История развития фармакологии ФАКТОРЫ ФОРМИРУЮЩИЕ ЗДОРОВЬЕ ЧЕЛОВЕКА: 50% 20-25% 20% 8-10% - условия и образ жизни - состояние окружающей среды - генетическая предрасположенность - состояние системы здравоохранения 50% условия жизни 22% окружающая 20% генетика среда 8% система здравоохране ния ЧЕЛОВЕК ВСЕГДА БОЛЬШЕ СКЛОНЕН К ТОМУ, ЧТОБЫ ВЫПИТЬ ТАБЛЕТКУ, НЕЖЕЛИ ЗАНЯТЬСЯ ОЗДОРОВИТЕЛЬНОЙ ФИЗКУЛЬТУРОЙ ИЛИ ОГРАНИЧИТЬ СЕБЯ В УДОВОЛЬСТВИЯХ Мировая номенклатура лекарственных средств – больше 350 тыс. названий В Украине - около 16 тыс. (выросла более чем, в 7 раз, по сравнению с 1991г.) Украина использует 0,03% обьема всего мирового рынка лекарств (количество населения – 0,8 %) ЛС, которые продаются в аптеках Украины: 55% - рецептурные 45% - безрецептурные • Исследования и разработка лекарственного препарата с совершенно новым действующим веществом – это марафонский забег с большими затратами и неизвестным победителем • Общие издержки на исследования и разработку до выхода препарата на рынок составляют около 900 миллионов долларов США; • Продолжительность исследований и разработки до выхода препарата на рынок составляет до 15 лет; • Только ид1 из 10 000 химических веществ станет лекарственным препаратом; • Только 3 из 10 лекарственных препаратов принесут доходы, превышающие издержки на исследования и разработку. Поиск тестировани е субстанций 10000 6,5 лет Доклинически е испытания 250 Клинические испытания 1-3-я фазы 5 7 лет регистраци я 1 1,5 года Процесс разработки нового ЛП Исследования до КИ Клинические исследования Синтез и очистка Исследования на животных І фаза ІІ фаза ІІІ фаза ІV фаза Короткие Длительные 3,5 г. Регис Постмаркетраци тинг. иссл. я 6 лет Доклинические испытания Это исследования безопасности, способа применения и биологической доступности в лаборатории на клетках или тканевых культура а также на животных. Фармакология Токсикология Регулирование исследований Исследования на животных: Клинические исследования: •Закон Украины «О защите животных от жестокого обращения», 2006 (раздел ІІІ, ст.26) •Закон Украины «О лекарственных средствах», 1996, (ст.7, 8) •Нормативное регулирование (приказы, инструкции) Европейская конвенция о защите позвоночных животных, которые используются для исследовательских и других научных целей, 1986 Хельсинская декларация Рекомендации для врачей по проведению биомедицинских исследований с участием человека в качестве объекта исследования Всемирная фармакология • Фармаколинамика • фармакокинетика Токсикологческие исследования состоят из определения: • токсичности –при однократном приеме; • • • • • • многократном приеме; канцерогенности; эмбриотоксичности; генотоксичности; иммунотоксичности; репродуктивной токсичности; местнораздражающего действия - при Клинические испытания Цель клинических испытаний – оценить эффективность и безопасность лекарственного средства при терапевтическом применении І фаза – безопасность, переносимость, биодоступность ІІ фаза – терапевтическая активность, зависимость доза/эффект, начало наблюдений за побочными действиями ІІІфаза - подтверждение терапевтического Эффекта, тщательная проверка побочного действия Этические принципы • Обоснованность (необходимость) исследований. Альтернативные методы • Возможность получить в ходе исследования необходимый результат (результативность) • Адекватность количества исследуемых • Минимизация риска, дискомфорта • Проведение исследований в соответствии с GLP, GCP «По существу аналогичные препараты» Лекарственный препарат является по существу аналогичным оригинальному препарату, если он удовлетворяет критериям одного и того же количественного и качественного состава относительно действующих веществ, одной и той же лекарственной формы и является биоэквивалентным, если только с научной точки зрения не очевидно, что он отличается от оригинального препарата по безопасности и эффективности. (Директива ЕС 2001/83) Что понимается под термином «эквивалентность»? Фармацевтическая эквивалентность: эквивалентность по качественному и количественному составу лекарственных средств, оцениваемому по фармакопейным тестам ≠ Биоэквивалентность: эквивалентность скорости и степени всасывания сравниваемых препаратов при приеме в одинаковых дозах и лекарственных формах внутрь или другими способами на основании определения концентрации в жидкостях и тканях организма (биодоступность) . ≠ Терапевтическая эквивалентность: лекарственный препарат является терапевтически эквивалентным другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или терапевтически активный компонент и клинически проявляет такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлена Патентная защита оригинального препарата • Базовый патент на вещество • Патент на готовую лекарственную форму • Патентная защита применения по определенному назначению • Расширение патентной защиты • Период исключительного права (data exclusivity) - защита использования данных досье оригинального препарата. В Украине согласно Закона Украины «О лекарственных средствах период исключительного права действует в течение пяти лет с даты регистрации на территории Украины. Генерическое лекарственное средство (взаимозаменяемое, многоисточниковое, по сути аналогичное лекарственное средство) – лекарственное средство, удовлетворяющее критериям того же количественного и качественного состава действующих веществ одной и той же лекарственной формы, как и референтное лекарственное средство, и взаимозаменяемо с референтным лекарственным средством. • При разработке генерического препарата нет необходимости в проведении доклинических и полного цикла клинических испытаний. Срок разработки генерического препарата сокращается до 2-3 лет Аспекты обеспечения качества GPP GMPGMP GDP GSP У каждого 20 больного в мире прием ЛС сопровождается ПД (2-3 % в популяции) В стационарах, где 50% госпитального фонда составляет интенсивная терапия, ПД ЛС регистрируют у каждого 3-го пациента В амбулаторной практике - более 40 % в геронтологических больных – 14 % у детей – 23 % 0,5% из них - серйозні ПД, а 0,25% – заканчиваются летально СМЕРТНОСТЬ ОТ ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛС • • • • Находиться на 5 месте среди всех причин смертности, после сердечно-сосудистых заболеваний онкологических заболеваний легечных заболеваний травм В США – на 4 месте (после сс заболеваний, онкозаболеваний, инсультов) Для сравнения, смертность от хирургических вмешательств – 0,01 % У 1996-2009 гг. в Украине зарегистрировано 51 (0,3 %) случай смерти при медицинском использовании ЛС отечественного (56 %) и зарубежного (44 %) производства : 24 (45,8 %) – от анафилактического шока 15 (29,2 %) – от нарушений кровообращения 3 (7,2 %) – от агранулоцитоза другие – дыхательная недостаточность, синдром Лайела, нарушения електролитного баланса Наиболее часто фатальные последствия наблюдались при использовании препаратов лидокаина – (22 %) и реополиглюкина (15 %) У 30-50 % больных ПД ЛС можна предотвратить!!! Требования ВООЗ к ЛС: • Эфективность • Безопасность • Доступность та принятность для пациента Главный критерий - польза/риск Обеспечивают рациональную фармакотерапию с позиций доказательной медицины Основные элементы регулирования эффективности и безопасности ЛС (ВООЗ, 1999) Качество Безопасность Информация Эффективность СИСТЕМА КОНТРОЛЯ БЕЗОПАСНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛС В УКРАИНЕ • ДЕПАРТАМЕНТ ПО КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА ЛС МОЗ УКРАИНЫ • ОТДЕЛ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА ГФЦ МОЗ УКРАИНЫ • ИНСПЕКЦИЯ ПО КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА ЛС МОЗ УКРАИНЫ Международный и национальный регулирующий механизм контроля за безопасностью ЛС – фармакологический надзор Фармаконадзор - это научная отрасль и практическая деятельность, которая связана с выявлением, оценкой, пониманием та профилактикой негативных последствий или другой проблемой, которая имеет отношение к ЛС (ВООЗ, 2004 ) Тргедии фармакотерапии • • • • • Sulfanilamide Sulfisoxazole Chloramphenicol Thalidomide Diethylstilbestrol (DES) 1937 1954 1958 1961 1971 30 JAMA 15 Oct 1937: “Nine out of ten patients who had been given a proprietary elixir of sulfonamide died recently in Tulsa Okla., from anuria, which apparently resulted directly from poisoning by this elixir…” 31 Нельзя забыть….Талидомид: 1961, 2004, 2007…. ЭНАНТИОМЕРЫ ТАЛИДОМИДА Имид S - (+) – N – фталилглутаминовой кислоты Имид R - (-) – N – фталилглутаминовой кислоты СЕДАТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ТЕРАТОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ 34 Children = small adults = 35 Age-associated Changes in Ceftriaxone Pharmacokinetics 20 2 15 1,5 10 1 5 0,5 0 0 1-8d 9-30d 1-12m 1-6y 18-49y 50-74y CL (ml/min; ml/min/kg) CL (ml/min/m2) )CL (ml/min )CL (ml/min/m2 )Cl (ml/min/kg 75-92y Age From: Hayton WL, Stoeckel K. Clin Pharmacokin 1986;11:76-86 36 37 Средства, влияющие на афферентную иннервацию Вещества, действующие в области окончаний афферентных нервов: местноанестезирующие вяжущие обволакивающие адсорбирующие раздражающие Местноанестезирующие вещества Местноанестезирующие вещества 1. Природное соединение – эфир бензоилэкгонина кокаин 2. Синтетические азотистые соединения Эфирные соединения (производные ПАБК) а) легко растворимые в воде: новокаин (прокаин), дикаин (тетракаин) б) плохо растворимые в воде: анестезин (бензокаин), ортокаин Амидные соединения: лидокаин (ксикаин), тримекаин, етидокаин (дуранест), прилокаин (цитанест), артикаин (ультракаин), пиромекаин (бумекаин), маркаин (бупивакаин) СТРОЕНИЕ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ x I II (CH2)n N R R III I – липофильная ароматическая группа II – промежуточная алифатическая цепь III – гидрофильная аминогруппа Виды местной анестезии: терминальная проводниковая инфильтрационная При терминальной (поверхностной) анестезии местный анестетик наносится на слизистые оболочки, раны, язвы, свежие грануляции. Для терминальной анестезии применяют анестезин, дикаин, ксикаин, тримекаин, очень редко – новокаин, потому что он плохо проникает через слизистые оболочки. Проводниковая (регионарная) анестезия введение анестетика в области нервных стволов, узлов, чувствительных корешков спинного мозга. Виды регионарной анестезии: стволовая (собственно проводниковая), плексусная (анестезия нервных сплетений), паравертебральная (анестезия нервных узлов), спинномозговая, перидуральная Для её проведения применяют новокаин, ксикаин, тримекаин, ультракаин Инфильтрационная анестезия – смешанный вид местной анестезии , при которой выключаются нервные окончания и волокна путем пошарового пропитывания тканей раствором местноанестизирующего средства. Для инфильтрационной анестезии применяют новокаин, ксикаин, тримекаин, ультракаин Кокаин (Cocainum) – алкалоид, который получают из листьев южноамериканского растения Erythroxylon coca. Его местноанестизирующая активность в 3 раза превышает силу действия новокаина, токсичность выше в 3-5 раз применяют исключительно для поверхностной анестезии в стоматологии, оториноларингологии, урологии в виде 2-5 % растворов. Применение кокаина в офтальмологии ограничивается негативными побочными эффектами: расширение зрачка, слущивание эпителия роговицы, повышения внутриглазного давления, может спровоцировать острый приступ глаукомы ТОКСИКОЛОГИЯ КОКАИНУ Острая интоксикация: кратковременная эйфория, страх, тахикардия, экзофтальм, головокружение, бред, потеря сознания, судороги, потом коматозное состояние, снижение артериального давления, остановка дыхания Хроничная интоксикация – кокаинизм: психическая и физическая зависимость, психическая деградация, слабоумие, трофические расстройства, в том числе перфорация перегородки носа, гангрена, тяжёлые сердечные аритмии, остановка сердца Новокаин (Novocainum) ПАБК (парааминобензойной кислоти) – производное применение инфильтрационная анестезия - 0,25-0,5 % растворы стволовая анестезия - 1-2 % растворы лечебные блокады (паранефральная, вагосимпатическая) – 0,25-0,5 % растворы спинномозговая анестезия - 2-3 мл 5 % раствора (вводят в субарахноидальное пространство на уровне, не выше первого поясничного позвонка) Раньше новокаин использовали для угнетения рефлексов, центральной нервной системы, сердца, у больных на гастриты, язвенную болезнь, гипертоническую болезнь, стенокардию, нейродермиты, спазмы периферических сосудов. Для этого препарат вводили внутривенно или в мышцу Ксикаин (лидокаин) за силой действия он в 2 раза превосходит новокаин при одинаковой токсичности применение для всех видов местной анестезии: инфильтрационная - 0,25-0,5 % растворы проводниковая – 0,5-2 % растворы перидуральная – 0,5 % раствор спинномозговая – 5 % раствор терминальная – 4-10 % растворы ксикаин устраняет сердечные аритмии желудочкового происхождения, например, экстрасистолию, фибрилляцию желудочков при остром инфаркте миокарда. В таких случаях ксикаин применяют внутривенно, капельно или струйно медленно, в виде 0,2 % раствора. Ксикаин (лидокаин) можно использовать у лиц, которые сенсибилизированы к новокаину и других анестетиков из группы сложных эфиров (дикаина, анестезина) КСИКАИН (ЛИДОКАИН) Тримекаин анестезирующая активность и длительность действия в 2 раза больше, по сравнению с новокаином, токсичность несколько выше Применение инфильтрационная - 0,125 %, 0,25 % та 0,5 % растворы стволовая - 1 % і 2 % растворы перидуральная - 1 %, 2 % растворы спинномозговая - 5 % раствор терминальная - 2-5 % растворы Как противоаритмическое средство при сердечных аритмиях желудочкового происхождения - вводят внутривенно, сначала в виде 2 % раствора очень медленно, потом – капельно 0,2 % раствор Бупивакаин (маркаин) один из наиболее активных анестетиков длительного действия Применение инфильтрационная, стволовая, эпидуральная анестезия значительная кардиотоксичность Артикаин (ультракаин) применение инфильтрационная и проводниковая анестезия Обезболивающее действие развивается через 1-2 мин. после введения препарата, длится 1-3,5 ч. в стоматологии - комбинированный препарат, который состоит из ультракаина и адреналина гидрохлорида - ультракаин Д-С Таблица1. Сравнительна характеристика средств для местной анестезии Средство Кокаин Дикаин Новокаин Тримекаин Лидокаин Ультракаин Активность при анестезии Токсичность поверхностной инфильтрационной проводнико-вой 1 10-20 0,1 0,4 0,5 0,5 3,5 10-20 1 3-3,5 2-4 3-5 1,9 10-20 1 2,5-3,5 2-3 3-5 3,5 10-15 1 1,2-1,4 1,5-2 1 Примечание. Сравнительную активность и токсичность подано в условных единицах Острое отравление местноанестезирующими средствами Симптоматика снижение артериального давления, остановка сердца, угнетение ЦНС, угнетение дыхания, судороги Лечение сосудосуживающие (норадреналин, адреналин), кардиотонические (строфантин, коргликон), противосудорожные (сибазон, тиопентал-натрий) Профилактика использование минимально возможного количества и в максимально возможном разведении Вяжущие средства Органические растительного происхождения танин, настои из чая, травы зверобоя, цветов ромашки, отвар из коры дуба Неорганические висмуту нитрат основной, де-нол ТАНИН применение полоскание рта, зева, гортани – 1-2 % раствор обработка ожоговых поверхностей, трещин, пролежней – 3-10 % растворы промывание желудка при отравлении солями тяжелых металлов и алкалоидами – 0,5 % раствор Nota bene! С морфином, физостигмином, атропином, никотином, кокаином танин образует нестойкие соединения Средства, стимулирующие нервные окончания РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА • • • • • Раствор аммиака Ментол Масло терпентинное очищенное Горчичники Камфора Раствор аммиака 10 % (нашатырный спирт) Использование • Потеря сознания (поднести к носу ватку, смоченную раствором аммиака) • При алкогольном опьянении (внутрь 5-10 капель раствора на пол стакана воды) • Для мытья рук хирурга (0,5 % раствор)