РЕТИНОИДЫ В ТЕОРИИ И ПРАКТИКЕ АВТОР ВЕБИНАРА ТАТЬЯНА ШАЛАГИНА 18.11.2021 О ЧЕМ ГОВОРИМ? Химическое строение и преобразование ретиноидов Действие ретиноидов на клетку Действие ретиноидов на эпидермис Механизм действия ретиноидов на дерму Ретиноевый дерматит Виды ретиноидов в косметике: — Ретинил пальмитат, ретинил ацетат, ретинил пропионат и др. — Ретинол — Ретинальдегид — Ретинил ретиноат — Гидроксипинаколон ретиноат — Растительный аналог — бакучиол Ретиноиды и фототоксичность Ретиноиды и чувствительная кожа Ретиноиды и микробиом Ретиноиды в долгосрочном использовании РЕТИНОИДЫ Группа веществ, реализующих биологическое действие через ретиноевые рецепторы. Рецептурные Безрецептурные Третиноин Ретилин пальмитат, ретинол ацетат Изотретиноин Ретинол Адапален Ретиналь Тазаротен Ретинил ретиноат Гидроксипинаколона ретиноат https://www.acne.org/whats-the-difference-between-retinol-and-retinoids.html ОБЩАЯ ФОРМУЛА НАТУРАЛЬНЫХ РЕТИНОИДОВ Соединяющая цепь с двойными связями рецептурные Циклогексенил (Гидрофобная часть) безрецептурные Полярная часть (Гидрофильная) Ретинол: гидроксильная -ОН и -СНз менильная группы Ретинальдегид: альдегидная группа -СНО Ретиноевая кислота: карбоксильная группа -СООН Das BC, Thapa P, Karki R, Das S, Mahapatra S, Liu TC, Torregroza I, Wallace DP, Kambhampati S, Van Veldhuizen P, Verma A, Ray SK, Evans T. Retinoic acid signaling pathways in development and diseases.Bioorg Med Chem. 2014 Jan 15;22(2):673-83. doi: 10.1016/j.bmc.2013.11.025. Epub 2013 Nov 22. PMID: 24393720; PMCID: PMC4447240. ПРЕОБРАЗОВАНИЕ РЕТИНОИДОВ ДЕЙСТВИЕ РЕТИНОИДОВ НА КЛЕТКУ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГЕНОМНЫЙ НЕГЕНОМНЫЙ Прямой: Непосредственно может связывание рецепторов влиять на некоторые со специфическими ферменты и процессы последовательностями (протеинкиназа C (PKC), белок, ДНК: Retinoic Acid регулирующий фундаментальные Responsive Elements RARE функции клеток, пролиферацию, Около 500 генов, 27 генов подтверждено Опосредованный: Регулирование через другие факторы транскрипции, более 100 генов (AP-1, ИЛ-6) дифферентиация, тьюморогенез и апоптоз) Пострансляционная модификация белков — «ретинилизация» (retinoylation) Антибактериальное, защита от УФ Hubbard BA, Unger JG, Rohrich RJ. Reversal of skin aging with topical retinoids. Plast Reconstr Surg. 2014 Apr;133(4):481e-490e. doi: 10.1097/ PRS.0000000000000043. PMID: 24675201. РЕЦЕПТОРЫ К РЕТИНОЕВОЙ КИСЛОТЕ РЕТИНОЕВАЯ КИСЛОТА Экспрессируются в эпидермисе Изоформы Подтипы Типы Сellular Retinoic Acid Binding Protein CRABP (CRABP-1, CRABP-2) RAR Retinoid Acid Receptors RXR Retinoid X Receptor RARα RARβ RARƔ RХRΑ RXRβ RXRɣ RARα1 RARα2 RARβ1 — 4, 1’ RARɣ1 RARɣ2 RXRα1 RXRα2 RXRβ1 RXRβ2 RARɣ1 RARɣ2 Ядро ПРЯМОЕ ДЕЙСТВИЕ RAR может быть активирован как полностью транс-, так и 9-цис-RA, тогда как RXR акти-вируется только 9цис-RA, RXR могут гетеродимеризоваться с множеством других не связанных с RA нуклеорецепторов, опосредуя альтернативные пути передачи сигналов: рецепторам к витамину D, к тиреоидным гормонам и др. Fromage, G. (2013). Topical retinoids: exploring the mechanisms of action and medical aesthetic applications. Journal of Aesthetic Nursing, 2(2), 68–75. doi:10.12968/joan.2013.2.2.68 ОПОСРЕДОВАННОЕ ДЕЙСТВИЕ Косметическая дерматология, Л. Бауманн, 2016г, с. 502 ДЕЙСТВИЕ РЕТИНОИДОВ НА ЭПИДЕРМИС ЭПИДЕРМИС • Утолщение эпидермиса • Утончение и уплотнение рогового слоя • Повышение ТЭПВ • Ускорение пролиферации кератиноцитов • Увеличение GAG • Нормализация полярности кератиноцитов ЭПИДЕРМИС • Уменьшение скученности меланина в клетках базального слоя • Стимуляция экспрессии трансглутаминазы, инволюкрина и филаггрина • Прямое воздействие на меланогенез через экспрессию тирозиназы и др. белков синтеза меланина • Экспрессиям генов аквапоринов, и усиление поглощения глицерина Местное применение эмульсии, содержащей ATRA (Полностью Транс-Ретиноевую Кислоту), вызывает накопление иммунореактивности AQP3 в эксплантатах кожи человека. Кожные эксплантаты обрабатывали 5 мл плацебо (d, f, h) или эмульсии, содержащей ATRA (e, g, i), в течение 3 часов. (d, e), 24 часа (f, g) и 48 часов (h, i). Срезы кожи иммуноокрашивали кроличьей антисывороткой, направленной против AQP3 (d – i). Пруток 1⁄4 50 мм. РЕОРГАНИЗАЦИЯ КЕРАТИНОЦИТОВ Leyden J, Stein-Gold L, Weiss J. Why Topical Retinoids Are Mainstay of Therapy for Acne. Dermatol Ther (Heidelb). 2017 Sep;7(3):293-304. doi: 10.1007/s13555-017-0185-2. Epub 2017 Jun 5. PMID: 28585191; PMCID: PMC5574737. ЭПИДЕРМИС ВАЖНО: РЕТИНОИДЫ ДЕЛАЮТ ВСЕ КОМПОНЕНТЫ УХОДА БОЛЕЕ БИОДОСТУПНЫМИ ДЕЙСТВИЕ РЕТИНОИДОВ НА ДЕРМУ ДЕРМА • Увеличение содержания коллагена в папиллярной дерме • Ингибирующее действие на металлопротеиназы — ферменты, расцепляющие коллаген • Повышается содержание коллагена I, III и VII типов (дермоэпидермальные якорные фибриллы) • Увеличение содержания GAG • Улучшение кожного кровообращения • Противовоспалительное действие • Устранения склеивания кератиноцитов друг с другом в волосяном фолликуле • Угнетение себопродукции и уменьшение размера пор — мало достоверных исследований, остается под вопросом ДЕРМА До лечения 4м лечения 9м лечения (Вверху слева) фотоповрежденная кожа до лечения третиноином. (Вверху справа) фотоповрежденная кожа после 4 месяцев местного лечения третиноином. Кератиноциты более организованы, толщина гранулярного слоя увеличена, роговой слой более компактный, и продолжает присутствовать тяжелый эластоз. (Внизу) фотостарение кожи после 9 месяцев местного лечения третиноином. Происходит восстановление полярности, утолщение гранулярного слоя, усиление ангиогенеза в дерме и снижение эластоза. (Слайды перепечатаны с разрешения Torras H. Ретиноиды в старении. Clin Dermatol. 1996; 14: 207–215.) Hubbard BA, Unger JG, Rohrich RJ. Reversal of skin aging with topical retinoids. Plast Reconstr Surg. 2014 Apr;133(4):481e-490e. doi: 10.1097/PRS.0000000000000043. PMID: 24675201. КОНЦЕНТРАЦИИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ • При больших концентрациях эффект наступает быстрее (0,25% третиноина за 4-6 недель как 0,05% 12 месяцев, Kligman et al.) • Концентрации третиноина от 0,025% до 0,1% имеют эквивалентную эффективность для улучшения эпидермиса через 6-8 месяцев (Griffiths et al.) • 0,02% и 0,05% крема третиноина в течение 24 месяцев и не дают статистически значимой разницы в клиническом улучшении. (Nyirady et al.) ВЫВОД: ПРИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ МОЖЕТ НЕ БЫТЬ ПРЕИМУЩЕСТВ ОТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛЕЧЕНИЯ С БОЛЕЕ ВЫСОКИМИ УРОВНЯМИ КОНЦЕНТРАЦИИ РЕТИНОИДОВ ПОДДЕРЖАНИЕ ЭФФЕКТА Через 48 месяцев применения 0,05% крема с третиноином Olsen et al. 126 пациентов были рандомизированы для применения один раз в неделю, три раза в неделю или для прекращения терапии. Было обнаружено, что трехкратная еженедельная терапия сохраняет улучшение разглаживания мелких морщин лучше, чем разовая еженедельная терапия. Прекращение терапии привело к значительному уменьшению эффекта против старения. ПРЕКРАЩЕНИЕ ТЕРАПИИ ПРИВОДИТ К ЗНАЧИТЕЛЬНОМУ УМЕНЬШЕНИЮ ЭФФЕКТА РЕТИНОИДОВ РЕТИНОИДЫ КАК РЕГЕНЕРАНТЫ В рандомизированном контролируемом исследовании Hevia et al. изучали предварительную обработку 0,1% кремом третиноина за 2 недели до пилинга рук и лица 35% ТСА. Третиноиновые участки были более ранними по восстановления, более интенсивными и однородными из-за уплотненного рогового слоя. Кроме того, в группе, получавшей предварительное лечение, наблюдалось статистически значимое увеличение площади реэпителизированной кожи через 1 неделю. Другое исследовпание: предварительную обработка 0,5% кремом третиноина в течение 2 недель перед дермабразией всего или половины лица от рубцов от угревой сыпи. По сравнению с контрольной группой предварительно обработанные лица полностью реэпителизировались на 2 дня раньше (уровень доказательности I) . Кроме того, предварительно обработанные пациенты страдали меньшей поствоспалительной гиперпигментацией и не имели образования милиумов. ТЕМ НЕ МЕНЕЕ ДАННЫЕ ПРОТИВОРЕЧИВЫ ЭФФЕКТ ДО 4 МЕСЯЦЕВ ЭФФЕКТ ПОСЛЕ 6 МЕСЯЦЕВ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ РЕТИНОЕВЫЙ ДЕРМАТИТ • Ретиноевый дерматит — это тип контактного дерматита, характеризующегося эритемой, сухостью, шелушением, жжением и зудом. • Дозозависимый • По некоторым исследованиям клинически ретиноевый дерматит имеет поверхностную природу, не касается дермы • Ретиноиды активируют TRPV1 рецепторы и могут вызывать нейрогенное воспаление • Феномен ретиноевого дерматита имеет не цитотоксическую, а рецепторную природу, хотя окончательный механизм процесса остается неизвестным • Обычно кожа адаптируется через 2-4 недели использования ретиноидов ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ НА РЕТИНОИДЫ СУЩЕСТВУЕТ БЕЗ РЕТИНОЕВОГО ДЕРМАТИТА СОВЕТЫ КАК ИЗБЕЖАТЬ ДЕРМАТИТА • Без исключения вводить препараты лестницей ретиноидов: первые 2 недели вечером 1 раз в 3 дня, потом две недели вечером раз в два дня, потом каждый вечер • Повышать дозировку актива по мере привыкания кожи, не начинать с высоких дозировок: если 3 месяца нет шелушения и покраснения — можно повышать дозировку • При возникновении дерматита уменьшать частоту применения • Наносить ретиноиды поверх увлажняющего крема • Добавлять эмолленты, успокаивающие препараты, блокаторы TRPV рецепторов (гриб Albatrellus ovinus, Mariliance) • Искать линейки с хорошими отзывами по переносимости • Использовать адекватные формы ретиноидов для разных потребностей • Не комбинировать со старта ретиноиды с другими агрессивными компонентами: кислотами и т.п. • Качественно собирать анамнез по чувствительности и случаям аллергических реакций на коже ФОТОТОКСИЧНОСТЬ • При нанесении третиноина MED не уменьшается • Предварительное нанесение транс-ретиноевой кислоты защищает кожу от повреждения UVB лучами • Murray J и соавторы исследовали фототоксичность и фотоаллергический потенциала геля клиндамицина с третиноином, и они хороший профиль безопасности после УФ облучения и низкий фототоксичный и фотоаллергический потенциал • Согласно исследованию Ellis и соавторов, через 18 месяца регулярного использования третиноина толщина рогового слоя приходит в норму (но есть противоположные данные) ВЫВОДЫ: 1. РЕТИНОИДЫ ЛУЧШЕ ВВОДИТЬ ОСЕНЬЮ 2. ПРЕРЫВАТЬ РЕТИНОИДЫ НА ЛЕТО НЕТ НЕОБХОДИМОСТИ (ПРИ ОТСУТСТВИИ ДЕРМАТИТА) НО SPF ЗАЩИТА НЕОБХОДИМА ТЕРАТОГЕННОСТЬ • Данных о тератогенности тропических ретиноидов нет • Нанесение 0.025% третиноина 14 дней — колебания в плазме не отличались от таких при нормальной жизни (Бауманн, стр, 508) • Интересно, что в одном ретроспективном исследовании 215 матерей, подвергшихся воздействию третиноина в первом триместре, были более низкие показатели врожденных дефектов, чем в контрольной группе (1,9% против 2,6%, соответственно) ВЫВОД: ЕСЛИ ЖЕНЩИНА ПОЛЬЗУЕТСЯ РЕТИНОИДАМИ И ЗАБЕРЕМЕНЕЛА — ПРОСТО НА ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ ПРЕПАРАТЫ НУЖНО ОТМЕНИТЬ РЕТИНИЛ АЦЕТАТ РЕТИНИТ ПАЛЬМИТАТ РЕТИНИЛ ПРОПИОНАТ РЕТИНИЛ ПАЛЬМИТАТ И РЕТИНИЛ АЦЕТАТ Эфир ретинола и пальмитиновой кислоты: нет достоверных исследований, подтверждающих влияние на фотостарение, усиление синтеза коллагена и так далее. Ретинил пальмитат — УФ защита на уровне СПФ 20 РЕТИНИЛ ПРОПИОНАТ Сложный эфир ретинола с пропионовой кислотой. (а) Результат приема ниацинамида/пептида/ ретинилпропионата до и после 8 недель лечения. (b) Результат приема третиноина до и после 8 недель лечения. Fu JJ, Hillebrand GG, Raleigh P, Li J, Marmor MJ, Bertucci V, Grimes PE, Mandy SH, Perez MI, Weinkle SH, Kaczvinsky JR. A randomized, controlled comparative study of the wrinkle reduction benefits of a cosmetic niacinamide/ peptide/retinyl propionate product regimen vs. a prescription 0.02% tretinoin product regimen. Br J Dermatol. 2010 Mar;162(3):647-54. doi: 10.1111/j.1365-2133.2009.09436.x. PMID: 20374604; PMCID: PMC2841824. РЕТИНОЛ РЕТИНОЛ • Есть предположение, что ретинол в 20 раз менее эффективен, чем третиноин, а концентрация третиноина в дерме получается в 1000 раз меньше, чем при местном применении третиноина. • Фотонестабильный • Без окклюзии ретинол проникает в кожу in vivo эффективнее, чем ретинилпальмитат или ретиноевая кислота без окклюзии • Ретинол допустимо сравнивать по эффективности с третиноином • Менее раздражающий по сравнению с РК РЕТИНОЛ 0,4% Рис. 3. Клинический внешний вид верхней внутренней части рук на исходном уровне и в конце исследования у 2 репрезентативных субъектов (A и B; E и F). Также показаны увеличения (исходное увеличение 3,5) областей, обведенных прямоугольниками (C и D; G и H). РЕТИНАЛЬДЕГИД РЕТИНАЛЬДЕГИД • Считается самый эффективным среди всех косметических ретиноидов на данный момент • В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 229 добровольцев с использованием модели предплечья морфологические изменения от 0,5% ретинальдегида и 0,1% третиноина были одинаковыми. • Единственные ретиноид с антибактериальным действием, возможно благодаря альдегидной группе • Ретинальдегид может иметь прямой, независимый от преобразования в ретиноевую кислоту, потенциал депигментации Биологическая активность ретинальдегида РЕТИНАЛЬДЕГИД И РОЗАЦЕА Два примера клинического ответа на местное лечение ретинальдегидом 0,05% в конце лечения. а, б Пациент с стойкой эритемой и телеангиэктазией. c, d Пациент с изолированной телеангиэктазией. Месяц 0 = Базовый уровень; 6 месяц = конец лечения. РЕТИНИЛ РЕТИНОАТ РЕТИНИЛ РЕТИНОАТ Гибрид ретинола и ретиноевой кислоты • Фотостабильнее чем ретинол и РК • Вызывает меньшее нарушение кожного барьера, чем ретинол, ретиноевая кислота и ретинальдегид, но обладает ретиноидоподобной активностью. • Работает с акне • Работает с морщинами Ретинол, ретинальдегид и ретинил ретиноат могут влиять на уменьшение P. acnes. РЕТИНИЛ РЕТИНОАТ Визуальное уменьшение морщин и максимальная степень улучшения шероховатости для крема с ретинил ретиноатом были на 22% выше, чем у крема с ретинолом, через 12 недель. Kim H, Koh J, Baek J, Seo Y, Kim B, Kim J, Lee J, Ryoo H, Jung H. Retinyl retinoate, a novel hybrid vitamin derivative, improves photoaged skin: a double-blind, randomized-controlled trial. Skin Res Technol. 2011 Aug;17(3):380-5. doi: 10.1111/ j.1600-0846.2011.00512.x. Epub 2011 Mar 22. PMID: 21435021. РЕТИНИЛ РЕТИНОАТ Крем A (0,06% ретинил ретиноат) не показал реакции раздражения кожи, в то время как крем B (0,075% ретинол) показал неблагоприятные кожные реакции в виде покалывания и жжения. Kim H, Koh J, Baek J, Seo Y, Kim B, Kim J, Lee J, Ryoo H, Jung H. Retinyl retinoate, a novel hybrid vitamin derivative, improves photoaged skin: a double-blind, randomized-controlled trial. Skin Res Technol. 2011 Aug;17(3):380-5. doi: 10.1111/ j.1600-0846.2011.00512.x. Epub 2011 Mar 22. PMID: 21435021. ГИДРОКСИПИНАКОЛОНА РЕТИНОАТ ГИДРОКСИПИНАКОЛОНА РЕТИНОАТ INCI: Dimethyl Isosorbide (and) Hydroxypinacolone Retinoate Торговое название Granactive Retinoid Гранактивный ретиноид представляет собой концентрированную и легко формулируемую безводную матрицу, содержащую 10% пинаколилового эфира полностью трансретиноевой кислоты в растворителе премиумкласса. ГИДРОКСИПИНАКОЛОНА РЕТИНОАТ • HPR имел более высокие уровни транскрипции генов, чем ретинола (ROL), ретинальдегида (RAL) и ретинилпальмитата (RP) при тех же концентрациях, и был менее цитотоксичным для клеток при 10-кратной более высокой концентрации; однако HPR не достиг уровня транскрипции гена ATRA (All Trans Retinoic Acid). • Кожа, обработанная HPR, значительно увеличивала выработку проколлагена по сравнению с необработанной контрольной кожей и была сопоставима с ATRA. • HPR не вызывал большей (или меньшей) воспалительной реакции, чем ATRA или контрольный носитель. Вместе эти данные предполагают, что HPR является эффективной альтернативой ATRA и другим менее мощным ретиноидам при лечении стареющей кожи без вредных побочных эффектов. Anti-aging effects of retinoid hydroxypinacolone retinoate on skin models N Ruth1 and T Mammone2 1 Department of Skin Physiology & Pharmacology, Estee Lauder Companies, Melville, NY and 2 Department of Skin Physiology & Pharmacology/The Estee Lauder Companies, Melville, NY БАКУЧИОЛ БАКУЧИОЛ Меротерпеновый фенол из семян растения Psoralea Сorylifolia Ретинол и бакучиол вызывают похожую экспрессию генов в коже человека in vitro. Бакучиол также включает гены, участвующие в поглощении клетками эндогенного ретинола, активации ретинола в коже и выработке белков внеклеточного матрикса in vitro. Исследований безопасности во время беременности нет, но производители разрешают и поощряют использование. Есть случай контактной аллергии на бакучиол у 33-летней женщины с 1летней историей дерматита лица, от косметического продукта с 0,1% бакучиола. БАКУЧИОЛ Сравнение стимулирующих коллаген эффектов бакучиола и ретинола, как определено с помощью ELISA на человеческих фибробластах кожи. Стимулирующий эффект выражается в % контроля воды (100%). Chaudhuri RK, Bojanowski K. Bakuchiol: a retinol-like functional compound revealed by gene expression profiling and clinically proven to have anti-aging effects. Int J Cosmet Sci. 2014 Jun;36(3):221-30. doi: 10.1111/ics.12117. Epub 2014 Mar 6. PMID: 24471735. БАКУЧИОЛ 0.5% бакучиола, утро/вечер Недостаток исследования — не было контроля Chaudhuri RK, Bojanowski K. Bakuchiol: a retinol-like functional compound revealed by gene expression profiling and clinically proven to have anti-aging effects. Int J Cosmet Sci. 2014 Jun;36(3):221-30. doi: 10.1111/ics.12117. Epub 2014 Mar 6. PMID: 24471735. РЕТИНОИДЫ ДЛЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ КОЖИ ЧУВСТВИТЕЛЬНАЯ КОЖА В истинно чувствительной коже экспрессируется большое количество TRPV рецепторов и они более активны. При назначении ретиноидов для чувствительно кожи нужно придерживаться принципа: «польза превышает вред» ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ КОЖИ УВЕЛИЧИВАЕТ ВЕРОЯТНОСТЬ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ОТ РЕТИНОИДОВ РЕТИНОИДЫ В ДЛИТЕЛЬНОМ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ЛИМИТ ХЕЙФЛИКА ЛИМИТ ХЕЙФЛИКА НЕ КАСАЕТСЯ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ДОЛГОСРОЧНЫЙ ЭФФЕКТ Эллис и др. наблюдали за пациентами в течение 22 месяцев (почти 2 года), используя концентрации 0,1% и 0,05% третиноина. Их результаты за первый год были аналогичны результатам вышеупомянутых исследований. Однако толщина эпидермиса постепенно уменьшалась по сравнению с его 6-месячным пиком (хотя она была больше, чем до лечения), митотические показатели уменьшились, и компактный роговой слой вернулся к своей структуре плетения как до лечения. О СИСТЕМНЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТАХ РЕТИНОИДОВ НЕ СООБЩАЛОСЬ ЗА 30 ЛЕТ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 4-летнее исследование пациентов, использующих третиноин в различных концентрациях, но все они использовали 0,025% в течение последних 19 месяцев, показало несколько иные результаты. Толщина эпидермиса незначительно уменьшилась между 1 и 4 годами, но толщина зернистого слоя и уплотнение рогового слоя не изменились. ДОЛГОСРОЧНЫЙ ЭФФЕКТ ДОЛГОСРОЧНЫЙ ЭФФЕКТ Мелиса, 61 год, использует третиноин 28 лет. https://www.youtube.com/watch?v=dqkt9rYtt2Q ДОЛГОСРОЧНЫЙ ЭФФЕКТ https://www.hotandflashy.com/5-year-retin-aresults-before-after-for-wrinkles-anti-aging/ РЕТИНОИДЫ И МИКРОБИОМ NO DATA ВЫВОДЫ • Ретиноиды гораздо сложнее, чем кажется • Ретиноиды не обладают прямым повреждающим действием • Задача специалиста эстетики работать с ретиноидами без ретиноевого дерматита • С целью анти-эйдж терапии ретиноиды стоит вводить не менее чем на 6 -8 месяцев, а лучше 18 месяцев и дольше • Для поддержания эффекта достаточно нанесения 1 раз в 3 дня, или 2 раза в неделю • Ретиноиды не показаны для истинно чувствительной кожи и могут усугубить ситуацию • Ретиноиды не фототоксичны, они защищают от фотоповреждения, но во время привыкания или дерматита кожа может сгореть • Топические косметические ретиноиды не имеют системного эффекта и безопасны для здоровья в долгосрочном использовании СПАСИБО! ТЕПЕРЬ ВОПРОСЫ…
