Гемобластозы

1
ГЕМОБЛАСТОЗЫ
Доцент Т.А. Летковская
Гемобластозами называют опухоли кроветворной и лимфоидной тканей.
Среди них выделяют лейкемии и лимфомы.
Лейкемия (лейкоз) – системная опухоль кроветворной ткани.
Лимфома – регионарная опухоль кроветворной и/или лимфоидной ткани.
Разграничение на системные и регионарные опухоли достаточно условно.
Так, острому лимфобластному лейкозу морфологически и иммунофенотипически идентична лимфобластная лимфома. Их разграничение всегда затруднено и должно основываться на степени поражения костного мозга (КМ),
наличии или отсутствии экстрамедуллярных очагов. Если при первичной диагностике лимфобласты составляют менее 25 % клеток КМ, то предпочтительнее ставить диагноз лимфобластной лимфомы. При содержании в КМ
более 25 % бластов и обширных экстрамедуллярных поражениях часто пользуются диагнозом лимфобластная лейкемия-лимфома.
Этиология гемобластозов
Этиология лейкозов и лимфом однотипна и схожа с другими опухолями
человека. По имеющимся данным гемобластозы полиэтиологичны, так как
не установлено одной какой-либо безусловно вызывающей данные заболевания причины. В возникновении их могут быть повинны различные факторы,
способные вызвать мутацию клеток кроветворной и лимфоидной ткани.
Среди этих факторов следует отметить роль следующих:
Роль генетических факторов. Нарушения структуры хромосом довольно
часто обнаруживаются у больных с лейкемиями. Первым подтверждением
данного факта стала находка Филадельфийской хромосомы (маленькая 22
хромосома, образующаяся в результате взаимной транслокации генетического материала между 22 и 9 хромосомами) при хронической миелоцитарной
лейкемии. У детей с синдромом Дауна (трисомия по 21 хромосоме) в 20 раз
2
выше риск заболевания лейкемией. Также риск увеличивается при заболеваниях, связанных с нестабильностью хромосом (синдромы Блума и Фанкони).
Роль иммунологических факторов. Возникновение гемобластозов часто
бывает
при
первичных
(синдромы
Вискотта–Олдриджа,
атаксии–
телеангиоэктазии) и вторичных иммунодефицитах (прием цитостатиков, лучевая терапия, пересадка органов, ВИЧ). Возникновение лейкемий при иммунодефицитах связано со снижением иммунного надзора, что приводит к
нарушению разрушения потенциально неопластических гемопоэтических
клеток.
Роль средовых факторов. Имеют значение физические (ионизирующая
радиация, электромагнитные поля), химические (бензол, триптофан, фенотоин) и биологические факторы (вирус Т-клеточного лейкоза человека (НTLV–
I), вирус Эпстайна–Барра). Так, ионизирующее излучение стало причиной
многочисленных случаев лейкемии у первых врачей-рентгенологов и жителей Хиросимы и Нагасаки после атомной бомбардировки. Доказано повышение заболеваемости лейкемией у детей при внутриутробном облучении, а
также развитие ее у больных, которые получали лучевую терапию при лечении анкилозирующего спондилита и болезни Ходжкина.
Описаны случаи, когда причиной лейкемий были мышьяк, бензол, фенилбутазон и хлорамфеникол. Те же самые цитотоксические лекарства, которые используются для лечения опухолей, могут стать причиной развития
лейкемий.
Предполагают, что вирусы, которые вызывают лейкемию у животных,
могут вызывать ее и у человека. Впервые было описано в Японии, что ретровирус (человеческий Т-лимфотропный вирус I типа [HTLV-I]) является причиной возникновения одного из типов Т-лимфоцитарной лейкемии у человека. Доказано также, что родственный вирус, HTLV-II, является причиной
многих типов хронических Т-клеточных лейкемий.
3
ЛЕЙКОЗЫ
Лейкоз (син.: лейкемия) (Л) – это высокозлокачественная опухоль из гемопоэтических стволовых клеток, при которой происходит неконтролируемая пролиферация атипичных, незрелых кроветворных клеток (лейкемических (лейкозных) клеток) как в костном мозге (КМ), так и вне его. Помимо
КМ прежде всего опухолевая пролиферация возникает в лимфоретикулярной
ткани (лимфоузлы (л/у), селезенка и др.), но в процесс может вовлекаться
любой орган, любая ткань.
Л представляет собой опухолевую пролиферацию клона исходной
трансформированной недифференцированной клетки и рассматривается как
отражение остановки («замерзания») стадии дифференцировки гемопоэтической клетки. При этом в пролиферирующем клоне лейкозных клеток сохраняются фенотипические признаки одной клеточной линии.
Общая характеристика лейкемии
Суть изменений, происходящих при Л, можно сформулировать в следующих положениях:
1. Лейкемия характеризуется пролиферацией атипичного клона гемопоэтических клеток, которые слабо поддаются влиянию регуляторных механизмов.
2. Лейкемические клетки происходят из нормальных предшественников
гранулоцитов, лимфоцитов и моноцитов, но у них подавлена способность
дифференцироваться в нормальные клетки, имеется тенденция к экспансии,
вытеснению нормальных миелоидных и лимфоидных линий, а, возможно,
имеется даже способность задерживать рост нормальных миелоидных клеток
посредством других, еще полностью не расшифрованных механизмов.
Поэтому основная цель терапии – уменьшить популяцию клона лейкозных клеток для восстановления нормальных стволовых клеток.
4
3. Разрастающиеся опухолевые клетки инфильтрируют КМ, что практически всегда приводит к его функциональной аплазии, что проявляется подавлением:
– лейкопоэза
– тромбоцитопоэза (Тr-пения)
– эритроцитопоэза (анемия).
4. В большинстве случаев лейкозные клетки поступают в кровь – это
наиболее яркое проявление Л. Быстрая диссеминация (распространение)
опухолевых клеток по системе кроветворения приводит к тому, что уже на
ранних этапах заболевание приобретает системный характер.
5. Лейкозные клетки могут инфильтрировать также печень, селезенку, л/у,
любой другой орган и любую ткань. Объем лейкозных разрастаний и их распространенность в организме могут быть различными в зависимости от формы лейкоза, стадии болезни, проведенного лечения. Эти лейкозные разрастания называют лейкемическими инфильтратами.
Клинические проявления лейкозов
Клинические проявления зависят от стадии и формы Л, однако в большинстве случаев по-разному сочетаются следующие симптомы:
•увеличение лимфатических узлов
•увеличение печени
•увеличение селезенки
•боли в костях и суставах
•повышение температуры
•утомляемость, недомогание
•геморрагии
•головные боли, обмороки
5
•в общем анализе крови – гиперлейкоцитоз, появляются бластные
формы клеток, наблюдаются тромбоцитопения, анемия; реже, диффузное
поражение КМ может сопровождаться лейкопенией.
Морфология лейкемии
1. Лейкемические инфильтраты в КМ, печени, селезенке, л/у и др. органах с их увеличением.
Напомним, что КМ не является хаотичным скоплением кроветворных
клеток, а представляет собой высокоорганизованную специализированную
ткань, обеспечивающую поступление зрелых форменных элементов в кровь.
За счет жировой ткани и изменений в микроциркуляции плацдарм кроветворения может расширяться или уменьшаться.
Мультипотентная стволовая клетка является источником всех типов
миелоидных клеток: эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, мегакариоцитов и их предшественников, макрофагов и тучных клеток. Разные миелоидные линии отличаются в КМ одна от другой морфологически и по локализации. Кроме миелоидных клеток, в состав КМ в небольшом количестве входят лимфоциты, плазмоциты, стромальные клетки.
Гематологи для оценки состояния гемопоэза широко используют термин клеточность, под которой понимается совокупность всех клеток активного КМ и их соотношение с неактивным жировым его компонентом. Увеличение клеточности свидетельствует о гиперплазии физиологической и патологической, в том числе и опухолевой. При снижении клеточности происходит частичное или полное замещение гемопоэза и развитие цитопении.
В большинстве случаев КМ диффузно инфильтрирован опухолевыми
клетками, реже очаговые скопления бластов чередуются с неопухолевыми
гемопоэтическими клетками, плазмоцитами и лимфоцитами.
2. Проявления анемии (жировая дистрофия и атрофия паренхимы, склероз и др.)
3. Язвенно-некротические процессы в слизистых оболочках:
6
– некротическая ангина
– стоматиты
– гингивиты
– язвы в желудке, кишечнике и т.д.
4. Геморрагический синдром
Причины геморрагического синдрома при лейкозах:
•
поражение лейкозными клетками стенок сосудов
•
тромбоцитопения и анемия
•
гипофибриногенемия
При изучении лейкозов, необходимо научиться отличать их от лейкемоидных реакций.
Лейкемоидные реакции – реактивные изменения в периферической
крови сходные с лейкозными, но лейкемические инфильтраты в органах отсутствуют.
Эта реактивная гиперплазия исчезает вместе с причиной ее вызвавшей.Причины лейкемоидных реакций:
• Хронические инфекции (туберкулез)
• Ревматические болезни
• Сепсис
• Метастазы злокач. опухолей в КМ
• Другие
Различают 9 типов. Например:
•нейтрофильный (сдвиг формулы влево со значительным увеличением
палочкоядерных лейкоцитов, наблюдается при бактериальных инфекциях, в
т.ч. при сепсисе и др.)
•эозинофильный (увеличение кол-ва эозинофилов свыше 20%, наблюдается при гельминтозах, аллергических заболеваниях и др.)
7
•моноцитарный (увеличение кол-ва моноцитов свыше 15%, наблюдается при инфекционном мононуклеозе и др.)
•лимфоцитарный (увеличение кол-ва лимфоцитов свыше 70%, наблюдается при вирусных инфекциях и др.)
Принципы классификации лейкозов
1. Степень дифференцировки опухолевых клеток и характер течения:
острый
хронический
Острые лейкозы (ОЛ) начинаются остро, быстро прогрессируют, при
отсутствии лечения приводят к смерти в течение нескольких месяцев. Субстрат опухоли составляют молодые, очень незрелые, т. н. бластные клетки
(бласты).
Бласты
–
результат
неопластической
моноклональной
пролиферации стволовых гемопоэтических клеток. При острых лейкозах
происходит остановка (блокада) дифференцировки стволовой лейкозной
клетки, а сами бласты имеют более длительное время генерации. Таким образом, накопление лейкозных клеток при ОЛ вызывается экспансией клона
трансформированной стволовой клетки, а также утратой ими дозревания до
функционально детерминированной клетки. В крови обычно определяется
большое количество бластных клеток.
Хронические лейкозы (ХЛ) начинаются постепенно и медленно прогрессируют, даже при отсутствии лечения больные могут прожить несколько
лет. Субстрат опухоли составляют морфологически зрелые или близкие к
нормальным по зрелости клетки, например, гранулоциты, лимфоциты. В
крови выявляются обычно незрелые, но с тенденцией к созреванию клетки.
Количество бластов увеличено.
8
Сравнительная характеристика ОЛ и ХЛ приведена в таблице 1.
2. Количество лейкоцитов в периферической крови:
1) Лейкемические лейкозы характеризуются значительным увеличением количества лейкоцитов, в том числе и лейкозных клеток, в периферической крови (десятки и сотни тысяч, иногда до миллиона в 1 мкл крови). Это
наиболее частая форма.
2) Сублейкемические лейкозы – количество лейкоцитов в крови несколько выше нормы (15-25 тысяч в 1 мкл крови), но определяются опухолевые клетки.
3) Лейкопенические лейкозы – количество лейкоцитов ниже нормы,
иногда может достигать одной тысячи, но могут быть качественные изменения, обусловленные появлением лейкозных клеток.
4). Алейкемические лейкозы – количество лейкоцитов в пределах нормы, в крови не определяются опухолевые клетки. Этот тип наблюдается редко, но он возникает обычно уже на ранних этапах заболевания. С целью диагностики используют трепанобиопсию крыла подвздошной кости или пунктат костного мозга грудины.
3. Происхождение (гисто-, цитогенез) опухолевых клеток. Выделяют
два основных варианта острых и хронических лейкозов: лимфоидный и миелоидный.
9
Таблица 1
Сравнительная характеристика ОЛ и ХЛ
ОЛ
ХЛ
Возраст
Молодой, дети, хотя в настоящее Средний и пожилой
время нередко у стариков
Картина крови
Лейкемический
leikemicus)
провал
(hiatus Наличие всех клеток (зрелые,
промежуточные формы), но бласты превышают норму
Характерны
геморрагический Геморрагический синдром и язсиндром и язвенно-некротические венно-некротические
процессы
процессы в слизистых оболочках. чаще при обострении (бластный
криз).
Увеличение печени, селезенки л/у Значительное увеличение печение,
выражено не значительно.
селезенки, л/у.
Классификация ОЛ
Название форм острого лейкоза происходит от названия нормальных
предшественников
опухолевых
клеток:
миелобласты,
лимфобласты,
эритробласты и т. д., поэтому классификация ОЛ выглядит следующим образом:
• Недифференцированный
• Миелобластный
• Лимфобластный
• Монобластный
• Эритромиелобластный
• Мегакариобластный
10
Наиболее частыми формами острых лейкозов являются острый миелобластный лейкоз (лейкемия) и острый лимфобластный лейкоз (лейкемия), поэтому на их характеристике мы остановимся более подробно.
Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ)
ОМЛ возникает в системе гемопоэтических клеток-предшественниц,
включающих миелобласты, монобласты, эритробласты и мегакариобласты,
причем пролиферат может состоять из одной и более клеточных линий.
Часть ОМЛ возникает в результате трансформации мультипотентной
трехростковой миелоидной стволовой клетки. В других случаях вовлекается
общий гранулоцитарно-моноцитарный предшественник.
В 1976 году группой гематологов была предложена классификация
лейкозов, которая получила название франко-американо-британской (ФАБ).
В последующем в 1982 и 985 году она была модифицирована. Эта
классификация основана на цитологической характеристике доминирующей
популяции
бластов,
с
учетом
цитохимических
реакций,
иммунофенотипических маркеров и ультраструктуры лейкозных клеток. Выделение подтипов лейкозов (лейкемий), согласно предложенной классификации, отражающей уровень блока дифференцировки бластов, является
очень важным для клиники, поскольку каждый тип имеет свою специфическую схему лечения.
В пересмотренной ФАБ-классификации ОМЛ также классифицируется
в зависимости от «зрелости» и направленности дифференцировки лейкозных
клеток. Предложено восем категорий ОМЛ, которые включают типы М1,
М2, М3, М4, а также моноцитарную лейкемию (М5), эритролейкемию (М6) и
мегакариоцитарную лейкемию (М7), которые обычно рассматривают отдельно (таблица 2).
11
Таблица 2
ФАБ-классификация ОМЛ
ОМЛ с минимальной дифференци- М0 (ОМЛ-М0)
ровкой
ОМЛ без дозревания
М1 (ОМЛ-М1)
ОМЛ с дозреванием
М2 (ОМЛ-М2)
Острый промиелоцитарный Л
М3 (ОМЛ-М3)
Острый миеломоноцитарный Л
М4 (ОМЛ-М4)
Острый моноцитарный Л
М5 (ОМЛ-М5)
– Острый монобластный Л (острый М5А (ОМЛ-М5А)
моноцитарный Л, слабо дифференцированный)
– Острый моноцитарный Л, диффе- М5Б (ОМЛ-М5Б)
ренцированный
Эритролейкоз
М6 (ОМЛ-М6)
Острый мегакариобластный Л
М7 (ОМЛ-М7)
Главный критерий диагноза ОМЛ – наличие не менее 30 % миелобластов в периферической крови или КМ. У больных, как правило, выражены
анемиия и тромбоцитопения. Поэтому нормальные показатели тромбоцитов
и эритроцитов в периферической крови практически исключают диагноз
ОМЛ.
У больных с М 2 наряду с общими для лейкозов клиническими проявлениями отмечается склонность к возникновению ДВС-синдрома, поражению ЦНС, развитию гранулоцитарной саркомы.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)
Острый лимфобластный лейкоз характеризуется опухолевой пролиферацией лимфобластов, происходящих из стволовых лимфоидных клеток КМ.
Клинические проявления такие же как, и при ОМЛ. Вместе с тем уже в
начале заболевания у некоторых больных отмечены поражения ЦНС, яичек,
костей. Это самый частый (80–85 %) вид ОЛ у детей. Характерно увеличение
лимфоузлов, что в сочетании с изменениями в периферической крови является весьма патогномоничным. Вместе с тем следует помнить, что генерали-
12
зованная лимфаденопатия у детей при нормальных показателях тромбоцитов
и эритроцитов, лейкоцитозе с атипичными лимфоидными клетками свидетельствует в пользу инфекционного мононуклеоза, а не ОЛЛ.
ФАБ-классификация ОЛЛ основывается на морфологии и иммунофенотипе бластных клеток, цитогенетических нарушениях (таблица 3)
Таблица 3
ФАБ-классификация ОЛЛ
Различают 3 формы:
• L1 –детский тип (80–88%) РБ-61%
• L2 – взрослый тип (8–18%) – РБ-26,5%
• L3 – типа Беркитта (1–3%)
Учитывают иммунологическую характеристику лимфоцитов (из Т
или В-клеток)
Т-клеточные:
• L1
• L2
В-клеточные:
• Ранний пре-В-клеточный L1 и L2(пре-пре-В)
• пре-В-клеточный L1 и L2
• В-клеточный – L3
В Республике Беларусь 61% ОЛЛ у детей относится к L1, 26,5% – к L2.
Цитогенетические исследования расширили представления о генезе
ОЛЛ. Они широко используются в классификации ОЛЛ и для выделения
групп больных с различным прогнозом. Установлено, что клональные хромосомные аномалии выявляются в 90 % cлучаев ОЛЛ.
На основании количества хромосом (плоидии), наличия или отсутствия
специфических хромосомных транслокаций детей с ОЛЛ относят к разным
группам риска, соответственно с разными режимами лечения.
Большинство больных с нормальным кариотипом или гиперплоидией
имеют хороший прогноз. Самый благоприятный прогноз наблюдают при гиперплоидии с более чем 50 хромосомами.
Хромосомные поломки, указывающие на неблагоприятный прогноз,
включают гипоплоидный или почти гаплоидный набор хромосом, трансло-
13
кации (например, t(1; 19) (q23; p13), t(4; 11)(q21; q23) и др.). Клинический
исход при других транслокациях в условиях современной полихимиотерапии
не отличается от случаев ОЛЛ без хромосомных поломок.
Для обобщения и дополнения вышеизложенного в таблице 4 приведена
сравнительная характеристика ОМЛ и ОЛЛ.
Таблица 4
Сравнительная характеристика ОМЛ и ОЛЛ.
ОМЛ
85% – у детей
85 % – у взрослых
ОЛЛ
КМ
Пиоидный (зеленоватый, гноевидМалиново-красный (вид малинового
ный)
желе)
Расположение лейкозных инфильтратов
•
КМ
•
л/у
•
селезенка
•
селезенка
•
печень
•
печень
•
л/у
•
КМ
•
слизистые ЖКТ
•
тимус
•
легкие – 1/3 (пневмонит)
•
мочевая система
•
оболочки мозга – ¼ (нейролей- • кожа
коз)
•
нейролейкоз
Геморрагический синдром
Не всегда
Выражен
Язвенно-некротические процессы
Выражены
Не выражены
Ремиссии
нестойкие, непродолжительные,
детей протекает мягче
у более стойкие и продолжительные, у
детей возникают чаще, чем у взрослых
Нейролейкоз
Синонимы: лейкемическая инфильтрация мягкой мозговой оболочки.
Локализация: паутинная оболочка, вирхов–робеновские пространства.
14
Лейкемические инфильтраты окружают сосуды, блокируют пути ликворооттока  внутричерепная гипертензия.
В ликворе выявляются бласты.
Причины смерти при ОЛ
1. Кровоизлияния в жизненно важные органы
2. Осложнения, связанные с некротически-язвенными процессами
3. Присоединение инфекции
4. Угнетение функции КМ
5. Осложнения терапии:
•
поражения печени (от стеатоза до цирроза и гепатоцеллюлярного рака, вызываемых препаратами типа метатрексата и 6-меркаптопурина)
•
кардиотоксичность (степень ее, по-видимому, опосредована дозой
вводимых химиопрепаратов и варьирует от минимальных ультраструктурных изменений до распространенного некроза и интерстициального фиброза, что проявляется снижением сократительности
миокарда левого желудочка сердца, предсердными и желудочковыми
аритмиями, нарушениями проводимости. Поздние побочные эффекты
наблюдаются спустя недели и месяцы от начала лечения, а порой и
после его окончания в виде субклинической левожелудочковой и застойной сердечной недостаточности). Наибольшей кардиотоксичностью обладают циклофосфамид, L-аспарагиназа, препараты антрациклинового ряда типа адриобластина, идарубицина.)
•
введение L-аспарагиназы может осложниться развитием острого панкреатита.
15
Классификация хронических лейкозов
Миелоцитарного происхождения
Лимфоцитарного происхождения
Хронический миелоидный лейкоз Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)
(ХМЛ)
Лимфоматоз кожи (болезнь Сезари)
Хронический эритромиелоз
Парапротеинемические лейкозы
Эритремия
Истинная полицитемия (болезнь
Вакеза – Ослера)
эссенциальная тромбоцитемия
идиопатический миелофиброз
Наибольшее значение в патологии человека среди ХЛ имеет хронический миелоидный лейкоз.
Хронический миелолейкоз (ХМЛ)
ХМЛ (син.: :хронический миелоз, хронический гранулоцитарный Л,
ХМЛ, хронический миелогенный Л) возникает вследствие аномальной нерегулируемой экспансии гемопоэтических стволовых клеток и коммитированных миелоидных предшественников. В отличие от большинства злокачественных новообразований при ХМЛ не происходит задержки созревания
опухолевых клеток, они сохраняют способность дифференцироваться до незрелых и зрелых гранулоцитов.
Хотя эти клетки морфологически выглядят нормальными, почти 100 %
из них особенно к концу первого года заболевания несут специфический
маркер ХМЛ – филадельфийскую (Ph’)-хромосому, т. е. являются опухолевыми.
Ph’-хромосома выявляется более чем у 90 % больных ХМЛ, 5 % больных ОЛЛ в виде укороченной хромосомы 22. Возникает в результате реципрокной транслокации t(9; 22)(q34; q11). В месте разрыва хромосомы 9 локализован протоонкоген с-abl. Разрыв хромосомы 22 происходит внутри ло-
16
куса, являющегося частью гена bcr. При транслокации в Ph’-хромосоме соединяются 3’-область гена abl хромосомы 9q34 и 5’-область гена bcr хромосомы 22q11. При этом образуется химерный ген bcr-abl, с которого синтезируется bcr/abl mРНК и химерный белок p210, вероятно принимающий участие в лейкомогенезе.
В течении заболевания выделяют три последовательные фазы: хроническую, или развернутую; акселерации; бластного криза, или терминальную.
Начало болезни малосимптомное, общее состояние относительно хорошее, жалобы неспецифические: увеличение живота, боли в костях, постепенно нарастающая интоксикация, проявляющаяся утомляемостью, общей
слабостью. Увеличивается селезенка, появляется анемия, нейтрофильный
лейкоцитоз в крови с наличием промежуточных форм, базофилией и эозинофилией. Увеличение лимфоузлов не характерно. В терминальной стадии
усиливается анемия, нарастает геморрагический синдром, характерны лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия, инфекционные осложнения. В КМ и
периферической крови появляются и нарастают бластные клетки.
Для диагностики ХМЛ используется прежде всего цитологический
анализ мазков периферической крови и КМ. В хронической фазе выявляют
нейтрофильный лейкоцитоз, базофилию. Последняя имеет важное значение в
диагностике наряду с выявлением Ph’-хромосомы и гибридного гена bcr-abl.
Гранулоцитарный ряд представлен гранулоцитами на всех стадиях созревания. Преобладают миелоциты и сегментированные нейтрофилы. В хронической фазе аномалии гранулоцитов незначительны или отсутствуют.
При гистологическом исследовании КМ обнаруживается выраженная
гиперплазия гранулоцитов, вплоть до полного замещения ими жировых клеток, со сдвигом влево при сохранении дозревания до сегментоядерных форм.
В нормальном КМ около трети клеток гранулоцитарного ряда составляют
сегментоядерные лейкоциты, при ХМЛ их доля резко уменьшается. Снижа-
17
ется и количество островков эритропоэза. Так, в норме соотношение грануло- и эритропоэза 2:1, при ХМЛ оно достигает 10:1.
Сегментоядерные нейтрофилы при ХМЛ, хотя и выглядят нормальными, но содержание гликогена в них и количество гранул может быть уменьшенным, снижена активность МПО и ЩФ, как признак старения отмечается
гиперсегментация ядер.
Смена медленно текущей хронической фазы ХМЛ более агрессивной
терминальной по клинике и морфологическим изменениям аналогична возникающему de novo острому Лу.
Гематологические признаки бластного криза:
*
30 % и более бластных клеток в КМ и/или периферической кро-
*
очаги бластных клеток в биоптате КМ;
*
эктрамедуллярные очаги с бластными клетками.
ви;
Чаще поражаются лимфоузлы, селезенка, экстрамедуллярная опухоль
иногда напоминает злокачественную лимфому. Появляющиеся при этом бласты имеют морфологические и иммунофенотипические признаки лимфоидной и/или миелоидной дифференцировки (эритро-, миело-, мегакариобласты), а процесс в целом носит характер острого панмиелоза. 2 – высокий
лейкоцитоз без увеличения селезенки исключает диагноз хронического миелоЛа (ХМЛ);
4 – выраженная спленомегалия не наблюдается при ОЛ, но типична
для ХЛ.
Особенности ХМЛ у детей
В детском возрасте частота ХМЛ составляет 1–5,3 % , он встречается
как в раннем, так и в старшем детском возрасте, чаще у мальчиков. Выделяют две формы ХМЛ. Одна имеет типичные признаки ХМЛ взрослых и возникает у детей старше 8 лет (взрослый тип), вторая – ювенильная форма
(ЮХМЛ). Заболевают дети более раннего возраста (95 % случаев первично
18
диагностируется в первые 4 года жизни. В настоящее время четко сформулировано положение, что ХМЛ и ЮХМЛ у детей – абсолютно разные заболевания по особенностям патогенеза, клинической картины, лабораторных
данных, ответа на терапию, течению заболевания.
ЮХМЛ сопровождается миеломоноцитарной пролиферацией, течение
его более агрессивно, с выраженным геморрагическим синдромом, склонностью к инфекционным осложнениям, лимфаденопатией, кожной сыпью, отсутствием Ph’-хромосомы, гена bcr-abl, нарушениями гемопоэза, повышением уровня фетального гемоглобина (HbF) в крови. Картина КМ при ЮХМЛ
отличается от вышеописанной большим (до 12 %) содержанием бластов,
присутствием зрелых и незрелых моноцитов. Количество МГЦ, как правило,
уменьшено.
Наиболее тяжелые органные поражения отмечались в миокарде, почках и печени, причем нередко имело место сочетание патогенетического
влияния основного заболевания, присоединившейся инфекции и терапии,
что необходимо учитывать при выборе тактики лечения у детей с лейкозами.
Сопоставление вида осложнений с формой лейкоза, длительностью заболевания не выявило прямой корреляции между ними, однако все дети, умершие в период ремиссии, погибли от панмиелофтиза.
Трансплантация КМ породила ряд новых проблем: присоединение оппортунистической инфекции, реакцию отторжения трансплантата, болезнь
«трансплантат против хозяина», вено-окклюзивную болезнь и т. д.
Отличительные признаки ХМЛ от ХЛЛ приведены в таблице 5.
Таблица 5
19
30 – 40 лет
Сравнительная характеристика ХМЛ и ХЛЛ
ХМЛ
ХЛЛ
40 –60 лет
Филадельфийская хромосома
+
КМ
•
•
•
•
•
•
пиоидный
•
малиново-красный
Характерно:
Резкое увеличение селезенки
•
Резкое увеличение л/у
Лейкозные тромбы в сосудах • Инфекционные осложнения
многих органов
•
Гемолитическая анемия
Бластные кризы
•
Тр-пения
Расположение лейкозных инфильтратов
Селезенка
пульпа
•
фолликулы с резким их увеличением
Печень
по ходу капсулы, в синусоидах
•капсула, портальные тракты,
образование лимфом
Легкие
межальвеолярные перегородки
перибронхиально
Причины смерти при ХЛ
1. Присоединение инфекции
2. Дисфункция органов при наличии в них массивных лейкемических
инфильтратов: ОПН, печеночная недостаточность, легочная и т.д.
3. При опухолевидном увеличении л/у – сдавление жизненно важных органов
4. Осложнения стероидной, цитостатической терапии
20
Парапротеинемические лейкозы
Это заболевания, в основе которых лежит неопластическая пролиферация плазматических клеток, способных синтезировать иммуноглобулины
или их фрагменты (парапротеины). Все заболевания исходят из В-клеток,
предшественников плазмоцитов. В зависимости от класса и типа синтезируемых и секретируемых парапротеинов выделяют следующие иммунохимические варианты: G-, A-, D-, E-миелому, миелому Бенс-Джонса (болезнь легких
цепей) и др. Клинические и морфологические проявления вариантов сходны.
Обычно миелома протекает по алейкемическому варианту, но возможно и
наличие в крови миеломных клеток.
Виды:
• Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого – Калера)
• Первичная макроглобулинемия Вальденстрема
• Болезнь тяжелых цепей Франклина
Общие признаки парапротеинемических лейкозов
1. амилоидоз (AL-амилоидоз)
2. парапротеинемический отек (миокард, почки, легкие) – парапротеиноз
миокарда, легких, парапротеинемический нефроз.
3. синдром повышенной вязкости крови – парапротеинемическая кома
Миеломная болезнь
Характеризуется неопластической пролиферацией плазматических клеток (плазмобластов) с продукцией моноклоновых иммуноглобулинов (парапротеинов) или их фрагментов, которые обнаруживаются в крови и моче
(белок Бенс – Джонса).
Формы в зависимости от характера роста:
21
1. диффузная
2. диффузно-узловатая
3. множественно-узловатая
Формы в зависимости от характера миеломных клеток:
1. плазмоцитарная
2. плазмобластная
3. полиморфно-клеточная
4. мелкоклеточная миеломы
Морфология миеломной болезни
Миелома может протекать в солитарной форме, в виде одиночного узла,
но чаще она бывает множественной. Происходит образование диффузных
или очаговых (плазмоцитомы, миеломы) миеломных инфильтратов.
Локализация опухолей:
–
плоские кости (ребра, кости черепа)
–
позвоночник, реже – трубчатые кости
–
внутренние органы – селезенка, лимфоузлы, печень, легкие и др.
В костях – разрастающаяся опухолевая ткань ведет к деструкции костной ткани и развитию патологических переломов. При диффузном разрастании опухолевой кроветворной ткани наблюдается остеолизис и остеопороз
— образование гладкостенных, как бы штампованных дефектов.
При миеломной болезни в связи с секрецией опухолевыми клетками парапротеина часто развивается AL-амилоидоз. Наибольшее значение среди
парапротеинемических изменений имеет парапротеинемический нефроз, или
миеломная нефропатия. В основе парапротеинемического нефроза лежит избыточное накопление в канальцах и в строме мозгового, а затем и коркового
вещества парапротеина Бенс-Джонса, ведущее к нефросклерозу. Такие почки
получили название “миеломные сморщенные почки”. Развивающаяся уремия
22
является в 30% случаев причиной смерти больных миеломой. Другой частой
причиной смерти служит присоединение инфекций.
ЛИМФОМЫ
Лимфомы – это новообразования лимфоидной ткани, которые могут
первично возникать в центральных органах иммуногенеза, лимфатических
узлах или экстранодально.
Термин был предложен в 1871 г. Т. Бильротом. Все лимфомы условно
делят на две группы: лимфогранулематоз (ЛГМ), или болезнь Ходжкина
(ЛХ) и неходжкинские злокачественные лимфомы (НХЛ), которые раньше
называли лимфосаркомами и ретикулосаркомами. Выделение ЛХ в самостоятельную группу обусловлено своеобразным характером гистологической
структуры с крайне скудным содержанием собственно неопластических элементов, а также чувствительностью к особым схемам терапии.
При развитии лимфом очень часто один из первых и главных симптомов
– лимфаденопатия – увеличение размеров лимфатических узлов в одной или
нескольких зонах. Кроме того, характерны общие симптомы интоксикации
(лихорадка > 380 C, профузный ночной пот, потеря массы тела).
Выделяют локализванные и генерализованные формы:
• Локализованные – поражение лимфоузлов или экстранодальная локализация (желудок, легкие и др.)
• Генерализованные – поражение лимфоузлов, селезенки, печени, костного мозга и др. органов.
Лимфомы могут лейкемизироваться (более 25 % бластов в КМ соответствует диагнозу лейкемия).
Лимфома Ходжкина
ЛХ – особая форма злокачественных лимфом, которая возникает в центральных и периферических органах иммунной системы и способна к си-
23
стемному распространению с поражением других экстранодальных органов
и тканей.
Название болезнь Ходжкина предложил S. Wilkes (1865) из Лондонской
медицинской школы через 33 года после опубликования своим предшественником Томасом Ходжкиным (T. Hodgkin) в 1832 г. в сборнике научных
трудов сообщения о 7 случаях своеобразного поражения лимфатических узлов и селезенки, которое было названо «О некоторых патологических проявлениях в абсорбирующих железах и селезенке». В этой работе Ходжкин анализировал клиническую картину, аутопсийные данные своих пациентов и
проводил дифференциальную диагностику между воспалительными проявлениями инфекционного заболевания и идиопатической гипертрофией лимфоидных органов.
В течение многих десятилетий опухолевую природу ЛХ подвергали
сомнению, и лишь в последние годы с помощью современных молекулярногенетических методов окончательно подтверждены неопластические свойства и лимфоидное происхождение клеток Ходжкина и Рид-Штернберга.
Особенности морфологической структуры ЛХ заключаются в том, что микроскопическая картина очагов поражения действительно часто напоминает
реактивный гранулематозный процесс, в котором специфические опухолевые клетки встречаются редко и не повсеместно, а преобладают реактивные
элементы воспалительного ряда – лимфоидные и плазматические клетки,
эозинофильные и нейтрофильные лейкоциты, гистиоциты на гранулематозном фоне в сочетании с ангиоматозом, очагами некроза, пролиферацией
фибробластов и разрастаниями соединительной ткани.
Возрастные пики заболеваемости:
– больные 15–34 лет
– и после 55 лет
• Характерно постепенное вовлечение лимфоузлов: шейные, средостение,
подвздошная область.
24
• Клеточный состав опухоли полиморфен. Различают следующие виды
опухолевых клеток при ЛХ:
1. Малые и большие клетки Ходжкина -– крупные одноядерные клетки, с оксифильной или слабо базофильной цитоплазмой, похожие на иммунобласты. Ядра крупные, часто двудольчатые или даже многодольчатые, с
утолщенной мембраной, везикулярным хроматином и сниженной плотностью хроматина вокруг эозинофильного ядрышка. Одноядерные клетки
Ходжкина не считаются диагностическими при постановке первичного диагноза.
2. Клетки Рид – Березовского – Штернберга (РШ-клетки):
классические – клетки больших размеров, имеющие два овальных или округлых ядра с небольшой выемкой с одной из сторон. Ядра располагаются часто рядом, симметрично, создавая впечатление зеркального
изображения. В ядрах определяются крупные эозинофильные ядрышки,
окруженные просветлением из-за сгущения хроматина к периферии (светлая
зона вокруг ядрышка).
pop-corn – это особая разновидность клеток РШ, которые содержат
многодольчатые ядра, напоминающие воздушную кукурузу.
лакунарные – крупные клетки с широкой цитоплазмой и многодольчатым светлым ядром без четко определяемого ядрышка. Вокруг таких клеток
часто определяется свободное пространство – «лакуна», из-за тканевой ретракции при фиксации ткани формалином. Характерны для варианта с нодулярным склерозом.
Диагноз ЛХ устанавливают только на основании патогистологического
исследования лимфатического узла (реже – других тканей) при обнаружении
клеток Рид-Штернберга.
В зависимости от количества, расположения опухолевых клеток и их
соотношения с неопухолевыми различают следующие гистологические варианты ЛХ:
25
1. С преобладанием лимфоидной ткан
2. Смешанноклеточный
3. Нодулярный склероз
4. С истощением (подавлением) лимфоидной ткани
Вариант с преобладанием лимфоидной ткани составляет 10%. Встречается в любом возрасте. При этой форме клетки Рид-Штернберга единичны,
преобладают многочисленные лимфоциты, гистиоциты.
Смешанноклеточный вариант встречается чаще в среднем возрасте и
составляет 40% всех случаев ЛХ. Гистолгически в лимфоузле мы видим различные клетки (лимфоциты, гистоициты, плазматические клетки, эозинофилы), среди которых разбросаны опухолевые клетки. Количество их становится больше, по сравнению с предыдущим вариантом.
Нодулярный склероз – самая частая форма ЛХ, удельный вес ее составляет 45%. Это единственная форма, при которой среди больных преобладают женщины. Данная форма характеризуется своеобразными кольцевидными расположениями коллагена, делящих узел на участки округлой
формы (нодули). Характерны лакунарные клетки Рид-Штернберга.
На долю варианта с истощением лимфоидной ткани приходится не более 1 % случае. Чаще встречается у пожилых людей. Характеризуется преобладанием опухолевых клеток (Ходжкина, Рид-Штернберга), которые образуют целые скопления (полосы).
Прогноз при ЛХ определяется прежде всего стадией процесса и наряду
с этим он во многом зависит от варианта гистологической структуры опухоли. Внедрение новых методов диагностики и лечения больных ЛХ привело к
определенной переоценке прогностической значимости гистологического
варианта опухоли, и в настоящее время неблагоприятным в клиническом
плане считают главным образом только вариант лимфоидного истощения.
При других вариантах применение современных методов комплексного лечения ЛХ позволяет добиться хороших отдаленных результатов у подавля-
26
ющего большинства больных, и пятилетняя выживаемость при всех стадиях
заболевания составляет, по данным разных авторов, от 75 до 90 %.
Причины смерти при ЛХ
1. Сдавление жизненно важных органов увеличенными лимфоузлами
2. Присоединение инфекции
3. Кахексия
4. Амилоидоз
5. Дисфункция органов
Неходжкинские лимфомы (НХЛ)
Принципы классификации НХЛ
•
По размерам и морфологии клеток
•
По степени дифференцировки
•
По происхождению (Т- и В- клеточные)
•
По степени распространенности и характеру роста в л/у (фолликулярные,
диффузные смешанные)
•
По степени злокачественности и прогнозу
Последний принцип имеет наибольшее значение в клинике. При этом
различают следующие клинические разновидности лимфом: а) вялотекущие,
при которых продолжительность жизни больных без лечения исчисляется
годами; б) агрессивные – продолжительность жизни больных без лечения
может составлять лишь несколько месяцев и в) высокоагрессивные, при которых без лечения пациенты погибают в течение двух-трех недель. Как ни
парадоксально, но высокоагрессивные НХЛ могут быть полностью излечены
с помощью адекватной полихимиотерапии, тогда как вялотекущие лимфомы
стойко рецидивируют и редко излечиваются.
27
Отличия НХЛ от ХЛ:
1. При НХЛ одновременно в процесс вовлекаются узлы разных локализаций, при ХЛ – сначала узлы (или узел) одного региона (в 90 % случаев заболевание начинается с лимфоузлов шеи).
2. При НХЛ клеточная популяция мономорфна, при ХЛ – полиморфна
(различные типы опухолевых клеток и разнообразные неопухолевые элементы).
3. Возраст начала: ХЛ – чаще у детей и молодых, НХЛ – чаще после 40
лет.
4. Прогноз: при ХЛ всегда лучше (80% вылечивается), при НХЛ – хуже.