© Å. Â. Ôëèñþê, 2004 Å. Â. Ôëèñþê ÑÐÀÂÍÈÒÅËÜÍÛÉ ÀÍÀËÈÇ ÀÏÏÀÐÀÒÓÐÛ ÄËß ÍÀÍÅÑÅÍÈß ÏÎÊÐÛÒÈÉ ÍÀ ÒÀÁËÅÒÊÈ Ñàíêò-Ïåòåðáóðãñêàÿ Õèìèêî-Ôàðìàöåâòè÷åñêàÿ Àêàäåìèÿ Ïðîöåññ íàíåñåíèÿ ïîêðûòèÿ íà òàáëåòêè ÿâëÿåòñÿ çàâåðøàþùåé îïåðàöèåé â ïðîèçâîäñòâå ìíîãèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ. Îò ñïîñîáà åãî îðãàíèçàöèè ñóùåñòâåííî çàâèñèò êà÷åñòâî ïîëó÷àåìîé ïðîäóêöèè. Ïðè÷åì ïîä êà÷åñòâîì ïîêðûòèÿ ñëåäóåò ïîíèìàòü íå òîëüêî ðàâíîìåðíîñòü ïîêðûòèÿ ïîâåðõíîñòè êàæäîé òàáëåòêè, íî è ðàâíîìåðíîñòü ðàñïðåäåëåíèÿ ìàññû ïîêðûòèÿ ïî âñåì òàáëåòêàì. Ïîñëåäíÿÿ õàðàêòåðèñòèêà ÿâëÿåòñÿ êðàéíå âàæíîé, òàê êàê îò ýòîãî çàâèñèò âðåìÿ ðàñïàäàåìîñòè òàáëåòêè è ðàñòâîðåíèÿ. Íà ñîâðåìåííîì ôàðìàöåâòè÷åñêîì ïðåäïðèÿòèè äëÿ íàíåñåíèÿ ïîêðûòèÿ íà òàáëåòêè èñïîëüçóþòñÿ àïïàðàòû ïñåâäîîæèæåííîãî ñëîÿ è îáâîëàêèâàþùèå óñòàíîâêè áàðàáàííîãî òèïà, òàê íàçûâàåìûå “coaters”. Àïïàðàòû ñ ïñåâäîîæèæåííûì ñëîåì ìîæíî êëàññèôèöèðîâàòü ïî ðàçëè÷íûì ïðèçíàêàì: ïî ãèäðîäèíàìè÷åñêîìó ðåæèìó (àïïàðàòû êèïÿùåãî, èìïóëüñíîãî è ôîíòàíèðóþùåãî ñëîÿ); ïî ñïîñîáó ââîäà ãàçà â ïñåâäîîæèæåííûé ñëîé; ïî ôîðìå ðàáî÷åé ÷àñòè (îíà ìîæåò áûòü öèëèíäðè÷åñêîé, êîíè÷åñêîé, öèëèíäðîêîíè÷åñêîé, ïðÿìîóãîëüíîé); ïî êîíñòðóêöèè ãàçîðàñïðåäåëèòåëüíîãî óñòðîéñòâà (ïðîâàëüíîå, áåñïðîâàëüíîå); ïî ìåñòó ðàçìåùåíèÿ ôîðñóíêè äëÿ ââîäà ïîêðûâàþùåãî ðàñòâîðà (ñíèçó, ñáîêó, ñâåðõó). Äëÿ îáåñïå÷åíèÿ ãèäðîäèíàìè÷åñêîé ñòàáèëüíîñòè ðàáîòû ïñåâäîîæèæåííîãî ñëîÿ è õîðîøåãî ïåðåìåøèâàíèÿ òàáëåòîê â óñëîâèÿõ èíòåíñèâíîãî îðîøåíèÿ èõ ðàñòâîðîì ïðåäïî÷òåíèå îòäàåòñÿ àïïàðàòàì ñ àêòèâíûì ãèäðîäèíàìè÷åñêèì ðåæèìîì [1]. Äëÿ íàíåñåíèÿ ïîêðûòèÿ íà õðóïêèå òàáëåòêè ïðèìåíÿþò àïïàðàòû ñ áîëåå ñïîêîéíûì ðåæèìîì ïñåâäîîæèæåíèÿ, ÷òî ñïîñîáñòâóåò ïîâûøåíèþ êà÷åñòâà ïîâåðõíîñòè ïîêðûòèÿ, ò.ê. óìåíüøàåòñÿ ýíåðãèÿ ñîóäàðåíèÿ ÷àñòèö [2].  àïïàðàòàõ ïñåâäîîæèæåííîãî ñëîÿ äîñòèãàþòñÿ âûñîêèå çíà÷åíèÿ êîýôôèöèåíòîâ òåïëîîòäà÷è è òåïëîïðîâîäíîñòè, ïðîèñõîäèò ìãíîâåííîå âûðàâíèâàíèå òåìïåðàòóðû è êîíöåíòðàöèè âåùåñòâà â ñëîå. Îäíàêî ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî â àïïàðàòàõ ñ êèïÿùèì ñëîåì èç-çà íåóïîðÿäî÷åííîñòè äâèæåíèÿ ÷àñòèö òâåðäîé ôàçû íå óäàåòñÿ äîñòèãíóòü âûñîêîé ðàâíîìåðíîñòè ïîêðûòèÿ òàáëåòîê [3]. Ïîýòîìó â äàëüíåéøåì áûëè ïðåäïðèíÿòû ðàçëè÷íûå ïîïûòêè, â îñíîâíîì ñâÿçàííûå ñ èñïîëüçîâàíèåì ñïåöèàëüíûõ ãàçîðàñïðåäåëèòåëüíûõ óñòðîéñòâ èëè ïåðåãîðîäîê.  ýòîì ñëó÷àå òàáëåòêè äâèæóòñÿ â àïïàðàòå íå õàîòè÷íî, êàê â îáû÷íîì êèïÿùåì ñëîå, à ïî íåêîòîðûì îïðåäåëåííûì êîíòóðàì, ÷òî îáåñïå÷èâàåò áîëåå ðàâíîìåðíîå ïîêðûòèå. Ïîäðîáíûé àíàëèç ýòèõ êîíñòðóêöèé ïðèâåäåí â ðàáîòå [2]. Íàðÿäó ñ íàíåñåíèåì îáîëî÷êè â ïñåâäîîæèæåííîì ñëîå íà òâåðäûå ëåêàðñòâåííûå ôîðìû, âåñüìà ïåðñÕèìèêî-ôàðìàöåâòè÷åñêèé æóðíàë. Òîì 38, ¹ 10, 2004 ïåêòèâíûìè ÿâëÿåòñÿ ïðèìåíåíèå äëÿ ïîêðûòèÿ òàáëåòîê è ìîäèôèöèðîâàííûõ äðàæèðîâî÷íûõ êîòëîâ ñ ïåðôîðèðîâàííûì áàðàáàíîì äëÿ ïîäâîäà òåïëîíîñèòåëÿ - “coaters”. Ýòè àïïàðàòû íàõîäÿò âñå áîëåå øèðîêîå ïðèìåíåíèå â ôàðìàöåâòè÷åñêîé ïðîìûøëåííîñòè. Ðàçðàáîòêîé ýòèõ àïïàðàòîâ çàíèìàåòñÿ öåëûé ðÿä âåäóùèõ åâðîïåéñêèõ ôèðì “Manesty”, “Pharma”, “Ohara”, “NR”, “Driam” [4]. Îñîáåííîñòüþ ýòèõ êîíñòðóêöèé ÿâëÿåòñÿ íàëè÷èå ïåðôîðèðîâàííîãî, âðàùàþùåãîñÿ áàðàáàíà, â êîòîðûé çàãðóæàþòñÿ èñõîäíûå òàáëåòêè. Ïðè âðàùåíèè áàðàáàíà ñ íå ñëèøêîì áîëüøîé ñêîðîñòüþ (äî 25 – 30 îá/ìèí), äîñòèãàåòñÿ áîëåå íèçêàÿ ñêîðîñòü äâèæåíèÿ ÷àñòèö (òàáëåòîê, ãðàíóë) â ñëîå ïðè îïòèìàëüíîì ïåðåìåøèâàíèè âñåãî ìàòåðèàëà. Ýòî ïîçâîëÿåò ïîëó÷àòü âûñîêîå êà÷åñòâî ïîêðûòèÿ (áåç ñêîëîâ è ïîâðåæäåíèé ïîâåðõíîñòè). Íåñîìíåííûì äîñòîèíñòâîì òàêèõ àïïàðàòîâ ÿâëÿåòñÿ âîçìîæíîñòü íàíåñåíèÿ ïîêðûòèé íà ñàìûå ðàçíûå ôîðìû — îò ãðàíóë (ïåëëåò) äî êðóïíûõ òàáëåòîê. Ýòè óñòàíîâêè ïîçâîëÿþò íàíîñèòü äðàæèðîâàííûå, ñóñïåíçèîííûå è ïëåíî÷íûå îáîëî÷êè [5, 6]. Âìåñòå ñ òåì, íàëè÷èå âðàùàþùèõñÿ ÷àñòåé çíà÷èòåëüíî óñëîæíÿåò êîíñòðóêöèþ àïïàðàòà è ïîâûøàåò åãî ñòîèìîñòü. Òàêèì îáðàçîì, îáèëèå ñóùåñòâóþùèõ êîíñòðóêöèé ñóùåñòâåííî óñëîæíÿåò çàäà÷ó âûáîðà àïïàðàòóðíîãî îôîðìëåíèÿ ïðîöåññà. Êðîìå òîãî ïðè âûáîðå àïïàðàòà äëÿ íàíåñåíèÿ ïîêðûòèé íà òàáëåòêè íåîáõîäèìî ó÷èòûâàòü âåñü êîìïëåêñ ôàêòîðîâ, õàðàêòåðèçóþùèõ ïðîöåññ. Ïðè íàíåñåíèè ïîêðûòèÿ íà òàáëåòêè îäíèì èç îñíîâíûõ ôàêòîðîâ ÿâëÿåòñÿ ðàâíîìåðíîñòü ïîêðûòèÿ òàáëåòîê, ïðè÷åì íå òîëüêî ïî ïîâåðõíîñòè êàæäîé òàáëåòêè, íî è ÷òî åùå áîëåå âàæíî — ïî ìàññå ïîêðûòèÿ íà êàæäîé òàáëåòêå, íàíåñåííîãî ïðè çàãðóçêå ñëîÿ â àïïàðàò. Ïðîâåäåííûå íàìè ýêñïåðèìåíòû [7] ïîêàçàëè, ÷òî ðàçáðîñ ìàññû ïîêðûòèÿ íà ðàçëè÷íûõ òàáëåòêàõ ìîæåò äîñòèãàòü äâóõ è áîëåå ðàç. Ýòî â ñâîþ î÷åðåäü ïðèâîäèò ê àíàëîãè÷íîìó ðàçáðîñó ïî âðåìåíè ðàñïàäàåìîñòè òàáëåòîê è âûñâîáîæäåíèþ äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà. Òåîðåòè÷åñêèé àíàëèç ïðîöåññà íàíåñåíèÿ ïîêðûòèé íà òàáëåòêè â ïñåâäîîæèæåííîì ñëîå, ïðîâåäåííûé ðàíåå [8], ïîêàçàë, ÷òî äëÿ îïèñàíèÿ ýâîëþöèè ïëîòíîñòè ôóíêöèè ðàñïðåäåëåíèÿ òàáëåòîê ïî èõ ìàññàì ìîæíî èñïîëüçîâàòü óðàâíåíèå Ôîêêåðà – Ïëàíêà è íà åãî îñíîâå ïðîàíàëèçèðîâàòü ïðîöåññ. Ýòî óðàâíåíèå äëÿ àïïàðàòà ïåðèîäè÷åñêîãî äåéñòâèÿ èäåàëüíîãî ñìåøåíèÿ èìååò âèä [8]: 35 p(y) exp (–2), 1/ã 11 10 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 2,5 3,0 3,5 p(y) exp (–2), 1/ã 24 2 21 18 3 15 12 6 2 3 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 6,5 y exp (–3), ã Ðèñ. 1. Ñðàâíåíèå ïëîòíîñòè ôóíêöèé ðàñïðåäåëåíèÿ ìîäåëüíûõ òàáëåòîê ïî ìàññàì ïîêðûòèÿ ìåòèëöåëëþëîçîé, ïîëó÷åííûõ â “coater”, â àïïàðàòå ôîíòàíèðóþùåãî è êèïÿùåãî ñëîÿ: 1 — “coater”, 2 — ôîíòàíèðóþùèé ñëîé, 3 — êèïÿùèé ñëîé. ¶ ¶ 1 ¶2 P( z , t ) + [u ( z , t ) P( z , t )] = b( z , t ) P( z , t ), (1) ¶t ¶z 2 ¶z 2 ãäå z — ìàññà ïîêðûòîé òàáëåòêè; t — âðåìÿ ïðîöåññà; P ( z,t ) = f ( z,t )/N — ïëîòíîñòü ôóíêöèè ðàñïðåäåëåíèÿ, íîðìèðîâàííàÿ íà åäèíèöó, ãäå f ( z,t ) — ïëîòíîñòü ôóíêöèè ðàñïðåäåëåíèÿ òàáëåòîê ïî èõ ìàññàì, ¥ ¥ 0 0 à N ( t ) = ò f ( z , t ) dz = ò f 0 ( x ) dx = N 0 — ÷èñëî òàáëåòîê â åäèíèöå îáúåìà àïïàðàòà; x – ìàññà èñõîäíîé òàáëåòêè; u ( z,t ) — ìàññîâàÿ ñêîðîñòü ðîñòà òàáëåòîê; 0,5b ( z,t ) — êîýôôèöèåíò äèôôóçèè â ïðîñòðàíñòâå ìàññ. Ðåøåíèå ýòîãî óðàâíåíèÿ ïðè óñëîâèÿõ, ÷òî u ( z,t ) = u (t ), b ( z,t ) = b (t ), òî åñòü íå çàâèñÿò îò z è ¥ ¥ z = ò zP ( z , t ) dz, ïðè t = 0 z = x , x = ò x f 0 ( x ) dx, à 0 0 ¥ äèñïåðñèÿ D = D 0 + ò b( t ) dt, èìååò âèä íîðìàëüíîãî 0 çàêîíà ðàñïðåäåëåíèÿ: é ù ê 2ú -( z - z ) ú f 0( x) . P( z , t ) = expê t ê ú t ê 2 ò b( t ) dt ú N 2 p ò b( t ) dt úû ê ë 0 o (2) Ó÷èòûâàÿ, ÷òî z = x + y, ãäå y — ìàññà ïîêðûòèÿ íà òàáëåòêå è óðàâíåíèå (1) èíâàðèàíòíî ïðè çàìåíå z íà y, òî èíâàðèàíòíî áóäåò è âûðàæåíèå (2), òî åñòü ìîæíî çàïèñàòü, ÷òî é ù ê 2ú -( ó - ó ) ú f 0( x) . P( ó, t ) = expê t ê ú t ê 2 ò b( t ) dt ú N 2 p ò b( t ) dt úû ëê 0 o 36 3 9 (3) 1 0 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 y exp (–3), ã Ðèñ. 2. Ñðàâíåíèå ïëîòíîñòè ôóíêöèé ðàñïðåäåëåíèÿ òàáëåòîê öèêëîôåðîíà ïî ìàññàì ïîêðûòèÿ Kollicoat MAE 30DP, ïîëó÷åííûõ â “coater”, â àïïàðàòå ôîíòàíèðóþùåãî è êèïÿùåãî ñëîÿ: 1 — “coater”, 2 — ôîíòàíèðóþùèé ñëîé, 3 — êèïÿùèé ñëîé. Êîýôôèöèåíò äèôôóçèè b ñâÿçàí ñ âàðèàöèåé ðàñïðåäåëåíèÿ n ñîîòíîøåíèåì: b= n2 × y2 , t ãäå y — ñðåäíÿÿ ìàññà ïîêðûòèÿ òàáëåòêè; n — âàðèàöèÿ ôóíêöèè ðàñïðåäåëåíèÿ; t — âðåìÿ ïðîöåññà. Ðàâíîìåðíîñòü ïîêðûòèÿ ìîæíî îöåíèòü ïî âàðèàöèè ôóíêöèè ðàñïðåäåëåíèÿ ïî ìàññàì ïîêðûòèÿ íà òàáëåòêàõ. Ïîýòîìó ïðè ïðîâåäåíèè ýêñïåðèìåíòàëüíîãî èññëåäîâàíèÿ è îöåíêå âåëè÷èíû êîýôôèöèåíòà äèôôóçèè b áûëè ïðîâåäåíû ñðàâíèòåëüíûå èññëåäîâàíèÿ ïî íàíåñåíèþ ïîêðûòèÿ íà òàáëåòêè â àïïàðàòàõ ðàçëè÷íûõ êîíñòðóêöèé: â àïïàðàòå ñ êèïÿùèì ñëîåì, ñ ôîíòàíèðóþùèì ñëîåì è â àïïàðàòå áàðàáàííîãî òèïà — “coater”. Äëÿ èçó÷åíèÿ ðàâíîìåðíîñòè ïîêðûòèÿ òàáëåòîê ïðè íàíåñåíèè ïëåíî÷íûõ îáîëî÷åê èñïîëüçîâàëè ìåòîäèêó, ðàçðàáîòàííóþ íà êàôåäðå ÒËÔÏ ÑÏÕÔÀ. Ñóòü ýòîãî ìåòîäà ñîñòîèò â ñëåäóþùåì: â èñõîäíûé ñëîé òàáëåòîê çàãðóæàëè ïðåäâàðèòåëüíî ïîìå÷åííûå òàáëåòêè â êîëè÷åñòâå 100 øòóê. Ïðîáà âûáèðàëàñü èç ñîîáðàæåíèé åå áîëüøåé ïðåäñòàâèòåëüíîñòè, ÷òî ñîîòâåòñòâóåò äîâåðèòåëüíîé îöåíêå ñ íàäåæíîñòüþ 0,9 è òî÷íîñòüþ äî 0,1 ñðåäíåãî êâàäðàòè÷íîãî îòêëîíåíèÿ [9]. Îòîáðàííûå òàáëåòêè ïðåäâàðèòåëüíî âûñóøèâàëè äî ïîñòîÿííîé ìàññû â âàêóóì-ñóøèëüíîì øêàôó ïðè òåìïåðàòóðå 313Ê è îñòàòî÷íîì äàâëåíèè 3 ìì.ðò.ñò. â òå÷åíèå 2 ÷, ÷òîáû èñêëþ÷èòü âëèÿíèå âëàæíîñòè íà òî÷íîñòü èçìåðåíèé, è âçâåøèâàëè íà àíàëèòè÷åñêèõ âåñàõ. Ïîñëå ïðîâåäåíèÿ îïûòîâ ïîëó÷åííûå ïîêðûòûå òàáëåòêè îòáèðàëè èç ñëîÿ, âíîâü âûñóøèâàëè è âçâåøèâàëè. Ïî ðàçíîñòè âåñîâûõ ïîêàçàíèé îïðåäåëÿëè ìàññó ïîêðûòèÿ íà òàáëåòêàõ. Ïî ðåçóëüòàòàì âåñîâîãî àíàëèçà ïðîá, îòîáðàííûõ èç ñëîÿ, ïðîèçâîäèëè ðàñ÷åò êðèâûõ ðàñïðåäåëåíèÿ è Õèìèêî-ôàðìàöåâòè÷åñêèé æóðíàë. Òîì 38, ¹ 10, 2004 åãî ìîìåíòîâ — ñðåäíåé ìàññû ïîêðûòèÿ òàáëåòêè è ñðåäíåêâàäðàòè÷íîãî îòêëîíåíèÿ. Ïðîáó òàáëåòîê, ðàçäåëåííóþ íà èíòåðâàëû ïî ìàññå ïîêðûòèÿ, ìîæíî ðàññìàòðèâàòü êàê ñòàòèñòè÷åñêóþ ñîâîêóïíîñòü. Ìàññà òàáëåòîê ïðè ýòîì áóäåò àðãóìåíòîì ñîâîêóïíîñòè. Êîëè÷åñòâî òàáëåòîê â êàæäîì èíòåðâàëå ìîæíî íàçâàòü ÷èñëåííîñòüþ èíòåðâàëà. Ñðåäíÿÿ ìàññà ïîêðûòèÿ òàáëåòêè îïðåäåëÿëàñü êàê ñðåäíåå àðèôìåòè÷åñêîå çíà÷åíèå: n y = å yi i =1 Ni n åNi Ni , å N i Dy i =1 ãäå Dy — èíòåðâàë èçìåíåíèÿ ìàññû ïîêðûòèÿ òàáëåòîê. Ñðåäíåêâàäðàòè÷íîå îòêëîíåíèå, ïðåäñòàâëÿþùåå ÷èñëåííóþ õàðàêòåðèñòèêó ñæàòîñòè èëè ðàçáðîñàííîñòè çíà÷åíèé ðÿäà ðàñïðåäåëåíèÿ, ðàññ÷èòûâàëè ïî âûðàæåíèþ: n s=+ å ( y i - y) 2 N i i =1 n . åNi i =1 s äëÿ ðàñ÷åòà âày ðèàöèè ðàñïðåäåëåíèÿ è êîýôôèöèåíòà äèôôóçèè “b” â ïðîñòðàíñòâå y: Âåëè÷èíû Y è s èñïîëüçîâàëè n = b= 0,08 0,06 0,04 0 ãäå yi — ìàññà ïîêðûòèÿ òàáëåòêè â i-ì èíòåðâàëå; Ni — ÷èñëî òàáëåòîê â ýòîì èíòåðâàëå. Ïëîòíîñòü ôóíêöèè ðàñïðåäåëåíèÿ ïîêðûòûõ òàáëåòîê ïî èõ ìàññàì îïðåäåëÿëè ïî ôîðìóëå: n 0,10 0,02 , i =1 P( y ) = n 0,12 s2 , t ãäå t — âðåìÿ ïðîöåññà. Êîýôôèöèåíò äèôôóçèè b ÿâëÿåòñÿ áîëåå èíôîðìàòèâíûì ïàðàìåòðîì ïî ñðàâíåíèþ ñ âàðèàöèåé ðàñïðåäåëåíèÿ, òàê êàê õàðàêòåðèçóåò íå òîëüêî ðàâíîìåðíîñòü ðàñïðåäåëåíèÿ, íî è âðåìÿ ïðîöåññà, çà êîòîðîå ýòà ðàâíîìåðíîñòü äîñòèãàåòñÿ. Ïåðâîíà÷àëüíî áûëî ïðîâåäåíî èññëåäîâàíèå ïðîöåññà íàíåñåíèÿ ïëåíî÷íîãî ïîêðûòèÿ íà îñíîâå ìåòèëöåëëþëîçû íà ìîäåëüíûå òàáëåòêè â àïïàðàòå áàðàáàííîãî òèïà — “Manesty Coater XL”. Îïûòû ïðîâîäèëèñü ïðè îïòèìàëüíûõ ïàðàìåòðàõ ïðîöåññà, à çàòåì â àïïàðàòàõ ñ ïñåâäîîæèæåííûì ñëîåì — ôîíòàíèðóþùèì è êèïÿùèì. Ïðè÷åì âðåìÿ îïûòà è êîëè÷åñòâî ìàòåðèàëà ïîêðûòèÿ, ïðèõîäÿùååñÿ íà åäèíèöó ìàññû èñõîäíûõ òàáëåòîê, áûëè îäèíàêîâûìè äëÿ êàæäîãî òèïà àïïàðàòà. Êðîìå òîãî, ÷òîáû èñêëþ÷èòü Õèìèêî-ôàðìàöåâòè÷åñêèé æóðíàë. Òîì 38, ¹ 10, 2004 1 2 3 Òèï àïïàðàòà Ðèñ. 3. Çíà÷åíèÿ âàðèàöèè ôóíêöèé ðàñïðåäåëåíèÿ äëÿ ðàçëè÷íûõ àïïàðàòîâ: 1 — “coater”, 2 — ôîíòàíèðóþùèé ñëîé, 3 — êèïÿùèé ñëîé. âëèÿíèå äèñïåðñèè ðàñïðåäåëåíèÿ èñõîäíûõ òàáëåòîê ïî èõ ìàññàì, ôóíêöèè ðàñïðåäåëåíèÿ ñòðîèëèñü ïî ìàññàì ïîêðûòèÿ íà òàáëåòêàõ. Òèïè÷íûå äèôôåðåíöèàëüíûå êðèâûå ðàñïðåäåëåíèÿ òàáëåòîê ïî ìàññàì ïîêðûòèÿ íà íèõ, íà ïðèìåðå ìîäåëüíûõ òàáëåòîê, äëÿ òðåõ òèïîâ àïïàðàòîâ ïðåäñòàâëåíû íà ðèñ. 1. Àíàëèç ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ ïîêàçàë, ÷òî ñðåäíÿÿ ìàññà îáîëî÷êè ïðàêòè÷åñêè íå èçìåíÿåòñÿ, à äèñïåðñèÿ ðàñïðåäåëåíèÿ òàáëåòîê ïî ìàññå ïîêðûòèÿ íà íèõ (â äàííîì ñëó÷àå ñðàâíåíèå ïî äèñïåðñèè ðàñïðåäåëåíèÿ âîçìîæíî, òàê êàê ïðîöåíò íàíåñåííîé îáîëî÷êè â òðåõ àïïàðàòàõ ïðèáëèçèòåëüíî îäèíàêîâ), ïîëó÷åííàÿ â “coater” âûøå, ÷åì â àïïàðàòå ôîíòàíèðóþùåãî è êèïÿùåãî ñëîÿ. Êðèâûå ðàñïðåäåëåíèÿ òàáëåòîê ïî ìàññàì ïîêðûòèÿ íà íèõ, íà ïðèìåðå òàáëåòîê öèêëîôåðîíà, ïîêðûòûõ êèøå÷íîðàñòâîðèìîé îáîëî÷êîé èç âîäíîé äèñïåðñèè Kollicoat MAE 30DP, äëÿ òðåõ òèïîâ àïïàðàòîâ ïðåäñòàâëåíû íà ðèñ. 2. Ðåçóëüòàòû ýòèõ îïûòîâ ïîêàçûâàþò, ÷òî ñðåäíÿÿ ìàññà ïîêðûòèÿ íà òàáëåòêàõ íèæå â “coater”, ýòî îáúÿñíÿåòñÿ áîëüøèì óíîñîì ìàòåðèàëà ïîêðûòèÿ è ñâÿçàíî ñî ñòåïåíüþ ñìà÷èâàíèÿ è àäãåçèåé ïîëèìåðíîãî ñîñòàâà ê ïîâåðõíîñòè òàáëåòêè. Êðîìå òîãî áîëüøîé óíîñ ìàòåðèàëà ïîêðûòèÿ åùå ñâÿçàí ñ òåì, ÷òî â “coater” ôîðñóíî÷íîå óñòðîéñòâî ðàñïîëîæåíî íàä ñëîåì òàáëåòîê, à ñåïàðàöèîííîå ïðîñòðàíñòâî, êàê â àïïàðàòàõ ñ ïñåâäîîæèæåííûì ñëîåì îòñóòñòâóåò, ïîýòîìó äàæå íåáîëüøîå ïîâûøåíèå ñêîðîñòè íàãðåòîãî âîçäóõà â àïïàðàòå, äëÿ óëó÷øåíèÿ èíòåíñèâíîñòè ñóøêè, ñðàçó ïðèâîäèò ê ñóùåñòâåííîìó óíîñó òîíêîäèñïåðñíûõ êàïåëü. Äèñïåðñèÿ ðàñïðåäåëåíèÿ â “coater” âûøå (âàðèàöèÿ ðàñïðåäåëåíèÿ n = 0,101). Ñðàâíåíèå âåëè÷èí âàðèàöèè äëÿ ðàçëè÷íûõ òèïîâ àïïàðàòîâ äëÿ íàãëÿäíîñòè ïðåäñòàâëåíû íà ðèñ.3. Ïðîâåäÿ ñðàâíèòåëüíóþ îöåíêó ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ, ìîæíî ñäåëàòü âûâîä î òîì, ÷òî â àïïàðàòå òèïà “coater” íå óäàåòñÿ äîñòèãíóòü ðàâíîìåðíîãî ðàñïðåäåëåíèÿ òàáëåòîê ïî ìàññå ïîêðûòèÿ. Âàðèàöèÿ 37 ðàñïðåäåëåíèÿ, à ñëåäîâàòåëüíî è êîýôôèöèåíò äèôôóçèè b â “coater” âñåãäà ñóùåñòâåííî âûøå, ÷òî ñâÿçàíî ñ îáðàçîâàíèåì “çàñòîéíûõ çîí” íà íà÷àëüíûõ ñòàäèÿõ ïðîöåññà íàíåñåíèÿ ïëåíî÷íîãî ïîêðûòèÿ è ìåíåå èíòåíñèâíûì ïåðåìåøèâàíèåì òàáëåòîê â àïïàðàòå. Àíàëèç ðåçóëüòàòîâ ñðàâíèòåëüíûõ îïûòîâ â àïïàðàòàõ ôîíòàíèðóþùåãî è êèïÿùåãî ñëîÿ ïîêàçàë, ÷òî ïîêðûòèå òàáëåòîê â àïïàðàòå êèïÿùåãî ñëîÿ äàåò áîëåå íèçêóþ ïëîòíîñòü ôóíêöèè ðàñïðåäåëåíèÿ äëÿ âñåõ òàáëåòîê, à äèñïåðñèÿ ðàñïðåäåëåíèÿ òàáëåòîê ïî ìàññå ïîêðûòèÿ íà íèõ, ïîëó÷åííàÿ â àïïàðàòå êèïÿùåãî ñëîÿ, íåñêîëüêî âûøå, ÷åì â àïïàðàòå ôîíòàíèðóþùåãî ñëîÿ. Ñëåäîâàòåëüíî, â àïïàðàòå ôîíòàíèðóþùåãî ñëîÿ äîñòèãàåòñÿ áîëåå ðàâíîìåðíîå ïîêðûòèå òàáëåòîê. Ýòî ñâÿçàíî ñ îðãàíèçîâàííîé öèðêóëÿöèåé ÷àñòèö â ñëîå, òàê êàê âñå òàáëåòêè ïîñëåäîâàòåëüíî ïðîõîäÿò ÷åðåç çîíó ÿäðà, â êîòîðóþ ââîäèòñÿ ìàòåðèàë ïîêðûòèÿ, è ïåðèôåðèéíóþ çîíó ñëîÿ, â êîòîðîé ïðîèñõîäèò ïîäñóøêà ïîêðûòûõ òàáëåòîê ïîñëå êàæäîãî öèêëà íàíåñåíèÿ ïëåíêè â çîíå ôàêåëà ðàñïûëà ôîðñóíî÷íîãî óñòðîéñòâà. Î÷åâèäíî, ÷òî àíàëîãè÷íûå ðåçóëüòàòû ìîãóò áûòü äîñòèãíóòû è â àïïàðàòàõ ñ ïñåâäîîæèæåííûì ñëîåì äðóãèõ êîíñòðóêöèé, íàïðèìåð, ôèðì “Manesty” è “Glatt”, â êîòîðûõ îáåñïå÷èâàåòñÿ îðãàíèçîâàííàÿ öèðêóëÿöèÿ òàáëåòîê ïðè èíòåíñèâíîì ãèäðîäèíàìè÷åñêîì ðåæèìå ðàáîòû ñëîÿ. Îäíàêî âûñîêàÿ èíòåíñèâíîñòü ãèäðîäèíàìè÷åñêîãî ðåæèìà ðàáîòû ñëîÿ, êàê ïîêàçàëè íàøè èññëåäîâàíèÿ [10], ïðèâîäèò ê îáðàçîâàíèþ äåôåêòîâ íà ïîâåðõíîñòè òàáëåòîê èç-çà èõ ñîóäàðåíèÿ ìåæäó ñîáîé è, ñëåäîâàòåëüíî, ê ïîòåðå êà÷åñòâà ïðîäóêöèè. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî ýòî ÿâëåíèå áîÿ â àïïàðàòàõ òèïà “coater” ïðàêòè÷åñêè îòñóòñòâóåò âñëåäñòâèå áîëåå ìÿãêèõ óñëîâèé ïåðåìåøèâàíèÿ. Íî ýòè àïïàðàòû èìåþò ìåíüøóþ ïðîèçâîäèòåëüíîñòü èç-çà íèçêèõ óäåëüíûõ íàãðóçîê ïî òåïëîíîñèòåëþ è âûñîêóþ äëèòåëüíîñòü ïðîöåññà. Íàëè÷èå âðàùàþùèõñÿ ÷àñòåé ñóùåñòâåííî óñëîæíÿåò êîíñòðóêöèþ àïïàðàòà è äåëàåò åå ìåíåå íàäåæíîé â ýêñïëóàòàöèè. Ïîýòîìó áîëåå ðàöèîíàëüíî èñïîëüçîâàòü èõ ïðè áîëüøîé åäèíè÷íîé çàãðóçêå. Îäíàêî òàêèå àïïàðàòû èìåþò áîëüøèå ãàáàðèòû è ñîîòâåòñòâåííî âûñîêóþ 38 ñòîèìîñòü. Îöåíêè ïîêàçûâàþò, ÷òî äàæå ïðè íåáîëüøîé çàãðóçêå ñòîèìîñòü òàêèõ àïïàðàòîâ ïðåâûøàåò ñòîèìîñòü àïïàðàòîâ ñ ïñåâäîîæèæåííûì ñëîåì â 2 – 3 ðàçà. Ýòî âûãîäíî ôèðìàì-ïðîèçâîäèòåëÿì òàêîãî îáîðóäîâàíèÿ è íåâûãîäíî ïðîèçâîäèòåëÿì ëåêàðñòâ. Òàêèì îáðàçîì, ïðîâåäÿ ïîäðîáíûé àíàëèç ñóùåñòâóþùåé òåõíèêè äëÿ íàíåñåíèÿ ïîêðûòèé íà òàáëåòêè ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ìîæíî ñäåëàòü âûâîä î òîì, ÷òî íàèáîëåå ïåðñïåêòèâíûì îáîðóäîâàíèåì, ñ òî÷êè çðåíèÿ ýôôåêòèâíîñòè ïðîöåññà è êà÷åñòâà ïðîäóêöèè, ÿâëÿþòñÿ àïïàðàòû ñ ïñåâäîîæèæåííûì ñëîåì ñ îðãàíèçîâàííîé öèðêóëÿöèåé òàáëåòîê, êîòîðàÿ äîñòèãàåòñÿ êîíñòðóêöèåé ãàçîðàñïðåäåëèòåëüíûõ óñòðîéñòâ. Ïðè ýòîì íåîáõîäèìûì óñëîâèåì ÿâëÿåòñÿ ôîðìèðîâàíèå ìÿãêèõ óñëîâèé ïñåâäîîæèæåíèÿ, îáåñïå÷èâàþùèõ ñëàáîå âçàèìîäåéñòâèå ìåæäó òàáëåòêàìè ïðè õîðîøåì ïåðåìåøèâàíèè, íå ïðèâîäÿùåå ê îáðàçîâàíèþ äåôåêòîâ íà ïîâåðõíîñòè. Ïîýòîìó ðàçðàáîòêà òàêèõ àïïàðàòîâ ÿâëÿåòñÿ âåñüìà àêòóàëüíîé çàäà÷åé. Ë È Ò Å ÐÀ Ò Ó ÐÀ 1. Í. È. Ðîùèí, Ïñåâäîîæèæåíèå â ïðîèçâîäñòâå ëåêàðñòâ, Ìåäèöèíà, Ìîñêâà (1981). 2. Ñ. Ï. Íàëèìîâ, Å. Â. Ôëèñþê, Ë. Ñ. Åôèìîâà, Ñ. À. Ìèíèíà, Ïðèìåíåíèå ïñåâäîîæèæåííîãî ñëîÿ è ôëóèäèçèðîâàííûõ ñèñòåì â ïèùåâîé è áèîòåõíîëîãè÷åñêîé ïðîìûøëåííîñòè: Òåç. äîêë., ÍÐÁ, Ñîôèÿ (1989), ññ. 46 – 47. 3. È. Ã. Ëèõà÷åâ, Í. Á. Ðàøêîâñêàÿ, Òåõíèêà ïñåâäîîæèæåíèÿ è ïåðñïåêòèâû åå ðàçâèòèÿ, Òåç. äîêë., Ëåíèíãðàä (1988), ñ. 32. 4. Òåõíè÷åñêàÿ èíôîðìàöèÿ êîìïàíèè Colorcon (2001). 5. M. Wesseling, F. Kuppler, R. Bodmeier, Eur. J. Farm Biopharm, 47(1), 39 – 50 (1999). 6. À. Ñ. ÑÑÑÐ 374082, Ç. Ñ. Æèòîìèðñêèé, Ã. Í. Íàóì÷èê, È. Ì. Ðàáèíîâè÷, Â. À. Âàéíøòåéí, Áþë. èçîáðåò., ¹ 15 (1973). 7. Å. Â. Ôëèñþê, Ñ. Ï. Íàëèìîâ, Ë. Ñ. Åôèìîâà, Ñ. À. Ìèíèíà, Äåï. â ÂÈÍÈÒÈ ÀÍ ÑÑÑÐ 24.02.89, ¹ 1271-Â89. 8. Ñ. Ï. Íàëèìîâ, Å. Â. Ôëèñþê, Ë. Ñ. Åôèìîâà, Ñ. À. Ìèíèíà, Õèì.-ôàðì. æóðí., 23(11), 1381 – 1383 (1989). 9. Ë. Ç. Ðóìøèíñêèé, Ìàòåìàòè÷åñêàÿ îáðàáîòêà ðåçóëüòàòîâ ýêñïåðèìåíòà, Íàóêà, Ìîñêâà (1971). 10. Å. Â. Ôëèñþê, Õèì.-ôàðì. æóðí., 37 (10), 31 – 33 (2003). Ïîñòóïèëà 15.09.03 Õèìèêî-ôàðìàöåâòè÷åñêèé æóðíàë. Òîì 38, ¹ 10, 2004