è îêàçûâàÿ âëèÿíèå êàê íà θ-, òàê è íà
δ- è β-àêòèâíîñòü ÝÝÃ. Ïðè ââåäåíèè â ñâåðõìàëûõ äîçàõ ôåíàçåïàì äåìîíñòðèðóåò ñõîäñòâî
ñ àíêñèîñåëåêòèâíûìè òðàíêâèëèçàòîðàìè, ïðîÿâëÿÿ àêòèâíîñòü â êðåñòîîáðàçíîì ëàáèðèíòå è
óìåðåííîå àíòèêîíôëèêòíîå äåéñòâèå è âûçûâàÿ ñïåöèôè÷åñêèå èçìåíåíèÿ ÝÝÃ, îãðàíè÷åííûå θ-äèàïàçîíîì.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. Áîãäàíîâ Í.Í. // Æóðí. âûñø. íåðâí. äåÿò. 1994.
Ò. 44, ¹ 3. Ñ. 403-413.
2. Êðàïèâèí Ñ.Â., Õàôèçüÿíîâà Ð.Ê. // Áþë. ýêñïåð.
áèîë. 1992. Ò. 113, ¹ 6. Ñ. 567-570.
3. Ìîëîäàâêèí Ã.Ì., Âîðîíèíà Ò.À. // Ýêñïåð. è êëèí.
ôàðìàêîë. 1995. Ò. 58, ¹ 2. Ñ. 54-56.
4. Ìîëîäàâêèí Ã.Ì., Âîðîíèíà Ò.À. // Áþë. ýêñïåð.
áèîë. 1996. Ò. 121, ¹ 1. Ñ. 63-66.
5. Ìîëîäàâêèí Ã.Ì., Áóðëàêîâà Å.Á., ×åðíÿâñêàÿ Ë.È.
è äð. // Òàì æå. ¹ 2. Ñ. 164-166.
6. Íåðîáêîâà Ë.Í., Âîðîíèíà Ò.À. // Òàì æå. 1983. Ò. 56,
¹ 8. Ñ. 62-64.
7. Ôåíàçåïàì. Êèåâ, 1982.
8. Benjamin D., Lal H., Meyerson L.R. // Life Sci. 1990.
Vol. 47. P. 195-203.
9. File S.E., Mabbutt P.S., Hitchcott P.K. // Psychopharmacology. 1990. Vol. 102. P. 98-101.
10. Mandema J.W., Sansom L.N., Dios-Vieitez M.C. et al.
// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. Vol. 257. P. 472-478.
11. Massotti M., Mele L., De Luca C. // Pharmacol.
Biochem. Behav. 1990. Vol. 35. P. 933-936.
12. Tang A.H., Franklin S.R., Himes C.S., Ho P.M. // J.
Pharmacol. Exp. Ther. 1991. Vol. 259. P. 248-254.
13. Vogel J., Beer B., Clody E. // Psychopharmacologia.
1971. Vol. 21. P. 1-7.
14. Wolfman C., Viola H., Paladini A. et al. // Pharmacol.
Biochem. Behav. 1994. Vol. 47. P. 1-4.
15. Yasumatsu H., Morimoto Y., Yamamoto Y. et al. // Br. J.
Pharmacol. 1994. Vol. 111. P. 1170-1178.