инструкцию - Аптека Lesta

Форма выпуска, состав и упаковка
Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный
или светло-желтого цвета. 1 мл 1 фл. ритуксимаб 10 мг 100 мг. Вспомогательные вещества: натрия цитрата
дигидрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный
или светло-желтого цвета. 1 мл 1 фл. ритуксимаб 10 мг 500 мг. Вспомогательные вещества: натрия цитрата
дигидрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела.
Фармакологическое действие
Медицинский иммуно-биологический препарат, представляет собой химерное моноклональное антитело
мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген
расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических
клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более,
чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. После связывания с антителом CD20 не
интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не
циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции,
опосредующие лизис В-клеток.
Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной
лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro. Число
В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы, и начинает
восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 мес,
достигая нормальных значений через 9-12 мес после завершения терапии.
У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует,
большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества.
Антихимерные антитела выявлены у 1.1% (4 из 356) обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у
10% - с ревматоидным артритом. Фармакокинетика Неходжкинская лимфома У больных c рецидивирующей
В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его T1/2 возрастают при увеличении дозы.
После 1-й в/в инфузии в дозе 375 мг/м2 T1/2 ритуксимаба составляет 76.3 ч, после 4-й инфузии - 205.8 ч.
Cmax после 1-й инфузии составляет 205.6 мкг/мл, после 4-й инфузии – 464.7 мкг/мл, плазменный клиренс 0.0382 л/ч и 0.0092 л/ч, соответственно.
Индивидуальные различия сывороточной концентрации препарата достаточно выражены. При эффективном
лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация препарата отрицательно
коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение
3-6 мес после последней инфузии.
У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба
сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или
фолликулярной, получающих такие же дозы препарата. Ревматоидный артрит После двух в/в инфузий по
1000 мг с 2-недельным перерывом Cmax ритуксимаба - 369 мкг/мл, средний T1/2 – 19.2-20.8 сут, средний
системный клиренс – 0.23 л/сут и Vd в равновесном состоянии – 4.6 л.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Vd и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у
женщин; коррекции дозы ритуксимаба не требуется. Данные по фармакокинетике у больных с почечной и
печеночной недостаточностью отсутствуют.
Показания
Неходжкинская лимфома:
* рецидивирующая или устойчивая к химиотерапии В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская
лимфома низкой степени злокачественности, или фолликулярная;
* фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией по схеме CVP у ранее нелеченных
пациентов;
* фолликулярная лимфома, в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;
* CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, в комбинации с
химиотерапией по схеме СНОР.
Ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или
неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора
некроза опухолей (ФНО-α).
Режим дозирования
Стандартный режим дозирования Вводят в/в путем инфузии (медленно), через отдельный катетер, в дозе 375
мг/м2, 1 раз в неделю. Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций. Рекомендуемая начальная
скорость первой инфузии составляет 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин,
доводя до максимальной скорости - 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и
увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч. Перед каждой инфузией
Мабтеры необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол;
антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).
Если Мабтера не применяется в комбинации с CHOP или CVP химиотерапией, в состав премедикации также
включают кортикостероиды. Коррекция дозы в ходе терапии Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется.
Если Мабтеру вводят в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР или CVP, снижение дозы
химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.
Первоначальная терапия: при монотерапии у взрослых - 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.
В комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон): 375 мг/м2, в первый день цикла
химиотерапии после в/в введения кортикостероида в качестве компонента схемы CVP; 8 циклов (цикл - 21
день). Повторное применение в случае рецидива: у пациентов, ответивших на первый курс терапии - 375
мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Поддерживающая терапия: после ответа на индукционную терапию
назначают в дозе 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.
В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг/м2, в первый день каждого цикла химиотерапии, 8
циклов, после в/в введения кортикостероида. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид,
доксорубицин и винкристин) вводят после назначения Мабтеры.
Ревматоидный артрит
Первоначальная терапия: назначают в дозе 1000 мг в/в капельно, медленно, через 30 мин после в/в введения
метилпреднизолона 100 мг, 1 раз в 2 недели, курс лечения - 2 инфузии. Повторное применение возможно
через 6 -12 месяцев после первого курса терапии: 1000 мг 1 раз в 2 недели, курс лечения - 2 инфузии.
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Правила приготовления и хранения раствора
Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной
концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций
или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания
аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо
осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски. Т.к. Мабтера не
содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.
Приготовленный инфузионный раствор
Мабтеры стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре
от 2° до 8°С. Врач несет ответственность за приготовление, условия и время хранения готового раствора до
его использования.
Эффективность лечения
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Монотерапия
Первоначальная терапия, 4 недели. У больных с рецидивирующей или устойчивой к химиотерапии Вклеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получавших
Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в виде 4 в/в инфузий 1 раз в неделю суммарная частота ремиссии составила 48%,
полной ремиссии – 6%, частичной ремиссии – 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания - 13
мес. Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D
(классификация IWF) была выше, чем с подтипом А (58% и 12%, соответственно); у больных с диаметром
наибольшего опухолевого очага менее 5 см выше, чем при диаметре очага более 7 см (53% и 38%) и у
больных с химиочувствительным рецидивом – выше, чем с химиоустойчивым (продолжительность ремиссии
менее 3 мес) 53% и 36%, соответственно. Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной
пересадки костного мозга 78% по сравнению с 43% у пациентов без пересадки костного мозга. Частота ответа
на терапию Мабтерой не коррелирует с возрастом, полом, степенью злокачественности, массивным
поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Но получена статистически значимая корреляция
между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали
на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0.0186). Первоначальная
терапия, 8 недель.
У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени
злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%, медиана времени до прогрессирования
заболевания при ответе на терапию составляет 19.4 мес (диапазон 5.3-38.9 мес). Первоначальная терапия
при заболевании с массивным поражением, 4 недели.
У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени
злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥10 см) общий
ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию – 9.6 мес
(диапазон 4.5–26.8 мес). Повторная терапия, 4 недели. Частота ремиссии у повторно леченных больных
сопоставима с таковой при первом курсе терапии.
У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени
злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой при
ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%, медиана времени до прогрессирования
заболевания у ответивших – 17.8 мес.
Комбинация с CVP (R-CVP) При комбинированной терапии R-CVP (Мабтера 375 мг/м2 в первый день каждого
цикла, циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40
мг/м2/сут, 1-5 день; каждые 3 недели, всего 8 циклов) главные критерии эффективности - снижение риска
отсутствия терапевтического ответа на 67% и увеличение времени до развития неэффективности терапии с
6.7 мес до 25.9 мес (р<0.0001).
Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила:
80.9% по сравнению с 57.2 % (р<0.0001). Через 18 мес после начала терапии медиана продолжительности
ответа на лечение не была достигнута в группе R-CVP и составила 9.8 мес в группе CVP (р<0.0001). Риск
рецидива заболевания снизился на 70% при назначении R-CVP (р<0.0001). Частота выживаемости без
событий через 12 мес терапии составила 69% в группе R-CVP, по сравнению с 32% в группе CVP. Мабтера
увеличивает время до назначения новой терапии или смерти, время до прогрессирования заболевания с 14.5
до 27 мес (р25 000/мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток
мантийной зоны); нейтропении (менее 1500/мкл), тромбоцитопении (менее 75 000/мкл); при хронических
инфекциях.
Беременность и лактация
Действие ритуксимаба у беременных не изучалось. Повреждающее действие Мабтеры на плод и влияние
препарата на способность к деторождению неизвестно.
Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG проникают через плацентарный барьер ритуксимаб может
вызвать истощение пула В-клеток у плода. Мабтеру не следует назначать при беременности за исключением
случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. В период
лечения и в течение 12 месяцев после его окончания женщины детородного возраста должны использовать
эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком.
Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком
Мабтеру не следует применять в период лактации. Особые указания Мабтеру вводят под тщательным
наблюдением онколога, гематолога или ревматолога, при наличии необходимых условий для проведения
реанимационных мероприятий. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением
цитокинов или других медиаторов.
У большинства больных в пределах 30 мин-2 ч после начала первой инфузии Мабтеры появляются
лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, артериальную
гипотензию, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд,
раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в
некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции трудно
отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о
летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата.
Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения Мабтеры и проведения
поддерживающих мероприятий (в т.ч. в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и
ацетаминофена, бронходилататоров, ГКС).
В большинстве случаев после полного исчезновения симптомов инфузию можно возобновить со скоростью,
составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с
инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью
завершить.
Побочное действие со стороны легких: возможно нарастание симптомов со временем или клиническое
ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми
инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Продолжение
терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых
инфузионных реакций. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием
интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала
первой инфузии.
При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и
назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинических
симптомов может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочных
симптомов. Синдром быстрого лизиса опухоли возможен после первой инфузии Мабтеры у больных с
большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов.
Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, острую почечную
недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска нуждаются в тщательном врачебном
наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого
лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном
числе случаев терапию.
Мабтерой продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли. Больным с большим
числом циркулирующих злокачественных клеток (более 25 000/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой
(например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск
чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, Мабтеру следует назначать с
крайней осторожностью, под тщательным наблюдением и лишь при неэффективности всех других методов
лечения. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью.
В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций при в/в введении белковых
препаратов необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и
кортикостероидные препараты.
В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми
заболеваниями в анамнезе. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии
Мабтеры следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.
Хотя монотерапия Мабтерой не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью
принимать решение о назначении препарата при нейтропении менее 1500/мкл и тромбоцитопении менее 75
000/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Применение Мабтеры у
пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением
функции костного мозга не сопровождалось симптомами миелотоксичности.
В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая
подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой. Инфекции: очень редко при
назначении комбинации Мабтеры с химиотерапией отмечались реактивация гепатита В или фульминантный
гепатит, связь которых с приемом Мабтеры не установлена.
Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать. Иммунизация: безопасность и эффективность
иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой не
изучались. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба.
Вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется при снижении количества В-клеток.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работе с машинами и механизмами неизвестно, хотя
фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое
влияние.
Передозировка
Случаи передозировки у человека не наблюдались. Эффективность и безопасность применения ритуксимаба
в разовых дозах более 1 г не изучены.
Лекарственное взаимодействие
Данные о возможном лекарственном взаимодействии Мабтеры ограничены. При назначении с другими
моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против
белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.
Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры и препаратов, которые могут
уменьшить число нормальных В-клеток (помимо схемы СНОР или CVP), точно не установлены. Мабтера
совместима с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 2° до
8°С. Срок годности - 2.5 года.