ÎÁÇÎÐ Íåâðîëîãè÷åñêèé âåñòíèê — 2010 — Ò. XLII, âûï. 1 — Ñ. 54—65 ÓÄÊ: 616—085 ÏÀÒÎÃÅÍÅÒÈ×ÅÑÊÀß ÃÅÒÅÐÎÃÅÍÍÎÑÒÜ ÐÀÑÑÅßÍÍÎÃÎ ÑÊËÅÐÎÇÀ: ÊËÞ× Ê ÏÎÍÈÌÀÍÈÞ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈß È ÐÀÇÐÀÁÎÒÊÅ ÈÍÄÈÂÈÄÓÀËÈÇÈÐÎÂÀÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ Òèìóð Èëüäóñîâè÷ Õàéáóëëèí1,2, Ôàðèò Àõàòîâè÷ Õàáèðîâ1,2, Ôàðèäà Èëüäóñîâíà Äåâëèêàìîâà1,2, Íàòàëüÿ Íèêîëàåâíà Áàáè÷åâà2 ÃÎÓ ÄÏÎ «Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ðîñçäðàâà», 420012, ã. Êàçàíü, óë. Ìóøòàðè, 11, 2Ðåñïóáëèêàíñêèé êëèíèêî-äèàãíîñòè÷åñêèé öåíòð ïî äåìèåëèíèçèðóþùèì çàáîëåâàíèÿì ÌÇ ÐÒ, 420021, ã. Êàçàíü, óë. Âàòóòèíà, 13, e-mail: timuur@gmail.com 1 Ðåôåðàò. Ïðåäñòàâëåíû ñîâðåìåííûå äàííûå î ïàòîãåíåòè÷åñêèõ ìåõàíèçìàõ ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà è èõ âçàèìîñâÿçè ñ êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè, òå÷åíèåì è ïðîãíîçîì çàáîëåâàíèÿ, âîçìîæíîñòè è îãðàíè÷åíèÿ ñîâðåìåííîé ïàòîãåíåòè÷åñêîé òåðàïèè. Ïîêàçàíû ìíîãîîáðàçèå èììóíîìîäóëèðóþùèõ ïðåïàðàòîâ, ïîçâîëÿþùèõ âîçäåéñòâîâàòü íà êëþ÷åâûå ïàòîãåíåòè÷åñêèå ìåõàíèçìû ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà, à òàêæå íåîáõîäèìîñòü ñîçäàíèÿ ìàðê¸ðîâ, îòðàæàþùèõ äîìèíèðóþùèé ó äàííîãî ïàöèåíòà ïàòîãåíåòè÷åñêèé ìåõàíèçì, â öåëÿõ ñóùåñòâåííîãî ïîâûøåíèÿ ýôôåêòèâíîñòè ëå÷åíèÿ áîëüíûõ äàííûì çàáîëåâàíèåì. Êëþ÷åâûå ñëîâà: ðàññåÿííûé ñêëåðîç, ïàòîãåíåç, èììóíîìîäóëèðóþùàÿ òåðàïèÿ. ÒÀÐÊÀÓ ÑÊËÅÐÎÇÍÛ• ÏÀÒÎÃÅÍÅÒÈÊ ÃÅÒÅÐÎÃÅÍËÛÃÛ: ÀÂÛÐÓÍÛ• ÊËÈÍÈÊ ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÛÍÀ ÒŠØÅÍŒ Ÿ•Ì ÈÍÄÈÂÈÄÓÀËÜ ÒÅÐÀÏÈß ÁÓËÄÛÐÓÍÛ• ÑÅÐÅ Òèìóð Èëüäóñ óëû Õ•éáóëëèí1,2, Ô•ðèò •õ•ò óëû Õ•áèðîâ1,2, Ô•ðèä• Èëüäóñ êûçû Ä•œëèêàìîâà1,2, Íàòàëüÿ Íèêîëàåâíà Áàáè÷åâà2 1 Êàçàí ä•œë•ò ìåäèöèíà àêàäåìèÿñå, 420012, Êàçàí ø•Ÿ•ðå, Ìšøò•ðè óð., 11, 2Òàòàð Ðåñïóáëèêàñûíû• ñ•ëàì•òëåê ñàêëàó ìèíèñòðëûãûíû• äåìèåëèíèçàöèÿë•œ÷å àâûðóëàð áóåí÷à Ðåñïóáëèêà êëèíèê-äèàãíîñòèêà œç•ãå, 420021, Êàçàí ø•Ÿ•ðå, Âàòóòèí óð., 13, e-mail: timuur@gmail.com Òàðêàó ñêëåðîçíû• ïàòîãåíåòèê ìåõàíèçìíàðû Ÿ•ì àëàðíû• àâûðóíû• êëèíèê àãûøû, ÷àãûëûøû Ÿ•ì àëãà òàáà œçã•ðåøå áåë•í œçàðà á•éë•íåøå òóðûíäàãû çàìàí÷à ì•ãúëœìàòëàð ò•êúäèì èòåë•. Òàðêàó ñêëåðîçíû• òšï ïàòîãåíåòèê ìåõàíèçìíàðûíà ò•ýñèð èò•ðã• ìšìêèíëåê áèð• òîðãàí èììóíîìîäóëÿöèÿë•œ÷å êœïòšhkt ïðåïàðàòëàð, øóëàé óê ïàöèåíòà šñòåíëåê àëûï òîðó÷û ïàòîãåíåòèê ìåõàíèçìíû ÷àãûëäûðãàí ìàðê¸ðëàð áóëäûðó çàðóðëûãû šéð•íåë•. Òšï òšøåí÷•ë•ð: òàðêàó ñêëåðîç, ïàòîãåíåç, èììóíîìîäóëÿöèÿë•œ÷å òåðàïèÿ. 54 PATHOGENETIC HETEROGENITY OF MULTIPLE SCLEROSIS: KEY FOR UNDERSTANDING OF THE DISEASE CLINICAL POLYMORPHISM AND INDIVIDUALIZED THERAPY DEVELOPING Timur Ildusovich Khaibullin1,2, Farit Àhatovich Khabirov1,2, Farida Ildusovna Devlikamova1,2, Natalya Nikolaevna Babicheva2 1 Êàzan State Medical Academy of Russian Health Ministry, 420012, Êàzan, Ìushtari Street, 11, 2Republican Clinical-andDiagnostic Centre for demyelinization diseases of Health Ministry of the Republic of Tatarstan, 420021, Êàzan, Vatutin Street, 13, e-mail: timuur@gmail.com Modern data on pathogenic mechanisms of multiple sclerosis and their correlation with clinical manifestations, course and prognosis of the disease, as well as possibilities and limitations of contemporary pathogenic therapy were presented. There was considered a variety of immunomodelling preparations, influencing the basic pathogenetic mechanisms of multiple sclerosis, as well as necessity of creating markers, reflecting a pathogenetic mechanism in a certain patient for the aim of substantial therapeutic effectiveness. Key words: multiple sclerosis, pathogenesis, immunomodelling therapy. Ð àññåÿííûé ñêëåðîç (ÐÑ) — îäíî èç íàèáîëåå çàãàäî÷íûõ è èíòðèãóþùèõ çàáîëåâàíèé íåðâíîé ñèñòåìû.  ÑØÀ è áîëüøèíñòâå ñòðàí Åâðîïû ÐÑ ÿâëÿåòñÿ îñíîâíîé, à â Ðîññèè îäíîé èç âåäóùèõ íåâðîëîãè÷åñêèõ ïðè÷èí èíâàëèäèçàöèè ëèö òðóäîñïîñîáíîãî âîçðàñòà [2, 5].  òå÷åíèå ïîñëåäíèõ 15 ëåò â ðóòèííóþ ïðàêòèêó áûëè âíåäðåíû ïðåïàðàòû, èçìåíÿþùèå òå÷åíèå ÐÑ (ÏÈÒÐÑ), — èíòåðôåðîíû áåòà (ÈÔÍβ), ãëàòèðàìåðà àöåòàò (ÃÀ), ìèòîêñàíòðîí, çíà÷åíèå êîòîðûõ ñëîæíî ïåðåîöåíèòü. Âî ìíîãèõ ñëó÷àÿõ ÏÈÒÐÑ ïîçâîëÿþò îòñðî÷èòü èëè äàæå ïðåäóïðåäèòü íàñòóïëåíèå òÿæ¸ëîé èíâàëèäèçàöèè, ñîõðàíÿÿ ïàöèåíòàì ìíîãèå ãîäû àêòèâíîé æèçíè. ÏÀÒÎÃÅÍÅÒÈ×ÅÑÊÀß ÃÅÒÅÐÎÃÅÍÍÎÑÒÜ ÐÀÑÑÅßÍÍÎÃÎ ÑÊËÅÐÎÇÀ: ÊËÞ× Ê ÏÎÍÈÌÀÍÈÞ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈß È ÐÀÇÐÀÁÎÒÊÅ ÈÍÄÈÂÈÄÓÀËÈÇÈÐÎÂÀÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ Òåì íå ìåíåå ñèòóàöèÿ íå âñåãäà ñêëàäûâàåòñÿ áëàãîïðèÿòíî.  ïðàêòèêå ëþáîãî âðà÷à èìåþò ìåñòî ñëó÷àè, êîãäà ýôôåêò ÏÈÒÐÑ ó ïàöèåíòîâ ñ òèïè÷íûì ðåìèòòèðóþùèì òå÷åíèåì çàáîëåâàíèÿ âûðàæåí ñëàáî èëè âîîáùå íå ïðîñëåæèâàåòñÿ. Åù¸ õóæå îáñòîèò ñèòóàöèÿ ïðè ïðîãðåññèðóþùèõ ôîðìàõ è âòîðè÷íî-ïðîãðåññèðóþùåì ÐÑ: ÏÈÒÐÑ, êàê ïðàâèëî, íå îêàçûâàþò ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà íàðàñòàíèå íåâðîëîãè÷åñêîãî äåôèöèòà. Ãåòåðîãåííîñòü ÐÑ âî âñåõ åãî àñïåêòàõ, íà÷èíàÿ îò ýòèîëîãèè è çàêàí÷èâàÿ ïðîãíîçîì, ÿâëÿåòñÿ îäíîé èç íàèáîëåå õàðàêòåðíûõ îñîáåííîñòåé ýòîé ïàòîëîãèè. Êëèíè÷åñêîå òå÷åíèå, õàðàêòåð ñèìïòîìîâ, ÌÐÒ êàðòèíà, ëàáîðàòîðíûå ïîêàçàòåëè è ïðîãíîç ïîäâåðæåíû ÷ðåçâû÷àéíîé âàðèàáåëüíîñòè ó îòäåëüíûõ ïàöèåíòîâ. Ïîìèìî ýòîé êëèíè÷åñêîé âàðèàáåëüíîñòè, íàëèöî ñóùåñòâåííàÿ ïàòîìîðôîëîãè÷åñêàÿ ãåòåðîãåííîñòü ñ âàðèàáåëüíûì îòâåòîì íà ïàòîãåíåòè÷åñêóþ òåðàïèþ ÐÑ [10]. Ïðè÷èíû ïîñëåäíåé òî÷íî íå âûÿñíåíû, âåðîÿòíî, èõ ñóòü îòðàæàåò êîìïëåêñ ãåíåòè÷åñêèõ ïðåäïîñûëîê, ðåàëèçóþùèõñÿ â ðàçëè÷íûå èììóííûå îòêëîíåíèÿ è/èëè ïîâûøåííóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü òêàíåé ÖÍÑ ê âîñïàëèòåëüíîìó ïîðàæåíèþ èëè ïîíèæåííîé ñïîñîáíîñòüþ ê ðåïàðàöèè ïîâðåæäåíèé [45]. Ïðèíÿòî ñ÷èòàòü, ÷òî ÐÑ — ìóëüòèôàêòîðèàëüíîå çàáîëåâàíèå, äëÿ ðàçâèòèÿ êîòîðîãî íåîáõîäèìî êàê íàëè÷èå íàñëåäñòâåííîé ïðåäðàñïîëîæåííîñòè, òàê è âîçäåéñòâèå ôàêòîðîâ âíåøíåé ñðåäû [5]. Õîðîøî èçâåñòíî, ÷òî çàáîëåâàåìîñòü ÐÑ âîçðàñòàåò ñ óâåëè÷åíèåì ãåîãðàôè÷åñêîé øèðîòû — îíà ìèíèìàëüíà â òðîïèêàõ è ìàêñèìàëüíà â ñòðàíàõ ñ óìåðåííûì êëèìàòîì (çîíû Êóðòöêå), ïðè÷¸ì íàáëþäàåìûå ðàçëè÷èÿ íå ìîãóò áûòü îáúÿñíåíû òîëüêî ýòíè÷åñêèìè ôàêòîðàìè. Ðèñê ðàçâèòèÿ ÐÑ ó ëèö, ìèãðèðîâàâøèõ èç îáëàñòè ñ âûñîêîé ÷àñòîòîé çàáîëåâàíèÿ â îáëàñòü ñ íèçêîé, îñòà¸òñÿ âûñîêèì, åñëè ïåðååçä ïðîèçîø¸ë ïîñëå ïåðèîäà ïóáåðòàòà, è ñíèæàåòñÿ, åñëè ïåðåìåùåíèå áûëî â ðàííåì äåòñòâå.  ñâÿçè ñ ýòèì ïðåäïîëàãàþò, ÷òî ïîâûøåííàÿ èíñîëÿöèÿ â äåòñòâå è ïîäðîñòêîâîì ïåðèîäå ñíèæàåò ðèñê ðàçâèòèÿ ÐÑ. Ìîëåêóëÿðíûå ìåõàíèçìû ýòîãî ôåíîìåíà äî êîíöà íåïîíÿòíû; ïðåäïîëàãàþò, ÷òî âîçäåéñòâèå óëüòðàôèîëåòîâîãî îáëó÷åíèÿ îêàçûâàåò âëèÿíèå íà ðåãóëÿòîðíûå èììóííûå êëåòêè; âîçìîæíî, ÷òî ýòî âëèÿíèå îïîñðåäóåòñÿ àêòèâíûìè ìåòàáîëèòàìè âèòàìèíà D, îáëàäàþùèìè èììóíîìîäóëèðóþùèìè ñâîéñòâàìè [45, 12]. Îïèñàíî íå ìåíåå äâóõ äåñÿòêîâ äðóãèõ ýêçîãåííûõ ôàêòîðîâ, îäíàêî èõ àññîöèàöèÿ ñ ÐÑ âåñüìà äèñêóòàáåëüíà. Åäèíñòâåí- íîå èñêëþ÷åíèå ñîñòàâëÿåò èíôåêöèîííûé ôàêòîð. Ïðàêòè÷åñêèé îïûò ïîçâîëÿåò ñâÿçàòü äåáþò èëè âîçíèêíîâåíèå îáîñòðåíèé ÐÑ ñ èíôåêöèÿìè, ïðåèìóùåñòâåííî âèðóñíûìè. Ôàêòè÷åñêè íà ïðîòÿæåíèè âñåé èñòîðèè èçó÷åíèÿ ÐÑ íå ïðåêðàùàëèñü ïîèñêè ãèïîòåòè÷åñêîãî èíôåêöèîííîãî âîçáóäèòåëÿ ÐÑ — íà÷èíàÿ ñî ñïèðîõåò, îáíàðóæåííûõ ó áîëüíûõ ÐÑ è ÿêîáû âûçûâàþùèõ ïàòîìîðôîëîãè÷åñêè/êëèíè÷åñêè ñõîæåå çàáîëåâàíèå ó ïîäîïûòíûõ æèâîòíûõ (Êóí è Øòàéíåð, 1920) [9], çàãàäî÷íîé èíôåêöèè, êàêèìòî îáðàçîì ñâÿçàííîé ñ ëåñàìè [4], è çàêàí÷èâàÿ õîðîøî èçâåñòíûìè èññëåäîâàíèÿìè Ìàðãóëèñà è Øóáëàäçå ïî ïîèñêó âèðóñà îñòðîãî ðàññåÿííîãî ýíöåôàëîìèåëèòà/ÐÑ [8], à òàêæå ñîâðåìåííûìè äàííûìè î ðîëè ðåòðî-âèðóñîâ [2]. Âîçáóäèòåëü ÐÑ òàê è íå áûë îáíàðóæåí, òåì íå ìåíåå ðåçóëüòàòû ìíîãî÷èñëåííûõ èññëåäîâàíèé ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî èíôåêöèîííûå ôàêòîðû — ïðàêòè÷åñêè åäèíñòâåííûé äîêàçàííûé òðèããåðíûé ôàêòîð çàáîëåâàíèÿ [43, 28]. Ñîâðåìåííûå èññëåäîâàíèÿ ñîñðåäîòî÷åíû íà ðîëè ïåðñèñòèðóþùåé èíôåêöèè è áàçèðóþòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî íà êîíöåïöèè ìîëåêóëÿðíîé ìèìèêðèè ìåæäó àíòèãåííûìè äåòåðìèíàíòàìè ðÿäà ìèêðîîðãàíèçìîâ (íåêîòîðûõ ãåðïåñ-âèðóñîâ, òàêèõ êàê âèðóñ Ýïøòåéíà—Áàðð, âèðóñ ãåðïåñà 6-ãî òèïà, Chlamydia pneumoniae) è ìèåëèíà è/èëè îëèãîäåíäðîöèòîâ. Âïðî÷åì, èíôåêöèîííàÿ òåîðèÿ âûçûâàåò ìíîæåñòâî âîïðîñîâ. Òàê, íàïðèìåð, àíòèòåëà ê âèðóñó Ýïøòåéíà—Áàðð íàõîäÿò íå òîëüêî ó áîëüíûõ ÐÑ, íî è ó áîëüøèíñòâà (90%) çäîðîâûõ ëèö â îáùåé ïîïóëÿöèè. Äëÿ îáúÿñíåíèÿ îñîáîãî ïàòîãåíåòè÷åñêîãî çíà÷åíèÿ âèðóñíîé èíôåêöèè ðàññìàòðèâàåòñÿ ðîëü íàñëåäñòâåííîé ïðåäðàñïîëîæåííîñòè. Îïèñàíî ìíîæåñòâî ãåíåòè÷åñêèõ ìàðê¸ðîâ ÐÑ, íî ëèøü äëÿ íåìíîãèõ èç íèõ ïîëó÷åíû óáåäèòåëüíûå äàííûå îá àññîöèàöèè ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì ðàçâèòèÿ çàáîëåâàíèÿ. Ïðåæäå âñåãî ñëåäóåò óïîìÿíóòü ãåíû HLA II òèïà.  åâðîïåéñêîé ïîïóëÿöèè îñíîâíûì ãåíåòè÷åñêèì ôàêòîðîì ðèñêà ÐÑ ÿâëÿþòñÿ íåêîòîðûå àëëåëè ãàïëîòèïà HLA DR15 (DRB1*1501 è DRB5*0101) [35, 37, 25], îíè æå ïðåäïîëîæèòåëüíî àññîöèèðóþòñÿ ñ áîëåå ðàííèì íà÷àëîì çàáîëåâàíèÿ è åãî áîëåå òÿæ¸ëûì òå÷åíèåì [49]. Êàêèì îáðàçîì ðåàëèçóåòñÿ â áîëåçíü íàñëåäñòâåííàÿ ïðåäðàñïîëîæåííîñòü äî êîíöà íåÿñíî. Ñëåäóåò ïîä÷åðêíóòü, ÷òî íàëè÷èå óêàçàííûõ àëëåëåé ó èíäèâèäóóìà íå îçíà÷àåò, ÷òî ó íåãî íåïðåìåííî âîçíèêíåò ÐÑ, ðàâíî êàê è èõ îòñóòñòâèå íå ãàðàíòèðóåò íåâîñïðèèì÷èâîñòè ê çàáîëåâàíèþ [5]. Äðóãèå ãåíåòè÷åñêèå ìàðê¸ðû, àññîöèèðîâàííûå ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì ÐÑ, âêëþ÷àþò 55 Ò.È. ÕÀÉÁÓËËÈÍ, Ô.À. ÕÀÁÈÐÎÂ, Ô.È. ÄÅÂËÈÊÀÌÎÂÀ, Í.Í. ÁÀÁÈ×ÅÂÀ àëëåëè HLA A3 è B7 [35], íåêîòîðûå àëëåëè ãåíîâ ðåöåïòîðîâ ôàêòîðà íåêðîçà îïóõîëåé — ÔÍÎ (R92Q âàðèàíò TNFRSF1A) [41], α-öåïè ðåöåïòîðà ÈË2, ðåöåïòîðà ÈË7 [29, 49]. Ìîëåêóëÿðíûå ìåõàíèçìû, ëåæàùèå â îñíîâå âûÿâëåííûõ àññîöèàöèé ìåæäó óêàçàííûìè ãåíåòè÷åñêèìè ìàðê¸ðàìè è ïðåäðàñïîëîæåííîñòüþ ê ÐÑ, íåèçâåñòíû [35]. Èç íåãåíåòè÷åñêèõ ýíäîãåííûõ ôàêòîðîâ îïðåäåë¸ííîå çíà÷åíèå ìîãóò èìåòü ãîðìîíàëüíûå âëèÿíèÿ. Áîëüøóþ ÷àñòîòó ðåìèòòèðóþùåãî ÐÑ ó æåíùèí ïðåäïîëîæèòåëüíî ñâÿçûâàþò ñ âîçäåéñòâèåì ýñòðîãåíîâ, âûçûâàþùèõ áîëåå âûðàæåííûé èììóííûé îòâåò íà àíòèãåííóþ ñòèìóëÿöèþ ñ âûðàáîòêîé áîëüøèõ êîëè÷åñòâ åãî ìåäèàòîðîâ Th1-êëåòîê (ÈÔÍγ, ÈË12).  òî æå âðåìÿ âûñîêèå êîíöåíòðàöèè ïðîãåñòåðîíà, èçìåíÿþùèå èììóííûé îòâåò â ñòîðîíó Th2-òèïà, ïîçâîëÿþò îáúÿñíèòü íèçêóþ ÷àñòîòó îáîñòðåíèé ÐÑ âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè [16]. Ïàòîãåíåç ÐÑ ïðåäñòàâëÿåòñÿ êðàéíå ñëîæíûì. Ñ ó÷åòîì êëþ÷åâûõ äëÿ âîçíèêíîâåíèÿ è ïðîãðåññèðîâàíèÿ çàáîëåâàíèÿ ñîáûòèé åãî ìîæíî óñëîâíî ðàçäåëèòü íà ïÿòü ýòàïîâ [44, 45] — ýòî àêòèâàöèÿ àóòîðåàêòèâíûõ èììóííûõ êëåòîê; èõ ìèãðàöèÿ è ïðîíèêíîâåíèå â ÖÍÑ; ðåàêòèâàöèÿ â ÖÍÑ ñ ôîðìèðîâàíèåì ðåöèäèâèðóþùåãî èëè ïåðñèñòèðóþùåãî èììóííîãî âîñïàëåíèÿ; ðàçðóøåíèå ìèåëèíà è ïîðàæåíèå íåéðîíîâ âñëåäñòâèå êîìáèíèðîâàííîãî âîçäåéñòâèÿ öèòîòîêñè÷åñêèõ êëåòîê, êîìïëåìåíòà, àóòîàíòèòåë è öèòîòîêñè÷åñêèõ öèòîêèíîâ, è ëèáî ïîëíàÿ èëè ÷àñòè÷íàÿ ðåìèåëèíèçàöèÿ â î÷àãàõ âîñïàëåíèÿ (ïðè áëàãîïðèÿòíîì òå÷åíèè ñîáûòèé), ëèáî ãèáåëü â íèõ íåéðîíîâ è îëèãîäåíäðîöèòîâ ñ ôîðìèðîâàíèåì àñòðîöèòàðíûõ ðóáöîâ (ðèñ. 1). Ðèñ. 1. Ïàòîãåíåòè÷åñêèå ýòàïû ðàçâèòèÿ ÐÑ (ñì. ïîÿñíåíèÿ â òåêñòå) è îñíîâíûå ìåõàíèçìû äåéñòâèÿ ðóòèííûõ β — èíòåðôåðîíû áåòà è íåêîòîðûõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ [1, 7, 10, 21, 41, 48, 38]. ÈÔÍβ (1a è 1b): èçìåíåíèå òèïà èììóííîãî îòâåòà îò Th1 ê Th2, óìåíüøåíèå ïðîíèöàåìîñòè ÃÝÁ çà ñ÷¸ò èíãèáèðîâàíèÿ ýêñïðåññèè ìîëåêóë àäãåçèè è ÌÌÏ; ÃÀ — ãëàòèðàìåðà àöåòàò: êîíêóðåíòíîå ñâÿçûâàíèå ñ ðåöåïòîðàìè àóòîðåàêòèâíûõ Ò- è Â-êëåòîê ñî ñìåùåíèåì èììóííîãî îòâåòà â ñòîðîíó Th2-òèïà è àêòèâàöèåé ñóïðåññîðíûõ Ò-ëèìôîöèòîâ. ÖÒÑÒ — ïðåïàðàòû ñ öèòîñòàòè÷åñêèì äåéñòâèåì (ìèòîêñàíòðîí, êëàäðèáèí, ëàêâèíèìîä, òåðèôëóíàìèä è äð.): óãíåòåíèå ïðîëèôåðàöèè àêòèâèðîâàííûõ ëèìôîöèòîâ è äðóãèõ êëåòîê èììóííîé ñèñòåìû. ÍÒÌÁ — íàòàëèçóìàá: ïðåäîòâðàùåíèå ïðîíèêíîâåíèÿ èììóííûõ êëåòîê ÷åðåç ÃÝÁ çà ñ÷¸ò ñâÿçûâàíèÿ ñ α4-èíòåãðèíîì (êîìïîíåíò VLA-4), ÷òî ïðåäîòâðàùàåò ñâÿçûâàíèå VLA-4 c åãî ëèãàíäàìè, â òîì ÷èñëå ñ VCAM-1. ÀËÌÁ — àëåìòóçóìàá: äåïëåöèÿ Ò-êëåòîê (ìîíîêëîíàëüíûå àíòèòåëà ê CD52, âûçûâàþùèå öèòîëèç ëèìôîöèòîâ). ÄÊÌÁ — äàêëèçóìàá: áëîêàäà ýôôåêòîâ êëþ÷åâîãî Th1-öèòîêèíà — ÈË2 (ìîíîêëîíàëüíûå àíòèòåëà ê CD25 — α-öåïè ðåöåïòîðà ÈË2). ÐÒÌÁ — ðèòóêñèìàá: äåïëåöèÿ B-êëåòîê (ìîíîêëîíàëüíûå àíòèòåëà ê CD20, âûçûâàþùèå öèòîëèç B-êëåòîê; CD20 — ìàðê¸ð B-ëèìôîöèòîâ, òðàíñìåìáðàííûé Ca2+-êàíàë, ó÷àñòâóþùèé â ðåãóëÿöèè èõ ôóíêöèé). ÔÃËÄ — ôèíãîëèìîä: íàðóøåíèå ìèãðàöèè ëèìôîöèòîâ èç ïåðèôåðè÷åñêèõ îðãàíîâ èììóííîé ñèñòåìû çà ñ÷¸ò áëîêàäû ðåöåïòîðîâ ñôèíãîçèí-1-ôîñôàòà. 56 ÏÀÒÎÃÅÍÅÒÈ×ÅÑÊÀß ÃÅÒÅÐÎÃÅÍÍÎÑÒÜ ÐÀÑÑÅßÍÍÎÃÎ ÑÊËÅÐÎÇÀ: ÊËÞ× Ê ÏÎÍÈÌÀÍÈÞ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈß È ÐÀÇÐÀÁÎÒÊÅ ÈÍÄÈÂÈÄÓÀËÈÇÈÐÎÂÀÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ Àêòèâàöèÿ àóòîðåàêòèâíûõ ëèìôîöèòîâ Óñòàíîâëåíî, ÷òî ó ÷åëîâåêà ìíîãèå àóòîðåàêòèâíûå Ò-ëèìôîöèòû íå óäàëÿþòñÿ â òèìóñå è â íåáîëüøîì êîëè÷åñòâå öèðêóëèðóþò â êðîâè. Ó ìíîãèõ çäîðîâûõ èíäèâèäîâ âûÿâëÿþò Ò-êëåòêè, ðåàêòèâíûå ê îñíîâíîìó áåëêó ìèåëèíà, ïðîòåîëèïèäíîìó áåëêó ìèåëèíà, îëèãîäåíäðîöèòàðíîìó ãëèêîïðîòåèíó, ìèåëèíàññîöèèðîâàííîìó áåëêó S100b (êàëüöèéñâÿçûâàþùèé ïðîòåèí, ýêñïðåññèðóåìûé ïðåèìóùåñòâåííî â àñòðîöèòàõ, ìþëëåðîâûõ êëåòêàõ ñåò÷àòêè è äðóãèõ òêàíÿõ) [44]. Ïàòîãåííûé ïîòåíöèàë ýòèõ êëåòîê èçó÷èòü in vivo ïî ïîíÿòíûì ïðè÷èíàì íåâîçìîæíî, îäíàêî ïîñòóëèðóåòñÿ, ÷òî ñàìîé ðàííåé ñòàäèåé ïðè ÐÑ ÿâëÿåòñÿ àêòèâàöèÿ ýòîé ïîäãðóïïû êëåòîê èíôåêöèîííûìè àãåíòàìè. Ïðåäïîëàãàþò, ÷òî âñëåäñòâèå ãåíåòè÷åñêèõ ôàêòîðîâ ó áîëüíûõ ÐÑ àóòîðåàêòèâíûå Ò-êëåòêè îáëàäàþò ôóíêöèîíàëüíûìè îñîáåííîñòÿìè, â ÷àñòíîñòè ïîâûøåííîé ñïîñîáíîñòüþ ê àêòèâàöèè [24]. Èíôåêöèè ìîãóò èíäóöèðîâàòü àóòîèììóííûé ïðîöåññ ìíîãèìè ïóòÿìè, ïðè ÐÑ îñíîâíîå çíà÷åíèå ïðèäàþò ôåíîìåíàì ìîëåêóëÿðíîé ìèìèêðèè è ðàñøèðåíèÿ ýïèòîïîâ [51]. Ïîä ìîëåêóëÿðíîé ìèìèêðèåé ïîíèìàþò ñõîäñòâî ýïèòîïîâ ìèêðîîðãàíèçìà è ñîáñòâåííûõ àíòèãåíîâ. Âñëåäñòâèå ýòîãî âî âðåìÿ èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà ïðîèñõîäèò àêòèâàöèÿ ïåðåêðåñòíî-ðåàêòèâíûõ Th-êëåòîê. Ñîãëàñíî ñîâðåìåííûì âîççðåíèÿì, äëÿ ðåàëèçàöèè ïåðåêð¸ñòíîé ðåàêòèâíîñòè íåîáÿçàòåëüíî ïîëíîå èëè äàæå ÷àñòè÷íîå ñîâïàäåíèå ïîñëåäîâàòåëüíîñòè àìèíîêèñëîò (èëè èíûõ ìîëåêóë) â ýïèòîïàõ, äîñòàòî÷íî, ÷òîáû îíè áûëè ñõîæè â îáùåé ïðîñòðàíñòâåííîé ñòðóêòóðå è ðàñïðåäåëåíèè çàðÿæåííûõ îñòàòêîâ [45]. Ïåðåêðåñòíî-ðåàêòèâíûå Ò-êëåòêè ðàñïîçíàþò êàê ìèêðîáíûå, òàê è ñîáñòâåííûå ýïèòîïû. Âûäåëÿåìûå èìè öèòîêèíû ðåêðóòèðóþò è àêòèâèðóþò ìàêðîôàãè, êîòîðûå âûçûâàþò ïîâðåæäåíèå òêàíåé, ïîñòóïàþùèå ïðè ýòîì â áîëüøîì êîëè÷åñòâå ñîáñòâåííûå àíòèãåíû ïðåçåíòèðóþòñÿ ìàêðîôàãàìè è ïîääåðæèâàþò àóòîèììóííûé ïðîöåññ äàæå â îòñóòñòâèè òðèããåðíîé èíôåêöèè. Äðóãîé âàæíûé ìåõàíèçì èíäóêöèè àóòîèììóííîãî ïðîöåññà — ôåíîìåí ðàñøèðåíèÿ ýïèòîïîâ, êîòîðûé òàêæå èãðàåò âàæíóþ ðîëü â äàëüíåéøåì ïðîãðåññèðîâàíèè ÐÑ. Ïîä ðàñøèðåíèåì ýïèòîïîâ ïîäðàçóìåâàþò ïðîöåññ «ïåðåêëþ÷åíèÿ» ñïåöèôè÷íîñòè Ò-êëåòîê ñ ïåðâè÷íîãî ýïèòîïà (ò.å. âûçâàâøåãî ïåðâîíà÷àëüíóþ àêòèâàöèþ èììóííîãî ïðîöåññà) íà âòîðè÷íûå (ìèíîðíûå) ýïèòîïû òîãî æå àíòèãåíà (âíóòðèìîëåêóëÿðíîå ðàñøèðåíèå ýïèòîïîâ) òîé æå ìîëåêóëû, íà êîòîðóþ ðàçâèëñÿ ïåðâûé îòâåò, ëèáî íà ýïèòîïû äðóãèõ àíòèãåíîâ (íàïðèìåð, ìåæìîëåêóëÿðíîå ðàñøèðåíèå ýïèòîïîâ). Ïðèìåíèòåëüíî ê èíèöèàöèè àóòîèììóííîãî ïðîöåññà ïðè ÐÑ ïðåäïîëàãàþò, ÷òî èììóííûé îòâåò íà ïåðñèñòèðóþùóþ èíôåêöèþ âûçûâàåò ïîâðåæäåíèå ñîáñòâåííûõ òêàíåé ñ âûñâîáîæäåíèåì áîëüøîãî êîëè÷åñòâà àóòîàíòèãåíîâ. Ýòî â óñëîâèÿõ èçáûòêà ñòèìóëèðóþùèõ (ïðîâîñïàëèòåëüíûõ) öèòîêèíîâ, è îñîáåííî êîñòèìóëÿòîðíûõ ìîëåêóë, ñïîñîáíî àêòèâèðîâàòü àóòîðåàêòèâíûå Ò-êëåòêè [24].  êà÷åñòâå äðóãèõ âîçìîæíûõ ïóòåé èíèöèàöèè àóòîèììóííîãî ïðîöåññà ïðè ÐÑ ïðåäïîëàãàþò íåñïåöèôè÷åñêóþ (àíòèãåííåçàâèñèìóþ) àêòèâàöèþ è âûñâîáîæäåíèå êðèïòîãåííûõ ýïèòîïîâ. Ïåðâûé ìåõàíèçì ñâÿçûâàþò ñ âîçäåéñòâèåì ñóïåðàíòèãåíîâ, ñïîñîáíûõ àêòèâèðîâàòü áîëüøèå ïîïóëÿöèè Ò-êëåòîê, â òîì ÷èñëå àóòîðåàêòèâíûõ; âòîðîé — ñ àíîìàëüíûì ïðîöåññèíãîì ñîáñòâåííûõ ïåïòèäîâ â óñëîâèÿõ ïðîâîñïàëèòåëüíîãî îêðóæåíèÿ (àêòèâàöèÿ ìíîæåñòâà ïðîòåàç âî âðåìÿ èììóííîãî îòâåòà íà òó èëè èíóþ èíôåêöèþ ïîòåíöèàëüíî ìîæåò ïðèâåñòè ê íåîáû÷íîìó ðàñùåïëåíèþ áåëêîâ ñîáñòâåííûõ òêàíåé è ïðåçåíòàöèè â íîðìå ñêðûòûõ ýïèòîïîâ ñ ïîñëåäóþùåé àêòèâàöèåé àóòîðåàêòèâíûõ ê íèì Ò-êëåòîê) [51]. Äàëüíåéøåå ðàçâèòèå ñîáûòèé âî ìíîãîì îïðåäåëÿåòñÿ ïóò¸ì äèôôåðåíöèðîâêè Th-êëåòîê. Òðàäèöèîííî ñ÷èòàëè, ÷òî ïîñëå ïðåçåíòàöèè àíòèãåíà Òh-êëåòêè ìîãóò äèôôåðåíöèðîâàòüñÿ â äâà êëåòî÷íûõ ïîäòèïà, îòëè÷àþùèõñÿ ïî ïðîôèëþ ñåêðåòèðóåìûõ öèòîêèíîâ. Th1-êëåòêè ñåêðåòèðóþò ÈË2, ÈÔÍγ è ÔÍÎα/β, à Th2-êëåòêè — ÈË4, ÈË6, ÈË13 è ðåãóëèðóþò ïðåèìóùåñòâåííî ðåàêöèè êëåòî÷íîãî èììóíèòåòà: àêòèâèðóþò ìàêðîôàãè, îáëåã÷àþò äèôôåðåíöèðîâêó öèòîòîêñè÷åñêèõ êëåòîê; èìè îïîñðåäóåòñÿ çàùèòà îò âíóòðèêëåòî÷íûõ ïàòîãåíîâ è ðåàêöèÿ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè çàìåäëåííîãî òèïà. Th2-êëåòêè ðåãóëèðóþò ïðåèìóùåñòâåííî ãóìîðàëüíûå ðåàêöèè: îáåñïå÷èâàþò ïðîëèôåðàöèþ è äèôôåðåíöèàöèþ B-êëåòîê, à òàêæå ýîçèíîôèëîâ è òó÷íûõ êëåòîê, îíè îïîñðåäóþò çàùèòó îò âíåêëåòî÷íûõ ïàòîãåíîâ è ðåàêöèþ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè íåìåäëåííîãî òèïà [21, 25, 28]. Öèòîêèíû êàæäîé èç ýòèõ äâóõ ïîäãðóïï îêàçûâàþò èíãèáèðóþùåå äåéñòâèå íà êëåòêè ïðîòèâîïîëîæíîé ïîäãðóïïû. ÐÑ îïîñðåäóåòñÿ 57 Ò.È. ÕÀÉÁÓËËÈÍ, Ô.À. ÕÀÁÈÐÎÂ, Ô.È. ÄÅÂËÈÊÀÌÎÂÀ, Í.Í. ÁÀÁÈ×ÅÂÀ ïðåèìóùåñòâåííî èììóííûìè ðåàêöèÿìè Th1òèïà. Íàïðîòèâ, ïðåîáëàäàíèå èììóííîãî îòâåòà Th2-òèïà ïðè ÐÑ îáëàäàåò ïðîòåêòèâíûì çíà÷åíèåì. Íàïðàâëåíèå äèôôåðåíöèàöèè Thêëåòîê çàâèñèò îò ïðîôèëÿ ñåêðåòèðóåìûõ öèòîêèíîâ. Äðóãîé âàæíûé ôàêòîð, îïðåäåëÿþùèé íàïðàâëåíèå äèôôåðåíöèðîâêè, — ñèëà ñâÿçûâàíèÿ ýïèòîïîâ ñ Ò-êëåòî÷íûì ðåöåïòîðîì (ÒÊÐ). Ïðè âûñîêîé ïëîòíîñòè êîìïëåêñîâ MHC II è ïðåçåíòèðóåìîãî àíòèãåíà è åãî ïðî÷íîé ñâÿçè ñ ÒÊÐ îáðàçóþòñÿ Th1-êëåòêè, ïðè íèçêîé ïëîòíîñòè àíòèãåíà è åãî ñëàáîé ñâÿçè ñ ÒÊÐ — Òh2-êëåòêè, ÷òî, ñ îäíîé ñòîðîíû, ïîçâîëÿåò îáúÿñíèòü àññîöèàöèþ àëëåëåé HLA II òèïà ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì ðàçâèòèÿ ÐÑ, à ñ äðóãîé — âåðîÿòíî, ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç ìåõàíèçìîâ äåéñòâèÿ íåêîòîðûõ ÏÈÒÐÑ (íàïðèìåð, ãëàòèðàìåðà àöåòàòà) [37, 22, 23, 17].  ïîñëåäíåå âðåìÿ óñòàíîâëåíî, ÷òî ïîìèìî äâóõ êëàññè÷åñêèõ òèïîâ (Th1/2), âîçìîæíû åù¸ äâà íàïðàâëåíèÿ äèôôåðåíöèàöèè Th-êëåòîê — â Th17- è Treg-ëèìôîöèòû. Ôèçèîëîãè÷åñêèå ôóíêöèè Th17-êëåòîê çàêëþ÷àþòñÿ â îáåñïå÷åíèè èììóííîé çàùèòû ïðîòèâ íåêîòîðûõ áàêòåðèàëüíûõ è ãðèáêîâûõ èíôåêöèé. Treg (CD4+CD25hi, ñóïðåññîðíûå êëåòêè) ðåãóëèðóþò ôóíêöèè äðóãèõ Th-êëåòîê, îêàçûâàÿ íà íèõ èíãèáèðóþùåå âëèÿíèå. Îáà êëåòî÷íûõ òèïà ìîãóò èãðàòü âàæíóþ ðîëü â ïàòîãåíåçå ÐÑ. Ñóùåñòâóþò äàííûå, ÷òî, ïî êðàéíåé ìåðå â ÷àñòè ñëó÷àåâ, Th17-êëåòêàì ïðèíàäëåæèò âåäóùàÿ ðîëü â èíèöèàöèè àóòîèììóííîãî ïîðàæåíèÿ ÖÍÑ ïðè ÐÑ. Îñíîâíûìè öèòîêèíàìè, îáóñëîâëèâàþùèìè äèôôåðåíöèàöèþ Th17-êëåòîê, ÿâëÿþòñÿ ÈË23, à òàêæå ÈË6 è òðàíñôîðìèðóþùèé ôàêòîð ðîñòà-β (ÒÔÐβ), à èõ ýôôåêòîðàìè — ÈË17 è ãðàíçèì B (granzyme B) [37, 48, 28, 50]. Íàïðîòèâ, Tregêëåòêè, ôàêòîðàìè äèôôåðåíöèàöèè äëÿ êîòîðûõ ÿâëÿåòñÿ ÒÔÐβ, à îñíîâíûì ýôôåêòîðîì — ÈË10, ñïîñîáíû ïîäàâëÿòü àóòîèììóííûé ïðîöåññ ïðè ÐÑ. Ñ èõ ôóíêöèîíàëüíûìè äåôåêòàìè, âîçìîæíî, ñâÿçàíà ïîâûøåííàÿ ñêëîííîñòü ê àêòèâàöèè àóòîðåàêòèâíûõ êëåòîê ó áîëüíûõ ÐÑ [23]. Ïðîíèêíîâåíèå àóòîðåàêòèâíûõ êëåòîê â öåíòðàëüíóþ íåðâíóþ ñèñòåìó Äëÿ ðàçâèòèÿ àóòîèììóííîãî âîñïàëåíèÿ àóòîðåàêòèâíûå Òh1-êëåòêè äîëæíû ìèãðèðîâàòü è ïðîíèêíóòü â ïàðåíõèìó ÖÍÑ ÷åðåç ÃÝÁ. Ìåõàíèçì ìèãðàöèè â ÖÍÑ íå âïîëíå ÿñåí, âîçìîæíî, äëÿ å¸ ðåàëèçàöèè èìååò çíà÷åíèå ãðàäèåíò õåìîêèíîâ ìåæäó ïàðåíõèìîé ÖÍÑ è êðîâüþ. Íåñêîëüêî ëó÷øå èçó÷åíû ïðîöåññû ïðîíèêíîâåíèÿ àóòîðåàêòèâíûõ êëåòîê ÷åðåç ÃÝÁ. 58 Äîëãîå âðåìÿ ÖÍÑ ñ÷èòàëè èììóíîïðèâèëåãèðîâàííûì îðãàíîì, èìåÿ â âèäó îãðàíè÷åííîñòü èììóííîãî îòâåòà, îñîáåííî îïîñðåäîâàííîãî Ò-êëåòêàìè, íà ÷óæåðîäíûé àíòèãåí â ïðåäåëàõ ÖÍÑ. Ýòî ñâÿçûâàëè ñ îòíîñèòåëüíîé èçîëèðîâàííîñòüþ àíòèãåíîâ ÖÍÑ îò êëåòîê èììóííîé ñèñòåìû, îáóñëîâëåííîé îòñóòñòâèåì â ÖÍÑ ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû è íàëè÷èåì ÃÝÁ, ïðåïÿòñòâóþùèì ïðîíèêíîâåíèþ ãóìîðàëüíûõ è, îñîáåííî, êëåòî÷íûõ ôàêòîðîâ èììóííîé ñèñòåìû, à òàêæå íèçêîé àíòèãåíïðåçåíòèðóþùåé àêòèâíîñòüþ ìèêðîãëèè (àíàëîã òêàíåâûõ ìàêðîôàãîâ/äåíäðèòíûõ êëåòîê), êîòîðàÿ â íîðìå íå ýêñïðåññèðóåò íè ìîëåêóëû MHC, íè êîñòèìóëèðóþùèå ôàêòîðû (CD40, ICAM-1, B7.1, B7.2), íåîáõîäèìûå äëÿ àêòèâàöèè Ò-êëåòîê. Òåì íå ìåíåå â äàëüíåéøåì áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî ýòè ïðåäïîëîæåíèÿ íå ìîãóò îáúÿñíèòü ñâîåîáðàçèå âîçíèêíîâåíèÿ è ïðîòåêàíèÿ èììóííûõ ðåàêöèé â ÖÍÑ. Âûÿñíèëîñü, ÷òî òêàíè ÖÍÑ íåëüçÿ ñ÷èòàòü èçîëèðîâàííûìè îò èììóííûõ êëåòîê. Òàê, íåñìîòðÿ íà îòñóòñòâèå ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû, ñïåöèôè÷íûå äëÿ ÖÍÑ ðàñòâîðèìûå àíòèãåíû ïðàêòè÷åñêè ïîñòîÿííî îáíàðóæèâàþòñÿ â ãëóáîêèõ øåéíûõ ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ. Ýòî ñâÿçàíî ñ äðåíèðîâàíèåì ëèêâîðà èç ñóáàðàõíîèäàëüíîãî ïðîñòðàíñòâà ÷åðåç ðåø¸ò÷àòóþ ïëàñòèíó â ïîëîñòü íîñà, îòêóäà îíè è ïîïàäàþò â óïîìÿíóòûå ëèìôàòè÷åñêèå óçëû. Íå ñîñòàâëÿåò ñåðü¸çíîãî ïðåïÿòñòâèÿ äëÿ Ò-êëåòîê è ÃÝÁ. Ïðè àêòèâàöèè íà ïåðèôåðèè Ò-ëèìôîöèòû ýêñïðåññèðóþò î÷åíü ïîçäíèé àíòèãåí-4 (VLA-4) è àíòèãåí, àññîöèèðîâàííûé ñ ôóíêöèåé ëåéêîöèòîâ (LFA-1), â êà÷åñòâå ëèãàíäîâ êîòîðûõ âûñòóïàþò ïîÿâëÿþùèåñÿ ïîä äåéñòâèåì ñèñòåìíûõ ìåäèàòîðîâ âîñïàëåíèÿ (òàêèõ êàê ÔÍÎα è NO) íà ýíäîòåëèè ÃÝÁ ìîëåêóëû ñîñóäèñòîé àäãåçèè (ÌÑÀ-1, VCAM-1) è ìåæêëåòî÷íîé àäãåçèè-1 (ÌÌÊÀ-1) (ICAM-1) ñîîòâåòñòâåííî, ÷òî äåëàåò âîçìîæíûì ñâÿçûâàíèå è ïðîíèêíîâåíèå Ò-êëåòîê ÷åðåç ÃÝÁ. Âïðî÷åì, êàê âûÿñíèëîñü, Ò-ëèìôîöèòû ìîãóò ïðîíèêàòü ÷åðåç ÃÝÁ è âíå âîñïàëèòåëüíîãî ïðîöåññà, òðàíñöåëëþëÿðíî (÷åðåç âðåìåííî ôîðìèðóþùèåñÿ â ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòêàõ ïîðû). ×òî êàñàåòñÿ ìèêðîãëèè, òî óñòàíîâëåíî, ÷òî îíà ñïîñîáíà ýêñïðåññèðîâàòü ìîëåêóëû MHC â îòâåò íà ëþáîå ìåñòíîå èëè ñèñòåìíîå ñòðåññîâîå âîçäåéñòâèå; êðîìå òîãî, â ïåðèâàñêóëÿðíûõ ïðîñòðàíñòâàõ ïðèñóòñòâóåò äîñòàòî÷íîå êîëè÷åñòâî ìàêðîôàãîâ, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ ÏÀÒÎÃÅÍÅÒÈ×ÅÑÊÀß ÃÅÒÅÐÎÃÅÍÍÎÑÒÜ ÐÀÑÑÅßÍÍÎÃÎ ÑÊËÅÐÎÇÀ: ÊËÞ× Ê ÏÎÍÈÌÀÍÈÞ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈß È ÐÀÇÐÀÁÎÒÊÅ ÈÍÄÈÂÈÄÓÀËÈÇÈÐÎÂÀÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ êîìïåòåíòíûìè àíòèãåí-ïðåçåíòèðóþùèìè êëåòêàìè (ÀÏÊ) [13, 47]. Èñõîäÿ èç ýòîãî â íàñòîÿùåå âðåìÿ ïðèíÿòà êîíöåïöèÿ, ñîãëàñíî êîòîðîé èììóíîïðèâèëåãèðîâàííûé ñòàòóñ ÖÍÑ îïîñðåäóåòñÿ íå èçîëÿöèåé îò èììóííûõ êëåòîê, à å¸ àêòèâíûì âçàèìîäåéñòâèåì ñ èììóííîé ñèñòåìîé, ò.å. ñîâîêóïíîñòüþ ìåõàíèçìîâ, ïîñðåäñòâîì êîòîðûõ ðåãóëèðóåòñÿ àêòèâíîñòü Ò-êëåòîê.  ÷àñòíîñòè, âûÿñíèëîñü, ÷òî ìàêðîãëèÿ è íåéðîíû ñïîñîáíû ðåãóëèðîâàòü êëþ÷åâûå ìîìåíòû èììóííîãî îòâåòà. Íåêîòîðûå íåéðîïåïòèäû, âêëþ÷àÿ íåéðîòðîôèíû, âàçîàêòèâíûé èíòåñòèíàëüíûé ïåïòèä (ÂÈÏ) è α-ìåëàíîöèòñòèìóëèðóþùèé ãîðìîí, à òàêæå ÃÀÌÊ, ìîãóò óãíåòàòü ýêñïðåññèþ ìîëåêóë MHC è âûðàáîòêó ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ. Êðîìå òîãî, êëåòî÷íûå ýëåìåíòû ÖÍÑ ñïîñîáíû ýêñïðåññèðîâàòü ðÿä ðåãóëÿòîðíûõ ïåïòèäîâ, ñíèæàþùèõ àêòèâàöèþ ìàêðîôàãîâ (CD22) è ìèêðîãëèè (CD200). Èñõîäÿ èç ýòîãî, íå èñêëþ÷åíî, ÷òî àóòîèììóííîå ïîðàæåíèå ÖÍÑ ïðè ÐÑ ìîæåò îòðàæàòü íå òîëüêî è íå ñòîëüêî äèñôóíêöèþ ñîáñòâåííî èììóííîé ñèñòåìû è ÃÝÁ, ñêîëüêî íàðóøåíèÿ å¸ ðåãóëÿöèè ñî ñòîðîíû ÖÍÑ [13]. Ðàçâèòèå àóòîèììóííîãî âîñïàëåíèÿ Ïîñëå ïðîíèêíîâåíèÿ â ÖÍÑ è âñòðå÷è ñ àóòîàíòèãåíàìè, Òh1-êëåòêè ðåàêòèâèðóþòñÿ, ïðîëèôåðèðóþò è ñåêðåòèðóþò êîìïëåêñ ïåðâè÷íûõ âîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ — ïðåæäå âñåãî ÔÍÎα, ÈË-1β, ÈË2, ÈÔÍγ.  ñâîþ î÷åðåäü, ïåðâè÷íûå öèòîêèíû ñòèìóëèðóþò âûáðîñ âòîðè÷íûõ ìåäèàòîðîâ âîñïàëåíèÿ, òàêèõ êàê õåìîêèíû, êîëîíèåñòèìóëèðóþùèå ôàêòîðû, ëèïèäû. Êîìáèíèðîâàííîå äåéñòâèå öèòîêèíîâ è õåìîêèíîâ ïðèâîäèò ê óñèëåíèþ ýêñïðåññèè íà ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòêàõ ÃÝÁ ìîëåêóë àäãåçèè, ÷òî îáëåã÷àåò ïðîíèêíîâåíèå ëåéêîöèòîâ èç êðîâîòîêà â ÖÍÑ. Îäíîâðåìåííî àêòèâèðóþòñÿ ìåñòíûå èììóííûå êëåòêè (ìèêðîãëèÿ), àêòèâíî ó÷àñòâóþùèå â ïîääåðæàíèè âîñïàëèòåëüíîãî ïðîöåññà. Âçàèìîäåéñòâèå ìåæäó ìåñòíûìè èììóííûìè êëåòêàìè, èãðàþùèìè ðîëü ÀÏÊ, àóòîðåàêòèâíûìè ê ìèåëèíó Ò-êëåòêàìè, — îäèí èç êðèòè÷åñêèõ ìîìåíòîâ, ïðèâîäÿùèé ê õðîíèçàöèè âîñïàëèòåëüíîãî ïðîöåññà â ÖÍÑ [21, 14]. Âûäåëÿåìûå ïðîâîñïàëèòåëüíûå öèòîêèíû è ìåäèàòîðû, ïðîòåàçû, ðåàêòèâíûå ìåòàáîëèòû êèñëîðîäà è NO âûçûâàþò ïîâðåæäåíèå ÃÝÁ ñ äàëüíåéøèì ïîâûøåíèåì åãî ïðîíèöàåìîñòè, ôîðìèðîâàíèåì î÷àãà âîñïàëåíèÿ è ïåðèôîêàëüíîãî âîñïàëèòåëüíîãî îò¸êà [45]. Ïîâðåæäåíèå ìèåëèíà è àêñîíîâ, ïðîöåññû ðåìèåëèíèçàöèè Î÷àãè èììóííîãî âîñïàëåíèÿ â ÖÍÑ ïðè ÐÑ õàðàêòåðèçóþòñÿ îäíîâðåìåííî ïðîòåêàþùèìè ïðîöåññàìè äåìèåëèíèçàöèè, ðåìèåëèíèçàöèè è íåéðîäåãåíåðàöèè. Êîëè÷åñòâåííîå è âðåìåííîå ñîîòíîøåíèÿ ìåæäó íèìè ïîäâåðæåíû ñóùåñòâåííîé âàðèàáåëüíîñòè êàê ó îòäåëüíûõ ïàöèåíòîâ, òàê è ó îäíîãî è òîãî æå ïàöèåíòà íà ðàçíûõ ñòàäèÿõ çàáîëåâàíèÿ. Îáùóþ ðåãóëÿöèþ è êîîðäèíàöèþ àóòîèììóííîãî âîñïàëåíèÿ â ÖÍÑ ïðè ÐÑ îïîñðåäóþò Òh1-êëåòêè, îäíàêî èõ ðîëü â íåïîñðåäñòâåííîì ïîâðåæäåíèè ìèåëèíà è îëèãîäåíäðîöèòîâ íåçíà÷èòåëüíà. Ñóùåñòâåííî áîëüøåå çíà÷åíèå èìåþò àêòèâèðóåìûå èìè ïîñðåäñòâîì öèòîêèíîâ (ÈË-2, ÔÍÎα, ÈÔÍγ) äðóãèå êëåòî÷íûå è ãóìîðàëüíûå ýôôåêòîðû, îñîáåííî ìîíîíóêëåàðíûå ôàãîöèòû, ìèêðîãëèÿ, àíòèòåëà è ñèñòåìà êîìïëåìåíòà. • Îäèí èç îñíîâíûõ ýôôåêòîðîâ äåìèåëèíèçàöèè — àóòîðåàêòèâíûå àíòèòåëà, êîòîðûå ñâÿçûâàÿñü ñ àíòèãåíàìè ìèåëèíà è îëèãîäåíäðîöèòîâ âûçûâàþò èõ ïîâðåæäåíèå ïðåèìóùåñòâåííî çà ñ÷¸ò àêòèâàöèè êîìïëåìåíòà ñ îáðàçîâàíèåì ìåìáðàíîàòàêóþùåãî êîìïëåêñà è èíäóêöèè àíòèòåëîçàâèñèìîé êëåòî÷íîé öèòîòîêñè÷íîñòè. Ìàññèâíûå äåïîçèòû àóòîàíòèòåë, íàðÿäó ñ áîëüøèì êîëè÷åñòâîì ñåêðåòèðóþùèõ èõ ïëàçìàòè÷åñêèõ êëåòîê è àêòèâèðîâàííûìè êîìïîíåíòàìè êîìïëåìåíòà, îáíàðóæèâàþò â àêòèâíûõ î÷àãàõ äåìèåëèíèçàöèè áîëåå ÷åì â 50% ñëó÷àåâ. Ñïåöèôè÷íîñòü àóòîàíòèòåë, îïîñðåäóþùèõ äåìèåëèíèçàöèþ, íå âïîëíå ÿñíà. ×àùå âñåãî â êà÷åñòâå òàêîâûõ ðàññìàòðèâàþò àíòèòåëà ê îëèãîäåíäðîöèòàðíîìó ãëèêîïðîòåèíó — èíòåãðàëüíîìó ìåìáðàííîìó áåëêó, íàõîäÿùåìóñÿ íà ïîâåðõíîñòè îëèãîäåíäðîöèòîâ. • Äðóãîé âàæíåéøèé ýôôåêòîð äåìèåëèíèçàöèè — àêòèâèðîâàííûå ìîíîíóêëåàðíûå ôàãîöèòû. Ðåàêòèâíûå ìåòàáîëèòû êèñëîðîäà è NO, âûäåëÿåìûå ìàêðîôàãàìè è ìèêðîãëèåé, èíäóöèðóþò ïåðåêèñíîå îêèñëåíèå ëèïèäîâ, âíîñÿ ñóùåñòâåííûé âêëàäà â ðàçðóøåíèå ìèåëèíà. Óðîâåíü ïðîäóêòîâ ïåðåêèñíîãî îêèñëåíèÿ ëèïèäîâ ìèåëèíà ïîâûøàåòñÿ ïåðåä êëèíè÷åñêîé àòàêîé ÐÑ, íåêîòîðûå èç íèõ ïðåäëîæåíû ê êà÷åñòâå ìàðê¸ðîâ àêòèâíîñòè âîñïàëèòåëüíîãî ïðîöåññà â ÖÍÑ. Ïîâðåæäåíèå ðåàêòèâíûìè ìåòàáîëèòàìè êèñëîðîäà ÄÍÊ ñ èíäóöèðîâàíèåì àïîïòîçà ðàññìàòðèâàþò êàê îäèí èç ôàêòîðîâ íåéðîäåãåíåðàöèè.  ðàçðóøåíèè áåëêîâûõ êîìïîíåíòîâ ìèåëèíà ìîãóò ïðèíèìàòü ó÷àñòèå 59 Ò.È. ÕÀÉÁÓËËÈÍ, Ô.À. ÕÀÁÈÐÎÂ, Ô.È. ÄÅÂËÈÊÀÌÎÂÀ, Í.Í. ÁÀÁÈ×ÅÂÀ ðàçëè÷íûå ïðîòåèíàçû, ñåêðåòèðóåìûå ìàêðîôàãàìè, èëè ñûâîðîòî÷íîãî ïðîèñõîæäåíèÿ — êàëëèêðåèíû, êàëüïàèí, ìàòðèêñíûå ìåòàëëîïðîòåèíàçû è äð. Ýòè æå ôåðìåíòû âíîñÿò âêëàä â ïîâûøåíèå ïðîíèöàåìîñòè ÃÝÁ. •  ÷àñòè ñëó÷àåâ äåìèåëèíèçàöèþ îáóñëîâëèâàþò CD8 + Ò-êëåòêè. Îíè âûçûâàþò íå òîëüêî ëèçèñ îëèãîäåíäðîöèòîâ è äåìèåëèíèçàöèþ, íî è ãèáåëü àêñîíîâ (ò.å. â ïðîöåññàõ íåéðîäåãåíåðàöèè), ÷òî îïîñðåäóåòñÿ êëåòî÷íîé öèòîòîêñè÷íîñòüþ (ñåêðåöèåé ïåðôîðèíîâ). Êëþ÷åâóþ ðîëü â êëåòî÷íîé öèòîòîêñè÷íîñòè èãðàåò ýêñïðåññèÿ íà íåéðîíàõ è îëèãîäåíäðîöèòàõ ìîëåêóë MHC I êëàññà, êîòîðóþ èíäóöèðóþò ïðîâîñïàëèòåëüíûå öèòîêèíû, â ÷àñòíîñòè ÈÔÍα, ÈÍÔγ, ÔÍÎα. Êðîìå òîãî, ñóùåñòâóþò äàííûå, ÷òî óòðàòà ôóíêöèè ïðîâåäåíèÿ ýëåêòðè÷åñêîãî èìïóëüñà ïî àêñîíó, â òîì ÷èñëå âñëåäñòâèå åãî äåìèåëèíèçàöèè, ñàìà ïî ñåáå âûçûâàåò ýêñïðåññèþ íà íåéðîíàõ MHC I êëàññà, ÷òî äåëàåò âîçìîæíûì ïðîÿâëåíèå öèòîòîêñè÷íîñòè àóòîðåàêòèâíûìè CD8+Ò-êëåòêàìè ïî îòíîøåíèþ ê àêñîíó [43, 19, 39, 36, 40]. Ó áîëüíûõ ÐÑ ìîãóò ïîðàæàòüñÿ ëþáûå îòäåëû ÖÍÑ, îäíàêî ÷àùå âñåãî î÷àãè âîñïàëåíèÿ êîíöåíòðèðóþòñÿ â ïåðèâåíòðèêóëÿðíîì áåëîì âåùåñòâå, çàòåì â çðèòåëüíîì íåðâå è õèàçìå, ìîñòå, íîæêàõ ìîçæå÷êà, ïðîäîëãîâàòîì è ñïèííîì ìîçãå. Ó ÷àñòè ïàöèåíòîâ âîñïàëåíèå ìîæåò áûòü â ñåò÷àòêå è ñîñóäèñòîé îáîëî÷êå ãëàçíîãî ÿáëîêà, ãäå ìèåëèíà íåò. Ïðåèìóùåñòâåííàÿ ëîêàëèçàöèÿ âîñïàëèòåëüíûõ èçìåíåíèé îò÷àñòè ìîæåò áûòü îáúÿñíåíà ðàçëè÷èÿìè â àíòèãåííîé ñïåöèôè÷íîñòè ïîïàâøèõ â ÖÍÑ àóòîðåàêòèâíûõ Ò-êëåòîê. Òàêèì îáðàçîì, ðàçëè÷èÿ â êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèÿõ çàáîëåâàíèÿ ìîãóò îòðàæàòü äîìèíèðóþùèå ó ïàöèåíòîâ àóòîèììóííûå ðåàêöèè ïðîòèâ ðàçëè÷íûõ êîìïîíåíòîâ ÖÍÑ. Ïîìèìî îñíîâíîãî áåëêà ìèåëèíà (âêëþ÷àÿ åãî ðàçëè÷íûå ñïëàéñèíãîâûå èçîôîðìû), òðàäèöèîííî ñ÷èòàâøåãîñÿ îñíîâíûì àóòîàíòèãåíîì ïðè ÐÑ, äîêàçàíà ðîëü äðóãèõ áåëêîâûõ êîìïîíåíòîâ ìèåëèíà, âêëþ÷àÿ ïðîòåîëèïèäíûé ïðîòåèí, ìèåëèí-àññîöèèðîâàííûé ãëèêîïðîòåèí, îëèãîäåíäðîöèòàðíûé ãëèêîïðîòåèí, 2′3 ′-öèêëè÷åñêóþíóêëåîòèä-3 ′ -ôîñôîäèýñòåðàçó, à òàêæå íåàññîöèèðîâàííûå ñ ìèåëèíîì áåëêè, òàêèå êàê àñòðîöèòàðíûé áåëîê S100b, êðèñòàëëèíû, áåëêè òåïëîâîãî øîêà è äð. Çà ñ÷¸ò óæå óïîìèíàâøåãîñÿ ôåíîìåíà ðàñøèðåíèÿ ýïèòîïîâ, ïî ìåðå ðàçâèòèÿ çàáîëåâàíèÿ ñïåêòð àóòîðåàêòèâíûõ Ò-êëåòîê è/èëè àóòîàíòèòåë èçìåíÿåòñÿ, ÷òî, âåðîÿòíî, è 60 ëåæèò â îñíîâå íàáëþäàåìîãî â ðàçâ¸ðíóòîé ñòàäèè çàáîëåâàíèÿ äèôôóçíîãî ïîðàæåíèÿ ÖÍÑ è îò÷àñòè îáúÿñíÿåò ïðîãðåññèðóþùåå òå÷åíèå çàáîëåâàíèÿ [44]. Êðîìå òîãî, ïîìèìî òîïîãðàôè÷åñêèõ îñîáåííîñòåé ïîðàæåíèÿ, àóòîðåàêòèâíûå ê ðàçëè÷íûì áåëêàì ìèåëèíà Ò-ëèìôîöèòû âûçûâàþò è ãèñòîëîãè÷åñêè ðàçëè÷íûå êàðòèíû èììóííîãî âîñïàëåíèÿ, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò î ôóíêöèîíàëüíîé ãåòåðîãåííîñòè ðàçëè÷íûõ ïî àíòèãåííîé ñïåöèôè÷íîñòè Ò-ëèìôîöèòîâ. Íåéðîäåãåíåðàöèÿ ïðè ÐÑ ðàçâèâàåòñÿ íàðÿäó ñ âîñïàëåíèåì è äåìèåëèíèçàöèåé, ïðè÷¸ì, ñóäÿ ïî äàííûì ñîâðåìåííûõ èññëåäîâàòåëåé, îíà âîçíèêàåò íà ñàìûõ ðàííèõ ñòàäèÿõ çàáîëåâàíèÿ è ëåæèò â îñíîâå ïðîãðåññèðóþùåé èíâàëèäèçàöèè [3]. Òðàäèöèîííî íåéðîäåãåíåðàöèþ ñ÷èòàëè âòîðè÷íîé ïî îòíîøåíèþ ê âîñïàëåíèþ è äåìèåëèíèçàöèè, îäíàêî â íàñòîÿùåå âðåìÿ î÷åâèäíî, ÷òî óòðàòà íåéðîíîâ è èõ îòðîñòêîâ îïîñðåäóåòñÿ ìíîãèìè ìåõàíèçìàìè, è ÷òî âîñïàëåíèå èãðàåò íå ñàìóþ âàæíóþ ðîëü â ýòîì ïðîöåññå. Íåéðîäåãåíåðàöèÿ, êàê èçâåñòíî, çàõâàòûâàåò âåñü ãîëîâíîé ìîçã è ïðîäîëæàåòñÿ äàæå ïðè îòñóòñòâèè àêòèâíîãî âîñïàëåíèÿ. Òðàäèöèîííûå ÏÈÒÐÑ ñíèæàþò àêòèâíîñòü âîñïàëåíèÿ â ÖÍÑ, íî íå îêàçûâàþò ïðÿìîãî âëèÿíèÿ íà íåéðîäåãåíåðàòèâíûé ïðîöåññ [52]. Áîëåå òîãî, ïðîöåññû íåéðîäåãåíåðàöèè ñîõðàíÿþòñÿ è ïðè àóòîëîãè÷íîé òðàíñïëàíòàöèè êðàñíîãî êîñòíîãî ìîçãà, äàæå íåñìîòðÿ íà ïðàêòè÷åñêè ïîëíîå êóïèðîâàíèå âîñïàëèòåëüíûõ èçìåíåíèé [11].  ðàçâèòèè íåéðîäåãåíåðàöèè, ïîìèìî óòðàòû çàùèòíîé ôóíêöèè ìèåëèíà, èãðàþò ðîëü èììóíîîïîñðåäîâàííûå íåéðîòîêñè÷íîñòü, íàðóøåíèå òðîôè÷åñêîé ïîääåðæêè, ïîâðåæäåíèå ìèòîõîíäðèé, ìåòàáîëè÷åñêèå ñäâèãè, èçìåíåíèÿ âíóòðèêëåòî÷íûõ ñèãíàëüíûõ ïóòåé è äðóãèå ôàêòîðû.  î÷àãàõ èììóííîãî âîñïàëåíèÿ ãèáåëü àêñîíîâ ìîæåò áûòü îáóñëîâëåíà èõ ïðÿìûì ïîâðåæäåíèåì àóòîðåàêòèâíûìè ê àíòèãåíàì íåéðîíîâ èììóííûìè êëåòêàìè (íàïðèìåð, CD8 + Òëèìôîöèòàìè), èëè íåñïåöèôè÷åñêèìè ôàêòîðàìè âîñïàëåíèÿ (ñâîáîäíûå ðàäèêàëû, ïðîòåàçû), âûäåëÿåìûìè ìàêðîôàãàìè è ìèêðîãëèåé. Áîëüøîå çíà÷åíèå â ïîâðåæäåíèè èìåþò ãóìîðàëüíûå ôàêòîðû [26]. Ïðè ÐÑ, â îòëè÷èå îò êëåòî÷íûõ àóòîèììóííûõ ðåàêöèé, íàïðàâëåííûõ ïðåèìóùåñòâåííî íà ìèåëèí è îëèãîäåíäðîöèòû, ñèñòåìà ãóìîðàëüíîãî èììóíèòåòà ÷àùå è íà áîëåå ðàííåé ñòàäèè ïðåîäîëåâàåò àíòèíåéðîíàëüíóþ òîëåðàíòíîñòü, ÷òî èìååò áîëüøîå ïàòîãåíåòè÷åñêîå çíà÷åíèå. Íåéðîíàëüíûå ïðîòåèíû íà ÏÀÒÎÃÅÍÅÒÈ×ÅÑÊÀß ÃÅÒÅÐÎÃÅÍÍÎÑÒÜ ÐÀÑÑÅßÍÍÎÃÎ ÑÊËÅÐÎÇÀ: ÊËÞ× Ê ÏÎÍÈÌÀÍÈÞ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈß È ÐÀÇÐÀÁÎÒÊÅ ÈÍÄÈÂÈÄÓÀËÈÇÈÐÎÂÀÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ ïîâåðõíîñòè àêñîíîâ â íîðìå ñêðûòû îò èììóííîé ñèñòåìû, íî ïðè äåìèåëèíèçàöèè âûñòóïàþò â ðîëè àóòîàíòèãåíîâ è ìîãóò èíäóöèðîâàòü îáðàçîâàíèå àíòèíåéðîíàëüíûõ àíòèòåë. Çíà÷èìîñòü àíòèíåéðîíàëüíûõ àíòèòåë â ïðîöåññàõ íåéðîäåãåíåðàöèè ïîäòâåðæäàåòñÿ èõ ñóùåñòâåííî áîëåå ÷àñòûì îáíàðóæåíèåì ó áîëüíûõ ñ ïðîãðåññèðóþùèìè ôîðìàìè ÐÑ (âûÿâëÿþò ó 70% ïàöèåíòîâ ñî âòîðè÷íîïðîãðåññèðóþùèì òå÷åíèåì, íî òîëüêî ó 25% â ñëó÷àå ÐÐÑ [31]). Àíòèòåëà ê ïîâåðõíîñòíûì àíòèãåíàì àêñîíîâ ìîãóò âûçûâàòü èõ ïîâðåæäåíèå íåñêîëüêèìè ìåõàíèçìàìè, âêëþ÷àÿ àêòèâàöèþ êîìïëåìåíòà, àíòèòåëîïîñðåäîâàííóþ êëåòî÷íóþ öèòîòîêñè÷íîñòü, íàðóøåíèÿ âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó àêñîíîì è ìèåëèíîì è äð.  êà÷åñòâå àêñîíàëüíûõ àóòîàíòèãåíîâ ìîãóò âûñòóïàòü ïðîòåèíû àêñîëåììû AEF (àíòèòåëà ê íèì ïîâðåæäàþò àêñîíû è íàðóøàþò èõ ðîñò, ÿâëÿþòñÿ îäíèì èç ìàðê¸ðîâ àêñîíàëüíîãî ïîâðåæäåíèÿ ïðè ÐÑ [54]); íåéðîôàñöèí (neurofascin) — îäíà èç ìîëåêóë êëåòî÷íîé àäãåçèè, ó÷àñòâóþùàÿ â êëàñòåðèçàöèè âîëüòàæçàâèñèìûõ íàòðèåâûõ êàíàëîâ â îáëàñòè ïåðåõâàòîâ Ðàíâüå (àíòèòåëà ê íåéðîôàñöèíó íàðóøàþò àêñîíàëüíîå ïðîâåäåíèå, èíäóöèðóþò ïîâðåæäåíèå àêñîíîâ â îáëàñòè ïåðåõâàòîâ Ðàíâüå, èíãèáèðóþò ðåìèåëèíèçàöèþ), ãàíãëèîçèäû, â áîëüøîì êîëè÷åñòâå ïðåäñòàâëåííûå íå òîëüêî â ìèåëèíå, íî è íà ïîâåðõíîñòè àêñîíîâ (ÀÒ ê íèì íàðóøàþò ðåãåíåðàöèþ àêñîíîâ, ðåìèåëèíèçàöèþ, à òàêæå ñïîñîáíû ïîâûøàòü ïðîíèöàåìîñòü ÃÝÁ) [27]. Ó áîëüíûõ ÐÑ îáíàðóæåíû àíòèòåëà íå òîëüêî ê ïîâåðõíîñòíûì, íî è ê âíóòðèêëåòî÷íûì ïðîòåèíàì íåéðîíîâ, â ÷àñòíîñòè ê áåëêàì öèòîñêåëåòà — ðàçëè÷íûì ñóáúåäèíèöàì íåéðîôèëàìåíòîâ, äèíåèíó, êèíåçèíó, ðàçâèâàþùèåñÿ ïîñëå òêàíåâîãî ïîâðåæäåíèÿ ïðè ÐÑ. Ñóäÿ ïî ýêñïåðèìåíòàëüíûì äàííûì, ýòè àíòèòåëà ñïîñîáíû ïðîíèêàòü (ïóò¸ì ðåöåïòîðîïîñðåäîâàííîãî ýíäîöèòîçà) â íåéðîíû è èíäóöèðîâàòü â íèõ äåãåíåðàòèâíûå ïðîöåññû çà ñ÷¸ò íàðóøåíèÿ àêñîíàëüíîãî òðàíñïîðòà, ôóíêöèè ìèòîõîíäðèé è ãîìåîñòàçà êàëüöèÿ ñ çàïóñêîì àïîïòîçà. Òàêæå îáíàðóæåíû àíòèòåëà ê ðÿäó äðóãèõ âíóòðèêëåòî÷íûõ ïðîòåèíîâ, âêëþ÷àÿ àððåñòèíû (ãðóïïà áåëêîâ, ó÷àñòâóþùèõ âî âíóòðèêëåòî÷íîé ïåðåäà÷å ñèãíàëà è ðåãóëÿöèè ôóíêöèè àññîöèèðîâàííûõ ñ G-ïðîòåèíîì ðåöåïòîðîâ), íåêîòîðûå ôåðìåíòû (ãëóòàìàò äåêàðáîêñèëàçà, íåéðîíñïåöèôè÷åñêàÿ åíîëàçà), áåëêè òåïëîâîãî øîêà è ÿäåðíûå ïðîòåèíû. Èõ ðîëü â ïàòîãåíåçå ÐÑ ïîêà îñòà¸òñÿ íåÿñíîé [52]. Êàê è ïðè ìíîæåñòâå äðóãèõ çàáîëåâàíèé ÖÍÑ, íåìàëîâàæíóþ ðîëü â ïðîöåññàõ íåéðîäåãåíåðàöèè èãðàåò ãëóòàìàò-îïîñðåäîâàííàÿ ýêñàéòîòîêñè÷íîñòü. Ïðè ÐÑ óðîâåíü âíåêëåòî÷íîãî ãëóòàìàòà ïîâûøåí êàê â î÷àãàõ äåìèåëèíèçàöèè, òàê è â áåëîì âåùåñòâå, êîòîðîå âûãëÿäèò íîðìàëüíûì. Ïîâûøåíèå óðîâíÿ ãëóòàìàòà â ñèíàïòè÷åñêîé ùåëè îïîñðåäóåòñÿ íåñêîëüêèìè ìåõàíèçìàìè, â òîì ÷èñëå ïîíèæåíèåì àêòèâíîñòè òðàíñìåìáðàííûõ ïåðåíîñ÷èêîâ (ãðóïïà áåëêîâ EAAT, excitatory amino-acid transporters), îïîñðåäóþùèõ îáðàòíûé çàõâàò ãëóòàìàòà, ïîâûøåíèåì ýêñïðåññèè áåëêîâ ãëóòàìàòíûõ ðåöåïòîðîâ, à òàêæå, âîçìîæíî, ïîÿâëåíèåì àóòîàíòèòåë ê èõ ñóáúåäèíèöàì, îáëàäàþùèì ñâîéñòâàìè àãîíèñòîâ [52]. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî õîòÿ òðàäèöèîííî äîìèíèðóþùóþ ðîëü â ïàòîãåíåçå ÐÑ ñâÿçûâàþò ñ àóòîèììóííûì ïîðàæåíèåì àññîöèèðîâàííûõ ñ ìèåëèíîì áåëêîâûõ àóòîàíòèãåíîâ, íåìàëîâàæíîå çíà÷åíèå, ñîãëàñíî ñîâðåìåííûì âîççðåíèÿì, èìåþò ëèïèäíûå êîìïîíåíòû ìèåëèíà [42].  ÷àñòíîñòè, îíè ñëóæàò îñíîâíûì ñóáñòðàòîì ïåðåêèñíîãî îêèñëåíèÿ ëèïèäîâ, â ðåçóëüòàòå êîòîðîãî îáðàçóþòñÿ ðåàêòèâíûå ìåòàáîëèòû êèñëîðîäà è äðóãèå ìèåëèí- è íåéðîòîêñè÷åñêèå ñóáñòàíöèè; âòîðè÷íûå (ïî îòíîøåíèþ ê âîñïàëèòåëüíîìó ïîðàæåíèþ ÖÍÑ) èçìåíåíèÿ êîëè÷åñòâåííûõ è êà÷åñòâåííûõ õàðàêòåðèñòèê ëèïèäîâ ìèåëèíà ïðèâîäÿò ê íàðóøåíèþ èçîëèðóþùèõ ñâîéñòâ ìèåëèíîâîé îáîëî÷êè, ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ íàðóøåíèåì ñàëüòàòîðíîãî ïðîâåäåíèÿ íåðâíûõ èìïóëüñîâ è óòðàòîé ñòàáèëüíîñòè àêñîíîâ. Ïðîäóêòû îêèñëåíèÿ ëèïèäíûõ êîìïîíåíòîâ ìèåëèíà (íàïðèìåð, îêèñëåííûé ôîñôàòèäèëõîëèí) ðàññìàòðèâàþò â êà÷åñòâå ìàðê¸ðà âîñïàëåíèÿ íåðâíîé òêàíè â ãîëîâíîì ìîçãå ïðè ÐÑ. Íàêîíåö, ðÿä ëèïèäíûõ êîìïîíåíòîâ ìèåëèíà, íàïðèìåð ãàíãëèîçèäû [ñèàëîçèëãàëàêòîçèëöåðàìèä (GM4-ãàíãëèîçèä), ìîíî-ñèàëîãàíãëèîçèä (GM1-ãàíãëèîçèä)], ìîãóò èãðàòü ðîëü àóòîàíòèãåíîâ äëÿ Ò- è B-ëèìôîöèòîâ. Âûñîêèé òèòð àíòèòåë ê ãàíãëèîçèäàì (â ïåðâóþ àññîöèèðóåòñÿ ñ î÷åðåäü, àíòè-GM 1 ) ïðîãðåññèðóþùèì òå÷åíèåì ÐÑ, îñîáåííî ñ ïåðâè÷íî-ïðîãðåññèðóþùèì. Àíàëîãè÷íûì îáðàçîì, ïðè ïðîãðåññèðóþùåì òå÷åíèè ÐÑ îòìå÷åíà ïîâûøåííàÿ ïðîëèôåðàòèâíàÿ àêòèâíîñòü ïåðèôåðè÷åñêèõ T-ëèìôîöèòîâ ê ãàíãëèîçèäàì. Èñõîäÿ èç ýòîãî ñ÷èòàþò, ÷òî àóòîàíòèòåëà ê ãàíãëèîçèäàì (èëè àóòîðåàêòèâíûå ê íèì Ò-êëåòêè) èãðàþò âàæíóþ ðîëü â ïðîöåññàõ íåéðîäåãåíåðàöèè. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî àíòèòåëà 61 Ò.È. ÕÀÉÁÓËËÈÍ, Ô.À. ÕÀÁÈÐÎÂ, Ô.È. ÄÅÂËÈÊÀÌÎÂÀ, Í.Í. ÁÀÁÈ×ÅÂÀ ê ãàíãëèîçèäàì ïðåïÿòñòâóþò ñîçðåâàíèþ îëèãîäåíäðîöèòîâ èç êëåòîê ïðåäøåñòâåííèêîâ â î÷àãàõ âîñïàëèòåëüíîé äåìèåëèíèçàöèè, ÷òî ïðåïÿòñòâóåò òàêèì îáðàçîì ðåìèåëèíèçàöèè è ñîîòâåòñòâåííî àññîöèèðóåòñÿ ñ ïðîãðåññèðóþùèì òå÷åíèåì çàáîëåâàíèÿ. Àíàëîãè÷íûì äåéñòâèåì, ïî âñåé âèäèìîñòè, îáëàäàþò àíòèòåëà ê äðóãîìó ãëèêîëèïèäó ìèåëèíà — ñóëüôàòèäó (3-ñóëüôîãàëàêòîçèë öåðàìèäó), êîòîðûé îäíèì èç ïåðâûõ ýêñïðåññèðóåòñÿ ïðè äèôôåðåíöèðîâêå êëåòîê ïðåäøåñòâåííèêîâ â îëèãîäåíäðîöèòû.  òî æå âðåìÿ ãëèêîëèïèäû ìîãóò áûòü ëèãàíäàìè äëÿ NKT-êëåòîê è, âîçìîæíî, èãðàþò âàæíóþ ðîëü â îãðàíè÷åíèè àóòîèììóííîãî âîñïàëåíèÿ â ÖÍÑ. Íàêîíåö, íåêîòîðûå IgM àóòîàíòèòåëà, êîòîðûå ñâÿçûâàþòñÿ ñ îëèãîñàõàðèäíûì êîìïîíåíòîì ãëèêîëèïèäîâ (íàïðèìåð, rHIgM22), ìîãóò ñïîñîáñòâîâàòü ðåìèåëèíèçàöèè è îáëàäàòü òåðàïåâòè÷åñêèì ïîòåíöèàëîì ïðè ÐÑ [42, 45, 29]. Ðàçðóøåíèå àêñîíîâ â î÷àãàõ äåìèåëèíèçàöèè ìîæåò áûòü è îòðàæåíèåì èõ õðîíè÷åñêîé ìåòàáîëè÷åñêîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Ïîñëåäíèé ôàêòîð èìååò îñîáîå çíà÷åíèå â ñâÿçè ñ óñèëåíèåì ýêñïðåññèè âîëüòàæçàâèñèìûõ íàòðèåâûõ êàíàëîâ íà ëèø¸ííûõ ìèåëèíà ó÷àñòêàõ àêñîíà (èõ ïëîòíîñòü ìîæåò âîçðàñòàòü â 4 ðàçà). Ñ îäíîé ñòîðîíû, ýòî ïîçâîëÿåò âîññòàíîâèòü ïðîâåäåíèå ïî àêñîíó â îòñóòñòâèè ðåìèåëèíèçàöèè, íî, ñ äðóãîé — â óñëîâèÿõ ýíåðãåòè÷åñêîãî äåôèöèòà äàííûé ïðîöåññ ñïîñîáåí èíäóöèðîâàòü äåãåíåðàòèâíûå ïðîöåññû â àêñîíå. Ïðåèìóùåñòâåííàÿ ýêñïðåññèÿ èçîôîðìû Nav1.6 (â íîðìå íàõîäèòñÿ òîëüêî â îáëàñòè ïåðåõâàòîâ Ðàíâüå) íàòðèåâîãî âîëüòàæçàâèñèìîãî êàíàëà â äåìèåëèíèçèðîâàííîì àêñîíå ïðèâîäèò ê ïîâûøåíèþ ïîñòóïëåíèÿ â êëåòêó íàòðèÿ, êîòîðûé íå ìîæåò áûòü âûâåäåí Na+/K+-ÀÒÔàçîé èç-çà íåäîñòàòêà ÀÒÔ, è çàòåì ê àêòèâàöèè òðàíñìåìáðàííîãî Na+/ Ca 2+-ïåðåíîñ÷èêà. Âñëåäñòâèå ýòîãî â êëåòêó ïîñòóïàåò èçáûòî÷íîå êîëè÷åñòâî êàëüöèÿ, çàïóñêàþùåãî êàëüöèéçàâèñèìûé êàñêàä öèòîòîêñè÷íîñòè, âûçûâàþùèé äåãåíåðàöèþ àêñîíà [53, 26]. Íàêîíåö, áåëêîâûå êîìïîíåíòû ìèåëèíà èãðàþò âàæíóþ ðîëü â ïîääåðæàíèè ñòàáèëüíîñòè (âûæèâàåìîñòè) àêñîíà, ó÷àñòâóÿ, â ÷àñòíîñòè, â àêñîíàëüíîì òðàíñïîðòå è îêàçûâàÿ íåéòðîôè÷åñêîå äåéñòâèå íà íåéðîíû. Ñîîòâåòñòâåííî äëèòåëüíàÿ äåìèåëèíèçàöèÿ ñàìà ïî ñåáå ñïîñîáíà îáóñëîâëèâàòü ãèáåëü àêñîíà [18]. Êàê óæå óêàçûâàëîñü, íåéðîäåãåíåðàöèÿ ïðè ÐÑ — ïðîöåññ äèôôóçíûé è ïðîòåêàåò íå òîëüêî â î÷àãàõ âîñïàëåíèÿ, íî è â êàæóùåìñÿ íîðìàëüíûì áåëîì âåùåñòâå. Äî îïðåäåë¸ííîé 62 ñòåïåíè óòðàòó àêñîíîâ âíå âîñïàëèòåëüíûõ î÷àãîâ ìîæíî îáúÿñíèòü àíòåðîðåòðîãðàäíûì èëè ðåòðîãðàäíûì (âàëëåðîâñêèì) ïåðåðîæäåíèåì âñëåäñòâèå ïåðåðûâà àêñîíà â î÷àãå äåìèåëèíèçàöèè ëèáî äåãåíåðàöèåé íåéðîíîâ, êîòîðûå áûëè òðîôè÷åñêè ñâÿçàíû ñ íåéðîíàìè, ïîãèáøèìè â î÷àãàõ âîñïàëåíèÿ. Òåì íå ìåíåå ñóùåñòâóåò òî÷êà çðåíèÿ, ÷òî íåéðîäåãåíåðàöèÿ — ñàìîñòîÿòåëüíûé (âíå ñâÿçè ñ èììóííûì âîñïàëåíèåì) ïàòîãåíåòè÷åñêèé ìåõàíèçì ÐÑ, îòðàæàþùèé íàðóøåíèÿ òðîôè÷åñêèõ îòíîøåíèé ìåæäó íåéðîíàìè, ìèêðîãëèåé è îëèãîäåíäðîöèòàìè, ÷òî, âîçìîæíî, è ÿâëÿåòñÿ ïåðâè÷íûì ïàòîôèçèîëîãè÷åñêèì äåôåêòîì, çàïóñêàþùèì ãèáåëü íåéðîíîâ. Ñ ýòîé òî÷êè çðåíèÿ, âîñïàëèòåëüíàÿ äåìèåëèíèçàöèÿ ðàçâèâàåòñÿ âòîðè÷íî êàê ðåàêöèÿ ëèáî íà ïåðâè÷íûé àãåíò, çàïóñêàþùèé ïðîöåññû íåéðîäåãåíåðàöèè, ëèáî íà âûçâàííîå èì ïîâðåæäåíèå íåðâíîé òêàíè [11, 34]. Õîòÿ äåìèåëèíèçàöèÿ è ðåìèåëèíèçàöèÿ — ïðîòèâîïîëîæíûå ïðîöåññû, èõ ýôôåêòîðû äî îïðåäåë¸ííîé ñòåïåíè ïåðåñåêàþòñÿ, ÷òî íàõîäèò îòðàæåíèå â î÷àãàõ ïîðàæåíèÿ ïðè ÐÑ — îáà ïðîöåññà ïðîòåêàþò îäíîâðåìåííî, è èñõîä âîñïàëåíèÿ âî ìíîãîì çàâèñèò îò òîãî, êàêîé èç íèõ âîçîáëàäàåò â êîíå÷íîì èòîãå. Ýòî íå òîëüêî îáóñëîâëèâàåò íàëè÷èå èëè îòñóòñòâèå ðåçèäóàëüíîãî íåâðîëîãè÷åñêîãî äåôèöèòà, íî è, âîçìîæíî, âðåìÿ òðàíñôîðìàöèè âî âòîðè÷íîïðîãðåññèðóþùåå òå÷åíèå. Êëåòêèïðåäøåñòâåííèêè îëèãîäåíäðîöèòîâ (ÊÏÎ) — îñíîâíîé ýôôåêòîð ðåìèåëèíèçàöèè. Ïðîöåññ ðåìèåëèíèçàöèè ïðîòåêàåò â íåñêîëüêî ñòàäèé: àêòèâàöèÿ, ïðîëèôåðàöèÿ è ìèãðàöèÿ ÊÏÎ è èõ äèôôåðåíöèàöèÿ (óñòàíîâëåíèå êîíòàêòà ñ àêñîíîì, ñèíòåç êîìïîíåíòîâ ìèåëèíà ñ ñîáñòâåííî ôîðìèðîâàíèåì ìèåëèíîâîé îáîëî÷êè). Êàæäàÿ èõ ýòèõ ñòàäèé òðåáóåò îïðåäåë¸ííîãî íàáîðà ðîñòêîâûõ ôàêòîðîâ, â òîì ÷èñëå âîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ, ñåêðåòèðóåìûõ Ò-êëåòêàìè è ìàêðîôàãàìè, âêëþ÷àÿ ÈË-1β, ÔÍÎα, ìîëåêóëû MHC II è äð. ÈÔÍγ óãíåòàåò ðåìèåëèíèçàöèþ. Ïðîöåññû ðåìèåëèíèçàöèè ïðè ÐÑ ñ÷èòàþòñÿ íåñîâåðøåííûìè (ïî ñðàâíåíèþ ñ äðóãèìè ïîðàæåíèÿìè áåëîãî âåùåñòâà). Êîñâåííûì ïîäòâåðæäåíèåì ýòîãî ìîãóò ñëóæèòü ìîðôîëîãè÷åñêèå è ôóíêöèîíàëüíûå îñîáåííîñòè ìèåëèíîâîé îáîëî÷êè íà ðåìèåëèíèçèðîâàííûõ àêñîíàõ (ìåíüøàÿ òîëùèíà, èíîé ñîñòàâ èçîôîðì áåëêîâûõ êîìïîíåíòîâ, ìåíüøàÿ ñêîðîñòü ïðîâåäåíèÿ).  îáùåì, íåñîâåðøåíñòâî ïðîöåññîâ ðåìèåëèíèçàöèè ìîæåò áûòü ñâÿçàíî ñî ìíîæåñòâîì ôàêòîðîâ, êàê ñâÿçàííûõ, òàê è íå ÏÀÒÎÃÅÍÅÒÈ×ÅÑÊÀß ÃÅÒÅÐÎÃÅÍÍÎÑÒÜ ÐÀÑÑÅßÍÍÎÃÎ ÑÊËÅÐÎÇÀ: ÊËÞ× Ê ÏÎÍÈÌÀÍÈÞ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈß È ÐÀÇÐÀÁÎÒÊÅ ÈÍÄÈÂÈÄÓÀËÈÇÈÐÎÂÀÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ ñâÿçàííûõ ñ çàáîëåâàíèåì. Ïîñëåäíèå âêëþ÷àþò âîçðàñò, ïîë, ãåíåòè÷åñêèå ôàêòîðû. Êàê è âñå ðåãåíåðàòèâíûå ïðîöåññû, ñ âîçðàñòîì ñïîñîáíîñòü ÊÏÎ ê ïðîëèôåðàöèè è äèôôåðåíöèàöèè ñíèæàåòñÿ (îòñþäà ïëîõîé ïðîãíîç ïðè ïîçäíåì äåáþòå ÐÑ), ïðè÷¸ì â áîëüøåé ñòåïåíè ó ìóæ÷èí, ÷åì ó æåíùèí. Ôàêòîðû, ñâÿçàííûå ñ çàáîëåâàíèåì, âåñüìà ìíîãî÷èñëåííû. Ïðè ìàññèâíûõ ïîâòîðíûõ ïîðàæåíèÿõ òîé æå îáëàñòè ÖÍÑ íàðóøåíèå ðåìèåëèíèçàöèè îò÷àñòè ìîæíî îáúÿñíèòü èñòîùåíèåì ÊÏÎ, õîòÿ ýòî è ñàìîîáíîâëÿþùàÿñÿ ïîïóëÿöèÿ êëåòîê. Äðóãîé âîçìîæíûé ìåõàíèçì — íàðóøåíèå ìèãðàöèè ÊÏÎ â î÷àã âîñïàëåíèÿ â ñâÿçè ñ íàðóøåíèåì ýêñïðåññèè â í¸ì ñèãíàëüíûõ ìîëåêóë (â êà÷åñòâå ïîñëåäíèõ, íàïðèìåð, ðàññìàòðèâàþòñÿ ñåìàôîðèíû 3À è 3F). Òåì íå ìåíåå íàèáîëåå âàæíóþ ðîëü, âåðîÿòíî, èãðàþò íàðóøåíèÿ ñîçðåâàíèÿ è äèôôåðåíöèðîâêè ÊÏÎ, íàïðèìåð â ñâÿçè ñ íàëè÷èåì â î÷àãå äåìèåëèíèçàöèè èíãèáèðóþùèõ ôàêòîðîâ, òàêèõ êàê Jagged1, êîòîðûé ÷åðåç ñèãíàëüíûé ïóòü Notch ïðåïÿòñòâóåò äèôôåðåíöèðîâêè ÊÏÎ [43, 26, 46, 18]. Õîðîøî èçâåñòíî, ÷òî ïàòòåðíû âîñïàëåíèÿ è äåìèåëèíèçàöèè, ðàâíî êàê è ñòåïåíü óòðàòû îëèãîäåíäðîöèòîâ, âàðüèðóþò ó ðàçëè÷íûõ ïàöèåíòîâ ñ ÐÑ, ò.å. ïàòîãåíåòè÷åñêèå ìåõàíèçìû, ïðèâîäÿùèå ê äåìèåëèíèçàöèè, ó ðàçíûõ ïîäãðóïï ïàöèåíòîâ ðàçëè÷íû [44]. Ïðè àíàëèçå êëåòî÷íîãî ñîñòàâà âîñïàëèòåëüíûõ èíôèëüòðàòîâ è ýêñïðåññèðóåìûõ â íèõ ìåäèàòîðîâ âîñïàëåíèÿ â ñâåæèõ î÷àãàõ äåìèåëèíèçàöèè áûëè èäåíòèôèöèðîâàíû ÷åòûðå ðàçëè÷íûõ ïàòîìîðôîëîãè÷åñêèõ âàðèàíòà, ÷òî ïîçâîëèëî ñäåëàòü çàêëþ÷åíèå î âîçìîæíûõ ìåõàíèçìàõ çàáîëåâàíèÿ [43, 30, 32, 27]. I òèï: äåìèåëèíèçàöèÿ ïðîèñõîäèò â ïðèñóòñòâèè Ò-êëåòîê è ìàêðîôàãîâ è/èëè ìèêðîãëèè; îïîñðåäóåòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî Ò-êëåòî÷íîé öèòîòîêñè÷íîñòüþ è òîêñè÷åñêèìè ïðîäóêòàìè ìàêðîôàãîâ. II òèï: íàïîìèíàåò ïåðâûé, íî â î÷àãàõ äåìèåëèíèçàöèè ñîäåðæèòñÿ áîëüøîå êîëè÷åñòâî èììóíîãëîáóëèíîâ è êîìïëåìåíòà; îïîñðåäóåòñÿ ÀÒ-çàâèñèìûìè ìåõàíèçìàìè. III òèï: âîñïàëèòåëüíàÿ ðåàêöèÿ ìåíåå âûðàæåííàÿ, òèïè÷íà äåìèåëèíèçàöèÿ ïðåèìóùåñòâåííî äèñòàëüíûõ îòäåëîâ íîæåê îëèãîäåíäðîöèòîâ ñ èõ äåñòðóêöèåé è àïîïòîçîì êëåòîê. Èçìåíåíèÿ íàïîìèíàþò èíäóöèðîâàííûå èøåìèåé (ãèïîêñèåé). IV òèï: âîñïàëèòåëüíàÿ ðåàêöèÿ ìåíåå âûðàæåííàÿ, íà å¸ ôîíå îáíàðóæèâàþò ãèáåëü îëèãîäåíäðîöèòîâ, ïðåäïîëîæèòåëüíî îòðàæàþùóþ ïîâûøåííóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê âîñïàëèòåëüíûì ïîðàæåíèÿì èëè äðóãèì íåáëàãîïðèÿòíûì ôàêòîðàì. Ó êàæäîãî îòäåëüíîãî ïàöèåíòà íà ìîìåíò èññëåäîâàíèÿ áèîïòàòà îáíàðóæèâàþò òîëüêî îäèí èç ýòèõ ïàòòåðíîâ. Èçìåíÿþòñÿ ëè ýòè ïàòòåðíû ïî ìåðå ðàçâèòèÿ çàáîëåâàíèÿ, äî êîíöà íåÿñíî. Òàêæå äî êîíöà íå èçó÷åíà èõ ñâÿçü ñ âàðèàíòàìè òå÷åíèÿ, çà èñêëþ÷åíèåì IV òèïà, êîòîðûé áûë îáíàðóæåí òîëüêî ó áîëüíûõ ñ ïåðâè÷íîïðîãðåññèðóþùèì òå÷åíèåì ÐÑ. Êàêîé-ëèáî êîððåëÿöèè ïåðâûõ òð¸õ ïàòòåðíîâ ñ îïðåäåë¸ííûì òèïîì òå÷åíèÿ íå ïðîñëåæèâàëîñü (õîòÿ è ñóùåñòâóþò äàííûå, ÷òî II òèï â íàèáîëåå âûðàæåííîé ôîðìå îáíàðóæèâàåòñÿ ïðè îïòèêîìèåëèòå Äåâèêà, à III òèï — ïðè êîíöåíòðè÷åñêîì ñêëåðîçå Áàëî). Çàêëþ÷åíèå Äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè âûáîð ïàòîãåíåòè÷åñêîé òåðàïèè ïðè ÐÑ ïðîèçâîäèòñÿ íà îñíîâàíèè êëèíè÷åñêèõ äàííûõ, à èìåííî òèïå òå÷åíèÿ çàáîëåâàíèÿ. Âñïîìîãàòåëüíîå çíà÷åíèå èìååò ÌÐÒ, ïîçâîëÿþùàÿ äîïîëíèòåëüíî îöåíèòü ýôôåêòèâíîñòü òåðàïèè è ñâîåâðåìåííî çàìåíèòü èñïîëüçóåìûé ïðåïàðàò ïðè ÿâíîì óâåëè÷åíèè ðàçìåðîâ ñòàðûõ î÷àãîâ, êîëè÷åñòâà êîíòðàñòèðóåìûõ î÷àãîâ èëè ïðè âîçíèêíîâåíèè íîâûõ. Íè îäèí èç ìíîæåñòâà ìàðê¸ðîâ êðîâè è ëèêâîðà, ïðåäëîæåííûõ êàê èíäèêàòîðû àêòèâíîñòè èëè òå÷åíèÿ çàáîëåâàíèÿ, íå îáëàäàåò äîñòàòî÷íûìè äëÿ âíåäðåíèÿ â êëèíè÷åñêóþ ïðàêòèêó ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ è ñïåöèôè÷íîñòüþ [10]. Ïàòîëîãè÷åñêèå ñóáòèïû ÐÑ íåâîçìîæíî îïðåäåëèòü áåç áèîïñèè. Ãèïîòåòè÷åñêè ó ïàöèåíòîâ ñ äåìèåëèíèçàöèåé, ñâÿçàííîé ñ àíòèòåëàìè è êîìïëåìåíòîì, ìîæíî îæèäàòü âûñîêèõ òèòðîâ àóòîàíòèòåë ê ìèåëèíó, à ó áîëüíûõ ñ Ò-êëåòî÷íîé/ìàêðîôàãàññîöèèðîâàííîé äåìèåëèíèçàöèåé — ïîâûøåíèå óðîâíÿ ñîîòâåòñòâóþùèõ ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ. Íàïðîòèâ, äèñòðîôèÿ îëèãîäåíäðîöèòîâ èëè èõ ïåðâè÷íàÿ äåãåíåðàöèÿ ìîæåò àññîöèèðîâàòüñÿ ñ íåêîòîðûìè ÌÐÒ ïðèçíàêàìè â êàæóùåìñÿ íîðìàëüíûì áåëîì âåùåñòâå (íàïðèìåð, ïðè äèôôóçíîâçâåøåííîé ÌÐÒ èëè ïðè ÌÐÒñïåêòðîñêîïèè), ÷òî òàêæå ìîæíî èñïîëüçîâàòü äëÿ äèôôåðåíöèðîâêè òèïîâ ÐÑ in vivo. Ìåæäó òåì ñ òåîðåòè÷åñêîé òî÷êè çðåíèÿ, ïîäêðåïë¸ííîé íåêîòîðûìè íåáîëüøèìè èññëåäîâàíèÿìè, ïðè àíòèòåë- è êîìïëåìåíòçàâèñèìîé äåìèåëèíèçàöèè íàèáîëåå îïðàâäàííûì ïðåäñòàâëÿåòñÿ óìåíüøåíèå ïóëà àóòîàíòèòåë, íàïðèìåð ñ ïîìîùüþ ïëàçìàôåðåçà èëè ñåëåêòèâíîãî 63 Ò.È. ÕÀÉÁÓËËÈÍ, Ô.À. ÕÀÁÈÐÎÂ, Ô.È. ÄÅÂËÈÊÀÌÎÂÀ, Í.Í. ÁÀÁÈ×ÅÂÀ óãíåòåíèÿ ãóìîðàëüíîãî çâåíà èììóíèòåòà. Íàïðîòèâ, ïðè Ò-êëåòî÷íîé è ìàêðîôàãàññîöèèðîâàííîé äåìèåëèíèçàöèè ìîæíî îæèäàòü ýôôåêòà îò ðóòèííûõ ÏÈÒÐÑ (ÈÔÍβ èëè ÃÀ) èëè òåðàïèè, íàïðàâëåííîé íà äåïëåöèþ Ò-êëåòîê.  òî æå âðåìÿ ïðè äèñòàëüíîé îëèãîäåíäðîïàòèè èëè ïåðâè÷íîé äåãåíåðàöèè îëèãîäåíäðîöèòîâ îáà ïîäõîäà íå ïðåäñòàâëÿþòñÿ îïðàâäàííûìè, è òåðàïèÿ, ïî âñåé âèäèìîñòè, äîëæíà áûòü íàïðàâëåíà ïðåèìóùåñòâåííî íà íåéðîïðîòåêöèþ è ñòèìóëÿöèþ ðåãåíåðàòèâíûõ ïðîöåññîâ. Âïðî÷åì, ïîñëåäíÿÿ ïðîáëåìà, â îòëè÷èå îò èììóíîìîäóëÿöèè è èììóíîñóïðåññèè, îñòà¸òñÿ ïðàêòè÷åñêè íåðåø¸ííîé. Èñõîäÿ èç îïèñàííûõ ìåõàíèçìîâ íåéðîäåãåíåðàöèè ïðåäëîæåí ðÿä ïîòåíöèàëüíûõ íåéðîïðîòåêòîðîâ, âêëþ÷àÿ áëîêàòîðû íàòðèåâûõ êàíàëîâ (ôåíèòîèí, ëàìîòðèäæèí, òîïèðîìàò), èíãèáèòîðû êàëüïàèíà, ìèíîöèêëèí, àíòàãîíèñòû ðåöåïòîðîâ ãëóòàìàòà, àíòèîêñèäàíòû è äðóãèå ñóáñòàíöèè. Èõ ýôôåêòèâíîñòü in vivo ëèáî íå äîêàçàíà, ëèáî âîîáùå íå èçó÷åíà [26, 46, 20]. Òî æå ñàìîå êàñàåòñÿ òåðàïåâòè÷åñêèõ ïîäõîäîâ ê ñòèìóëÿöèè ðåïàðàöèè ìèåëèíà. Òðàíñïëàíòàöèÿ êëåòîê — îëèãîäåíäðîöèòîâ èëè èõ ïðåäøåñòâåííèêîâ â ýêñïåðèìåíòå âûçûâàëà ðåìèåëèíèçàöèþ è ôóíêöèîíàëüíîå âîññòàíîâëåíèå. Îäíàêî óñïåõ ïîäîáíîãî ïîäõîäà çàâèñèò îò âîçìîæíîñòè ìèãðàöèè è ïðîëèôåðàöèè òðàíñïëàíòèðóåìûõ êëåòîê. Ïîñêîëüêó â íîðìàëüíîì áåëîì âåùåñòâå ïðîöåññû ìèãðàöèè èíãèáèðóþòñÿ, ïðîáëåìà ïðàêòè÷åñêè íå ìîæåò áûòü ðåøåíà, òàê êàê íåâîçìîæíî ââåñòè îëèãîäåíäðîöèòû âî âñå î÷àãè äåìèåëèíèçàöèè. Ðîñòêîâûå ôàêòîðû — òðîìáîöèòàðíûé ôàêòîð ðîñòà â êîìáèíàöèè ñ îñíîâíûì ôàêòîðîì ðîñòà ôèáðîáëàñòîâ ìîãóò ïîääåðæèâàòü ïðîëèôåðàöèþ îëèãîäåíäðîöèòîâ. Àíàëîãè÷íûì îáðàçîì äåéñòâóþò èíñóëèíîïîäîáíûé ôàêòîð ðîñòà-1. Âïðî÷åì, è ýòîò ïîäõîä òàèò â ñåáå ìíîæåñòâî ñëîæíîñòåé. Âî-ïåðâûõ, ñòàäèè ïðîëèôåðàöèè, ìèãðàöèè, äèôôåðåíöèðîâêè è ìèåëèíèçàöèè ðåãóëèðóþòñÿ ðàçëè÷íûìè ðîñòêîâûìè ôàêòîðàìè. Áîëåå òîãî, ïîñëåäíèå ìîãóò íà îïðåäåë¸ííûõ ñòàäèÿõ èíäóöèðîâàòü àïîïòîç îëèãîäåíäðîöèòîâ, ïîýòîìó îñòà¸òñÿ íåÿñíûì, êàêèå ðîñòêîâûå ôàêòîðû è íà êàêèõ ñòàäèÿõ ïðîöåññà ðåìèåëèíèçàöèè ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü. Äîïîëíèòåëüíûå ñëîæíîñòè ñâÿçàíû ñ ïðîöåññîì äîñòàâêè ðîñòêîâûõ ôàêòîðîâ â ÖÍÑ. Àëüòåðíàòèâíàÿ ñòðàòåãèÿ — èñïîëüçîâàíèå àíòèòåë. Ðÿä ìîíîêëîíàëüíûõ àíòèòåë êëàññà IgM (â ÷àñòíîñòè, sHIgM22, sHIgM46) â ýêñïåðèìåíòàõ ñïîñîáñòâóþò 64 ðåìèåëèíèçàöèè. Èõ ìåõàíèçì äåéñòâèÿ íåÿñåí. Âåðîÿòíî, îíè, ñâÿçûâàÿñü ïðåäïîëîæèòåëüíî ñ îëèãîñàõàðèäàìè ãëèêîëèïèäîâ íà ïîâåðõíîñòè ïðåäøåñòâåííèêîâ îëèãîäåíäðîöèòîâ, èìèòèðóþò ôèçèîëîãè÷åñêèå ñòèìóëû, èíäóöèðóþùèå èëè êîîðäèíèðóþùèå ðåìèåëèíèçàöèþ. Âîçìîæíî, îíè ìîãóò ñòèìóëèðîâàòü ìèãðàöèþ è ïðîëèôåðàöèþ îëèãîäåíäðîöèòîâ, ñïîñîáñòâîâàòü âûæèâàíèþ çðåëûõ îëèèãîäåíäðîöèòîâ èëè èíäóöèðîâàòü ñèíòåç àñòðîöèòàìè ðîñòêîâûõ ôàêòîðîâ. Ïðîáëåìà ðàçðàáîòêè èíäèâèäóàëèçèðîâàííîé òåðàïèè ÐÑ íàïðÿìóþ ñâÿçàíà ñ ïîèñêîì è âíåäðåíèåì â ïðàêòè÷åñêóþ ïðàêòèêó ìàðê¸ðîâ, íàä¸æíî îòðàæàþùèõ âåäóùèé ïàòîãåíåòè÷åñêèé ìåõàíèçì çàáîëåâàíèÿ ó îòäåëüíîãî ïàöèåíòà. Ôàêòè÷åñêè, ïî îáðàçíîìó ñðàâíåíèþ R. Hohlfeld [26]: ìàðê¸ðû ïàòîãåíåçà ÐÑ è íàïðàâëåííàÿ ïàòîãåíåòè÷åñêàÿ òåðàïèÿ — äâå ñòîðîíû îäíîé è òîé æå ìåäàëè. ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ 1. Áîéêî, À.Í. Ïàòîãåíåòè÷åñêîå ëå÷åíèå ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà: íàñòîÿùåå è áóäóùåå / À.Í. Áîéêî, È.Ä. Ñòîëÿðîâ, Ò.Â. Ñèäîðåíêî è äð. // Æóðí. íåâðîë. è ïñèõèàòð. èì. Ñ.Ñ. Êîðñàêîâà. — 2009. — Ñïåö. âûïóñê «Ðàññåÿííûé ñêëåðîç» 2. — Ò. 109. — Ñ. 90–100. 2. Ãóñåâ, Å.È. Ðàññåÿííûé ñêëåðîç è äðóãèå äåìèåëèíèçèðóþùèå çàáîëåâàíèÿ / Å.È. Ãóñåâ, È.À. Çàâàëèøèí, À.Í. Áîéêî. — Ì.: Ìèêëîø, 2004. — 540 ñ. 3. Äàâûäîâñêàÿ, Ì.Â. Íåéðîäåãåíåðàòèâíûé ïðîöåññ ïðè ðàññåÿííîì ñêëåðîçå è âîçìîæíûå ïóòè åãî êîððåêöèè / Ì.Â. Äàâûäîâñêàÿ, À.Í. Áîéêî, Å.È. Ãóñåâ // Æóðí. íåâðîë. è ïñèõèàòð. èì. Ñ.Ñ. Êîðñàêîâà. — 2009. — Ñïåö. âûïóñê «Ðàññåÿííûé ñêëåðîç» 2. — Ò. 109. — Ñ 44–53. 4. Çàõàð÷åíêî, Ì.À. Êóðñ íåðâíûõ áîëåçíåé / Ì.À. Çàõàð÷åíêî. — Ìîñêâà—Ëåíèíãðàä: Ãîñóäàðñòâåííîå èçäàòåëüñòâî, 1930. — 932 ñ. 5. Êëèíè÷åñêèå ðåêîìåíäàöèè. Íåâðîëîãèÿ è íåéðîõèðóðãèÿ [ïîä ðåä. Å.È. Ãóñåâà, À.Í. Êîíîâàëîâà, À.Á. Ãåõò]. — Ì.: ÃÝÎÒÀÐ-Ìåäèà, 2008. — 368 ñ. 6. Ðîéò, À. Èììóíîëîãèÿ. Ïåð. ñ àíãë. / À. Ðîéò, Äæ. Áðîñòîôô, Ä. Ìåéë. — Ì: Ìèð, 2000. — 592 ñ. 7. Ñèäîðåíêî, Ò.Â. Íàòàëèçóìàá: íîâûé ïðåïàðàò äëÿ ëå÷åíèÿ ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà. / Ò.Â. Ñèäîðåíêî, Å.Â. Êîëüÿê, À.Í. Áîéêî. // Æóðí. íåâðîë. è ïñèõèàòð. èì. Ñ.Ñ. Êîðñàêîâà. — 2009. — Ñïåö. âûïóñê «Ðàññåÿííûé ñêëåðîç» 2. — Ò. 109. — Ñ.122—129. 8. Õîíäêàðèàí, Î.À. Ðàññåÿííûé ñêëåðîç / Î.À. Õîíäêàðèàí, È.À. Çàâàëèøèí, Î.Ì. Íåâñêàÿ. — Ì.: Ìåäèöèíà, 1987. — 256 ñ. 9. Association for research in nervous & mental diseases: Volume 2: Multiple sclerosis. — New York, 1921. — 240 p. 10. Bitsch, A. Differentiation of multiple sclerosis subtypes: implications for treatment / A. Bitsch, W. Bruck // CNS Drugs. — 2002. — Vol. 16 (6). — P. 405–418. 11. Bruck, W. Inflammatory demyelination is not central to the pathogenesis of multiple sclerosis / W. Bruck // J. Neurol. — 2005. — Vol. 252 (5). — P. 10–15. 12. Cantorna, M.T. Vitamin D and multiple sclerosis: an update / M.T. Cantorna // Nutrition Reviews. — Vol. 66 (2). — P. 135–138. ÏÀÒÎÃÅÍÅÒÈ×ÅÑÊÀß ÃÅÒÅÐÎÃÅÍÍÎÑÒÜ ÐÀÑÑÅßÍÍÎÃÎ ÑÊËÅÐÎÇÀ: ÊËÞ× Ê ÏÎÍÈÌÀÍÈÞ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈß È ÐÀÇÐÀÁÎÒÊÅ ÈÍÄÈÂÈÄÓÀËÈÇÈÐÎÂÀÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ 13. Carson, M.J. CNS immune privilege: hiding in plain sight / M.J. Carson, J.M. Doose, B. Melchior [et al.] // Immunological Reviews. — 2006. — Vol. 213. — P. 48—65. 14. Correale, J. The blood-brain-barrier in multiple sclerosis: functional roles and therapeutic targeting / J. Correale, A.S. Villa // Autoimmunity. — 2007. — Vol. 40. — P. 148—160. 15. Cruse, J.M. Illustrated dictionary of immunology / J.M. Cruse, R.E. Lewis. — CRC Press, 2009. — 762 p. 16. Czlonkowska, A. Estrogen and cytokines production — the possible cause of gender differences in neurological diseases / A. Czlonkowska, A. Ciesielska, G. Gromadzka et al. // Current Pharmaceutical Design. — 2005. — Vol. 11. — P. 1017—1030. 17. Delgado, S. The role of CD4+ T-cells in the development of MS / S. Delgado, W.A. Sheremata // Neurological Research. — 2006. — Vol. 28. — P. 245—249. 18. Franklin, R.J. Remyelination in the CNS: from biology to therapy / R.J. Franklin, C. Ffrench-Constant // Nature neuroscience. — 2008. — Vol. 9. — P. 830—855. 19. Genain, C.P. Identification of autoantibodies associated with myelin damage in multiple sclerosis / C.P. Genain, B. Cannella, S.L. Hauser et al. // Nature Medicine. — 1999. — Vol. 5. — P. 170—175. 20. Gilgun-Sherki, Y. The role of oxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis: the need for effective antioxidant therapy / Y. Gilgun-Sherki, E. Melamed, D. Offen // J. Neurol. — 2004. — Vol. 251. — P. 261—268. 21. Gironi, M. Immunological markers in multiple sclerosis / M. Gironi, A. Bergami, E. Brambilla [et al.] // Neurol. Sci. — 2000. — Vol. 21. — P. 871—875. 22. Hafler, D.A. Multiple sclerosis / D.A. Hafler // J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 113. — P. 788–794. 23. Hafler, D.A. Multiple sclerosis / D.A. Hafler, J.M. Slavik, D.E. Anderson et al. // Immunological Reviews. — 2005. — Vol. 204. — P. 208–231. 24. Hafler, D.A. Immunologic mechanisms and therapy in multiple sclerosis / D.A. Hafler, H.L. Weiner / Immun. Rev. — 1995. — Vol. 144. — P. 75—107. 25. Hemmer, B. New concepts in the immunopathogenesis of multiple sclerosis / B. Hemmer, J.J. Archelos, H.P. Hartung // Nature neuroscience. — 2002. — Vol. 3. — P. 291—301. 26. Hohlfeld, R. ‘Gimme five’: future challenges in multiple sclerosis. ECTRIMS Lecture 2009 / Hohlfeld R. // Multiple Sclerosis. — 2010. — Vol. 16 (1). — P. 3—14. 27. Kanda, T. Anti-GM1 antibody facilitates leakage in an in vitro blood-nerve barrier model / T. Kanda, T. Iwasaki, M. Yamawaki et al. // Neurology. — 2000. — Vol. 55. — P. 585—587. 28. Korn, T. Pathophysiology of multiple sclerosis / T. Korn // J. Neurol. — 2008. — Vol. 255 (6). — P. 2—6. 29. Lalazar, G. Glycolipids as immune modulatory tools / G. Lalazar, S. Preston, E. Zigmond et al. // Mini Rev. Med. Chem. — 2006. — Vol. 6. — P. 1249—1253. 30. Lassmann, H. Recent neuropathological findings in MS — implications for diagnosis and therapy / H. Lassman // J. Neurol. — 2004. — Vol. 251 (4). — P. 2—5. 31. Lily, O. Serum autoantibodies to cell surface determinants in multiple sclerosis: a flow cytometric study / O. Lily, J. Palace, A. Vincent // Brain. — 2004. — Vol. 127. — P. 269—279. 32. Lucchinetti, C. The pathology of primary progressive multiple sclerosis / C. Lucchinetti, W. Bruck // Multiple Sclerosis. — 2004. — Vol. 10. — P. 23–30. 33. Lucchinetti, C. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination / C. Lucchinetti, W. Bruck, J. Parisi et al. // Ann. Neurol. — 2000. — Vol. 47. — P. 707—717. 34. Maggs, F.G. The pathogenesis of multiple sclerosis: is it really a primary inflammatory process? / F.G. Maggs, J. Palace // Multiple Sclerosis. — 2004. — Vol. 10. — P. 326–329. 35. Martin, R. HLA class I: friend and foe of multiple sclerosis / R. Martin // Nature Medicine. — 2008. — Vol. 14. — P. 1150— 1151. 36. McDole, J. The role of CD8+ T-cells in lesion formation and axonal dysfunction in multiple sclerosis / J. McDole, A.J. Johnson, I. Pirko // Neurological Research. — 2006. — Vol. 28. — P. 256—261. 37. McFarland, H.F. Multiple sclerosis: a complicated picture of autoimmunity / H.F. McFarland, R. Martin // Nature immunology. — 2007. — Vol. 8. — P. 913–919. 38. Menge, T. Disease-modifying agents for multiple sclerosis: recent advances and future prospects / T. Menge, M.S. Weber, B. Hemmer et al. // Drugs. — 2008. — Vol. 68. — P. 2445—2468. 39. Merrill, J.E. Mechanisms of damage to myelin and oligodendrocytes and their relevance to disease / J.E. Merrill, N.J. Scolding // Neuropathology and Applied Neurobiology. — 1999. — Vol. 25. — P. 435—458. 40. Neumann, H. Molecular mechanisms of axonal damage in inflammatory central nervous system diseases / H. Neumann // Curr. Opin. Neurol. — 2003. — Vol. 16. — P. 267—273. 41. Paz Soldan, M.M. Heterogeneity of pathogenesis in multiple sclerosis: implications for promotion of remyelination / M.M. Paz Soldan, M. Rodriguez // The Journal of Infectious Diseases. — 2002. — Vol. 186 (2). — P. 248—253. 42. Podbielska, M. Molecular and immunogenic features of myelin lipids: incitants or modulators of multiple sclerosis? / M. Podbielska, E.L. Hogan // Multiple Sclerosis. — 2009. — Vol. 15 (9). — P. 1011—1029. 43. Rodriguez, M. Effectors of demyelination and remyelination in the CNS: implications for multiple sclerosis / M. Rodriguez // Brain Pathol. — 2007. — Vol. 17. — P. 219—229. 44. Schmidt, S. Candidate autoantigens in multiple sclerosis / S. Schmidt // Multiple Sclerosis. — 1999. — Vol. 5. — P. 147—160. 45. Sospedra, M. Immunology of multiple sclerosis / M. Sospedra, R. Martin // Annu. Rev. Immunol. — 2005. — Vol. 23. — P. 683—747. 46. Stangel, M. Neuroprotection and neuroregeneration in multiple sclerosis / M. Stangel // J. Neurol. — 2008. — Vol. 255 (6). — P. 77—81. 47. Steinman, L. Multiple sclerosis: a two-stage disease / L. Steinman // Nature immunology. — 2001. — Vol. 2. — P. 762—764. 48. Steinman, L. Nuanced roles of cytokines in three major human brain disorders / L. Steinman // J. Clin. Invest. — 2008. — Vol. 118. — P. 3557—3563. 49. Svejgaard, A. The immunogenetics of multiple sclerosis // Immunogenetics. — 2008. — Vol. 60. — P. 275—286. 50. Tesmer, L.A. Th17 cells in human disease / L.A. Tesmer, S.K. Lundy, S. Sarkar et al. // Immunological Reviews. — 2008. — Vol. 223. — P. 87—113. 51. Vanderlug, C.L. Epitope spreading in immunemediated diseases: implications for immunotherapy / C.L. Vanderlugt, S.D. Miller // Nature reviews: immunology. — 2002. — Vol. 2. — P. 85—95. 52. Vyshkina, T. Autoantibodies and neurodegeneration in MS / T. Vyshkina, B. Kalman // Lab. Inv. —2008. — Vol. 88. — P. 796—807. 53. Waxman, S.G. Axonal conduction and injury in multiple sclerosis: the role of sodium channels / S.G. Waxman // Nature Reviews: neuroscience. — 2006. — Vol. 7. — P. 932—941. 54. Zaffaroni, M. Biological indicators of the neurodegenerative phase of multiple sclerosis / M. Zaffaroni // Neurol. Sci. — 2003. — Vol. 24 (5). — P. 279—282. Ïîñòóïèëà 05.03.10. ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 65