ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ФАРМАКОЛОГИИ Основные закономерности проникновения лекарственных средств через биологические мембраны Барьеры: При энтеральном назначении ЛС барьеры клеток слизистой оболочки ЖКТ и эндотелиальных клеток сосудистой стенки; При введении в вену шар клеток эндотелия Механизмы проникновения лекарственных веществ через оболочки клеток Пассивная дифузия Облегченная дифузия • Фильтрация • Активный транспорт • Пиноцитоз Распределение лекарственных средств (ЛС) Размеры молекулы: высокомолекулярные ЛС (гепарин, маннит) остаются в сосудистом русле низкомолекулярные ЛС проходят через поры в стенках капилляров и попадают в межклеточные пространства Степень растворимости в липидах: Жирорастворимые ЛС проникают через мембраны клеток, гематоэнцефалический, плацентарный и другие барьеры, поступают во все органы и ткани средства для наркоза, психотропные ЛС левомицетин, метронидазол (при менингите) тубокурарин, дитилин, метацин - в мозговую ткань не проникают Создание депо в жировой ткани (посленаркозная депрессия) СВЯЗЬ ЛС С БЕЛКАМИ ПЛАЗМЫ КРОВИ Связь происходит с такими белками: альбумины, липопротеины, α1-кислий гликопротеин и глобулины Специфические белки-носители: глюкокортикостероиды - транскортин, витамин В12 - транскобаламин, ионы железа - трансферин, ионы меди - церулоплазмин Свободная и связанная с белками формы ЛС находятся в состоянии динамического равновесия Препарат, связанный с белками плазмы, является фармакологически неактивным! Выборочное распределение ЛС йод - щитовидная железа синтез тиреоидных гормонов гризеофульвин - эпидермис, кератин - лечение дермато-, онихомикозов цианокобаламин - костный мозг - синтез эритроцитов фуросемид - эндолимфа внутреннего уха ототоксичность цефалоридин - клетки эпителия почечных канальцев нефротоксичность 1% введенных в организм сердечных гликозидов распределение в сердце Депонирование лекарственных средств екстра- и интрацелюлярные депо ЛС в плазме крови и на путях их выведения из организма етамбутол - в эритроцитах тетрациклины - в костной ткани ампициллин, бисептол, нитроксолин, кислота налидиксова - в почках средства для наркоза, спирт этиловый – в жировой ткани Основные пути биотрансформации лекарственных препаратов Окисление: диазепам, пентазоцин Восстановление: метронидазол, нитразепам Гидролиз: левомицетин, новокаин Рис. Схема молекулы цитохома P450 І фаза II фаза Конъюгация с сульфатом: морфин, парацетамол Конъюгация с глюкуроновою кислотой: тетурам, морфин Kонъюгация с остатками α аминокислот: кислота никотиновая, парацетамол Ацетилирование: сульфаниламиды, изониазид Метилирование: унитол, етионамид Метаболизм в стенке кишечника изадрин - конъюгация с сульфатом гидралазин ацетилирование леводопа - метаболизм бактериями кишечника пеницилин, аминазин метаболизм неспецифическими ферментами Пресистемная элиминация Пресистемная элиминация изъятие лекарственного средства из общего кровообращения при первом прохождении через печень (эффект первого прохождения) - приводит к снижению биодоступности (и соответственно - биологической активности) лекарств. Пропранолол, лабетолол, аминазин, ацетилсалициловая кислота, гидралазин, изадрин, кортизон, лидокаин, морфин, пентазоцин, органические нитраты, резерпин. Средства, влияющие на афферентную иннервацию Вещества, действующие в области окончаний афферентных нервов: местноанестезирующие вяжущие обволакивающие адсорбирующие раздражающие Местноанестезирующие вещества 1. Природное соединение эфир бензоилэкгонина – кокаин 2. Синтетические азотистые соединения 2.1 Эфирные соединения (производные ПАБК) легко растворимые в воде: новокаин (прокаин), дикаин (тетракаин) плохо растворимые в воде: анестезин (бензокаин), ортокаин 2.2 Амидные соединения: лидокаин (ксикаин), тримекаин, етидокаин (дуранест), прилокаин (цитанест), артикаин (ультракаин) Листья коки СТРОЕНИЕ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ x I (CH2)n II N III I – липофильная ароматическая группа II – промежуточная алифатическая цепь III – гидрофильная аминогруппа R R Виды местной анестезии: терминальная проводниковая инфильтрационная Терминальная анестезия При терминальной (поверхностной) анестезии местный анестетик наносится на слизистые оболочки, раны, язвы, свежие грануляции. Для терминальной анестезии применяют анестезин, дикаин, ксикаин, тримекаин, очень редко – новокаин, потому что он плохо проникает через слизистые оболочки. Проводниковая (регионарная) анестезия Введение анестетика в области нервных стволов, узлов, чувствительных корешков спинного мозга. Виды регионарной анестезии: стволовая (собственно проводниковая), плексусная (анестезия нервных сплетений), паравертебральная (анестезия нервных узлов), спинномозговая, перидуральная Для её проведения применяют новокаин, ксикаин, тримекаин, ультракаин Инфильтрационная анестезия Смешанный вид местной анестезии, при которой выключаются нервные окончания и волокна путем пошарового пропитывания тканей раствором местноанестизирующего средства. Применяют: новокаин, ксикаин, тримекаин, ультракаин. Кокаин (Cocainum) Алкалоид, который получают из листьев южноамериканского растения Erythroxylon coca. Его местноанестизирующая активность в 3 раза превышает силу действия новокаина, токсичность выше в 3-5 раз. Структурная формула кокаина Применяют исключительно для поверхностной анестезии в стоматологии, оториноларингологии, урологии в виде 2-5 % растворов. ТОКСИКОЛОГИЯ КОКАИНУ Острая интоксикация: кратковременная эйфория, страх, тахикардия, экзофтальм, головокружение, бред, потеря сознания, судороги, потом коматозное состояние, снижение артериального давления, остановка дыхания Хроничная интоксикация – кокаинизм: психическая и физическая зависимость, психическая деградация, слабоумие, трофические расстройства, в том числе перфорация перегородки носа, гангрена, тяжёлые сердечные аритмии, остановка сердца Новокаин (Novocainum) производное ПАБК (парааминобензойной кислоти) Применение инфильтрационная анестезия - 0,25-0,5 % растворы стволовая анестезия - 1-2 % растворы лечебные блокады (паранефральная, вагосимпатическая) – 0,250,5 % растворы спинномозговая анестезия 2-3 мл 5 % раствора (вводят в субарахноидальное пространство на уровне, не выше первого поясничного позвонка) Химическая структура новокаина Ксикаин (лидокаин) За силой действия он в 2 раза превосходит новокаин при одинаковой токсичности Применяеться для всех видов местной анестезии: инфильтрационная – 0,25 0,5 % растворы проводниковая – 0,5-2 % растворы перидуральная – 0,5 % раствор спинномозговая – 5 % раствор терминальная – 4-10 % растворы Химическая структура ксикаина Ксикаин устраняет сердечные аритмии желудочкового происхождения внутривенно, капельно медленно, в виде 0,2 % раствора. Ксикаин можно использовать у лиц, которые сенсибилизированы к новокаину и других анестетиков из группы сложных эфиров (дикаина, анестезина) Тримекаин Анестезирующая активность и длительность действия в 2 раза больше, по сравнению с новокаином, токсичность несколько выше Применение инфильтрационная - 0,125 %, 0,25 % та 0,5 % стволовая - 1 % і 2 % перидуральная - 1 %, 2 % спинномозговая - 5 % терминальная - 2-5 % Также применяют внутривенно как противоаритмическое средство при сердечных аритмиях желудочкового происхождения Химическая структура тримекаина Бупивакаин (маркаин) Один из наиболее активных анестетиков длительного действия. Применение: инфильтрационная стволовая эпидуральная анестезия Значительная кардиотоксичность Химическая структура бупивакаина Сравнительна характеристика средств для местной анестезии Средство Кокаин Дикаин Новокаин Тримекаин Лидокаин Ультракаин Активность при анестезии поверхностной инфильтрационной проводниковой 1 10-20 0,1 0,4 0,5 0,5 3,5 10-20 1 3-3,5 2-4 3-5 1,9 10-20 1 2,5-3,5 2-3 3-5 Примечание. Сравнительную активность и токсичность подано в условных единицах Токсичность 3,5 10-15 1 1,2-1,4 1,5-2 1 Острое отравление местноанестезирующими средствами Симптоматика Снижение артериального давления, остановка сердца, угнетение ЦНС, угнетение дыхания, судороги Лечение Сосудосуживающие (норадреналин, адреналин), кардиотонические (строфантин, коргликон), противосудорожные (сибазон, тиопентал-натрий) Профилактика Использование минимально возможного количества и в максимально возможном разведении Вяжущие средства • Органические растительного происхождения: танин, настои из чая, травы зверобоя, цветов ромашки, отвар из коры дуба • Неорганические: висмуту нитрат основной, де-нол Танин Применение: полоскание рта, зева, гортани – 1-2 % обработка ожоговых поверхностей, трещин, пролежней – 3-10 % промывание желудка при отравлении солями тяжелых металлов и алкалоидами – 0,5 % Nota bene! С морфином, физостигмином, атропином, никотином, кокаином танин образует нестойкие соединения. РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА Раствор аммиака Ментол Масло терпентинное очищенное Горчичники Камфора Листья камфоры Ментол Раствор аммиака 10 % (нашатырный спирт) Использование Потеря сознания (поднести к носу ватку, смоченную раствором аммиака) При алкогольном опьянении (внутрь 510 капель раствора на пол стакана воды) Для мытья рук хирурга (0,5 % раствор) Горчичники Горчичник применяют у взрослых и детей (только после 6-ти лет!) в качестве местнораздражающего, отвлекающего средства при острых респираторных заболеваниях, бронхите, пневмониях, при болях в мышцах, невралгии; миозите, остеохондрозе.