Фармакогенетика антикоагулянтной и антиагрегантной терапии».

Фармакогенетические подходы к
персонализации применения
антитромботических средств
Д.м.н., проф. Сычев Д.А.
Москва, 19 апреля 2013
Фармакогенетика- это наука, изучающая
роль генетических факторов в формировании
фармакологического ответа организма
человека на лекарственные средства
•В 1957 году Арно Мотульский публикует статью о вкладе
генетических факторов в развитии неблагоприятных лекарственных
реакций.
•В 1959 году Фридрих Вогель ввел темин «фармакогенетика».
•В 1962 году Вернер Калоу опубликовал монографию
«Фармакогенетика».
50%
Возраст
Тяжесть течения
основного
заболевания
Генетические
особенности
пациента
«ОТВЕТ» на
антитромботические
препараты:
•Непрямые антикоагулянты
•«Новые» антикоагулянты
•Антиагреганты
(клопидогрел)
Сопутствующие
заболевания,
особенно печени и
почек
Совместно
применяемые ЛС и
БАДы
Особенности питания:
пища богатая
витамином К, клюква
50%
Вредные привычки:
алкоголь
НЕПРЯМЫЕ
АНТИКОАГУЛЯНТЫ:
варфарина, аценокумарол,
фениндион
В 1948 г. P. Link синтезировал варфарин
БЕЗОПАСЕНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ НЕПРЯМЫХ
АНТИКОАГУЛЯНТОВ
Кровотечения до 30% в год,
из них «большие» до 4% в
год [Панченко Е.П.,
Кропачева Е.С., 2005]
По состоянию на 1 сентября
2010 года, в базе спонтанных
сообщений о НПР
Росздравнадзора имеется 108
сообщения о НПР при
применении варфарина, из них
48 опасные для жизни
кровотечения,3 смерти
В США 60% больных,
которым показан прием
оральных антикоагулянтов
принимают их, при этом
экономические потери от
«не назначения» до 20
миллиардов долларов в
год.
Al-Zubiedi S, Hughes D, Riley A, Jorgensen A,
Pirmohamed M. Cost analysis of warfarin
therapy. ESF-UB Conference in Biomedicine
Pharmacogenetics and Pharmacogenomics:
Adverse Drug Reactions. 2008; p.23-24.
Терапия варфарином в
поликлинических условиях
Варфарин не
назначен, n=41
8%
Получают варфарин
без контроля лечения,
n=20
Получают варфарин в
дозе подобранной по
МНО, контроль МНО
нерегулярный, n=16
19%
49%
24%
Терапия варфарином
адекватна, n=7
Гаврисюк Е.В., Сычев Д.А., Игнатьев И.В., 2011
Объем продаж
оральных
антикоагулянтов в
DDD
(с любезного
разрешения IMS Helth
Россия и АРФП, 2011)
Без учета ДЛО
ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ
Аценокумарол (Синкумар)
VKORC1
Фенилин
CYP1А2?
in silico
Daly K., King B.., 2003
Ассоциация между носительством изучаемых аллелей и генотипов
(CYP2C*2 и CYP2C9*3, генотипа АА по полиморфному маркеру
G-1639A гена VKORC1) и низкими подобранными дозами варфарина,
развитием кровотечений, эпизодов чрезмерной гипокоагуляции:
результаты отечественных исследований
• Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина у
больных с протезированными клапанами (Сироткина О.В., 2004)
• Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина,
эпизодами чрезмерной гипокоагуляции, кровотечениями у пациентов с
ФП (Сычев Д.А., Панченко Е.П., 2006)
• Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина у
больных с антифосфолипидным синдромом (Кондратьева Л.В., 2006)
• Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина у детей с
системной красной волчанкой (Меграбян М.Ф., 2006)
• Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина у
больных с тромбофлебитами (Лифшиц Г.И., Новикова Я., 2008)
• Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина у
больных с фибрилляцией предсердий (Сыркин А.Л. И соавт. 2008)
• Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина у
больных с ТЭ осложнениями (Панченко Е.П., 2011)
Полиморфизм CYP2C9
и поддерживающая
доза варфарина
(мета-анализ)
Таких пациентов
более 30%!!!
Сравнение биотрансформации
варфарина и аценокумарола
Кумарин
CYP
T1/2, ч
R-варфарин
(неактивен)
1A2, 3A4, 2C8,2C19
43
S-варфарин
2C9
32
R-аценокумарол
1A2, 3A4, 2C9, 2C19
8
S-аценокумарол
2C9
2
Beinema M. et all, 2008
Результаты собственных ретроспективных в которых оценивалась
ассоциация между носительством аллелей CYP2C*2 и CYP2C9*3,
генотипа АА по полиморфному маркеру G-1639A гена VKORC1 и
параметрами ФД и безопасности АЦЕНОКУМАРОЛА:
52 пациента с постоянной формой ФП
• Носительство аллельных вариантов CYP2С9*2, CYP2С9*3, генотипа АА
по полиморфному маркеру G-1639A гена VKORC1 не ассоциируется
развитием чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений при длительном
применении аценокумарола.
• Носительство аллельных вариантов CYP2С9*2, CYP2С9*3, не
ассоциируется с величиной подобранной дозы аценокумарола.
• У носителей генотипа АА по полиморфному маркеру G-1639A гена
VKORC1 величина подобранной дозы аценокумарола ниже по
сравнению с носителями генотипов GG и GA (р=0,006).
Емельянов Н.В., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Панченко Е.П. 2009
Результаты собственных ретроспективных в которых оценивалась
ассоциация между носительством аллелей CYP2C*2 и CYP2C9*3
поддерживающей дозой ФЕНИНДИОНА (ФЕНИЛИНА):
42 пациента с постоянной формой ФП
р=0.33
р=0.31
р=0.95
84.6±29.3
CYP2C9*1/*1
n=25
73.6±30.3
72.5±11.3
CYP2C9*1/*2
CYP2C9*2/*2
n=11
CYP2C9*1/*3
CYP2C9*2/*3
n=6
Выдрина Н.Д., Третьяков А.Ю., Сычев Д.А., Казаков Р.Е., 2011
Результаты собственных ретроспективных в которых оценивалась
ассоциация между носительством генотипов GG, GA и AA по
полиморфному маркеру G-1639A гена VKORC1 и поддерживающей
дозой препарата ФЕНИЛИН:
42 пациента с постоянной формой ФП
р=0.0192
р=0.13
р=0.33
88.2±22.7
73.5±25.0
60.0±30.0
GG
n=25
GA
n=10
АА
n=6
Выдрина Н.Д., Третьяков А.Ю., Сычев Д.А., Казаков Р.Е., 2011
Начальная доза варфарина (мг/сутки) =exp (0.385-0.0083 х возраст (годы) + 0.498 х
ППТ – 0.208 х CYP2C9*2 – 0.350 х CYP2C9*3 – 0.341 x (амиодарон) + 0.378 х
целевое МНО -0.125 х (статин ) – 0.113 х (раса) – 0.075 х (женский пол)
Усовершенствованный алгоритм Gage (2011)
ФГ калькулятор для
мобильных устройств
Модуль «Фармакогенетика» программы PharmSuite
(Цветов В.М., Кетова Г.Г.)
http://pharmsuite.ru
Есть мнение, что при выявлении
носительства аллеля CYP2C19*3
при сочетании с аллелем А гена
VKORC1 необходимо выбрать
«новые» оральные антикоагулянты.
Mazur-Bialy AI, Zdebska K, Wypasek E, Undas A. Repeated
bleeding complications during therapy with vitamin K antagonists
in a patient with the VKORC1*2A and the CYP2C9*3/*3 alleles:
genetic testing to support switching to new oral anticoagulants.
Thromb Res. 2013 Mar;131(3):279-80.
Диапазоны возможных колебаний
поддерживающей дозы варфарина в
зависимости от результатов ФГ тестирования
(инструкция, утвержденная FDA)
Завершено отечественное мультицентровое
проспективное исследование ВАРФАГЕН!
Сопоставление рассчитанной и подобранной доз
варфарина у пациентов в стационаре (МЦ БР)
Расчитанная доза, мг/сут
14
R² = 0.6722
12
10
8
6
4
2
0
0
2
4
6
8
10
Подобранная доза, мг/сут
12
14
Карасев А.В., Беляков И.С.,
Лоханина А.В., Сычев Д.А., 2012
Назначение варфарина по
алгоритму Gage снижает
риск госпитализации по
всем причинам на 33%...
..из-за кровотечений
тромбозов на 42% в
течение 6 месяцев!
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО
ТЕСТИРОВАНИЯ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ (1)
НЕ БЫЛО
АКТИВНОГО
УЧАСТИЯ ВРАЧАКЛИНИЧЕСКОГО
ФАРМАКОЛОГА!!!
ФГ+
ФГ-
ПЕРЕОЦЕНКА ФГ
ВРАЧАМИ!
ВЫПИСЫВАНИЕ В
СООТВЕТСТВИИ С
МЭС!
Кукес И.В., Казаков Р.Е.,
Сычев Д.А., 2013
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО
ТЕСТИРОВАНИЯ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ (2)
Сокращение
сроков
госпитализации
на 7 дней!
ФГФГ+
ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ
СНИЖАЕТ ДЛИТЕЛЬНОСТЬ
ГОСПИТАЛИЗАЦИИ ПАЦИЕНТОВ ТОЛЬКО
ПРИ УСЛОВИИ АДЕКВАТНОГО
ДОЗИРОВАНИЯ ПОД КОНТРОЛЕМ МНО- ПРИ
ДОСТИЖЕНИИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ
ЗНАЧЕНИЙ (2-3)!!!
Кукес И.В., Казаков Р.Е.,
Сычев Д.А., 2013
Доля пациентов стационаре, выписанных с
различными значениями МНО
(активное участие врача клинического фармакологамониторирование динамики МНО и изменения дозы по
электронным историям болезни)
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Р<0,05
МНО > 3
28%
МНО 2-3
58 %
МНО < 2
Традиционный подход
Фармакогенетический подход
Карасев А.В., Беляков И.С.,
Лоханина А.В., Сычев Д.А., 2012
Влияние фармакогенетических исследований на
показатели эффективности подбора дозы варфарина с
активным участием врача- клинического фармаколога
20
Р<0,05
18
Фармакогенетический подход
16
Традиционный подход
14
12
Р<0,05
10
8
6
Р<0,05
4
2
0
Среднее кол-во дней до
выписки
Сокращение сроков
госпитализации на 6
дней!!!
Среднее кол-во дней до Среднее количество шагов
достижения стабильного
титрования
антикоагулянтного
эффекта
Карасев А.В., Беляков И.С.,
Лоханина А.В., Сычев Д.А., 2012
В условиях поликлиники необходим
комплексный алгоритм (антикоагулянтный
кабинет)
 Подбор индивидуальной дозы варфарина по
алгоритму Gage et al.
 Обучение пациента навыкам самоконтроля при
терапии антикоагулянтами
 Активный контроль уровня комплаенса и уровня
знаний пациента
 Активный контроль явок пациента на этапе подбора
дозы препарата (телефонные контакты)
 Экспресс-диагностика МНО - контроль уровня
коагуляции портативным коагулометром
29
Частота осложнений и ТЭО на фоне терапии при применении ФГ
тестирования (основная группа) и при традиционном дозировании
(контрольная группа)
Р=0,034
Частота ТЭО на фоне
приема варфарина
В УСЛОВИЯХ
АНТИКОУГУЛЯНТНОГО
КАБИНЕТА!!!
Частота «больших»
кровотечений на фоне
приема варфарина
Гаврисюк Е.В., Сычев Д.А.,
Игнатьев И.В., 2012
Ожидаемые затраты на ведение пациента, получающего варфарин, руб.
(Герасимова К.В., Авксентьева М.В., Сычев Д.а., 2011)
Показатель
Общие затраты
В том числе:
ФГТ
МНО
Визиты к врачу
Варфарин
Малые кровотечения,
всего
В том числе:
Гемофтальм
Гемартроз
Геморроидальное
Большие кровотечения,
всего
В том числе:
Кровотечения из ЖКТ
Внутричерепные
Стандартное
Разница
Генотипирование,
лечение, на
на 100 пациентов На 100 пациентов На 1 пациента
100 пациентов
854 598
680 649
173 949
1 739,49
-
85 000
85 000
850,00
38 460
67 428
161 964
36 048
12 648
161 352
2 412
54 780
612
24,12
547,80
6,12
32 141
8 591
23 550
235,50
23 819
6 405
17 414
174,14
2 161
6 161
568
1 619
1 593
4 542
15,93
45,42
554 605
377 009
177 596
1 775,96
332 187
222 418
225 814
151 195
106 373
71 223
1 063,73
712,2331
Для того, чтобы стоимость QALY при
использовании фармакогенетического
тестирования для дозирования варфарина был
меньше 50 000 долларов США, должны
соблюдаться следующие условия:
•
•
•
предотвращение более 32 % «больших» кровотечений,
длительность выполнения фармакогенетического теста
не более 24 часов,
стоимость фармакогенетического теста менее 200
долларов США.
Laufs U, Nef H, Möllmann H, Custodis F, Böhm M. Clinical trial updates and hotline
sessions presented at the Scientific Session 2007 of the American Heart
«ФГ тестирование может
быть оправдано у
пациентов с высоким
риском
кровотечений…»
Принят ВНОК в
октябре 2012
При концентрации активного метаболита лозартана (Е-3174) в моче менее
2500 нг/мл чаще «выходят» на дозы варфарина менее 5 мг/сутки у
пациентов после установки механических протезов сердца.
Арсланбекова С.М., Сычев Д.А., Смирнов В.В., Голухова Е.З., 2011
Интернет-ресурс:
http://www.warfarin.ru
Официальная инструкция
Памятка для пациента
Калькуляторы доз
ЛС, с которыми взаимодействует
варфарин
Координаты «варфариновых» школ…
«НОВЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ»:
• ДАБИГАТРАН
•РИВАРОКСАБАН
•АПИКСАБАН
Кровотечения у носителей
полиморфного маркера гена
CES1 на дабигатране
Кровотечения у носителей
полиморфного маркера гена
CES1 на варфарине
КЛОПИДОГРЕЛ…
ГЕПАТОЦИТ
КЛОПИДОГРЕЛ
ЭПИТЕЛИОЦИТЫ
КИШЕЧНИКА
КЛОПИДОГРЕЛ
Не активные
метаболиты
85%
Механизм образования
активного метаболита
клопидогрела
ТРОМБОЦИТЫ
2-оксаклопидогрел
АКТИВНЫЙ
МЕТАБОЛИТ
Связывание с P2Y12
рецепторами на
тромбоцитах
Генетическая основа резистентности к
клопидогрелу
CYP2C19*2
CYP2C19*3
«МЕДЛЕННЫЕ» АЛЛЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ
De Morais et al. (1994)
СНИЖЕНИЕ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТА
CYP2C19
Уменьшение образования
активного метаболита
Снижение антиагрегатного
действия клопидогрела
ТРОМБОТИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
Тромб внутри стента у
пациента с генотипом
CYP2C19*2/*2 (по
результатам оптической
когерентной
томографии)
Таких пациентов
более 30%!!!
Показания для фармакогенетическое
тестирования по CYP2C19 для прогнозирования
резистентности к клопидогрелу: официальная
позиция профессиональных ассоциаций
•Фармакогенетическое тестирование по CYP2C19
нецелесообразно для всех пациентов, получающих
клопидогрел (AHA 2011: класс III, уровень доказательности С).
•Ситуации, при которых желательно проводить
фармакогенетическое тестирование по CYP2C19 (АНА 2011:
класс IIb, уровень доказательности С. ESC 2011: класс IIb,
уровень B)
- вмешательства на незащищенном стволе ЛКА (AHA 2011),
- бифуркационный стеноз ствола ЛКА (AHA 2011),
- стеноз единственной проходимой коронарной артерии (AHA 2011),
- повторные ЧКВ (AHA 2011),
- тромбоз стента в анамнезе (CPIC 2011),
- клинические факторы высокого риска (ОКС, сахарный диабет,
хроническая почечная недостаточность) (CPIC 2011).
Тактика ведения пациентов при выявлении
полиморфизмов генов CYP2C19
При выявлении носительства аллельных вариантов
CYP2C19*2 или CYP2C19*3 могут быть выбраны
альтернативные антиагреганты: тикагрелор
(Брилинта) или прасугрел (Эффиент)
(класс IIb, уровень доказательности С)
Изучаются другие альтернативные тактики у
пациентов- носителей CYP2C19*2, CYP2C19*3
• Увеличение дозы клопидогрела до 150-300 мг /сутки
(поддерживающая)
• Тиклопидин
• «Тройная» антиагрегантная терапия (АСК + клопидогрел +
Kim IS, Jeong YH, Park Y, Yoon SE, Kwon TJ, Park JR,
цилостазол)
Hwang SJ, Koh EH, Kwak CH, Hwang JY, Kim S. Br J
Clin Pharmacol. 2011 Oct 19.
• Добавление к клопидогрелу омега3-полиненасыщенных
кислот (Омакор) в дозе 1000 мг/сутки
Gajos G, Zalewski J, Nessler J, Zmudka K, Undas A,
Piwowarska W. Polyunsaturated omega-3 fatty acids
improve
responsiveness
to
clopidogrel
after
percutaneous coronary intervention in patients with
cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism.
Kardiol Pol. 2012;70(5):439-45.
• Тиклопидин + Гинкго (ТИА, ИИ)
Приказ Министра здравоохранения
РФ
№1022 от 22.11.10 (обновл. 2012)
«Об утверждении Порядка оказания
медицинской помощи населению по
профилю «Клиническая фармакология»
«Решение о направлении пациента на
консультацию к врачу- клиническому
фармакологу принимается лечащим
врачом в следующих случаях:
...
Подозрение на наличие и / или
выявление фармакогенетических
особенностей пациента»
ВРАЧКлинический
фармаколог
Лаборатория ФГ
Лечащий врач
Пациент
http://www.minzdravsoc.ru/docs/mzsr/standards/?start=11&p=1
Выводы:
•Из трех непрямых антикоагулянтов,
фармакогенетический подход к персонализации
разработан только для варфарина
•ФГ тестирование по CYP2C9 и VKORC1 должно
проводиться пациентам с высоким риском кровотечений,
которым планируется назначение варфарина (т.е. до его
назначения) или в течение первых двух дней от начала
лечения
•Фармакогенетическое тестирование должно внедряться
клиническую практику в составе комплексного алгоритма
оптимизации применения варфарина, при активном
участии врача- клинического фармаколога
•ФГ тестирование по CYP2C19 должно проводится
пациентам с высоким риском развития тромбозов
стентов, а при выявлении аллельных варинтов
клопидогрел должен быть заменен на тикагрелор или
прасугрел
Перспективы:
•Новые полиморфизмы- кандидаты: для варфарина
(CYP4F2, GGCX, MDR1), клопидогрела (CYP2C19*17,
P2Y12), ривароксабана (?), апиксабана (?)
•В условиях полипрагмазии у пациентов после установки
механических протезов сердца для прогнозирования
поддерживающей дозы варфарина применять оценку
активности CYP2C9 (по концентрации метаболита
лозартана Е3174 в моче)
•Генотипирование по CES1 может быть использована при
решении вопроса о выборе между «новыми» и
«старыми» антикоаугулянтами
•А может быть вообще без них можно обойтись хотя бы у
некоторых категорий: у пациентов с ФП (эндоваскулярная
окклюзия ушка левого предсердия), ИБС (стенты «нового
поколения»)?
23 апреля 2013 года
ИНДУСТРИЯ ЗДОРОВЬЯ
симпозиум
«Итоги работы Центра персонализированной
медицины по внедрению методологии
персонализированной медицины в
практическое здравоохранение»
14.00
Павильон 2, зал 5
(495) 915 58 01
elmed@yandex.ru