Анализ экономической целесообразности рутинного

АНАЛИЗ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ
ЦЕЛЕСООБРАЗОСТИ РУТИННОГО
ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО СКРИНИНГА
ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ
ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ВАРФАРИНА
Рачина С.А., Корнева Е.В.
ГОУ ВПО “Смоленская государственная
медицинская академия Росздрава”
ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ (ФП) –
АКТУАЛЬНАЯ МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ
ПРОБЛЕМА
 ФП – наиболее часто встречающееся нарушение
ритма, требующее лечения1
 У пациентов с неревматической ФП риск
ишемического инсульта  в 6 раз, при митральном
стенозе – в 172,3
 Риск тромбоэмболий существенно ниже у
пациентов, получающих антикоагулянты4
1
2
3
4
Prystowsky E.N. Am J Cardiol 2000; 85:3-11.
Benjamin E.J., Wolf P.A., D’Agnostico R.B., et al. Circulation 1998; 98:946-52.
Wolf P.A., Dawber T.R., Thomas H.E., et al. Neurology 1978; 28:073-7.
Ezekowitz M.D., Bridgers S.L., James K.E., et al. N Engl J Med 1992; 327:1406-12.
ПРОБЛЕМЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НЕПРЯМЫХ
АНТИКОАГУЛЯНТОВ (НАК) ПРИ ФП
 НАК имеют узкий терапевтический диапазон и
тенденцию к кумуляции1
 Фармакокинетика НАК чрезвычайно вариабельна,
зависит от многих факторов1:





Возраст
Диета и образ жизни
Сопутствующая патология
Сопутствующая фармакотерапия
Генетические особенности
 Ведущая причина развития нежелательных реакций
с летальным исходом в США2
1. Pirmohamed M. Br J Clin Pharmacol 2006; 62:509-11.1
2. Wysowsky D. et al. Arch Intern Med. 2007; 167:1414-1419
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ
КЛИНИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА ВАРФАРИН
in
r
a
rf
a
R-w
Swa
rfa
rin
rin
fa
ar
w
S-
CYP1A1
CYP1A2
CYP3A4
R
-w
ar
fa
ri n
Warfarin
Vitamin K
Reductase
Oxidized Vitamin K
CYP2C9
Reduced Vitamin K
CO2
O2
Calumenin
Hypofunctional
F. II, VII, IX, X
Protein C, S, Z
γ-glutamyl
carboxylase
Functional
F. II, VII, IX, X
Proteins C, S, Z
ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ CYP2C9 и VKORC1,
ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
К ВАРФАРИНУ
CYP2C9*2
CYP2C9*3
-1096A>G;
-1911T>C;
-620G>T;
-485T>A;
-1885C>G;
-1537G>A;
-484C>A;
-3608C>T
-981G>A;
-42614A>C



VKORC1*2
-3673
-6484
-6853
-7566
G>A
C>T
G>A
C>T
-1173 C>T
 терапевтическая доза варфарина
 риск избыточной гипокоагуляции и кровотечений
 вариабельность антикоагулянтного эффекта варфарина
Сироткина О.В., и др. Тромбоз, гемостаз и реология. 2007; 2(30): 3-14
Becquemont L., et al. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64(10):953-60
Meckley L., et al. Thromb Hemost. 2008; 100: 229-239
ОПТИМИЗАЦИЯ ПРИМЕНЕНИЯ НАК
У ПАЦИЕНТОВ С ФП В СМОЛЕНСКЕ
 Изучить распространенность клинически значимых
полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1
 Определить клиническую и экономическую
целесообразность рутинного фармакогенетического
скрининга у пациентов с ФП, нуждающихся
в приеме НАК
МЕТОДИКА ДЕТЕКЦИИ КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ
АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ CYP2C9 И
VKORC1
Мультиплексная ПЦР в режиме реального времени
Выделение ДНК - 30 мин
ПЦР в режиме реального времени и
анализ кривых плавления – 2 часа
CYP2C9*2 (485TA; 484CA), CYP2C9*3 (42614AC) , VKORC1*2 (6484СT)
ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКОЙ ЧАСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Пациенты с ВП, нуждающиеся
в приеме НАК
Исследование аллельных вариантов
CYP2C9 И VKORC1
Рандомизация, проспективное
наблюдение в течение 6 месяцев
1 группа
Подбор дозы варфарина с
учетом мутаций в CYP2C9
и VKORC1 и клинических
факторов
2 группа
Подбор дозы варфарина
по рутинным клиническим критериям
КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ РЕЖИМОВ ПОДБОРА ДОЗЫ
ВАРФАРИНА У ПАЦИЕНТОВ С ФП
 Сроки достижения терапевтического уровня
гипокоагуляции (МНО 2,0-3,0 в 2-х последовательных
измерениях с интервалом <24 ч)
 Стабильность гипокоагуляции (% нахождения МНО
в терапевтическом диапазоне)
 Частота и тяжесть геморрагических осложнений,
тромбоэмболических событий
 Затраты, связанные с подбором дозы и контролем
приема варфарина и коррекцией возможных
осложнений
ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ, ВКЛЮЧЕННЫХ
В ИССЛЕДОВАНИЕ
 61 пациент в возрасте 39-79 лет (60,3+8,2 лет)
Мутантные аллели
CYP2C9 и/или VKORC1
51%
49%
“Дикий” генотип
СТРУКТУРА АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ
CYP2C9 И VKORC1 У ПАЦИЕНТОВ С ФП
Аллельные
варианты
CYP2C9
Аллельные
варианты
VKORC1
1
группа
(n=29)
2
группа
(n=32)
Всего
CYP2C9*1/1
VKORC1*1/1
14
16
49,2%
CYP2C9*1/1
VKORC1*1/2
6
9
24,6%
CYP2C9*1/2
VKORC1*1/1
2
2
6,6%
CYP2C9*1/1
VKORC1*2/2
1
2
4,9%
CYP2C9*1/3
VKORC1*2/2
2
1
4,9%
CYP2C9*1/2
VKORC1*2/2
1
1
3,3%
CYP2C9*1/3
VKORC1*1/2
1
1
3,3%
CYP2C9*2/3
VKORC1*1/2
1
0
1,6%
CYP2C9*1/2
VKORC1*1/2
1
0
1,6%
ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКИХ И ЭКОНОМИЧЕСКИХ
ИСХОДОВ ПРИ РАЗНЫХ РЕЖИМАХ ПОДБОРА
ДОЗЫ ВАРФАРИНА У ПАЦИЕНТОВ С ФП (I)
Оцениваемый параметр
Сроки достижения
терапевтической гипокоагуляции, дни
Частота геморрагических
осложнений, %
Частота избыточной гипокоагуляции
на этапе подбора дозы, %
Частота тромбоэмболических
осложнений, %
Группа 1
(n=28)
Группа 2
(n=30)
25,9+17,2
26,0+25,5
0
0
36
43
0
0
ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКИХ И ЭКОНОМИЧЕСКИХ
ИСХОДОВ ПРИ РАЗНЫХ РЕЖИМАХ ПОДБОРА
ДОЗЫ ВАРФАРИНА У ПАЦИЕНТОВ С ФП (II)
Оцениваемый параметр
Группа 1
(n=28)
Кол-во визитов и определений МНО
до достижения гипокоагуляции
3,7+2,0
% МНО в терапевтическом диапазоне
в течение 6 месяцев
75,2+15,7
Кол-во визитов и определений МНО
в течение 6 месяцев
13,1+2,3
Группа 2
(n=30)
3,8+3,0
70,9+20,4
14,4+2,7
ППРЯМЫЕ ЗАТРАТЫ ПРИ РАЗНЫХ РЕЖИМАХ
ПОДБОРА ДОЗЫ ВАРФАРИНА У ПАЦИЕНТОВ С ФП
Оцениваемый параметр
Группа 1
(n=28)
Группа 2
(n=30)
Затраты на визиты к врачу
и лаб. контроль, руб
Достижение стабильной
гипокоагуляции
1070,2+580,8
1094,9+864,0
- 24,2
В течение 6 месяцев
наблюдения
3762,5+656,0
- 380,9
4143,4+7752,7
ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ВЫВОДЫ

Клинически значимые мутации в генах СYP2С9
и VKORC1 широко распространены среди жителей
Смоленска

Фармакогенетический скрининг у пациентов с ФП
обеспечивает:
-  риска избыточной гипокоагуляции при титровании дозы
НАК
- более стабильный уровень гипокоагуляции
- незначительное  числа визитов к врачу и определений МНО

Экономическая целесообразность рутинного
скрининга vs стандартный подбор дозы варфарина
при ФП остается сомнительной