72 Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2003, приложение № 1 α ÑÂÅÐÕÌÀËÛÅ ÄÎÇÛ ÀÍÒÈÒÅË Ê ÔÀÊÒÎÐÓ ÍÅÊÐÎÇÀ ÎÏÓÕÎËÈ-α (ÏÐÅÏÀÐÀÒ “ÀÐÒÐÎÔÎÎÍ”): ÝÔÔÅÊÒÈÂÍÎÑÒÜ ÏÐÈ ËÅ×ÅÍÈÈ ÁÎËÜÍÛÕ ÐÅÂÌÀÒÎÈÄÍÛÌ ÀÐÒÐÈÒÎÌ Â.È.Ïåòðîâ, À.Ð.Áàáàåâà, Å.Â.×åðåâêîâà, Î.È.Ýïøòåéí*, Ñ.À.Ñåðãååâà* Âîëãîãðàäñêàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ ÌÇ ÐÔ; *Íàó÷íî-ïðîèçâîäñòâåííàÿ ôèðìà “Ìàòåðèà Ìåäèêà Õîëäèíã”, Ìîñêâà  îòêðûòîì ðàíäîìèçèðîâàííîì èññëåäîâàíèè ïðîâåäåíà ñðàâíèòåëüíàÿ îöåíêà ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîãî äåéñòâèÿ íîâîãî îòå÷åñòâåííîãî ïðåïàðàòà “Àðòðîôîîí” (ñâåðõìàëûå äîçû àíòèòåë ê ÔÍÎ-α) è íåñòåðîèäíîãî ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîãî ñðåäñòâà äèêëîôåíàê ïðè ðåâìàòîèäíîì àðòðèòå. Óñòàíîâëåíî, ÷òî êóðñîâîå ëå÷åíèå àðòðîôîîíîì ïðèâîäèò ê áîëåå âûðàæåííîé ïî ñðàâíåíèþ ñ äèêëîôåíàêîì ïîëîæèòåëüíîé äèíàìèêå îñíîâíûõ êëèíè÷åñêèõ è ðÿäà ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé ó áîëüíûõ ñ ñóñòàâíîé ôîðìîé ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà. Êëþ÷åâûå ñëîâà: ðåâìàòîèäíûé àðòðèò, àíòèòåëà ê ôàêòîðó íåêðîçà îïóõîëè-α, ñâåðõìàëûå äîçû, àðòðîôîîí Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò (ÐÀ) îñòàåòñÿ îäíîé èç ãëàâíûõ ïðîáëåì ñîâðåìåííîé ðåâìàòîëîãèè.  ðàçíûõ ñòðàíàõ ìèðà ÐÀ ñòðàäàåò îò 0.3 äî 1.5% òðóäîñïîñîáíîãî íàñåëåíèÿ. ÐÀ ÿâëÿåòñÿ õðîíè÷åñêèì ïðîãðåññèðóþùèì çàáîëåâàíèåì, ïîðàæàþùèì ïðåèìóùåñòâåííî ëèö ìîëîäîãî âîçðàñòà. ×åðåç 3 ãîäà îò íà÷àëà çàáîëåâàíèÿ 38% áîëüíûõ ñòàíîâÿòñÿ èíâàëèäàìè, à ÷åðåç 5 ëåò — ïîëîâèíà áîëüíûõ [1,2]. Êàê è ïðè äðóãèõ ñèñòåìíûõ çàáîëåâàíèÿõ ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè, îñíîâíûì ïàòîãåíåòè÷åñêèì ôåíîìåíîì ïðè ÐÀ ÿâëÿåòñÿ èììóííîå âîñïàëåíèå, â ðàçâèòèè êîòîðîãî âàæíóþ ðîëü èãðàþò íàðóøåíèÿ èììóíîëîãè÷åñêîé ðåãóëÿöèè. Ïðè ÐÀ íàáëþäàåòñÿ óãíåòåíèå Ò-ñóïðåññîðíûõ è àêòèâàöèÿ Ò-õåëïåðíûõ ëèìôîöèòîâ. Âñëåäñòâèå ýòîãî ïðîèñõîäèò ñòèìóëÿöèÿ Â-ëèìôîöèòîâ ñ íåêîíòðîëèðóåìîé ïðîäóêöèåé àóòîàíòèòåë, íàáëþäàåòñÿ äèñáàëàíñ ìåæäó âûðàáîòêîé öèòîêèíîâ, îáëàäàþùèõ ïðîâîñïàëèòåëüíîé è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîé àêòèâíîñòüþ, óñèëèâàåòñÿ ñèíòåç ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ ïðåèìóùåñòâåííî ìàêðîôàãàëüíîé ïðèðîäû, òàêèõ êàê ôàêòîð íåêðîçà îïóõîëè-α (ÔÍÎ-α), èíòåðëåéêèí-1, èíòåðëåéêèí-6, èíòåðëåéêèí-8 è äð. [5].  ïîñëåäíèå ãîäû îñîáûé èíòåðåñ âûçûâàåò ðîëü ÔÍÎ-α â ðàçâèòèè èììóííîãî âîñïàëåíèÿ. Óñòàíîâëåíî, ÷òî áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ÔÍÎ-α ðåàëèçóåòñÿ ÷åðåç òðàíñìåìáðàí- íûå ðåöåïòîðû 1-ãî òèïà, êîòîðûå ýêñïðåññèðóþòñÿ íà ëåéêîöèòàõ, ýíäîòåëèè, ôèáðîáëàñòàõ è äð. Ñâÿçûâàÿñü ñ ýòèìè ðåöåïòîðàìè, ÔÍÎ-α ó÷àñòâóåò â ðåãóëÿöèè ñèíòåçà ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ è äðóãèõ ìåäèàòîðîâ âîñïàëåíèÿ. ÔÍÎ-α ñòèìóëèðóåò ñèíòåç ïðîñòàãëàíäèíîâ, ôàêòîðà àêòèâàöèè òðîìáîöèòîâ, ñóïåðîêñèäíûõ ðàäèêàëîâ ìåòàëëîïðîòåèíàç, èíäóöèðóåò ñèíòåç ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ, ñòèìóëèðóåò ðîñò íîâûõ ñîñóäîâ (íåîàíãèîãåíåç) è ïðîëèôåðàöèþ ôèáðîáëàñòîâ, èãðàþùèõ âàæíóþ ðîëü â ôîðìèðîâàíèè ðåâìàòîèäíîãî ïàííóñà. Ïðè ÐÀ èìååò ìåñòî íåêîíòðîëèðóåìàÿ ãèïåðïðîäóêöèÿ ÔÍÎ-α [2,3,5]. Ïðè ðàçðàáîòêå ñîâðåìåííûõ ìåòîäîâ ëå÷åíèÿ ÐÀ ó÷èòûâàþòñÿ ïðåæäå âñåãî ïàòîãåíåòè÷åñêèå îñîáåííîñòè ýòîãî çàáîëåâàíèÿ. Òðàäèöèîííî âåäóùåå ìåñòî â ìåäèêàìåíòîçíîé òåðàïèè ÐÀ çàíèìàþò ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ñðåäñòâà. Îäíàêî ñàìîïîääåðæèâàþùèéñÿ ïðîãðåññèðóþùèé õàðàêòåð ðåâìàòîèäíîãî âîñïàëåíèÿ òðåáóåò ïîñòîÿííîãî ïðèåìà ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, ãëàâíûì îáðàçîì, íåñòåðîèäíûõ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ ñðåäñòâ (ÍÏÂÑ), ðåæå — ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ (ÃÊÑ). Äëèòåëüíîå ïðèìåíåíèå êàê ÍÏÂÑ, òàê è ÃÊÑ ïðèâîäèò ê öåëîìó ðÿäó ïîáî÷íûõ äåéñòâèé, ñàìûì ÷àñòûì è îïàñíûì èç êîòîðûõ ÿâëÿåòñÿ ÍÏÂÑ- è ÃÊÑ-ãàñòðîïàòèÿ. Ïî äàííûì ëèòåðàòóðû, ãàñòðîäóîäåíàëüíûå îñ- 73 ëîæíåíèÿ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîé òåðàïèè ÿâëÿþòñÿ íàèáîëåå ÷àñòîé ïðè÷èíîé ñìåðòè áîëüíûõ ÐÀ.  ñâÿçè ñ ýòèì âîçíèêàåò íåîáõîäèìîñòü ñîçäàíèÿ íîâûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, íå óñòóïàþùèõ ïî ñâîåé ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîé àêòèâíîñòè ÍÏÂÑ, íî íå èìåþùèõ èõ ïîáî÷íûõ äåéñòâèé. Îäíèì èç íîâûõ è âåñüìà ïåðñïåêòèâíûõ íàïðàâëåíèé â òåðàïèè ÐÀ ÿâëÿåòñÿ èñïîëüçîâàíèå ïðåïàðàòîâ àíòèòåë ê ÔÍÎ-α, áëîêèðóþùèõ äåéñòâèå ýòîãî ïðîâîñïàëèòåëüíîãî öèòîêèíà. Ïåðâûì ïðåïàðàòîì ýòîé ãðóïïû, ðàçðåøåííûì ê ïðèìåíåíèþ â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå, ÿâëÿåòñÿ ðåìèêåéä (èíôëèêñèìàá), ïðåäñòàâëÿþùèé ñîáîé ìîíîêëîíàëüíûå àíòèòåëà ê ÔÍÎ-α.  ðÿäå èññëåäîâàíèé, ïðîâåäåííûõ ïðåèìóùåñòâåííî çà ðóáåæîì, ïîäòâåðæäàåòñÿ âûñîêàÿ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíàÿ àêòèâíîñòü ðåìèêåéäà è åãî èììóíîìîäóëèðóþùèé ýôôåêò ïðè ÐÀ è îáîñíîâûâàåòñÿ öåëåñîîáðàçíîñòü ïðèìåíåíèÿ ýòîãî ïðåïàðàòà â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå [6,7]. Âìåñòå ñ òåì, êóðñ ëå÷åíèÿ ðåìèêåéäîì ïðåäóñìàòðèâàåò ïîâòîðíîå âíóòðèâåííîå ââåäåíèå ñ èíòåðâàëîì â 4-8 íåä (âñåãî 5-6 èíúåêöèé), ÷òî ãðîçèò ðàçâèòèåì òÿæåëûõ àëëåðãè÷åñêèõ ðåàêöèé. Ñåðüåçíûå ïîáî÷íûå ýôôåêòû ðåìèêåéäà (ðàçâèòèå îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé, ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûõ ïðîöåññîâ, âîë÷àíî÷íîïîäîáíîãî ñèíäðîìà, ôîðìèðîâàíèå ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè çàìåäëåííîãî òèïà, âûðàáîòêà àíòèõèìåðíûõ àíòèòåë è äð.) íàðÿäó ñ ìíîãî÷èñëåííûìè ïðîòèâîïîêàçàíèÿìè ê åãî ïðèìåíåíèþ îãðàíè÷èâàþò øèðîêîå èñïîëüçîâàíèå ýòîãî ïðåïàðàòà. Ïðåäñòàâëÿåòñÿ ïåðñïåêòèâíûì èññëåäîâàíèå â êà÷åñòâå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîãî ñðåäñòâà äëÿ ëå÷åíèÿ ÐÀ íîâîãî îòå÷åñòâåííîãî ïðåïàðàòà “Àðòðîôîîí”, ïðåäñòàâëÿþùåãî ñîáîé ñâåðõìàëûå äîçû àíòèòåë ê ÔÍÎ-α. Àíòèòåëà ê ÔÍÎ-α â ýòîì ïðåïàðàòå ïîäâåðãíóòû ïîòåíöèðîâàíèþ, ïîçâîëÿþùåìó óñèëèòü áèîëîãè÷åñêèé ýôôåêò ñïåöèôè÷åñêèõ àíòèòåë. Ñîãëàñíî äàííûì [4], ïîòåíöèðîâàííûå àíòèòåëà îáëàäàþò ìîäèôèöèðóþùèìè ñâîéñòâàìè ïî îòíîøåíèþ ê àíòèãåíó, ðåãóëèðóþò àêòèâíîñòü ñîîòâåòñòâóþùèõ àíòèãåíîâ, ÿâëÿþùèõñÿ â ñâîþ î÷åðåäü, áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûìè âåùåñòâàìè.  ýêñïåðèìåíòå íà æèâîòíûõ îáíàðóæåíî ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîå äåéñòâèå ãîìåîïàòè÷åñêèõ ðàçâåäåíèé àôôèííî î÷èùåííûõ àíòèòåë ê ÔÍÎ-α íà ìîäåëè èììóííîãî âîñïàëåíèÿ. “Àðòðîôîîí” ðàçðåøåí ê êëèíè÷åñêîìó ïðèìåíåíèþ â êà÷åñòâå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîãî è àíàëüãåòè÷åñêîãî ñðåäñòâà (ðåøåíèå Ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî Êîìèòåòà ÐÔ îò 28.03.2001), îäíàêî ïîêà íåò îïóáëèêîâàííûõ äàííûõ îá ýôôåê- òèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè ýòîãî ïðåïàðàòà ïðè ëå÷åíèè ÐÀ. Öåëü èññëåäîâàíèÿ çàêëþ÷àëàñü â îöåíêå òåðàïåâòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè ïðåïàðàòà “Àðòðîôîîí” ó áîëüíûõ ÐÀ. ÌÅÒÎÄÈÊÀ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß Â èññëåäîâàíèè ó÷àñòâîâàëè 30 áîëüíûõ ÐÀ, íàõîäÿùèõñÿ íà ó÷åòå ó ðåâìàòîëîãà â êëèíèêå ôàêóëüòåòñêîé òåðàïèè Âîëãîãðàäñêîé ìåäèöèíñêîé àêàäåìèè. Äèàãíîç ÐÀ âåðèôèöèðîâàëè â ñîîòâåòñòâèè ñ êðèòåðèÿìè Àìåðèêàíñêîé ðåâìàòîëîãè÷åñêîé àññîöèàöèè. Íåïðåìåííûì óñëîâèåì âêëþ÷åíèÿ ïàöèåíòà â èññëåäîâàíèå áûë äèàãíîç êëàññè÷åñêîãî èëè äîñòîâåðíîãî ÐÀ, áîëüíûå ñ âåðîÿòíûì ÐÀ â èññëåäîâàíèè íå ó÷àñòâîâàëè. Ñðåäè èñïûòóåìûõ áûëè 28 æåíùèí è 2 ìóæ÷èí â âîçðàñòå 29-60 ëåò. Ïðîäîëæèòåëüíîñòü çàáîëåâàíèÿ êîëåáàëàñü îò 5 äî 22 ëåò. Êëèíè÷åñêèé âàðèàíò ÐÀ õàðàêòåðèçîâàëñÿ ïîëèàðòðèòîì ñ ÷åòêîé ñèììåòðè÷íîñòüþ ïîðàæåíèÿ, ïðåèìóùåñòâåííûì ïîðàæåíèåì ñóñòàâîâ êèñòåé, íàëè÷èåì òèïè÷íûõ äëÿ ÐÀ ïðèçíàêîâ: óòðåííåé ñêîâàííîñòè, ýêññóäàöèè â îáëàñòè 2-3 ïÿñòíî-ôàëàíãîâûõ ñóñòàâîâ, àìèîòðîôèé â îáëàñòè ïîðàæåííûõ ñóñòàâîâ, óëüíàðíîé äåâèàöèåé êèñòåé — ó áîëüøåé ÷àñòè áîëüíûõ. Êëèíèêî-ëàáîðàòîðíàÿ àêòèâíîñòü âîñïàëèòåëüíîãî ïðîöåññà ñîîòâåòñòâîâàëà I-II ñòåïåíè, ðåíòãåíîëîãè÷åñêàÿ ñòàäèÿ ïî Øòåéíáðîêåðó áûëà ðàçíîé: îò 1-é äî 3-é, ïðåîáëàäàëè 2-ÿ è 3-ÿ ñòàäèè, õàðàêòåðèçóþùèåñÿ ñóæåíèåì ñóñòàâíîé ùåëè è íàëè÷èåì óçóð. Ó 11 áîëüíûõ â êðîâè îáíàðóæåí ðåâìàòîèäíûé ôàêòîð (ñåðîïîçèòèâíûé âàðèàíò ÐÀ), ó 19 áîëüíûõ áûë ñåðîíåãàòèâíûé âàðèàíò ÐÀ. Âñå áîëüíûå äî èññëåäîâàíèÿ ïîëó÷àëè ÍÏÂÑ ýíòåðàëüíî ëèáî ðåêòàëüíî. Çà 2 ñóò äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ àðòðîôîîíîì ïàöèåíòû íå ïðèíèìàëè ÍÏÂÑ. Ðàíåå 12 áîëüíûì ïðîâîäèëèñü êóðñû ëå÷åíèÿ ÃÊÑ ïàðåíòåðàëüíî (êåíàëîã è äèïðîñïàí âíóòðèñóñòàâíî èëè ïàðàâåðòåáðàëüíî), îäíàêî çà 3 ìåñ äî èññëåäîâàíèÿ ïàöèåíòû ÃÊÑ íå ïîëó÷àëè. Äëÿ âåðèôèêàöèè äèàãíîçà ÐÀ, îïðåäåëåíèÿ åãî êëèíè÷åñêîãî âàðèàíòà, àêòèâíîñòè è ñòàäèè ïðîöåññà, à òàêæå äëÿ èñêëþ÷åíèÿ ñîïóòñòâóþùåé ïàòîëîãèè, áîëüíûå ïðîøëè ïîëíîå êëèíè÷åñêîå îáñëåäîâàíèå, âêëþ÷àþùåå îáùåïðèíÿòûå ëàáîðàòîðíûå (îáùèé àíàëèç êðîâè, ìî÷è, ðåâìîïðîáû, ïîêàçàòåëè ôóíêöèîíàëüíîãî ñîñòîÿíèÿ ïå÷åíè, ïî÷åê), à òàêæå èíñòðóìåíòàëüíûå èññëåäîâàíèÿ (ðåíòãåíîãðàôèÿ îðãàíîâ ãðóäíîé êëåòêè, ñóñòàâîâ, ñîíîãðàôèÿ îðãàíîâ áðþøíîé ïîëîñòè, ýëåêòðîêàðäèîãðàôèÿ). 74 Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2003, приложение № 1 Áîëüíûõ ðàçäåëèëè íà 2 ãðóïïû.  îñíîâíîé ãðóïïå (n=15) ïðîâîäèëè ëå÷åíèå àðòðîôîîíîì (ïî 2 òàáëåòêè 4 ðàçà â äåíü ñóáëèíãâàëüíî â òå÷åíèå 6 ìåñ); ïàöèåíòû êîíòðîëüíîé ãðóïïû ïîëó÷àëè äèêëîôåíàê ïî 100 ìã â ñóòêè. Ïðè îöåíêå ýôôåêòèâíîñòè ëå÷åíèÿ èñïîëüçîâàëè êëèíè÷åñêèå è ëàáîðàòîðíûå ïîêàçàòåëè, ðåêîìåíäîâàííûå Ìèíçäðàâîì ÐÔ äëÿ êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé ïðîòèâîðåâìàòè÷åñêèõ ñðåäñòâ, ó÷èòûâàëè âûðàæåííîñòü ðåàêöèè îáîñòðåíèÿ (óñèëåíèå àðòðàëãèé, íàðàñòàíèå ýêññóäàöèè, óòðåííåé ñêîâàííîñòè, âîâëå÷åíèå â ïðîöåññ íîâûõ ñóñòàâîâ), äðóãèå íåæåëàòåëüíûå ýôôåêòû è èõ ñâÿçü ñ ïðèåìîì ïðåïàðàòà, ïîñëå ÷åãî îöåíèâàëè ïåðåíîñèìîñòü àðòðîôîîíà. Ïðè ñòàòèñòè÷åñêîé îáðàáîòêå äàííûõ ðàññ÷èòûâàëè ñðåäíåå àðèôìåòè÷åñêîå è äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë; äîñòîâåðíîñòü ðàçëè÷èé îöåíèâàëè ñ ïîìîùüþ t êðèòåðèÿ Ñòüþäåíòà. ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß Ïî èñõîäíûì ïîêàçàòåëÿì âûðàæåííîñòè êëèíè÷åñêèõ ñèìïòîìîâ è ëàáîðàòîðíûõ ñäâèãîâ â îñíîâíîé è êîíòðîëüíûõ ãðóïïàõ íå âûÿâèëè äîñòîâåðíîé ðàçíèöû íè ïî îäíîìó èç èññëåäîâàííûõ ïàðàìåòðîâ, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò î ñîïîñòàâèìîñòè ãðóïï ïî òÿæåñòè ÐÀ è àêòèâíîñòè ñóñòàâíîãî âîñïàëåíèÿ (òàáëèöà).  îñíîâíîé ãðóïïå ñðåäíèå çíà÷åíèÿ 6 èç 8 èñïîëüçîâàííûõ êëèíè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé èçìåíèëèñü äîñòîâåðíî (òàáëèöà). Óìåíüøèëèñü ïîêàçàòåëè ñóñòàâíîãî ñ÷åòà, ÷èñëà ïðèïóõøèõ ñóñòàâîâ, îäíàêî ðàçíèöà îêàçàëàñü ñòàòèñòè÷åñêè íåäîñòîâåðíîé.  ìåíüøåé ñòåïåíè ïðåòåðïåë èçìåíåíèÿ ôóíêöèîíàëüíûé èíäåêñ Ëè. Çíà÷èòåëüíî èçìåíèëèñü èíòåíñèâíîñòü áîëåâîãî ñèíäðîìà è äëèòåëüíîñòü óòðåííåé ñêîâàííîñòè, à òàêæå èíäåêñ Ðè÷è, èíäåêñ ïðèïóõëîñòè è îêðóæíîñòü ïîðàæåííûõ ñóñòàâîâ. Èç ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìûå ñäâèãè îáíàðóæåíû ëèøü â ñîäåðæàíèè Ñ-ðåàêòèâíîãî áåëêà (ÑÐÁ). Ïî îñòàëüíûì ïîêàçàòåëÿì íàáëþäàëàñü òåíäåíöèÿ ê óìåíüøåíèþ ÑÎÝ è ãëîáóëèíîâ ñûâîðîòêè êðîâè, à òàêæå ê íàðàñòàíèþ àëüáóìèíîâ â ïðîòåèíîãðàììå. Òèòð ðåâìàòîèäíîãî ôàêòîðà (ÐÔ) îñòàâàëñÿ ïðåæíèì.  êîíòðîëüíîé ãðóïïå èñõîäíûå ïîêàçàòåëè ñóùåñòâåííî íå îòëè÷àëèñü îò òàêîâûõ â îñíîâíîé ãðóïïå (òàáëèöà). Ïðè îáñëåäîâàíèè ÷åðåç 6 ìåñ íè ïî îäíîìó èç êëèíè÷åñêèõ è ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé íå îòìå÷åíî ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîé äèíàìèêè. Íàáëþäàëàñü ëèøü òåíäåíöèÿ ê ñíèæåíèþ ñðåäíåãî çíà÷åíèÿ äëèòåëü- íîñòè óòðåííåé ñêîâàííîñòè è â ìåíüøåé ñòåïåíè — äðóãèõ êëèíè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé, îäíàêî ðàçíèöà îêàçàëàñü ñòàòèñòè÷åñêè íåäîñòîâåðíîé. Íàðÿäó ñ àíàëèçîì äèíàìèêè ïîêàçàòåëåé ó÷èòûâàëè êîëè÷åñòâî áîëüíûõ â îñíîâíîé è êîíòðîëüíîé ãðóïïå, ó êîòîðûõ òîò èëè èíîé ïîêàçàòåëü ñóùåñòâåííî èçìåíèëñÿ ïî ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíûì (òàáëèöà).  êîíòðîëüíîé ãðóïïå ó 4 (26.7%) ÷åëîâåê íàáëþäàëè ïðèçíàêè ÍÂÏÑ-ãàñòðîïàòèè, ïîòðåáîâàâøèå íàçíà÷åíèÿ àíòèñåêðåòîðíûõ ïðåïàðàòîâ. Íè ó êîãî èç ïàöèåíòîâ îñíîâíîé ãðóïïû íå îòìå÷åíî ëàáîðàòîðíûõ ïðèçíàêîâ ãåïàòî- è íåôðîòîêñè÷íîñòè àðòðîôîîíà. Ó îáñëåäîâàííûõ íàìè áîëüíûõ âûðàæåííîé ðåàêöèè îáîñòðåíèÿ, òðåáîâàâøåé óìåíüøåíèÿ äîçû àðòðîôîîíà èëè âðåìåííóþ åãî îòìåíó, íå áûëî. Ëèøü 2 ïàöèåíòêè îòìåòèëè íåçíà÷èòåëüíîå óñèëåíèå áîëåé â ñóñòàâàõ íà 3-è ñóòêè ïðèåìà ïðåïàðàòà, íî íà 4-5-å ñóòêè ñóñòàâíûå áîëè óìåíüøèëèñü íà ôîíå ïðèåìà ïðåæíåé äîçû àðòðîôîîíà. Êàêèõ-ëèáî äðóãèõ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ íà ïðîòÿæåíèè âñåãî êóðñà ëå÷åíèÿ ïàöèåíòû íå îòìåòèëè.  îñíîâíîé ãðóïïå íàáëþäàëàñü áîëåå âûðàæåííàÿ ïîëîæèòåëüíàÿ äèíàìèêà îñíîâíûõ êëèíè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëåì. ×èñëî áîëüíûõ, îòìåòèâøèõ óìåíüøåíèå âûðàæåííîñòè ñóñòàâíûõ áîëåé, óòðåííåé ñêîâàííîñòè, ñóñòàâíîãî ñ÷åòà, ôóíêöèîíàëüíîãî èíäåêñà, â îñíîâíîé ãðóïïå îêàçàëîñü çíà÷èòåëüíî áîëüøèì, ÷åì â êîíòðîëüíîé. Ïî ëàáîðàòîðíûì ïîêàçàòåëÿì ðàçëè÷èÿ îêàçàëèñü íå ñòîëü âûðàæåííûìè, îäíàêî ñíèæåíèå ÑÎÝ è óðîâíÿ Ñ-ðåàêòèâíîãî áåëêà ÷àùå íàáëþäàëîñü â ãðóïïå àðòðîôîîíà. Ïîëîæèòåëüíàÿ äèíàìèêà ïîêàçàòåëåé â îñíîâíîì çàâèñåëà îò äëèòåëüíîñòè ëå÷åíèÿ àðòðîôîîíîì. Òàê, ïîñëå ìåñÿ÷íîãî êóðñà ëå÷åíèÿ ëèøü äâîå (13.3%) èç 15 ïàöèåíòîâ îòìåòèëè óìåíüøåíèå ñóñòàâíîé áîëè, ÷åðåç 3 ìåñ òàêèõ ïàöèåíòîâ áûëî óæå 9 (60%), à ÷åðåç 6 ìåñ — 13 (86.7). Àíàëîãè÷íàÿ êàðòèíà íàáëþäàëàñü è ïî äðóãèì êëèíè÷åñêèì ïîêàçàòåëÿì (ðèñóíîê). Äåéñòâèå àðòðîôîîíà êàê “õîðîøåå” îöåíèëè 10 (66.7%) ïàöèåíòîâ è 5 (33.3%) — êàê “óäîâëåòâîðèòåëüíîå”. Ïðè ñóììàðíîé îöåíêå ýôôåêòèâíîñòè èññëåäîâàòåëåì ýòî ñîîòíîøåíèå ñîñòàâèëî 9 (60%) è 6 (40%) áîëüíûõ ñîîòâåòñòâåííî. Ñëåäóåò ïîä÷åðêíóòü, ÷òî õîòÿ íèêòî èç áîëüíûõ íå îöåíèë ýôôåêò êàê îòëè÷íûé, íå áûëî è óêàçàíèé íà îòñóòñòâèå ýôôåêòà èëè óõóäøåíèå ñàìî÷óâñòâèÿ íà ôîíå ëå÷åíèÿ àðòðîôîîíîì. Îáðàùàåò íà ñåáÿ âíèìàíèå, ÷òî ïðè ëå÷åíèè àðòðîôîîíîì íàèáîëåå çíà÷èìûå èçìåíåíèÿ 75 Äèíàìèêà êëèíè÷åñêèõ è ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé â ãðóïïå àðòðîôîîíà è äèêëîôåíàêà (M±m) Ïîêàçàòåëü Общая интенсивность болей, баллы Îñíîâíàÿ ãðóïïà Êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà èñõîäíî ÷åðåç 6 ìåñ èñõîäíî ÷åðåç 6 ìåñ 1.73±0.12 1.01±0.09* 1.68±0.16 1.45±0.21 (13, 86.7) Длительность утренней скованности, мин 150.66±18.00 88.00±13.43* (6, 40) 144.66±15.93 (14, 93.3) Суставной индекс Ричи, баллы 18.93±2.10 13.1±1.8** (7, 46.6) 24.47±2.44 (12, 80) Суставной счет (абс. число) 20.66±2.10 16.46±2.07 16.8±2.7 10.01±1.69** 21.34±2.19 18.36±2.09 17.65±2.29 15.78±2.43 17.00±1.73 14.27±1.38 20.43±3.01 18.12±2.97 (4, 26.7) (11, 73.3) Функциональный индекс Ли (4, 26.7) (7, 46.6) Число припухших суставов (абс. число) 9.93±1.77 5.93±1.14 (3, 20) 11.08±2.17 (9, 60) Окружность пораженных суставов (разница) 0.96±0.25 0.38±0.10** 6.44±0.44 6.32±0.27 1.34±0.18 333.60±3.99 28.33±2.53 Альбумины 44.59±1.40 46.0±0.7 Глобулины 55.20±1.44 6.42±0.41 5.89±0.50 31.87±3.55 32.80±4.13 46.06±1.23 48.13±1.19 53.83±1.24 51.77±1.18 (1, 6.7) (6, 40) (3, 20) (2, 13.3) 54.0±0.7 (4, 26.7) (2, 13.3*) СРП 133±0.22 0.530±0.135* (4, 26.7) 1.12±0.22 (12, 80) РФ (ср. геометрический титр) 0.63±0.20 0.60±0.19 (1, 6.7) Примечание. *p<0.01, **p<0.05 по сравнению с исходным показателем. В скобках — частота обнаружения положительной динамики (абс. число, %). Çàâèñèìîñòü ïîëîæèòåëüíîé äèíàìèêè êëèíè÷åñêèõ è ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé îò äëèòåëüíîñòè ëå÷åíèÿ àðòðîôîîíîì. Ñâåòëûå ñòîëáèêè — 1-é ìåñ, òåìíûå — 3-é ìåñ, øòðèõîâêà — 6-é ìåñ ëå÷åíèÿ. 1 — îáùàÿ èíòåíñèâíîñòü áîëè, 2 — äëèòåëüíîñòü óòðåííåé ñêîâàííîñòè, 3 — ñóñòàâíîé èíäåêñ Ðè÷è, 4 — èíäåêñ ïðèïóõëîñòè, 5 — îêðóæíîñòü ïîðàæåííûõ ñóñòàâîâ, 6 — Ñ-ðåàêòèâíûé áåëîê. Ïî îñè îðäèíàò — äîëÿ ïàöèåíòîâ ñ ïîëîæèòåëüíîé äèíàìèêîé ïîêàçàòåëÿ. 1.23±0.17 (2, 13.3) (2, 13.3) СОЭ 9.39±2.44 (3, 20) (9, 60) Лейкоциты 21.02±2.61 (5, 33.3) (11, 73.3) Индекс припухлости, балл 113.32±16.15 0.77±0.24 (4, 26.7) 0.67±0.19 0.67±0.19 (0, 0) 76 Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2003, приложение № 1 îáíàðóæåíû ïî òåì êëèíè÷åñêèì êðèòåðèÿì, êîòîðûå íàïðÿìóþ ñâÿçíû ñ âîñïàëèòåëüíûì ïðîöåññîì. Òàê, áîëè ïðè ÐÀ, êàê èçâåñòíî, íîñÿò âîñïàëèòåëüíûé õàðàêòåð è ÷åòêî êîððåëèðóþò ñ àêòèâíîñòüþ ïðîöåññà. Ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ñóñòàâíîãî âîñïàëåíèÿ ïðèâîäèò ê óìåíüøåíèþ àðòðàëãèè.  îñíîâíîé ãðóïïå áîëüíûõ îáíàðóæåíî ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîå ñíèæåíèå áîëåâîãî èíäåêñà, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò îá óìåíüøåíèè âûðàæåííîñòè ðåâìàòîèäíîãî âîñïàëåíèÿ. Àíàëîãè÷íàÿ êàðòèíà íàáëþäàëàñü ïðè àíàëèçå ïîêàçàòåëåé äëèòåëüíîñòè óòðåííåé ñêîâàííîñòè, îáóñëîâëåííîé íå òîëüêî ñèíîâèòîì è âíóòðèñóñòàâíîé ýêññóäàöèåé, íî è âîñïàëèòåëüíûì ïîðàæåíèåì ïåðèàðòèêóëÿðíîãî àïïàðàòà. Ñîêðàùåíèå åå ïðîäîëæèòåëüíîñòè ìîæåò áûòü òàêæå îáóñëîâëåíî ñíèæåíèåì âîñïàëèòåëüíîé àêòèâíîñòè â îêîëîñóñòàâíûõ ìÿãêèõ òêàíÿõ. Ýòèì æå ìîæåò îáúÿñíÿòüñÿ è ñóùåñòâåííîå óìåíüøåíèå èíäåêñà ïðèïóõëîñòè, îêðóæíîñòè ïîðàæåííûõ ñóñòàâîâ, à òàêæå èíäåêñà Ðè÷è è ÷èñëà ïðèïóõøèõ ñóñòàâîâ. Ìåíåå çíà÷èìàÿ èõ äèíàìèêà ñóñòàâíîãî ñ÷åòà è ôóíêöèîíàëüíîãî èíäåêñà Ëè, îáóñëîâëåíà òåì, ÷òî îíè îòðàæàþò íå òîëüêî àêòèâíîñòü âîñïàëèòåëüíîãî ïðîöåññà, íî è íåîáðàòèìûå îðãàíè÷åñêèå è ôóíêöèîíàëüíûå èçìåíåíèÿ â ñóñòàâàõ, êîòîðûå ïðè äëèòåëüíîì òå÷åíèè çàáîëåâàíèÿ âðÿä ëè ìîãóò èçìåíèòüñÿ ïîä âëèÿíèåì ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîé òåðàïèè. Òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò àðòðîôîîíà çàâèñèò îò äëèòåëüíîñòè åãî ïðèåìà, ñóùåñòâåííûå ïîëîæèòåëüíûå èçìåíåíèÿ íàáëþäàëèñü òîëüêî ïîñëå 3-ìåñÿ÷íîãî êóðñà ëå÷åíèÿ è ñîõðàíÿëèñü íà ïðîòÿæåíèè ïîñëåäóþùåãî ïåðèîäà, äîñòèãàÿ ìàêñèìàëüíûõ çíà÷åíèé íà 5-6 ìåñ òåðàïèè. Òàêèì îáðàçîì, ìîæíî ñäåëàòü ñëåäóþùèå âûâîäû. Àðòðîôîîí îáëàäàåò ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîé àêòèâíîñòüþ, ïîçâîëÿþùåé ýôôåêòèâíî âîçäåéñòâîâàòü íà îñíîâíûå ïðèçíàêè ñóñòàâíîãî âîñïàëåíèÿ ïðè ÐÀ. Ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíàÿ àêòèâíîñòü àðòðîôîîíà íå òîëüêî íå óñòóïàåò, íî è ïðåâîñõîäèò ïî öåëîìó ðÿäó êëèíè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé ÍÏÂÑ äèêëîôåíàê. Ýôôåêòèâíàÿ äîçà ïðåïàðàòà ñîñòàâëÿåò 8 òàáëåòîê â ñóò, ïðèíèìàåìûõ ñóáëèíãâàëüíî â ÷åòûðå ïðèåìà. Äëèòåëüíîñòü êóðñîâîé òåðàïèè íå äîëæíà áûòü ìåíåå 3 ìåñÿöåâ. Íàèáîëåå ñóùåñòâåííûé è ñòîéêèé ïîëîæèòåëüíûé ýôôåêò îòìå÷àåòñÿ ïðè äëèòåëüíîì ïðèåìå ïðåïàðàòà (6-ìåñÿ÷íûé êóðñ). Ïðè ëå÷åíèè àðòðîôîîíîì íå îòìå÷åíî êàêèõ-ëèáî íåæåëàòåëüíûõ ýôôåêòîâ, ïîòðåáîâàâøèõ åãî îòìåíó èëè íàçíà÷åíèå äðóãèõ ìåäèêàìåíòîçíûõ ñðåäñòâ, ñïîñîáñòâóþùèõ óìåíüøåíèþ ïîáî÷íûõ äåéñòâèé, ïîýòîìó àðòðîôîîí ìîæåò áûòü ðåêîìåíäîâàí êàê íîâîå ýôôåêòèâíîå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîå ñðåäñòâî äëÿ ëå÷åíèÿ ñóñòàâíîé ôîðìû ÐÀ. ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ 1. Íàñîíîâà Â.À., Áóí÷óê Í.Â. Ðåâìàòè÷åñêèå áîëåçíè. Ì., 1997. Ñ. 257-294. 2. Íàñîíîâ Å.Ë. // Ðóñ. ìåä. æóðí. 2000. ¹ 17. Ñ. 718-722. 3. Íàñîíîâ Å.Ë. // Ðóñ. ìåä. æóðí. 2001. ¹ 7-8. Ñ. 280-284. 4. Ýïøòåéí Î.È., Ïàøèíñêèé Â.Ã., Çåëåíñêàÿ Ê.Ë. è äð. // Áþë. ýêñïåð. áèîë. 2001. Ïðèë. 3. Ñ. 57-59. 5. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. // Ann. Rev. Immmunol. 1996. Vol. 14. P. 397-440. 6. Maini R.N., Taylor P.C. // Ann. Rev. Med. 2000. Vol. 51. P. 207-209. 7. Maini R., St Clair E.W., Breedveld F. et al. // Lancet. 1999. Vol. 354. P. 1932-1939.