Современные подходы к диагностке папилломавирусной
реклама
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТКЕ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ГЕНИТАЛИЙ У ЖЕНЩИН И ИХ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ Антоненкова Наталья Н. ГУ «НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова», г. Минск Ключевые слова: рак шейки матки, папилломавирусы, диагностика, профилактика В Республике Беларусь заболеваемость раком шейки матки составила 14,7 на 100 000 в 1990 году, к 2006 году заболеваемость возросла до 16,7 на 100 000 населения, изменилась возрастная структура заболевших раком шейки матки, увеличилась заболеваемость у женщин репродуктивного возраста. Информационный бюллетень ВОЗ в июле 1996 г. внес окончательную ясность в длительно дискутируемый вопрос о роли вирусов в возникновении опухолей человека: подтверждено, что вирусы семейства папилломавирусов являются этиологическим агентом рака шейки матки. Приводятся основные сведения, касающиеся ранней диагностики папилломавирусной инфекции гениталий у женщин и их значение для профилактики рака шейки матки. CURRENT APPROACHES TO DIAGNOSIS OF FEMALE GENITAL PAPILLOMAVIRUS INFECTION AND THEIR SIGNIFICANCE FOR CORPUS UTERI CANCER PREVENTION Antonenkova Natalia Key words: cervical cancer, papillomavirus, diagnosis, prevention In the Republic of Belarus, cervical cancer incidence was 14.7 per 100,000 population in 1990, and by 2006 it grew up to 16.7; the age distribution of cervical cancer patients also changed: an increase in the incidence rate occurred in women of childbearing age. The WHO Information Bulletin of July 1996 provided definitive clarification of the long-debated issue of the role of viruses in origination of human tumours: the viruses of the papillomavirus family were confirmed to be an etiological agent for cervical cancer. The principal data concerning early diagnosis of female genital papillomavirus infection and their significance for cervical cancer prevention are presented. Введение Ежегодно в мире регистрируется около половины миллиона новых случаев рака шейки матки. Будучи в большинстве случаев предотвращаемым, он учитывает четверть миллиона женщин в год [1]. Очень высока заболеваемость раком шейки матки в странах Восточной Европы, которая достигает 30 на 100 000 населения (Сербия, Румыния), в то время как в странах Европейского Союза заболеваемость составляет 8,3 на 100000 населения [2]. По прогнозам экспертов Национального института рака США в мире ожидается увеличение заболеваемости раком шейки матки до 1 миллиона к 2050 году. Информационный бюллетень ВОЗ в июле 1996 г. внес окончательную ясность в длительно дискутируемый вопрос о роли вирусов в возникновении опухолей человека: подтверждено, что вирусы семейства папилломавирусов являются этиологическим агентом рака шейки матки. Вирусы папиллом (HPV) выявляют при злокачественных поражениях шейки матки, вульвы, пениса, перианальной и анальной областей и в меньшем количестве случаев — при раке ротовой полости. Можно полагать, что общее количество опухолей, ассоциируемых с вирусами этой группы, составляет около 10 % [3]. Впервые серьезные предположения о возможной роли ВПЧ в развитии РШМ были высказаны в середине 70-х годов. С развитием современных молекулярно-диагностических тестов стало возможным идентифицировать вирусную ДНК. В настоящее время для идентификации вирусной ДНК используются различные методики гибридизации ДНК и молекулярного клонирования. Наиболее чувствительным методом в настоящее время признана полимеразная цепная реакция с типоспецифическими и видоспецифическими праймерами, позволяющая выявлять вирусные последовательности в геноме клеток опухолей шейки матки в 95-100% случаев [4, 5, 6, 7]. 2 В Республике Беларусь заболеваемость раком шейки матки составила 14,7 на 100 000 в 1990 году, к 2006 году заболеваемость возросла до 16,7 на 100 000 населения, изменилась возрастная структура заболевших раком шейки матки, увеличилась заболеваемость у женщин репродуктивного возраста [8]. Основная часть Ежегодно, согласно статистическим данным, в Республике Беларусь регистрируется более 100 000 случаев различных ИППП. Половину всех пациентов составляют женщины, причем 80% из них имеют возраст до 30 лет. Эти данные свидетельствуют о том, что ИППП наиболее часто встречаются у женщин молодого возраста. В 2004 г. в РБ заболело сифилисом 4038 женщин, гонореей – 6012, трихомониозом – 28814, хламидиозом – 20108, генитальным герпесом – 2067 и ВПЧ – 1439. Каждое из этих заболеваний крайне редко встречается в виде моноинфекций, намного чаще они сочетаются друг с другом. Изучение кольпоскопических и цитологических данных у больных с ИППП представляет определенный интерес, так как позволяет диагностировать у них диспластические изменения на шейке матки [9]. В Республике Беларусь заболеваемость раком шейки матки составила 14,7 на 100 000 в 1990 году, к 2006 году заболеваемость возросла до 16,7 на 100 000 населения, изменилась возрастная структура заболевших раком шейки матки, увеличилась заболеваемость у женщин репродуктивного возраста [10]. Все HPV, ассоциированные с неоплазиями, могут быть словно разделены на 2 группы: группу высокого риска (главным образом в злокачественных опухолях, их прототипом являются HPV типов 16 и 18) и группу низкого риска (как правило, при доброкачественных поражениях шейки матки, их прототипом являются НРV типов 6 и 11) [11, 12]. Среди различных вариантов HPV при раке шейки матки преобладает HPV типа 16: этот вирус выявляется в 50—70 % позитивных случаев: на долю 3 HPV типа 18 приходится 10—20 %. Остальные HPV высокого риска обнаруживаются существенно реже [13]. Что касается других опухолей, в которых также были обнаружены последовательности HPV, то экспериментальные данные свидетельствуют о том, что частота обнаружения в них HPV существенно ниже (для карцином вульвы не превышает 50 %). Сходные данные получены для опухолей пениса, анальной и перианальной областей. Несколько реже (около 20 %) HPV выявляют при некоторых опухолях ротовой полости [14, 15]. Необходимо отметить, что под термином "инфицированность" в работах, посвященных HPV-ассоциированным тканям, понимают не детекцию инфекционных вирусных частиц (что имеет место при большинстве вирусных инфекций), а наличие вирусной ДНК, выявляемой либо методами молекулярной гибридизации, либо полимеразной цепной реакцией (ПЦР), обладающей очень высокой чувствительностью и позволяющей определять одну копию вирусной ДНК в 1000 клеток. Следует также оговорить, почему, в связи с тем, что из зараженных клеток не удается выделить инфекционный агент, именно вирус характеризуется как этиологический фактор. Критериев для этого несколько: регулярное обнаружение в опухолевых клетках вирусной ДНК: наличие в ее составе отдельных генов, способных в клеточных системах in vitro индуцировать трансформированный фенотип: экспрессия этих генов в опухолевых клетках: существование в природе сходных вирусов, способных индуцировать образование опухолей у экспериментальных животных: эпидемиологические данные, подтверждающие связь между опухолевым процессом и наличием вирусного генетического материала. Был проведен анализ персистенции HPV в популяции больных из России (совместно с Э.В. Самойловой, Г.О. Шайхаевым, Т.М. Грицко, Н.П. Киселевой, С.В. Петровым, В.П. Козаченко, А.В. Смирновым) с помощью двух методов детекции последовательностей HPV: блот-гибридизаци по Саузерну и 4 ПЦР. Для блот-гибридизации по Саузерну использовали несколько рестриктаз, позволяющих верифицировать тип вируса (HPV типа 16 или 18) и статус вирусной ДНК (эписомальный и интегративный). Для ПЦР использовали праймеры, локализованные в гене Е6 HPV, которые позволяли дискриминировать размер амплифицированного продукта (120 пар нуклеотидов для HPV типа 16 и 140 пар для HPV типа 18). Всего этими методами было проанализировано более 200 образцов опухолевой ДНК. Проведенный анализ позволил получить следующие данные: в популяции больных из России преобладает HPV типа 16 (около 90 % случаев). Методом блот-гибридизации по Саузерну вирусные последовательности были выявлены примерно в 60 %, а при использовании ПЦР — в 90 % случаев. Следует также подчеркнуть, что вирусные последовательности с помощью обоих методов выявлялись также и в некоторых образцах нормальной ткани, прилегающей к опухолевой [16, 17]. Таким образом, присутствие последовательностей HPV является основным молекулярным маркером рака шейки матки. В настоящее время идентифицировано более 100 типов ВПЧ, подробно описаны более 70 типов. Установлен факт, что определенные типы ВПЧ могут инфицировать строго определенный вид эпителия и вызывать характерные изменения. Выявление многовариантности генотипов ВПЧ и идентификация специфических типов, вероятно накопление данных о злокачественной трансформации генитальных кондилом позволили рассматривать ВПЧ как возможный этиологический идентифицированных типов фактор вирусов развития папиллом РШМ 34 [18]. Из всех ассоциированы с поражением аногенитальной области. Онкогенный потенциал папилломавирусов существенно варьирует; по способности инициировать диспластические (предраковые) изменения и рак папилломавирусы условно разделены на группы "высокого" и "низкого" риска возникновения опухолевой трансформации инфицированного эпителия. Типы 5 ВПЧ 6, 11, 42, 43, 44 были классифицированы как типы низкого риска развития рака, типы 16, 18, 48, 56 — высокого риска. Так, ВПЧ типов 6 и 11 являющиеся причиной остроконечных кондилом, часто идентифицируются при дисплазиях легкой и средней степеней тяжести и редко связаны с опухолями шейки матки. ВПЧ типов 16 и 18 превалируют над другими типами папилломавирусов при РШМ, ВПЧ типа 16 выявляется в 50-70% случаев, в 10-20% выявляется ВПЧ типа 18, остальные типы ВПЧ высокого риска выявляются значительно реже [5, 18, 20]. Наиболее часто встречающимся определен 16 тип вируса, он выявлен в 21% случаев цервикальной интраэпителиальной неоплазии первой степени (CIN-I), в 57% случаев CIN-II-III. С инфекцией типами вируса 16 и 18 ассоциировано 67-93% случаев РШМ, вирус типа 18 обнаруживается приблизительно в 2 раза реже вируса типа 16 [6, 18, 21]. Вирус папилломы типа 18 ассоциирован с развитием аденокарцином, имеет более высокий онкогенный потенциал, с ним связывают быстрый темп опухолевой прогрессии, низкий уровень дифференцировки инфицированного эпителия, неблагоприятный прогноз другими онкогенными типами [5]. В первых обзорах представлены данные о широком распространении ВПЧ в популяции и его выраженном онкогенном потенциале [19]. Авторы обращают внимание, что одного только инфицирования вирусом папилломы недостаточно для индукции опухолевого роста, и указывают на роль кофакторов в ВПЧ-зависимом канцерогенезе. Таким образом, инфекция вирусом папилломы является необходимым, но не решающим фактором развития злокачественного процесса, в процессы иммортализации и трансформации вовлечены клеточные факторы, участвующие в регуляции клеточного цикла и дифференцировки клеток [4, 7, 19]. Изучение биопсийного материала показало, что ДДК ВПЧ присутствует в 70% интраэпителиальных карцином и инвазивного рака. Частота обнаружения различных типов ВПЧ связана со степенью выраженности изменений шейки матки. Так, ВПЧ типов 6 и 11 обычно отмечается при цервикальной 6 интраэпителиальной неоплазии (CIN) I и II, а ВПЧ типов 16 и 18 – при CIN III и инвазивном раке. Этот факт позволил предположить различную потенциальную опасность озлокачествления в зависимости от типа вируса. Концепция о том, что женщины с ВПЧ типов 16 и 18 имеют больший риск развития РШМ, подтверждается исследованиями, свидетельствующими о том, что в клетках инвазивного рака ДНК вируса интегрирована в геном, в то время как в преинвазивной стадии она находится вне хромосом. Любое проявление папилломавирусной инфекции и CIN различной выраженности относятся к одной биологической совокупности и представляют собой ступени неопластического процесса в шейке матки. В настоящее время установлено, что ВПЧ – один из этиологических факторов CIN, которая является предшественником рака [21]. Согласно эпидемиологическим исследованиям, наиболее важными факторами риска РШМ являются раннее начало половой жизни (14-18 лет) и частая смена половых партнеров, ранняя (до 18 лет) первая беременность, два и более спонтанных аборта, раннее менархе, нарушение менструации [22, 23]. Больные РШМ и предопухолевыми состояниями чаще относятся к разряду низкого социально-экономического статуса, имевшие в анамнезе инфекции, передаваемые половым путем (ИППП). Вероятность заражения ВПЧ при половом контакте составляет 60-67%. Инкубационный период между заражением и развитием кондилом составляет 3 мес., однако этот период может растягиваться на многие годы. Это делает невозможным определение точного времени заражения. Риск заражения ВПЧ выше при начале половой жизни вскоре после менархе. Возможно, эпителий шейки матки у молодых девушек более восприимчив к трансформирующему действию агентов, передаваемых половым путем. Однако, в основном частота ПВИ не столько связана с возрастом первого полового контакта, сколько с числом половых партнеров. Так, у женщин 18-20-летнего возраста при наличии 7 одного партнера ВПЧ выявлен в 17% случаев, в то время как при 5 партнерах и более – в 25% [23]. Не исключается генитально-оральный способ передачи ВПЧ, так как некоторые серотипы, а именно 6 и 11, обнаруживаются в ротовой слизи, однако окончательно это не доказано. Существует вероятность бытовой передачи инфекции через перчатки и медицинские инструменты (обнаружение на этих предметах вирусной ДНК), однако она также не доказана. Неизвестно, передается ли ВПЧ во время родов. Имеются сведения об обнаружении ВПЧ у детей и девственниц. Существуют исследования, доказывающие передачу при родах ВПЧ 6, 11-ассоциированного папилломатоза гортани. ДНК ВПЧ обнаруживается у 33% новорожденных в аспирате из носоглотки, а также в амниотической жидкости у ВПЧ-позитивных женщин [23]. Что касается возрастных изменений распространения ВПЧ, то пик заболеваемости приходится на 15-25 -летних сексуально активных женщин, причем инфицирование может произойти сразу после начала половой жизни [24]. В этом же возрасте наиболее часто встречается кондиломатозная атипия эпителия ШМ — наиболее ранние цитологические изменения, связываемые с ВПЧ-инфекцией. Частота выявления ПВИ снижается с возрастом. Это объясняется более редкой сменой половых партнеров, а также развитием иммунитета к определенным типам ВПЧ и в основном транзиторным течением заболевания. Присутствуя в макроорганизме, вирусы не всегда вызывают заболевание. Установлено транзиторное и постоянное носительство ВПЧ. Последнее впоследствии ведет к дисплазии сначала легкой степени, затем средней и тяжелой, которая заканчивается развитием инвазивного РШМ. На трансформацию латентного носительства ВПЧ в дисплазию шейки матки влияют следующие факторы: раком, вирусный ассоциированные с персистируют низкоонкогенные; иммунологическая фактор - типы 16 и в организме дольше, реакция организма женщины 18, чем на 8 внедрение вируса, которая может быть генетически детерминирована или приобретена под влиянием факторов окружающей среды; кофакторы окружающей среды - гормональный фон и курение [22, 26, 27]. Согласно отчету рабочей группы по изучению риска развития рака у человека при инфицировании ВПЧ МАИР папилломавирусная инфекция (ПВИ) чрезвычайно сложна для диагностики, особенно ее латентная форма, при которой, несмотря на наличие вирусов, морфологических изменений в ткани не наблюдается. У некоторых женщин фазы активации и персистенции вируса постоянно чередуются. Отмечено, что высокоонкогенные типы ВПЧ часто встречаются у женщин как с атипическими РАР-мазками, так и с отсутствием цитологических изменений, в то время как наличие ВПЧ типов 6, 11 почти всегда сопровождается цитологическими проявлениями. Женщины с персистирующей латентной ПВИ - наиболее значимая группа риска по развитию CIN. Скрининговое исследование на ВПЧ всех женщин старше 40 лет способствовало бы определению группы риска. При наличии остаточных явлений субклинической инфекции пациентка может передавать ВПЧ своим партнерам. Если же произошла полная ремиссия ВПЧ, т.е. прекратилась репликация ВПЧ в поверхностных слоях эпителия, и вирус переместился в базальный слой, то распространение ВПЧ прекращается. Может ли "латентный вирус" окончательно покинуть организм хозяина, остается неясным. В целом же обнаружение генома вирусов папиллом и идентификация типа вируса могут иметь большое значение для практики здравоохранения. Как известно, хотя ранние поражения шейки матки сравнительно легко верифицируются и в ряде случаев вирусная инфекция может определяться цитологически (по наличию койлоцитоза), тем не менее, предсказать дальнейшее течение процесса — будет этот процесс доброкачественным или злокачественным — представляется достаточно сложным. Идентификация в зонах поражения различных типов HPV (для этого достаточно стандартного 9 мазка с последующей процедурой ПЦР) позволяет с высокой долей вероятности прогнозировать течение процесса: если это HPV типов 6, 11 или родственных им, то можно ожидать, что процесс будет доброкачественным, если же выявляется HPV типов 16, 18, 31, 33 или родственных им, то вероятность озлокачествления достаточно высока. Следует отметить, что иногда процесс малигнизаиии может длиться годы, носить волнообразный характер (а в ряде случаев вообще возможна полная ремиссия), но необходимо считаться с этим и профилактические осмотры женщин с наличием HPV высокого риска проводить чаше, чем при инфекции HPV типов 6 и 11. В Республике Беларусь заболеваемость раком шейки матки составила 14,7 на 100 000 в 1990 году, к 2005 году заболеваемость возросла до 16,7 на 100 000 населения, изменилась возрастная структура заболевших раком шейки матки, увеличилась заболеваемость у женщин репродуктивного возраста [10]. Все HPV, ассоциированные с неоплазиями, могут быть словно разделены на 2 группы: группу высокого риска (главным образом в злокачественных опухолях, их прототипом являются HPV типов 16 и 18) и группу низкого риска (как правило, при доброкачественных поражениях шейки матки, их прототипом являются НРV типов 6 и 11) [11, 12]. Среди различных вариантов HPV при раке шейки матки преобладает HPV типа 16: этот вирус выявляется в 50—70 % позитивных случаев: на долю HPV типа 18 приходится 10—20 %. Остальные HPV высокого риска обнаруживаются существенно реже [13]. Что касается других опухолей, в которых также были обнаружены последовательности HPV, то экспериментальные данные свидетельствуют о том, что частота обнаружения в них HPV существенно ниже (для карцином вульвы не превышает 50 %). Сходные данные получены для опухолей пениса, анальной и перианальной областей. Несколько реже (около 20 %) HPV выявляют при некоторых опухолях ротовой полости [14, 15]. 10 Необходимо отметить, что под термином "инфицированность" в работах, посвященных HPV-ассоциированным тканям, понимают не детекцию инфекционных вирусных частиц (что имеет место при большинстве вирусных инфекций), а наличие вирусной ДНК, выявляемой либо методами молекулярной гибридизации, либо полимеразной цепной реакцией (ПЦР), обладающей очень высокой чувствительностью и позволяющей определять одну копию вирусной ДНК в 1000 клеток. Следует также оговорить, почему, в связи с тем, что из зараженных клеток не удается выделить инфекционный агент, именно вирус характеризуется как этиологический фактор. Критериев для этого несколько: регулярное обнаружение в опухолевых клетках вирусной ДНК: наличие в ее составе отдельных генов, способных в клеточных системах in vitro индуцировать трансформированный фенотип: экспрессия этих генов в опухолевых клетках: существование в природе сходных вирусов, способных индуцировать образование опухолей у экспериментальных животных: эпидемиологические данные, подтверждающие связь между опухолевым процессом и наличием вирусного генетического материала. Был проведен анализ персистенции HPV в популяции больных из России (совместно с Э.В. Самойловой, Г.О. Шайхаевым, Т.М. Грицко, Н.П. Киселевой, С.В. Петровым, В.П. Козаченко, А.В. Смирновым) с помощью двух методов детекции последовательностей HPV: блот-гибридизаци по Саузерну и ПЦР. Для блот-гибридизации по Саузерну использовали несколько рестриктаз, позволяющих верифицировать тип вируса (HPV типа 16 или 18) и статус вирусной ДНК (эписомальный и интегративный). Для ПЦР использовали праймеры, локализованные в гене Е6 HPV, которые позволяли дискриминировать размер амплифицированного продукта (120 пар нуклеотидов для HPV типа 16 и 140 пар для HPV типа 18). Всего этими методами было проанализировано более 200 образцов опухолевой ДНК. 11 Проведенный анализ позволил получить следующие данные: в популяции больных из России преобладает HPV типа 16 (около 90 % случаев). Методом блот-гибридизации по Саузерну вирусные последовательности были выявлены примерно в 60 %, а при использовании ПЦР — в 90 % случаев. Следует также подчеркнуть, что вирусные последовательности с помощью обоих методов выявлялись также и в некоторых образцах нормальной ткани, прилегающей к опухолевой [16, 17]. Таким образом, присутствие последовательностей HPV является основным молекулярным маркером рака шейки матки. Заключение В целом же обнаружение генома вирусов папиллом и идентификация типа вируса могут иметь большое значение для практики здравоохранения. Как известно, хотя ранние поражения шейки матки сравнительно легко верифицируются и в ряде случаев вирусная инфекция может определяться цитологически (по наличию койлоцитоза), тем не менее, предсказать дальнейшее течение процесса — будет этот процесс доброкачественным или злокачественным — представляется достаточно сложным. Идентификация в зонах поражения различных типов HPV (для этого достаточно стандартного мазка с последующей процедурой ПЦР) позволяет с высокой долей вероятности прогнозировать течение процесса: если это HPV типов 6, И или родственных им, то можно ожидать, что процесс будет доброкачественным, если же выявляется HPV типов 16, 18. 31. 33 или родственных им. то вероятность озлокачествления достаточно высока. Следует отметить, что иногда процесс малигнизаиии может длиться годы, носить волнообразный характер (а в ряде случаев вообще возможна полная ремиссия), но необходимо считаться с этим и профилактические осмотры женщин с наличием HPV высокого риска проводить чаше, чем при инфекции HPV типов 6 и 11 [28]. Литература 12 1. US SEER Cancer statistic review, 1975-2003-2005, бюллетень ВОЗ, декабрь 2004. 2. EVCAM, JARC Press, Lyon, 1999. 3. Zur Hausen Н. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application //N at. Rev. Cancer.– 2002.– Vol. 2, N5.– P. 342-350. 4. Киселев Ф.Л. Вирусы папилломы человека как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения. Вопр. вирусол.– 1997, Т.42,–№6, С. 248-251. 5. Ikenberg H., Sauerbrei W, Schottmuller U, Spitz C, Pfleiderer A. Human papilomavirus DNA in cervical carcinoma – correlation with clinical data and influence on prognosis. / Int.J.Cancer. – 1994. – Vol. 59. – P. 322-326. 6. Van den Brule A., Snijders P., Meier С. et al / Papillomavirus report – 1993. – Vol.4, – P. 95-99. 7. Zur Hausen H: Human papillomaviruses in the pathogenesis of anogenital cancer. / Virology. – 1991. – Vol. 184. – P. 9-13. 8. Поляков С.М., Левин Л.Ф., Шебеко Н.Г. Злокачественные новообразования в Беларуси. 1996-2005. Мн., 2006. 9. Барабанов Л.Г., Современные принципы организации медицинской помощи пациентам с инфекциями, передающимися половым путем / Медицина №3, 2004. С. 14. 10. Поляков С.М., Левин Л.Ф., Шебеко Н.Г. Злокачественные новообразования в Беларуси. 1994–2003. Мн., 2005. 11. Durst M. Dzarlieva-Petrusevska R., Boukamp P. et al. Molecular and cytogenetic analysis of immortalized primary human keratinocytes obtained after transfection with human papillomavirus type 16 DNA. // Oncogene. – 1987. – Vol. 1. – P. 251256. 12. Pirisi, L., Yasumoto, S., Fellery, M., Doninger, J.K. and DiPaolo, J.A., Transformation of human fibroblasts and keratinocytes with human papillomavirus type 16 DNA. J Virol, 61, 1061-1066 (1987). 13 13. Bosch F., Manos M., Munoz N. et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical canser: a worldwide perspective. // J. Nat. Cancer Inst. – 1995. – Vol. 87. – P.796-802. 14. Ikenberg H., Runge M., Goppinger A. et al. Human papillomavirus DNA in invasive carcinoma of the vagina. // Obstet. Gynаеcology. – 1990. – Vol.76. – P.432-438. 15. Felix J., Cote R., Cramer E. et al. – 1993. – Vol. 142. – P. 925-933. 16. Спитковский Д.Д., Нестерова И.В., Зборовская И.Б. и др. // Доклады АН СССР. – 1989. – Т. 306. – С.1476-1478. 17. Samoylova E., Shaichaev G., Kisseljov F. HPV infection in cervical-cancer. cases in Russia. // Int. J.Cancer. – 1995. – Vol.61. – P.337-342. 18. De Villiers E.M. Human pathogenic papillomaviruses: an update. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. – 1994. – Vol. 86. – P.1-12. 19. Zur Hausen H., Schneider A. // Ed P.M. Howley, N.P. Salzman // The papillomaviruses. Plenum. – New York, 1987. 20. Barnes W., Delgado., Kurman R. et al. Possible prognostic significance of human papillomavirus type in cervical cancer. / Gynecol. Oncol. - 1988. - Vol. 29. -P. 267-273. 21. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Значение вируса папилломы человека в развитии диспластических процессов шейки матки. – РМЖ Практическая гинекология. - 2000. - Том 2. - № 3. - С. 80-82. 22. Ferenczy A. Genital Infections & Neoplasia Update 1998; (July, 1): 12-3. 23. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки (обзор литературы). РМЖ Практическая гинекология. 2000. - Том 2. - № 3. - С. 24. Голованова В.А., Новик В.И., Гуркин Ю.А. Частота и факторы риска папилломавирусной инфекции и дисплазии эпителия шейки матки у сексуально активных девушек-подростков. // Вопросы онкологии. - 1999. Том 45. -№6.-С. 623-626. 14 25. Ferris DG, Wright TC. Jr. et al. Comparison of two tests for detecting carcinogenic HPV in women with Papanicolaou smear reports of ASCUS and LSIL. J. Fam. Pract. 1998; 46(2):136-41. 26. Frazer I.H. The role of the immune system in anogenital human papillomavirus. Australas J Dermatol 1998; 39 (Suppl. 1): 5-7. 27. Ho GYF, Bierman L. et al. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. New Engl J Med 1997; 338 (7): 423-7. 28. Клиническая онкогинекология. Руководство для врачей под ред. Проф. В.П. Казаченко. М., Медицина, 2005, с. 31. 220304, п/о Лесное, 2, Минский р-н, Минская обл., ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова, научно-организационный отдел. Тел. 2879517, e-mail: Nantonenkova@omr.med.by 15
