Лейкозы у детей - Кафедра Педиатрии №1 и неонатологии
реклама
ХГМУ
кафедра госпитальной педиатрии
методическое пособие для студентов 5
курса
ЛЕЙКОЗЫ
У ДЕТЕЙ
составители:
Сенаторова А.С., Николаева О.В., Макеева Н.И.,
Ищенко Т.Б., Омельченко Е.В.
Г.ХАРЬКОВ, 2006
1
ВСТУПЛЕНИЕ
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является
самым частым онкологическим заболеванием
детского возраста. ОЛЛ встречается у детей до 15летнего возраста с частотой 3,3 заболевания на
100000 детского населения и составляет около 30%
всех
онкологических
заболеваний.
Частота
встречаемости ОЛЛ практически в пять раз больше,
чем острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) (
частота встречаемости 0,7 на 100000 детского
населения). Пик заболеваемости ОЛЛ приходится
на возраст 4-5 лет , для ОМЛ — 7 – 8 лет.
Соотношение заболеваемости мальчиков и девочек
составляет 1,2:1 для ОЛЛ и 1,3:1 для ОМЛ.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Вопрос об этиологии лейкозов, как и других
опухолей, сводится к определению наследственных
или приобретенных условий, способствующих
возникновению опухоли, с одной стороны, и к
выяснению
непосредственного
события,
запускающего одну клетку в безграничную
пролиферацию, - с другой.
В литературе достаточно широко освещена роль
ионизирующей радиации в развитии лейкозов.
Существует отчетливая зависимость частоты
2
хронического
миелолейкоза,
острого
миелобластного лейкоза, острого лимфобластного
лейкоза, острого эритромиелоза детского возраста от
дозы воздействия ионизирующей радиации. При
всех этих лейкозах доказана возможность прямого
участия радиационного повреждения хромосом в
развитии опухоли, так как клетки, составляющие
субстрат
опухоли,
имеют
специфические
радиационные повреждения. Вместе с тем
обнаружена связь частоты индуцируемых лейкозов и
возраста облучавшихся: острый лимфобластный
лейкоз возникает под влиянием радиации у лиц
моложе 19 лет; миелобластный - преимущественно у
облученных в возрасте 30-44 лет; хронический
миелоз также учащается у лиц этого возраста, хотя,
кроме того, подъем заболеваемости отмечается и в
группе до 9 лет.
Также доказана роль химических мутагенов в
развитии лейкозов ( бензола, лекарственных
препаратов
цитостатического
действия,
левомицетина, бута-диона и др.).
Много исследований проведено по изучению
роли наследственности в развитии гемобластозов.
Особый интерес представляют наследственные
заболевания, которые сами по себе не имеют
отношения
к
опухолевым
процессам,
но
предрасполагают к развитию лейкозов. Прежде всего
это наследственные болезни, сопровождающиеся
нестабильностью генотипа - со спонтанными
3
разрывами хромосом, нерасхождением соматических
или половых хромосом (болезни Дауна, Фанкони,
Тернера, синдром Клайнфелтера и др.), и болезни,
связанные с дефектами иммунитета (болезни ЛуиБарр, Брутона, синдром Вискотта-Олдрича и др.).
Анализ этиологических факторов лейкозогенеза
показывает, что возникновение каждого случая
лейкоза
может
быть
обусловлено
или
преимущественно внешними факторами, или
эндогенной
предрасположенностью,
или
комбинацией того и другого - все это факторы,
вызывающие не сам лейкоз, а повышенную мутабельность ткани, на которую они влияют и где
позже развивается опухоль.
Рассмотрим последовательно цепочки событий,
приводящие к созданию лейкемического клона.
Первичное
событие
лейкемогенеза.
Что
превращает клетку-предшественницу гемопоэза в
родоначальницу лейкемического клона?
Для ответа на этот вопрос необходимо сделать
небольшое отступление в теорию онкогенов.
Онкогены - клеточные гены, гомологичные
ретровирусам,
вызывающим
злокачественные
опухоли у экспериментальных животных. В
настоящее время известно около 30 онкогенов в
геноме человека и позвоночных, выполняющих
важные функции, связанные с регуляцией
пролиферации и дифференцировки в различных
4
клеточных
системах.
По
функциональной
активности они могут быть разделены на 4 группы:
1) онкогены, продуктами которых являются
ростовые факторы;
2) онкогены,
отвечающие
за
экспрессию
рецепторов к ростовым факторам;
3) онкогены,
вырабатывающие
медиаторы
проведения
пролиферативного
сигнала
с
поверхности клетки через цитоплазму к ядру;
4) онкогены,
образующие
ДНК-сцепленные
белки, регулирующие репликацию ДНК и
усиливающие экспрессию других онкогенов.
Активация онкогенов любого из перечисленных
видов, связанная с повышением продукции
онкобелков,
может
привести
к
усилению
пролиферации, разобщению сцепленных в норме
процессов пролиферации и дифференцировки.
Нормальными стимуляторами пролиферации
являются
различные
факторы
роста,
взаимодействующие
со
специфическими
рецепторами на клеточной мембране. К таким
факторам роста относят:
инсулин,
инсулиноподобные
факторы
роста
или
соматомедины,
фактор
роста,
выделяемый
тромбоцитами, Т-клеточный фактор роста или
интерлейкин-2, эпидермальный фактор роста.
Принципиальным
свойством
белков,
воспроизводимых под влиянием онкогенов при
5
трансформации клеток является их способность
заменить нормальные факторы роста в их
стимулирующем влиянии на клетку.
Механизмы активации онкогенов разнообразны и
мало изучены. Транслокация и делеция хромосом,
точечные мутации - возможные механизмы такой
активации.
Не
случайно
онкогены
часто
располагаются в местах повышенной ломкости
хромосом. К основным хромосомным мутациям
относят:
транслокацию
(обмен
участками
между
негомологичными хромосомами),
делецию (утрату участка хромосомы),
дупликацию (удвоение участка),
инверсию (поворот участка на 180 градусов),
инсерцию (вставку участка хромосомы в новое
место),
амплификацию
(умножение
отдельных
участков).
В опухолевых клетках может выявляться
широкий спектр изменений хромосом, но некоторые
перестройки
закономерно
сопровождают
определенные нозологические формы опухолевых
заболеваний, в том числе и лейкозов, и являются
специфичными для этих форм. Первая из таких
специфических хромосомных транслокаций была
обнаружена в 1960 г. при хроническом миелоидном
лейкозе - так называемая «филадельфийская»
хромосома (Ph’-хромосома). Вначале она была
6
описана как потеря фрагмента длинного плеча 22
пары ( 22 q- ). Затем была установлена реципрокная
транслокация хромосомного локуса 9 пары,
содержащей онкоген Gjabl в регион bcr 22 пары с
обратным переносом фрагмента этого региона на 9
пару -1 ( 9 ; 22 ). Результат этих преобразований возникновение на 22 паре химерного C-abl-bcr-гена,
продуктом которого является онкобе-лок р 210,
обладающий
сильной
тирозинкиназной
активностью. Именно это событие и служит, повидимому, пусковым механизмом пролиферации при
ХМЛ.
С
1970
г.,
когда
была
разработана
дифференциальная окраска хромосом, накоплены
данные о специфических мутациях практически при
всех основных формах лейкозов: ОМЛ t ( 8q-; 21q+
), ОЛЛ t ( 4q-; llq+ ), хронический миелоидный
лейкоз (ХМЛ) t ( 22q-; 9q+ ) и др. У детей выделяют
два типа ХМЛ - с наличием «филадельфийской»
хромосомы и без нее. При последнем типе
представлены моносомия хромосомы 7 ( -7 ) и
трисомия хромосомы 8 ( +8 ).
Специфические хромосомные перестройки при
лейкозах, как и при других злокачественных
новообразованиях,
в
настоящее
время
рассматриваются как важнейший и, очевидно,
необходимый
для
трансформации
фактор.
Посредством
такой
перестройки
онкоген
7
переносится в такой участок генома, где имеются
условия для его активирования.
Для лейкозов, присущих только детскому
возрасту, характерны такие особенности, как
преобладание исключительно острых лейкозов,
среди них лимфобластных. Это связано с большой
напряженностью пролиферативных процессов в
системе В-лимфоцитов у плода, новорожденных и
детей грудного возраста.
Предшественники лимфоцитов уникальны в
своей
способности подвергаться клональной
изменчивости по мере созревания. Этот процесс
хорошо изучен, на молекулярном уровне достигается
путем сложных, последовательных преобразований
ДНК. Сутью этих событий являются энзиматически
обеспеченные
образования
функционирующих
иммуноглобулиновых ( Н-, К- или Х-цепей ) или Тклеточных рецепторных ( {3, у ) генов. Этот процесс
усиливается присутствием в предшественниках
лимфоцитов рекомбиназ и необычных полимераз Tdt, которые функционируют как соматические
мутагены в результате случайного добавления
нуклеотидов в ДНК.
Дифференцировка
лимфоцитов
может
сопровождаться высокой частотой хромосомных
поломок в генных локусах реаранжировки
рецепторов. При реаранжировке рецепторных генов
высока частота неполных, или аберрантных
реаранжировок. При этом, возможно, большинство
8
Т- и В-предшественников не образует продуктивную
последовательность преобразований и не вступает в
дальнейшую дифференцировку. Таким образом, эти
клетки уже имеют одну характеристику, обычно
сочетающуюся с малигнизацией.
Существует
механизм,
обеспечивающий
элиминацию этих клеток; в такой механизм
вовлечены гены программной клеточной смерти «самоубийства»,
описанные
в
других
развивающихся системах. В большинстве случаев
ОЛЛ обнаружены лейкозные клетки с неполными и
аберрантными реаранжировками рецепторных генов,
избежавших в результате каких-то причин
элиминации
нормальными
контролирующими
механизмами. Возможно, что такое нарушение
генов, контролирующее рост, смерть и созревание
клеток, может развиться вследствие транслокаций,
точечных (кариологически немых) мутаций с
потерей генетического материала, мелких делеций и
амплификации. Почти всегда требуется более чем
одно генетическое событие для манифестации
лейкоза, не обязательно включение онкогенов на
всех этапах.
Разные этилогические факторы могут дать
начало одной и той же опухоли, в том числе ОЛЛ.
Свойства
лимфоцитов
предрасполагают
к
спонтанным
мутациям,
делают
их
более
чувствительными к лейкемогенным воздействиям.
Эти свойства проявляются тем скорее, чем больший
9
пролиферативный
стресс
испытывает
лимфоцитарная система. Именно это происходит у
детей раннего возраста, с этим и связана частота
ОЛЛ в детстве, аналогично некоторым другим
опухолям,
исходящим
из
клеток,
быстро
пролиферирующих в детском возрасте (например,
предшественники нервных и мышечных клеток) и
плохо или совсем не пролиферирующих во взрослом
организме.
Действительно, как показали расчеты, у
новорожденного в год образуется 0,5 х 1013 Влимфоцитов, в то время как риск спонтанной
лейкемогенной мутации составляет 105 – 106 на один
клеточный цикл в год.
Эти расчеты вместе с приведенными данными об
особенностях генеза лимфоцитов могут служить
обоснованием высокой частоты ОЛЛ, особенно преВ-ОЛЛ у детей.
Новая ступень развития молекулярной онкологии
позволяет
глубже
понять
возможную
этиологическую роль химических канцерогенов и
роль ионизирующей радиации. Химическое и
лучевое воздействие также направлено на
генетический аппарат клетки; они могут изменять
структуру ДНК, приводить к возникновению
мутаций, способствующих активации онкогенов, и
участвовать в стимуляции пролиферативных
процессов как одной из ступеней неопластической
трансформации. Концепция онкогена, открытие
10
протоонкогенов в структуре нормальной клеточной
ДНК, расшифровка мутационного процесса с
позиций активации онкогенов - все это эпохальные
открытия современной молекулярной биологии и
онкологии.
Происхождение лейкозных клонов. Аберрантная
дифференцировочная программа, осуществляемая
клетками лейкозного клона, т.е. принадлежность его
к той или иной форме ОЛ определяется тем, в каком
месте «гемопоэтического дерева « произошли
описанные
события,
сделавшие
клеткупредшественницу
определенного
вида
родоначальницей лейкозного клона.
По сложившимся к началу 70-х годов
представлениям,
клетками-родоначальницами
лейкозных
клонов
являются
клеткипредшественницы II и III классов, коммутированные
к определенным линиям дифференцировки.
Однако в то же время стали появляться описания
лимфобластных кризов ХМЛ и Рh+-ОЛЛ. Это
заставило исследователей пересмотреть многие
позиции гистогенеза лейкозов и считать местом
образования
Ph’-хромосомы
не
клетку
предшественницу миелопоэза, как принято было
ранее, а полипотентную стволовую клетку (ПСК),
общую для лимфоидных и миелоидных линий
дифференцировки. Это определило и некоторые
позиции в понимании патогенеза ОЛЛ. Оказалось,
что число Рh+-случаев ОЛЛ у детей и взрослых
11
различно. У взрослых Ph’-хромосома при ОЛЛ
встречается значительно чаще, составляя 25-30% по
данным разных авторов, в то время как у детей, по
данным III рабочей группы по изучению хромосом
при лейкозах, Ph’-хромосома обнаружена только в 25% случаев.
Можно принять как рабочую гипотезу, что
появление
Ph’-хромосомы
служит
меткой
происхождения лейкозного клона из ранних
гемопоэтических предшественников, ПСК или
близких ей. Обнаружение Ph’-хромосомы при ОЛЛ
является одним из самых неблагоприятных
прогностических признаков.
Применение фено- и генотипирования ОЛ
позволило обнаружить существование смешанных
форм лейкозной опухоли в значительном проценте
ОЛ как у детей, так и взрослых. Для объяснения
этого явления существуют две альтернативные
гипотезы:
1) происхождение лейкозного клона из редкого,
не выявляемого в норме предшественника
(«шунтовая популяция»), объединяющего различные
дифференцировочные программы - «линейная
беспорядочность»;
2) аберрантное
созревание,
когда
дифферецировочная программа, определяющая
основной фенотип лейкозной опухоли, включается
после коммитирования клетки-предшественницы в
12
другом направлении - так называемая «клональная
неверность».
Прогностическое значение этого феномена при
ОЛ не вполне ясно, однако характер проявления его
у детей и взрослых различен. Чаще смешанные
лейкозы выявляются при основной миелоидной
программе: у детей в 18,9% ОМЛ случаев находятся
маркеры ТЗ, Т4, T101, а у взрослых аналогичная
аранжировка дифференцировочных маркеров - в
34% ОМЛ. При ОЛЛ миелоидные маркеры
обнаруживаются в 12% случаев у детей и всего лишь
в 7% у взрослых.
Время, необходимое для наработки лейкозного
клона. Обычно при манифестации ОЛ инфильтрация
костного мозга лейкозными клетками бывает
тотальной. По подсчетам численность лейкозного
клона составляет при этом около 1012 клеток.
Наименьшее диагностическое количество лейкозных
бластов 1-10% соответствует 1010 - 1011 клеток.
Сколько
же
требуется
времени
для
воспроизводства такого количества клеток из одной?
Кинетическая структура лейкозной опухоли
сложна. Только в первые несколько митотических
циклов все лейкозные клетки делятся, а затем
значительная их доля выходит из митотического
цикла, составляя так называемый «покоящийся» пул
клеток,
потенциально
способных
войти
в
митотический цикл. Чем больше масса лейкозной
опухоли - тем меньше величина «ростовой
13
фракции». При этом, часть «покоящихся» клеток
составляет стволовой пул опухоли и потенциально
способна делиться бесконечно; для основной же
массы этих клеточных элементов выход в G0-фазу
митоза - необратимый процесс, равнозначный
дифференцировке в нормальном гемопоэзе.
Исходя из этих представлений, понятно, что
расчет времени, необходимого для манифестации
ОЛ,
непрост,
требует
математического
моделирования с использованием кинетических
параметров
роста
опухоли.
Существует
значительное число таких работ с использованием
различных способов математического анализа.
Результаты их в основном идентичны: минимальное
время для наработки лейкозного клона, выявляемого
диагностическими методами исследования,- 1 год ,
максимальное -10 лет, а в среднем - 3,5 года.
Эти данные хорошо согласуются с клиническими
исследованиями: пик заболевания ОЛЛ у детей - от 2
до 5 лет, пик заболеваемости ОЛ после атомной
бомбардировки в Хиросиме -3,5 года; первые
радиационные лейкозы с меченой хромосомой после
катастрофы в Чернобыле стали появляться в конце
1988 года.
Если соотнести эти расчеты с заболеваемостью
ОЛЛ у детей, то становится ясным, что пусковой
механизм лейкемогенеза в этих случаях происходит,
скорее всего, в поздние сроки фетогенеза и в самый
14
ранний постнатальный период, когда напряженность
В-лимфопоэза очень велика.
Рост опухоли и прогрессия ОЛ. Не все клетки
лейкозной опухоли при ОЛ способны к делению.
Этой способностью обладает только определенная,
меняющаяся в динамике заболевания доля клеток,
называемая «ростовой фракцией». Она составляет
от 20 до 50% опухолевых клеток. Скорость деления
лейкозных клеток
из « ростовой фракции»
существенно не отличается от нормальной, а
величина лейкозной продукции и скорость роста
лейкозной массы находятся в прямой связи с
величиной «ростовой фракции». Эффективность
терапии зависит от доли делящихся клеток в фазе
синтеза ДНК, являющихся основной мишенью для
действия
большинства
противолейкозных
химиопрепаратов. При этом ОЛЛ и ОМЛ у детей по
кинетическим параметрам существенно отличается
от аналогичных форм лейкозов у взрослых. Для
детского лейкоза характерно сочетание более
низкой, чем у взрослых, «ростовой фракции» и
скорости роста лейкозной массы с более высокой
долей делящихся клеток в фазе синтеза ДНК основных мишеней для химиотерапии.
Такие «благоприятные» кинетические условия
особенно характерны для ранних пре-В-ОЛЛ, когда
клетки лейкемической опухоли несут на себе самые
ранние маркеры дифференцировки В-лимфоцитов.
Именно эта форма ОЛЛ чаше встречается у детей ,
15
что является одним из объяснений лучшей его
курабельности по сравнению со взрослыми.
Таким образом, развитие лейкоза можно
представить схематически как цепь событий,
начинающихся с предшествующего лейкозу этапа
повышенной
мутабельности
нормальных
кроветворных клеток, латентного периода, в течение
которого в одной из таких нормальных клеток
появляется специфическая мутация и активируется
определенный ген (или гены), ведущий к
возникновению
опухолевой
клетки,
к
ее
моноклональной
пролиферации,
означающей
развитие доброкачественной стадии лейкоза в какомто из кроветворных ростков. Затем уже в опухолевой
клетке случаются повторные мутации, происходит
отбор специфически мутировавших автономных
субклонов, ведущий к прогрессии и становлению
злокачественной опухоли.
Существующие
классификации
лейкозов
базируются
на
принципах
функционального
гистогенеза, основанных на предположении, что в
злокачественно
трансформированных
клетках
сохраняются
фенотипические
признаки,
свойственные исходно нормальным клеткам.
Еще в конце прошлого века все лейкозы по
морфологии клеток были разделены на 2 группы:
острые и хронические (Roux, 1890; Cabot, 1894). В
начале XX века острый лейкоз стали подразделять на
лимфобластный,
или
лимфатический,
и
16
миелобластный, или миелоидный варианты, причем
морфологический и цитохимический критерии
дифференциации этих вариантов родились почти
одновременно.
Группу острых лейкозов объединяет общий
признак: субстрат опухоли составляют молодые, так
называемые бластные клетки. Названия форм ОЛ
происходят
от
названий
нормальных
предшественников опухолевых клеток: миеобласты,
эритробласты, лимфобласты и др. Острый лейкоз из
морфологически неидентифицируемых бластных
клеток получил название недифференцируемого.
В группу хронических лейкозов входят
дифференцирующиеся опухоли системы крови.
Основной субстрат этих лейкозов составляют
морфологически
зрелые
клетки
(например,
лимфоциты при лимфолейкозе, эритроциты - при
эритремии).
В прошлом деление лейкозов на острые и
хронические отражало в основном течение болезни:
больные острым лейкозом, как правило, жили мало,
а хроническим существенно дольше. Однако для
конкретного больного диагноз устанавливается не
задним числом, поэтому течение болезни нельзя
принимать в расчет при отнесении лейкоза к
хроническим или острым. Иногда встречаются
случаи затяжного течения острых лейкозов (с
применением
современных
цитостатических
препаратов это участилось) и, напротив, бурное
17
течение
хронических
лейкозов.
Поскольку
дифференцировка лейкозов на острые и хронические
опирается на морфологию опухолевых клеток,
выделение «подострых» лейкозов (иногда в
литературе этот термин встречается) неоправданно,
так как клиническая характеристика болезни не
принимается в расчет при выделении двух групп
лейкозов (Фрейфельд Е.И., 1947).
Создание единой объективной классификации
стало особенно важным в связи с развитием
цитостатической терапии ОЛ.
Классификация
Классификация острого лейкоза базируется на
морфологических данных бластных клеток (ФАБклассификация: L1, L2, L3 и М0-М7), особенностях
цитохимических , цито- и молекулярногенетических
исследований, данных иммунофенотипирования.
При
ОЛЛ
выделяют
следующие
морфологические варианты: L1, L2,L3. Для ОЛЛ
особенно
важно
отдифферинцировать
ФАБподгруппу L3 от L1 и L2 подтипов, поскольку ФАБ
L3 ОЛЛ (ОЛЛ Беркитовского типа, с В-маркерами)
имеет отличные от В-предшественников и Тклеточных лейкемий характеристики и требует
иного лечения.
Морфологическое
распределение
ОМЛ
проводится на основании ФДБ-критериев:
18
ФАБ М0
Острая
недифференцированная миелоидная
лейкемия
ФАБ М1
Острая миелоидная лейкемия
без созревания
ФАБ М2
Острая миелоидная лейкемия
с созреванием
ФАБ М3
Острая промиелоцитарная
лейкемия
ФАБ М3подвариант
Острая промиелоцитарная
лейкемия с
гранулоцитарным
поражением
ФАБ М4
Острая миеломоноцитарная
лейкемия
ФАБ М4 Эо
Острая миеломоноцитарная
лейкемия
с эозинофилией
ФАБ М5
Острая моноцитарная
лейкемия
ФАБ М5а
Острая монобластная
лейкемия
ФАБ М5в
Острая промоноцитарномоноцитарная лейкемия
ФАБ Мб
Острая эритробластная
лейкемия
ФАБ М7
Острая мегакармобластная
лейкемия
КЛИНИКА
19
Дебютные проявления острого лейкоза многообразны и могут
протекать под различными «масками». Эти « маски» можно разделить на
две группы: цитопенические и гиперпластические. Цитопенические
«маски» обусловлены угнетением костно-мозгового кроветворения за
счет замещения здоровых ростков гемопоэза бластными клетками. Их
клиника имитирует такие заболевания как апластическая анемия,
дефицитная анемия, тромбоцитопеническая пурпура, корь, краснуха,
менингококцемия и.т.д. Гиперпластические «маски» могут быть
идентифицированы как гепатит, гемолитико-уремический синдром,
ревматизм,
реактивный
артрит,
туберкулез,
лимфоаденопатии,
обструктивный синдром, неврит, коксит, ангина, дерматозы, стоматит,
миокардит, инфекционный мононуклеоз и.т.д. Пристального внимания с
еженедельным контролем клинического анализа крови с подсчетом
уровней тромбоцитов и ретикулоцитов требуют пациенты нетипичным
течением указанных заболеваний и отсутствием эффекта от назначенной
терапии. При поступлении пациента в стационар необходимо учитывать
первые симптомы, связанные с проявлениями костномозговой
недостаточности: бледность, явления кровоточивости (петехии) и
инфекции (лихорадка). Характерен пролиферативный синдром:
полилимфоаденопатия, гепатоспленомегалия, которая может проявиться в
виде увеличение в объеме живота. Около 20% пациентов жалуются на
боли в костях или суставах, сопровождающиеся ограничением объема
движений. Могут также
наблюдаться иные признаки локальной
манифестации: преимущественно одностороннее увеличение яичка,
гиперплазия дёсен (например, при моноцитарной лейкемии). Головная
боль или симптомы, связанные с поражением черепно-мозговых нервов
могут служить указанием на наличие нейролейкоза.
Таким образом, клиническая картина дебюта острого лейкоза связана
с манифестацией следующих основных синдромов:
интоксикационный
(проявляется
лихорадкой,
общим
недомоганием, болями в костях, крупных суставах);
- анемический (бледность кожи и видимых слизистых, астенизация);
- геморрагический (полиморфная, полихромная, от петехий до
экхимозов, располагающаяся несимметрично, включая слизистые
оболочки, сыпь, кровотечения по времени возникновения ранние);
- пролиферативный (увеличение печени, селезенки и лимфоузлов);
- нейролейкоз (проявляется очаговой или диссеминированной
симптоматикой;
- хлорома (подкожные лейкемиды).
Клинические проявления ОЛ звисят от вида лейкоза ( лимфоидный
или миелоидный). Манифестация лимфоидного лейкоза чаще всего
20
связана с симптомами интоксикации и пролиферативного синдрома. ОМЛ
обычно стартует проявлениями гкморрагического и анемического
синдромов.
Могут наблюдаться также некоторые особенности клиники ОЛЛ :
при Т-клеточной варианте может наблюдаться синдром верхней полой
вены и/или обструкция дыхательных путей из-за большой опухолевой
массы переднего средостения,
при редкой В-клеточной лейкемии
интраперитонеальная лимфома может вызывать симптоматику кишечной
непроходимости, а из-за большой ретроперитонеальной опухоли и
инфильтрации может наблюдаться почечная недостаточность.
ДИАГНОСТИКА
Клиническая диагностика
Осмотр
Осмотр пациента позволяет определить степень диссеминации
заболевания и оценить объем неотложных мероприятий в каждом
конкретном случае. Во время осмотра должны быть определены:
лихорадка и наличие бактериальных осложнений,
признаки
кровоточивости (кожа, слизистые, сетчатка), размеры органов (печень,
селезёнка, возможно, почки), наличие симптомов обструкции;
неврологический статус.
Лабораторная диагностика
Лабораторное обследование больного с подозрением на ОЛ
включает:
1.
Клинический анализ крови, Нв, лейкоциты и число
тромбоцитов, ретикулоцитов.
Выделяют достоверные ( наличие бластов в периферической
крови и «лейкемический провал») и косвенные ( анемия,
тромбоцитопения, лейкоцитоз или лейкопения, ускоренная СОЭ,
ретикулоцитопения) критерии ОЛ при исследовании клинического
анализа крови.
2.
Биохимические показатели: функции почек и печёночные
энзимы, билирубин; мочевая кислота; коагулограмма.
3.
Инфекционный статус (бактериология, вирусология).
4.
Группа крови, резус-фактор
5.
НLА-типирование.
6.
Диагностическая люмбальная пункция
7.
До начала программы больному производятся подвздошная
пункция с взятием костного мозга для морфологической,
иммунологической и хромосомной оценки.
Специальная инициальная диагностика лейкемии (для ОЛЛ и ОМЛ)
21
В рамках первичной диагностики острой лейкемии следующие
исследования являются обязательными и проводятся в особо
квалифицированных референтных центрах: цитология и цитохимия,
цитогенетика. Дополнительные исследования могут быть полезны в
отдельных случаях, а также для последующего развития терапевтической
стратегии, как, например, определение рецепторов к цитокинам и
ростовым факторам, определение содержания ДНК в бластах,
резистентности к цито-статикам, апоптоза или молекулярно-генетическое
определение "минимального резидуального заболевания".
Материал: основным для морфологического диагноза являются
нативные мазки крови и костного мозга, в то время как для остальной
диагностики используется ЕДТА- или гепаринизованная кровь и костный
мозг. Исключение для кровящих пациентов с ярко выраженным
гиперлейкоцитозом: для них только люмбальная пункция для исключения
ЦНС-поражения не является обязательной.
Цитология
Диагноз ставится на основании данных костномозговой пункции в
связи с картиной крови. По критериям определения количество бластов в
костном мозге среди ядросодержащих клеток для диагноза ОЛЛ должно
составлять ≥ 25%, а для ОМЛ ≥ 30%. В отдельных случаях для диагноза
ОЛЛ достаточно доказательства наличия лимфобластов в крови.
Цитохимия
Цитохимия после введения иммунологических доказательных
методик для ОЛЛ утратила значение, однако является полезной в
сомнительных случаях. При наличии ≥ 3% миелопероксидазопозитивных
бластов диагностируется ОМЛ. Позитивная реакция на эстеразу
исключает ОЛЛ и является типичной для моноцитарной лейкемии.
Лимфобласты приблизительно в 50% случаев являются РАSпозитивными. Доказательство кислой фосфатазы в ≥ 50% бластов может
указывать на Т-ОЛЛ.
Оценка ЦНС статуса – наличие бластных клеток в ликворе
свидетельствуют в пользу лейкемии.
Иммунофенотипирование
Иммунофенотип является важным для разграничения различных
подтипов ОЛЛ и ОМЛ. Позитивность на наличие антигенов считается
только при их экспрессии на ≥ 20% (для поверхностных маркеров) или на
≥ 10% бластов (для цитоплазматических маркеров), как определено в
22
Табл. XI. При диагностике ОМЛ иммунофенотипирование для диагноза
МО и М7 подтипов является основным (Табл.1,2).
Разграничение ОЛЛ и ОМЛ
Лейкемические клетки могут обнаруживать как лимфатические, так и
миелоидные дифференцировочные маркеры. Следующие критерии
являются определенными в настоящее время (I).
Для ОЛЛ:
ОЛЛ с коэкспрессией миелоидных маркеров:
— иммунологический фенотип, как при О-ОЛЛ или Т-ОЛЛ, с
коэкспрессией одного или двух одновременно миелоидных маркеров
(также на ≥ 20% | -лейкемических клеток);
Таблица 1. Критерии иммунофенотипирования ОЛЛ .
ОЛЛ-подтип
Определение
ОЛЛ из предшественников
От 2 до 3 позитивных маркеров:
кроме того, в большинстве случаев
ТdТ+, НLА-DR+
СD19 и/или СD79а и/или СD22;
—Пре-пре-В-ОЛЛ (про-В-ОЛЛ) Нет дополнительных маркеров
—Общий ОЛЛ
СD 10+, cylgM—Пре-В-ОЛЛ
СуlgМ+, СD10+/-, SlgМВ-ОЛЛ
Т-ОЛЛ
Ранняя Т-ОЛЛ (про- или пре-Т)
Промежуточная (кортикальная)
Т-ОЛЛ
Зрелая Т-ОЛЛ
ОНЛ
Как в предшествующем,
но дополнительно SlgМ+
(с каппа- или лямбда-цепочками),
СD10+/-,ТdТ-/(+)
цитопл./мембр. СDЗ+;
преим. ТdТ+. НLА-DК-, СD34СD7+ (про-Т)
СD2+ и/или СD5+ и/или СD8+ (пре-Т)
СD1а+, СD7+
Мембранный СD3+, Сd1аНе классифицируемая; независимо
от НLА-DR, TdT- или СD34-реакции;
СD45-позитивна, без доказательства
наличия В-, Т- или миелоидных
антигенов
су: цитоплазматический; SlgМ: поверхностный иммуноглобулин IgM
а: У 3% пациентов иммунологическое исследование не проведено; миелоидные
23
маркеры (СD 13, СDЗЗ, СDw65) одновременно идентифицированы у 5%
пациентов
Таблица2. Иммунофенотипирование при ОМЛ .
ОМЛ-подтип
Определение
Миелоидный
-≥ 2 следующих маркеров позитивно;
анти-МПО, СD 13, СDw65 и/или Сd117;
- негативны: суСdЗ, суСD22, СD79а
Ранний миелоидный (ФАБ М0) Маркеры миелоидные,
но МПО негативна
Эрнтроцитарный (ФАБ М7)
Нет маркеров, кроме зрелых М6-форм:
анти-гликофорин А+
Мегакарноцитарный (ФАБ М7) СD41+и/или СD>61 +
(мембранные или цитоплазматические)
• У 98% при всех ФАБ типах М0 –М7 ≥ 1 миелоидный маркер позитивен
Цитогенетика и молекулярная генетика
Цитогенетическое исследование для быстрого диагноза в
большинстве случаев не применимо, но для дальнейшей терапии и
прогностической оценки обязательно.
При ОЛЛ особенно следует отметить позитивную на
филадельфийскую хромосому ОЛЛ с 1(9;22)-транслокацией и её
молекулярно-генетическим эквивалентом ВСК-АВЬ-рекомбинацией,
быстрое определение которой сейчас доступно при помощи цепной
полимеразной реакции (РСК.).
При диагнозе ОМЛ цитогенетическая диагностика также важна:
выявление транслокаций 1(8; 21) или 1(15; 17) или инверсии 16
имеет значение как благоприятный прогностический фактор, в то время
как наличие моносомии 7 или комплексный кариотип скорее всего
указывают на плохой прогноз.
Возможно, молекулярная генетика в будущем будет иметь важное
значение для контроля за ремиссией: реаранжировки Т-клеточного
рецептора, которые индивидуально определяются во время диагноза,
могут при помощи РСК-техники с соответствующими генетическими
зондами определять субклиническую персистенцию или появление
злокачественного клона..
Аппаратное исследование
Сонография: живот, средостение (органомегалия, инфильтрация
кишечника, поражение тимуса, лимфатических узлов).
Рентген: грудная клетка в двух проекциях, скелет.
ЭКГ, эхокардиография; ЭЭГ.
24
КТ черепа, МРТ черепа: исключает церебральное кровотечение и
бластные инфильтраты;
КТ, МРТ грудной клетки и живота: инфильтрация органов,
определение объёма.
Скелетная сцинтиграфия и МРТ для исключения инфильтратов
(остеолиз).
ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА
На современном этапе основным методом лечения острых лейкемий
у
детей
является
полихимиотерапия
(ПХТ)
(одновременное
использование нескольких различных по механизму действия и точкам
приложения
к
клеточному
циклу
химиопрепаратов).
ПХТ
предусматривает возможность воздействия на лейкозные клетки,
находящихся в разных фазах митотического цикла, что обеспечивает
наиболее полную эрадикацию опухолевой массы.
Митотический цикл человека состоит из 4 фаз:
- G1 — пресинтетическая или постмитотическая, во время которой
происходят биохимические процессы, подготавливающие синтез ДНК;
- S
синтетическая фаза, в течение которой происходит
интенсивный синтез и удвоение количества ДНК;
- G2 – постсинтетическая или премитотическая фаза, в которой
происходит подготовка к митотическому делению;
- М – митотическая фаза, характеризующаяся равномерным
распределением наследственного материала между дочерними клетками.
В клеточном цикле также выделяют период G0 – фазу временного покоя.
Наибольшей скоростью митотического цикла обладают бластные
клетки. Образовавшиеся дочерние клетки начинают вновь делиться или
остаются в фазе временного покоя (G0). Знание митотического цикля
деления клетки важно для понимания механизма противоопухолевого
действия лекарственных препаратов.
Противоопухолевые химиотерапевтические средства по механизму
действия делят на следующие группы:
1) антиметаболиты;
2)
алкилирующие соединения (противоопухолевые антибиотики,
алкалоиды, ферментные препараты);
3) гормональные соединения.
АНТИМЕТАБОЛИТЫ
По своей химической структуре подобны витаминам, ко-ферментам
или нормальным промежуточным продуктам метаболизма, но в то же
время настолько отличаются от них, что, включаясь вместо них в
25
процессы обмена, могут действовать как конкурентные их ингибиторы.
Из препаратов этой группы при лечении ОЛЛ у детей используются
метотрексат, 6-меркаптопурин, цитозар.
Метотрексат является структурным аналогом и антагонистом
фолиевой кислоты. Под влиянием метотрексата тормозится активность
фермента фосфатредуктазы и нарушается превращение фолиевой кислоты
в тетрагидрофолиевую кислоту, участвующую в синтезе нуклеиновых
кислот. В связи с антифолиевым эффектом препарат подавляет клеточный
митоз, рост активно пролиферирующих тканей (в том числе костного
мозга), тормозит рост злокачественных новообразований. Метотрексат
избирательно действует на фазу синтеза ДНК (S-период) клеточного
цикла.
6-меркащопурин является антиметаболитом пуринов. По строению
близок к адреналину и ксантину. Являясь структурным аналогом этих
соединений,. 6-меркаптопурин активно вмешивается в пуриновый обмен
и вызывает нарушение синтеза нуклеиновых кислот. Действует на фазу
синтеза ДНК (S -период) клеточного цикла.
Цитозар
(циторабин)
является
антагонистом
пиримидина.
Избирательно действует на фазу синтеза ДНК (S -период) клеточного
цикла.
АЛКИЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Противоопухолевые антибиотики:
Рубомицина гидрохлорид (даунорубомицин) относится к группе
антагонистов антрациклинового ряда. Обладает антибактериальной и
противоопухолевой активностью. Противоопухолевый эффект связан с
блокированием матричной активности ДНК, что приводит к нарушению
синтеза нуклеиновых кислот (в фазе синтеза ДНК — S -период).
Адриамицин (адриабластин, доксорубицин) относится к | группе
антрациклинов. По структуре близок к рубомицину. Обладает
выраженной противоопухолевой активностью и по спектру действия
отличается от рубомицина.
Алкалоиды:
Винкристин (онковир) — алкалоид, содержащийся в растении
барвинок розовый. Механизм противоопухолевого действия объясняют
способностью препарата блокировать митоз клеток на стадии метафазы .
Ферментные препараты:
L-аспарагиназа — фермент, образующийся разными штаммами
кишечной палочки. Доказано, что синтез аспарагина в лейкозных клетках
26
нарушен в результате снижения активности аспарагинсинтетазы.
Лейкозные клетки нуждаются в доставке с кровью готового аспарагина из
тканей, а при введении L-аспарагиназы уровень аспарагина снижается за
счет отщепления от него амидной группы. Происходит избирательное
уничтожение и умирание биохимически дефектных клеток (фаза G1).
Хлорэтиламины:
Циклофосфан (циклофосфамид) относится к алкилирующим агентам,
способным блокировать деятельность клетки на всех стадиях
митотического цикла. Обладает избирательной противоопухолевой
активностью. Не активен в крови, но при проникновении в опухолевые
клетки быстро разлагается под влиянием содержащихся в них фосфатаз.
Таким образом, препарат может рассматриваться как соединение с
"транспортной"' функцией, доставляющее активное вещество в
опухолевые клетки.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Из гормональных соединений используются кортикостероиды:
преднизолон (дексаметазон). Угнетая
процессы
пролиферации,
кортикостероиды благоприятно влияют на процессы созревания
клеточных элементов кроветворной системы при остром лейкозе. Они
подавляют митоз преимущественно в родоначальных клетках
лимфоредуктатной ткани.
Все противоопухолевые препараты оказывают воздействие только на
клетки, находящиеся в клеточном цикле; на покоящиеся клетки
цйтостатики не воздействуют. Этим и обусловлены трудности лечения
опухолевых заболеваний.
Принципы полихимиотерапии
Существует большое количество схем полихимиотерапии , которые
состоят из комбинации цитостатических препаратов. Все современные
схемы ПХТ включают в себя следующие фазы: индукционную,
консолидирующую, реиндукционную, поддерживающую терапию.
В Украине с 1992 года ПХТ проводится согласно программе BFM, с
1997 года – BFM-IC (Берлин, Франкфурт, Мюнстер, Интерконтиненталь),
а с 2002 года – ALLIC (Острая лимфобластная лейкемия
Интерконтиненталь). Программа ALLIC включает следующие фазы и
химиопрепараты*:
1. Индукционная терапия:
(протокол I)
Преднизолон, винкристин (VCR),
даунорубомицин (DNR)или адриобластин,
аспаргиназа (L-ASP),метотрексат(МТ),
27
циклофосфан (СР), цитозар
(ARA-C), 6-меркаптопурин (МР).
П. Консолидирующая терапия:
МР, МТХ.
(протоколы M, m M)
III. Реиндукционная терапия :
Дексаметазон (DEXA), L-ASP,
(протоколы II,III, блоки HR1,HR2,HR3) доксорубомицин (DOX), VCR,
ARA- C, СР, тиогуании (ТG).
IV. Поддерживающая терапия :
МР (или TG), МТХ.
* Терминология химиопрепаратов
различна для разных
терапевтических программ.
Перед началом ПХТ больному проводится определение группы
риска.
Критерии принадлежности пациентов к группе риска
Группа стандартного риска (SR):
- 8-ой день ПХТ - < 1,000 бластов/ μL;
- возраст больного ≥ 1 год и < 6 лет;
- инициальные лейкоциты (количество лейкоцитов в первичном
анализе крови ) < 20,000 / μL;
- М1 или М2- варианты костного мозга на 15-й день ПХТ;
- М1 вариант костного мозга на 33-й день ПХТ.
Должны быть все критерии.
Группа среднего риска (IR)
- 8-ой день ПХТ - < 1,000 бластов/ μL ИЛИ/И
инициальные
лейкоциты (количество лейкоцитов в первичном анализе крови )
≥ 20,000 / μL;
- М1 или М2- варианты костного мозга на 15-й день ПХТ;
- М1 вариант костного мозга на 33-й день ПХТ.
ИЛИ
Критерии группы стандартного риска,
НО М3 вариант костного мозга на 15-й день ПХТ;
И М1 вариант костного мозга на 33-й день ПХТ.
Группа высокого риска (HR)
Критерии группы среднего риска
И М3 вариант костного мозга на 15-й день
Всем пациентам независимо от группы риска проводится первый
протокол. В дальнейшем после пересмотра группы риска после окончания
протокола I пациенты стандартной группы риска получают протокол II
либо 2 протокола III. Больным средней группы риска назначают
28
протокол II или 3 протокола III. Пациентам высокой группы риска в
лечении используют 3 протокола III или блоки HR1, HR2, HR3 (
модифицированный протокол II). Терапевтическую стратегию определяет
в каждом конкретном случае группа исследователей центра
рандомизированных исследований по лечению лейкемий.
Терапия сопроводительная
Всем пациентам на фоне проведения иммуносупрессии
проводится сопроводительная терапия, в которую входят следующие
мероприятия:
- строгое соблюдение санитарного режима (ограничение режима
посещений пациента, как со стороны родственников, так и медперсонала,
ежедневная смена нательного и постельного белья, строгая обработка рук
персонала; обработка полости рта и всех слизистых содовым раствором
или раствором пиоктонина с целью профилактики возникновения
кандидозов);
- диета рациональная, согласно возрасту; при возникновении
осложнений диета назначается в соответствии с видом патологии. Диета
должна быть так же с минимальным бактериальным числом (т.е.
прошедшая обработку в микроволновой печи), показано исключение всех
косточковых фруктов и орехов (как источник бактериальной и грибковой
флоры). Разрешаются цитрусовые с неповрежденной кожурой.
- с первого дня терапии назначаются следующие препараты:
бисептол (с целью профилактики пневмоцистной пневмонии), дифлюкан (
для профилактики грибковых осложнений), нифуроксазид (с целью
деконтоминации кишечника). В случае даже однократного повышения
температуры выше 38,50С, при наличии нейтропении (уровень
гранулоцитов составляет менее 0,5 в 1 мкл)
данные изменения
трактуются как состояние «фебрильной нейтропении» и требуют
назначения антибактериальных препаратов из таких групп: β- лактамных
пеницилинов, макролидов, цефалоспоринов 3-го поколения.
При
сохранении лихорадки более 48 часов производится замена антибиотиков
препаратами из этих же групп. При наличии лихорадки более 72 часов в
терапию включаются противогрибковые препараты для профилактики
грибкового сепсиса (дифлюкан, амфотерицин – В – в/в). Коррекция
анемии и тромбоцитопении проводится гемотрансфузией эритроцитарной
и тромбоцитарной массы, При развитии коагулопатии потребления
(данное состояние подтверждается наличием признаков гипокоагуляции в
аутокоагуляционном
тесте) проводится инфузия одногруппной
свежезамороженной плазмы. При возникновении
осложнений
цитостатической терапии в виде постоянной тошноты, неукротимой
рвоты целесообразным является применение следующих препаратов:
29
Осетрон (фирма « Dr. Reddys»), Навабан. С целью профилактики
формирования «стероидных» язв на фоне гормонотерапии целесообразно
применение антацидных препаратов, а так же блокаторов протонной
помпы (Ланзап, фирма «Dr. Reddys »).
Аллогенная трансплантация костного мозга
По современным представлениям, трансплантация костного мозга
(ТКМ) проводится
пациентам с острыми лейкемиями лишь при
рецидивах заболевания и при условии получения второй костно-мозговой
ремиссии. Потенциальными донорами для ТКМ могут являться
однояйцовый близнец (идеальный вариант), разнояйцовые братья и
сестры, братья и сестры от одних родителей. При отсутствии таковых
производится подбор донора через банк доноров по системе
HLA –
гистосовместимости.
Методика проведения ТКМ: аспирационным методом производится
забор препарата костного мозга от донора (в количестве 10 мл на кг веса
донора) из передних и задних гребней тазовых костей. Полученный
препарат костного мозга заготавливается в пластиковые пакеты и в
быстром режиме замораживается жидким азотом. При необходимости
трансплантации препарат костного мозга размораживается в быстром
режиме и вводится пациенту внутривенно струйно. В программу
предтрасплантационной подготовки больного входит
проведение
иммунносупрессивной терапии по соответствующему протоколу.
После трансплантации реципиенту назначается терапия в
составе сандиммуна
(для предупреждения развития болезни
«отторжения») и колониестимулирующих факторов.
Терапия ОМЛ
Интенсивная ПХТ с большим количеством цитостатиков является
сегодня стандартом лечения ОМЛ. В Украине ПХТ ОМЛ проводится по
программе BFM , которая состоит из интенсивной индукционной терапии
( непрерывные суточные болюсные введения различных цитостатиков),
консолидирующей, реиндукционной, поддерживающей терапии.
Необходимость облучения черепа с целью профилактики
нейролейкоза после достижения ремиссии у больного с ОМЛ является
спорной. Также обсуждаемой является необходимость проведения и
длительность поддерживающей терапии.
ПРОГНОЗ
30
Прогноз для острых лимфобластных лейкозов составляет 70% без
рецидивного выживания. Для ОМЛ – 56,9 %. К группе больных
безрецидивного выживания относят пациентов, которые перенесли
активную химиотерапию (протокольное лечение), поддерживающую
терапию и в течение пяти лет не дали рецидивов.
РЕЦИДИВЫ
Диагноз рецидива
Изолированный КМ-рецидив:
Изолированный ЦНС-рецидив:
Изолированный рецидив яичек:
Изолированные инфильтраты
других локализаций:
Комбинированные рецидивы:
ОЛЛ: ≥ 25% лимфобластов в КМ
ОМЛ: ≥ 5% несомненных
миелобластов в КМ (контроль в
динамике при более низком числе
бластов обязателен).
> 5/мм3 клеток в ликворе
(для ОМЛ > 10/мм3 клеток)
и морфологически однозначно
идентифицированные лимфо- и,
соответственно, миелобласты; при
внутричерепных изменениях на
КТ(МРТ) или ЯМРТ при отсутствии
бластов в ликворе; оценка
показателей крови или костного
мозга для прояснения диагноза
изолированного ЦНС-рецидива
является обязательной, при опухоли
мозга — биопсийное подтверждение.
уни- или билатеральное
безболезненное плотное припухание
яичек (объём яичка в > 2
стандартного объёма больше, чем в
норме, определяемой соответственно
возрасту по Ргаder-орхитометру).
Диагноз изолированного рецидива
яичек устанавливается путём
биопсии.
доказываются путем проведеиия
биопсии
одновременное поражение двух
более очагов локализации.
При комбинированном рецидиве
31
поражение костного мозга
учитывается, когда в нём обнаружено
5% лейкемических бластов.
Диагностика клинико-гематологической ремиссии.
Костно-мозговая ремиссия устанавливается на основании наличия
менее 5 % бластных клеток в костном мозге на 33-и сутки ПХТ и
отсутствия экстрамедуллярных очагов поражения.
Наблюдение
В диагностике отдалённых последствий в каждом случае
обязательными
являются
исследования
для
распознавания
кардиологических
(рубомициновая
кардиомиопатия),
эндокринологических (из-за аклилирующих агентов и облучения),
печёночных (из-за Аrа-С или обусловленные инфекциями) и нарушений
центральной нервной системы (после облучения черепа).
Диспансерное наблюдение
Клинический осмотр гематолога и педиатра – на 1-м и 2-м году
ремиссии – 1 раз в месяц. На 3-м, 4-м,5-м годах – 1 раз в 3 месяца.
Признаки прогрессии заболевания: утомляемость, боль в суставах,
гиперплазия лимфоузлов, лихорадка, гиперплазия печени и селезенки,
увеличение размеров яичек у мальчиков, ликворно-гипертензионный
синдром, периферические невриты. Лабораторные показатели: анализ
крови, тромбоциты – 1 раз в неделю во время поддерживающей терапии,
после окончания – 1 раз в месяц, на 3-м, 4-м году – 1 раз в 2-3 месяца.
Биохимические показатели: билирубин, фракции билирубина, АЛТ, АСТ,
щелочная фосфатаза, СРБ, глюкоза, креатинин, мочевина – 1 раз в месяц
во время поддерживающей терапии, после окончания – 2 раза в год.
Обследование на HBS, HCV, CMV, EBV, HIV – 2 раза в год на 1-м, 2-м и
3-м году, дальше по показаниям. Анализ кала на дизбактериоз,
Коагулограмма, иммунограмма – по показаниям. Трепанобиопсия,
миелограмма, люмбальная пункция по показаниям. Функциональные
методы: ЭКГ, УЗИ – 1 раз в 6 месяцев, на 1-м, 2-м, году и в дальнейшем –
1 раз в год. Инструментальные методы: ФГДС, исследование глазного дна
– по показаниям. УЗИ органов брюшной полости – 1 раз в 6 месяцев. На
1-м, 2-м, 3-м году и в дальнейшем – 1 раз в году. Рентгенография органов
грудной клетки, КТ - по показаниям. Осмотр специалистов: гематологом -
32
1 раз в 3-и месяца, невропатолог – 1 раз в 6 месяцев, кардиолог,
гинеколог, уролог, эндокринолог – по показаниям.
Лечебно-профилактические мероприятия:
Режим охранительный, с ограничением контактов, диета
обогащенная витаминами, мясо, сыр, молочные продукты, печеные
овощи, свежие овощи, фрукты, соки. Медикаментозное лечение: для ОЛЛ
поддерживающая терапия – 6-МП (50 мг/м2 ежедневно), метотрексат (20
мг/м2 ежедневно) в течение 2-х лет от начала ПХТ.
Для ОМЛ поддерживающая терапия – 6-ТГ (40 мг/м2 ежедневно),
цитозар (40 мг/м2 4 дня ежемесячно) в течение 18 месяцев от начала ПХТ.
Посиндромные реабилитационные мероприятия по поводу
миокардиодистрофии,
гепатита,
панкреатопатии,
нефропатии,
энцефалопатии,
нейропатии,
иммунодефицитных
состояний,
дизбактериоза, нарушений менструальной функции у девочек.
Санаторно-курортное лечение в специализированных учреждениях.
Медико-социальная реабилитация: дополнительный день освобождения
от занятий в школе еженедельно, по показаниям обучение на дому.
Психологическая реабилитация. Освобождение от физкультуры.
Критерии эффективности терапии. Длительность диспансерного
наблюдения: Удовлетворительное самочувствие больного, без признаков
прогрессии. В стадии компенсации – наличие токсических последствий
ПХТ в органах и системах. Лабораторные критерии: в миелограмме менее
5 % бластных клеток, полноценный гемопоэз. Гемоглобин более 90 г/л,
эритроциты более 31012 /л, лейкоциты более 3109 /л, тромбоциты более
100109 /л, гранулоциты более 1,0109 /л. Отсутствие инфекции,
грибковых поражений, биохимические показатели крови в пределах
нормы. Рентген контроль, УЗИ, КТ – без признаков гиперпластического
синдрома. Диспансерное наблюдение в течение 10 лет.
33
