174 Áþëëåòåíü ýêñïåðèìåíòàëüíîé áèîëîãèè è ìåäèöèíû, 2009, ¹ 8, ïðèëîæåíèå ÄÅÉÑÒÂÈÅ ÑÂÅÐÕÌÀËÛÕ ÄÎÇ ÀÍÒÈÒÅË Ê S-100 ÏÐÈ ÍÀÐÓØÅÍÈÈ ÊÎÃÍÈÒÈÂÍÛÕ ÔÓÍÊÖÈÉ, ÝÌÎÖÈÎÍÀËÜÍÎÃÎ È ÍÅÂÐÎËÎÃÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÑÒÀÒÓÑΠ ÓÑËÎÂÈßÕ ÝÊÑÏÅÐÈÌÅÍÒÀËÜÍÎÉ ÌÎÄÅËÈ ÁÎËÅÇÍÈ ÀËÜÖÃÅÉÌÅÐÀ Ò.À.Âîðîíèíà, Ì.Â.Áåëîïîëüñêàÿ, È.À.Õåéôåö, Þ.Ë.Äóãèíà, Ñ.À.Ñåðãååâà, Î.È.Ýïøòåéí ÎÎÎ ÍÏÔ Ìàòåðèà Ìåäèêà Õîëäèíã, Ìîñêâà Ñâåðõìàëûå äîçû àíòèòåë ê áåëêó S-100 âîññòàíàâëèâàþò êîãíèòèâíûå ôóíêöèè, íåâðîëîãè÷åñêèé ñòàòóñ, ýìîöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå è ñíèæàþò òðåâîæíîñòü ó êðûñ ñ õîëèíåðãè÷åñêèì äåôèöèòîì (ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ ìîäåëü áîëåçíè Àëüöãåéìåðà). Êëþ÷åâûå ñëîâà: áåëîê S-100, ñâåðõìàëûå äîçû, áîëåçíü Àëüöãåéìåðà, ñêîïîëàìèí Áîëåçíü Àëüöãåéìåðà (ÁÀ) ÿâëÿåòñÿ ìåäëåííî ïðîãðåññèðóþùèì íåéðîäåãåíåðàòèâíûì çàáîëåâàíèåì, êîòîðîå õàðàêòåðèçóåòñÿ âûðàæåííûì íàðóøåíèåì êîãíèòèâíûõ ôóíêöèé ñ ïîòåðåé ïàìÿòè è ñïîñîáíîñòè ê îáó÷åíèþ. Êðîìå òîãî, ó áîëüíûõ ÁÀ èçìåíÿåòñÿ ýìîöèîíàëüíûé ñòàòóñ, ïîÿâëÿåòñÿ òðåâîãà, áåñïîêîéñòâî, âîçáóæäåíèå è äåïðåññèÿ. Äåôèöèò õîëèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç îñíîâíûõ ïàòîãåíåòè÷åñêèõ ìåõàíèçìîâ ðàçâèòèÿ ÁÀ. Èìåííî íåäîñòàòî÷íîñòüþ õîëèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû îïðåäåëÿåòñÿ äåôèöèò êîãíèòèâíûõ è ïîâåäåí÷åñêèõ ôóíêöèé ïðè ÁÀ. Ïîýòîìó äëÿ ëå÷åíèÿ ÁÀ øèðîêî èñïîëüçóþòñÿ õîëèíîìèìåòè÷åñêèå ñðåäñòâà, ñðåäè êîòîðûõ íàèáîëåå øèðîêî ïðèìåíÿþòñÿ èíãèáèòîðû àöåòèëõîëèíýñòåðàçû [3,8]. Äëÿ êîððåêöèè ìíåñòè÷åñêèõ íàðóøåíèé ïðè äåìåíöèÿõ ïðèìåíÿþòñÿ òàêæå íîîòðîïíûå ïðåïàðàòû [5,6,9]. Àíòàãîíèñòû õîëèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû, â ÷àñòíîñòè ñêîïîëàìèí, âûçûâàþò â ýêñïåðèìåíòå íàðóøåíèÿ ïàìÿòè, ñõîäíûå ñ òåìè, êîòîðûå íàáëþäàþòñÿ ïðè ÁÀ [4,9]. Ïîýòîìó íàèáîëåå ÷àñòî â êà÷åñòâå ýêñïåðèìåíòàëüíîé ìîäåëè ÁÀ èñïîëüçóåòñÿ ïîâòîðíîå ââåäåíèå ñêîïîëàìèíà [1]. Öåëüþ íàñòîÿùåãî èññëåäîâàíèÿ ÿâèëîñü èçó÷åíèå âëèÿíèÿ ñâåðõìàëûõ äîç àíòèòåë ê áåëêó S-100 (ÑÌÄ àíòè-S100) íà íàðóøåíèÿ êîãíèòèâíûõ ôóíêöèé, ýìîöèîíàëüíîãî è íåâðîëîãè÷åñêîãî ñòàòóñîâ â óñëîâèÿõ ýêñïåðèìåíòàëüíîé ìîäåëè ÁÀ. ÌÅÒÎÄÈÊÀ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß Ýêñïåðèìåíòû âûïîëíåíû íà 90 áåëûõ áåñïîðîäíûõ êðûñàõ-ñàìöàõ. Æèâîòíûå ñîäåðæàëèñü â ïëàñòèêîâûõ êëåòêàõ â îñâåùåííîé êîìíàòå è èìåëè ñâîáîäíûé äîñòóï ê âîäå è êîðìó. Ñ öåëüþ ïîëó÷åíèÿ íàðóøåíèé êîãíèòèâíûõ ôóíêöèé åæåäíåâíî êðûñàì äëèòåëüíî â òå÷åíèå 20 ñóò ââîäèëè Ì-õîëèíîáëîêàòîð ñêîïîëàìèí, à çàòåì, ÷åðåç 10 ñóò, òåñòèðîâàëè ïîâåäåíèå è ñîñòîÿíèå æèâîòíûõ [1]. Êðûñ ñëó÷àéíûì îáðàçîì ðàçäåëèëè ïîðîâíó íà 3 ãðóïïû. Æèâîòíûì 1-é ãðóïïû â òå÷åíèå 20 ñóò âíóòðèáðþøèííî åæåäíåâíî ââîäèëè äèñòèëëèðîâàííóþ âîäó, êðûñàì 2-é è 3-é ãðóïï ñêîïîëàìèí â äîçå 1 ìã/êã â ñóòêè. Ñ 21-õ ïî 30-å ñóòêè êðûñàì 1-é è 2-é ãðóïï ïåðîðàëüíî ââîäèëè äèñòèëëèðîâàííóþ âîäó, à êðûñàì 3-é ãðóïïû ÑÌÄ àíòè-S100 â îáúåìå 0.25 ìë íà 100 ã ìàññû êðûñû 2 ðàçà â ñóòêè. Äëÿ âûðàáîòêè óñëîâíîãî ðåôëåêñà àêòèâíîãî èçáåãàíèÿ (ÓÐÀÈ) èñïîëüçîâàëè ÷åëíî÷íóþ êàìåðó, ñîñòîÿùóþ èç 2 îäèíàêîâûõ îòäåëåíèé ñ ýëåêòðîäíûì ïîëîì [1]. Ñèëó ýëåêòðîáîëåâîãî ðàçäðàæåíèÿ ïîäáèðàëè äëÿ êàæäîãî æèâîòíîãî. Èçáàâëåíèåì (áåçóñëîâíûé ðåôëåêñ) ñ÷èòàëàñü ïåðåáåæêà æèâîòíîãî â ñîñåäíèé îòñåê â îòâåò íà óäàð òîêîì, èçáåãàíèåì (óñëîâíûé ðåôëåêñ) ïåðåáåæêà æèâîòíîãî â ñîñåäíèé îòñåê ïîñëå âêëþ÷åíèÿ óñëîâíîãî ñèãíàëà äî ïîäà÷è ýëåêòðî- 175 áîëåâîãî ðàçäðàæèòåëÿ. Îáó÷åíèå ïðîäîëæàëîñü â òå÷åíèå 7 ñóò ïî 10 ñî÷åòàíèé â äåíü. Êðèòåðèåì îáó÷åííîñòè ñ÷èòàëèñü 7 ïîñëåäîâàòåëüíûõ èçáåãàíèé èç 10 ïðåäúÿâëåíèé. Äëÿ îöåíêè óðîâíÿ òðåâîæíîñòè êðûñ áûë èñïîëüçîâàí ïðèïîäíÿòûé êðåñòîîáðàçíûé ëàáèðèíò (ÏÊË) [7] ïåðåêðåùåííûå ïîëîñêè ðàçìåðîì 50½10 ñì, ïîäíÿòûå îò ïîëà íà 50 ñì. Äâà ïðîòèâîïîëîæíûõ îòñåêà èìåëè âåðòèêàëüíûå ñòåíêè âûñîòîé 40 ñì. Ðåãèñòðèðîâàëîñü âðåìÿ, ïðîâåäåííîå æèâîòíûìè â îòêðûòûõ ðóêàâàõ, ÷èñëî çàõîäîâ â ñâåòëûå è òåìíûå ðóêàâà. ×èñëî ïåðåñå÷åíèé öåíòðàëüíîé ïëàòôîðìû (îáùåå ÷èñëî çàõîäîâ â òåìíûé è ñâåòëûé ðóêàâà ëàáèðèíòà) è êîëè÷åñòâî ñòîåê èñïîëüçîâàëè äëÿ îöåíêè âëèÿíèÿ ñîåäèíåíèé íà äâèãàòåëüíóþ àêòèâíîñòü êðûñ. Ðåãèñòðèðîâàëè òàêæå ëàòåíòíîå âðåìÿ ïåðâîãî çàõîäà â ðóêàâ, âðåìÿ, ïðîâåäåííîå íà öåíòðàëüíîé ïëîùàäêå, à òàêæå ýïèçîäû ãðóìèíãà è êîëè÷åñòâî áîëþñîâ. Îáùåå âðåìÿ íàáëþäåíèÿ äëÿ êàæäîãî æèâîòíîãî ñîñòàâëÿëî 5 ìèí. Îðèåíòèðîâî÷íî-èññëåäîâàòåëüñêîå ïîâåäåíèå æèâîòíûõ îöåíèâàëè â óñëîâèÿõ ìåòîäèêè îòêðûòîå ïîëå â êàìåðå ðàçìåðîì 60½60 ñì ñ ïðîçðà÷íîé êðûøêîé. Ïîë êàìåðû áûë ðàçäåëåí ðàâíîìåðíî ëèíèÿìè íà 9 êâàäðàòîâ ñ 16 îòâåðñòèÿìè äèàìåòðîì 4 ñì. Ðåãèñòðèðîâàëè ÷èñëî âñòàâàíèé íà çàäíèå ëàïêè (âåðòèêàëüíàÿ äâèãàòåëüíàÿ àêòèâíîñòü), ÷èñëî ïåðåõîäîâ èç êâàäðàòà â êâàäðàò (ãîðèçîíòàëüíàÿ äâèãàòåëüíàÿ àêòèâíîñòü), ÷èñëî çàãëÿäûâàíèé â îòâåðñòèÿ, ýïèçîäû ãðóìèíãà è êîëè÷åñòâî áîëþñîâ. Íåâðîëîãè÷åñêèé ñòàòóñ æèâîòíûõ îïðåäåëÿëè ïî øêàëå Stroke-index McGrow â ìîäèôèêàöèè È.Â.Ãàííóøêèíîé [2]. Îòìå÷àëè êîëè÷åñòâî êðûñ ñ ëåãêîé (0.5-2.5 áàëëà) è òÿæåëîé (3-10 áàëëîâ) íåâðîëîãè÷åñêîé ñèìïòîìàòèêîé. Äëÿ àíàëèçà íàðóøåíèé êîîðäèíàöèè äâèæåíèé ó êðûñ èñïîëüçîâàëè òåñò âðàùàþùåãîñÿ ñòåðæíÿ. Íà ãîðèçîíòàëüíûé ñòåðæåíü äèàìåòðîì 4 ñì, âðàùàþùèéñÿ ñî ñêîðîñòüþ 3 îá/ìèí, ïîìåùàëè êðûñ. Íåñïîñîáíîñòü æèâîòíûõ óäåð- æèâàòü ðàâíîâåñèå íà ñòåðæíå â òå÷åíèå 2 ìèí ðàññìàòðèâàëè êàê ïðîÿâëåíèå íàðóøåíèÿ êîîðäèíàöèè äâèæåíèé [1]. Ìûøå÷íûé òîíóñ îïðåäåëÿëè â òåñòå ïîäòÿãèâàíèÿ íà ãîðèçîíòàëüíîé ïåðåêëàäèíå. Êðûñû äîëæíû áûëè ïîäòÿíóòüñÿ íà ïðîâîëîêå, íàòÿíóòîé íà âûñîòå 20-30 ñì îò ïîëà. Íåñïîñîáíîñòü ïîäòÿíóòüñÿ ñâèäåòåëüñòâîâàëà î ìèîðåëàêñàíòíîì äåéñòâèè [1]. Äëÿ ñòàòèñòè÷åñêîé îáðàáîòêè ðåçóëüòàòîâ èñïîëüçîâàëè ðàíãîâûé îäíîôàêòîðíûé àíàëèç ÊðàñêåëàÓîëëåñà. Åñëè ðàçëè÷èÿ áûëè äîñòîâåðíû (p≤0.05), ïðîâîäèëîñü ïîïàðíîå ñðàâíåíèå ïî íåïàðàìåòðè÷åñêîìó U êðèòåðèþ Ìàííà Óèòíè, t êðèòåðèþ Ñòüþäåíòà, à ïðè àíàëèçå àëüòåðíàòèâíîé ôîðìû ó÷åòà ïî ìåòîäó χ2. ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß Â I ñåðèè ýêñïåðèìåíòîâ èçó÷àëè âëèÿíèå ÑÌÄ àíòè-S100 íà íàðóøåííûå êîãíèòèâíûå ôóíêöèè êðûñ.  1-é ãðóïïå êðûñ êîëè÷åñòâî óñëîâíûõ èçáåãàíèé â 1-å ñóòêè îáó÷åíèÿ ñîñòàâèëî 3.3%, çàòåì ïîñòåïåííî âîçðàñòàëî è ê 7-ì ñóòêàì äîñòèãëî 67.8% (òàáë. 1). Îáó÷åíèå ÓÐÀÈ æèâîòíûõ 2-é ãðóïïû ïðîõîäèëî çíà÷èòåëüíî ìåäëåííåå. Òàê, åñëè â ïåðâûå 3 ñóò äèíàìèêà ôîðìèðîâàíèÿ ðåôëåêñà ó ýòèõ æèâîòíûõ íå îòëè÷àëàñü îò äèíàìèêè êðûñ 1-é ãðóïïû, òî ñ 5-õ ïî 7-å ñóòêè ó íèõ ÷èñëî óñëîâíûõ èçáåãàíèé íå íàðàñòàëî.  ðåçóëüòàòå ê 7-ì ñóòêàì òîëüêî 20% êðûñ äîñòèãëè êðèòåðèÿ îáó÷åííîñòè. Äèíàìèêà ôîðìèðîâàíèÿ ÓÐÀÈ ó êðûñ 3-é ãðóïïû íå îòëè÷àëàñü îò òàêîâîé 1-é ãðóïïû. Ê 7-ì ñóòêàì êîëè÷åñòâî æèâîòíûõ, äîñòèãøèõ êðèòåðèÿ îáó÷åííîñòè, â 3-é ãðóïïå ñîñòàâèëî 55.5%. Cóáõðîíè÷åñêîå ââåäåíèå ñêîïîëàìèíà, ïðèâîäÿùåå ê äåôèöèòó õîëèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû, ïîâûøàëî ó êðûñ óðîâåíü òðåâîæíîñòè, ÷òî âûðàæàëîñü â óìåíüøåíèè â 10 ðàç (ð<0.05) âðåìåíè, ïðîâåäåííîãî êðûñàìè â îòêðûòûõ ðóêàâàõ, Òàáëèöà 1. Âëèÿíèå ÑÌÄ àíòè-S100 íà îáó÷åíèå êðûñ ÓÐÀÈ (êîëè÷åñòâî óñëîâíûõ ðåàêöèé, % îò ÷èñëà ïðåäúÿâëåíèé; M±m) Ñðîê îáó÷åíèÿ, ñóòêè 1-å 2-å 3-è 4-å 5-å 6-å 7-å 1-ÿ ãðóïïà 2-ÿ ãðóïïà 3.3±2.4 12.2±4.7 14.5±3.8 22.2±6.0 46.7±12.9 55.6±10.7 67.8±12.3 2.0±1.3 4.0±3.1 16.0±4.5 14.0±6.9 25.0±9.9 18.0±8.0* 20.0±10.3* Ïðèìå÷àíèå. Çäåñü è â òàáë. 2, 3: ð<0.05 ïî ñðàâíåíèþ ñ *1-é ãðóïïîé, +2-é ãðóïïîé. 3-ÿ ãðóïïà 2.2±1.5 3.3±2.4 14.5±4.8 32.2±12.1 46.7±15.3 52.2±13.6+ 48.9±15.1+ 176 Áþëëåòåíü ýêñïåðèìåíòàëüíîé áèîëîãèè è ìåäèöèíû, 2009, ¹ 8, ïðèëîæåíèå Òàáëèöà 2. Âëèÿíèå ÑÌÄ àíòè-S100 íà ïîâåäåíèå êðûñ â ÏÊË (M±m) Ïîêàçàòåëü 1-ÿ ãðóïïà 2-ÿ ãðóïïà 3-ÿ ãðóïïà Ëàòåíòíûé ïåðèîä äî íà÷àëà äâèæåíèÿ 17.8±5.1 11.1±1.5 10.4±2.0 Âðåìÿ íà öåíòðàëüíîé ïëîùàäêå 31.6±9.0 13.3±3.6* 28.3±7.6+ Âðåìÿ â òåìíîì îòñåêå 244.5±9.8 273.9±5.3* 258.2±9.3 Âðåìÿ â ñâåòëîì îòñåêå 6.1±3.4 0.6±0.6* 3.1±0.2+ Îáùåå ÷èñëî ïåðåõîäîâ 5.9±1.3 2.6±0.8* 6.4±0.9 Ñòîéêè 6.5±1.3 3.3±0.8* 4.5±1.1 Ãðóìèíã 2.1±0.6 3.0±0.9 2.8±0.7 Áîëþñû 2.3±0.8 1.4±0.6 1.6±0.4 Òàáëèöà 3. Âëèÿíèå ÑÌÄ àíòè-S100 íà îðèåíòèðîâî÷íî-èññëåäîâàòåëüñêîå ïîâåäåíèå êðûñ ñ õîëèíåðãè÷åñêèì äåôèöèòîì â òåñòå îòêðûòîå ïîëå (áàëëû, M±m) Ïîêàçàòåëü 1-ÿ ãðóïïà 2-ÿ ãðóïïà 3-ÿ ãðóïïà Ãîðèçîíòàëüíûå ïåðåìåùåíèÿ 15.2±4.0 15.6±5.6 Âåðòèêàëüíûå ïåðåìåùåíèÿ 6.7±1.9 3.1±1.1 5.4±0.8 Îáñëåäîâàíèå îòâåðñòèé 11.3±2.4 4.7±0.8* 10.5±3.1 + Ýïèçîäû óìûâàíèé 2.0±0.3 2.2±0.4 1.6±0.3 Äåôåêàöèÿ 1.7±0.2 1.5±0.2 1.2±0.2 ïðè óâåëè÷åíèè âðåìåíè íàõîæäåíèÿ â çàêðûòûõ ðóêàâàõ ÏÊË. Òàêæå íàáëþäàëîñü óìåíüøåíèå äâèãàòåëüíîé àêòèâíîñòè, ðåãèñòðèðóåìîå ïî ÷èñëó ïåðåõîäîâ è ñòîåê (òàáë. 2). Êîìïëåêñ ýòèõ èçìåíåíèé ñâèäåòåëüñòâóåò î ïîâûøåííîé òðåâîæíîñòè êðûñ ñ õîëèíåðãè÷åñêèì äåôèöèòîì. Ââåäåíèå ÑÌÄ àíòè-S100 óâåëè÷èâàëî â 5 ðàç âðåìÿ, ïðîâåäåííîå â îòêðûòûõ ðóêàâàõ (ð<0.05), è â 2 ðàçà âðåìÿ íà öåíòðàëüíîé ïëîùàäêå (ð<0.05). Ïðè òåñòèðîâàíèè æèâîòíûõ â óñëîâèÿõ ìåòîäèêè îòêðûòîå ïîëå ó êðûñ ñ õîëèíåðãè÷åñêèì äåôèöèòîì îòìå÷àëîñü óìåíüøåíèå â 2.2 ðàçà (ð<0.05) ÷èñëà îáñëåäîâàíèé îòâåðñòèé (òàáë. 3). Ââåäåíèå ÑÌÄ àíòè-S100 ïðåäóïðåæäàëî ðàçâèòèå ýòèõ íàðóøåíèé, óâåëè÷èâàÿ ÷èñëî îáñëåäîâàíèé îòâåðñòèé äî óðîâíÿ ïîêàçàòåëåé 1-é ãðóïïû. Ó êðûñ, ïîëó÷àâøèõ ñêîïîëàìèí, ïðè îöåíêå íåâðîëîãè÷åñêîãî ñòàòóñà ïî øêàëå McGrow îòìå÷åíû îòêëîíåíèÿ, ñâèäåòåëüñòâóþùèå î íåâðîëîãè÷åñêîì äåôèöèòå: ó 50% êðûñ ðåãèñòðèðîâàëèñü ñëàáîñòü è âÿëîñòü äâèæåíèé, îäíîñòîðîííèé ïîëóïòîç, îäíîñòîðîííèé ïòîç.  3-é ãðóïïå ïîäîáíûå íàðóøåíèÿ íàáëþäàëèñü ëèøü ó 2 æèâîòíûõ.  òåñòå âðàùàþùåãîñÿ ñòåðæíÿ ó êðûñ, ïîëó÷àâøèõ ñêîïîëàìèí, íàáëþäàëàñü òåíäåíöèÿ ê îñëàáëåíèþ ìûøå÷íîãî òîíóñà. Ýòî õàðàêòåðèçîâàëîñü íàðóøåíèåì êîîðäèíàöèè äâèæåíèé ó 30% êðûñ â òåñòå âðàùàþùåãîñÿ ñòåðæíÿ è íåñïîñîáíîñòüþ 30% êðûñ ïîäòÿíóòü çàäíèå êîíå÷íîñòè 18.3±4.0 â òåñòå íà ãîðèçîíòàëüíîé ïåðåêëàäèíå. Ïðè ââåäåíèè ÑÌÄ àíòè-S100 òîëüêî 20% êðûñ íå óäåðæèâàëèñü íà âðàùàþùåìñÿ ñòåðæíå è 10% æèâîòíûõ íå ìîãëè ïîäòÿíóòü çàäíèå êîíå÷íîñòè. Òàêèì îáðàçîì, íà ìîäåëè ÁÀ, âûçâàííîé ñóáõðîíè÷åñêèì ââåäåíèåì ñêîïîëàìèíà, ÑÌÄ àíòè-S100 ïðè êóðñîâîì (10 ñóò) ââåäåíèè óëó÷øàëè íàðóøåííûå êîãíèòèâíûå ôóíêöèè, óñêîðÿÿ ïðîöåññ îáó÷åíèÿ ÓÐÀÈ, íîðìàëèçîâàëè ýìîöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå, óëó÷øàëè ïîêàçàòåëè íåâðîëîãè÷åñêîãî ñòàòóñà ïî øêàëå McGrow è â òåñòå âðàùàþùåãîñÿ ñòåðæíÿ è îñëàáëÿëè òðåâîæíîñòü â òåñòå ÏÊË. ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ 1. Âîðîíèíà Ò.À., Îñòðîâñêàÿ Ð.Ó. Ðóêîâîäñòâî ïî ýêñïåðèìåíòàëüíîìó (äîêëèíè÷åñêîìó) èçó÷åíèþ íîâûõ ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ âåùåñòâ / Ïîä ðåä. Ð.Ó.Õàáðèåâà. Ì., 2005. Ñ. 308-320. 2. Ãàííóøêèíà È.Â. // Æóðí. íåâðîïàòîë. è ïñèõèàòð. 1996. ¹ 1. Ñ. 14-18. 3. Barril X., Kalko S.G., Orozco M., Luque F.J. // Mini Rev. Med. Chem. 2002. Vol. 2, N 1. P. 27-36. 4. Camps P., Mu~ nos-Torrero D. // Ibid. P. 11-25. 5. Claus J.J., Ludwig C., Mohr E. et al. // Neurology. 1991. Vol. 41, N 4. P. 570-574. 6. Gouliaev A.H., Senning A. // Brain Res. Brain Res. Rev. 1994. Vol. 19, N 2. P. 180-222. 7. Ðellow S., File S.E. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1986. Vol. 24, N 3. P. 525-529. 8. Pomponi M., Giacobini E., Brufani M. // Aging. (Milano). 1990. Vol. 2, N 2. P. 125-153. 9. Voronina T.A. // Alzheimer disease: therapeutic strategies / Eds. E.Giacobini et al. Boston, 1994.