amyotrophic lateral sclerosis (боковой амиотрофический склероз) Каина Елена Насонов Максим Окулов Марк Рудакова Арина Боковой амиотрофический склероз (amyotrophic lateral sclerosis) Также известен как: Болезнь моторных нейронов Болезнь Шарко Болезнь Лу Герига Впервые описана в 1869г. Жан-Мартеном Шарко. Патогенез Дегенерация периферических и корковых мотонейронов Денервирование и атрофия мышц Истончение кортиспинальных путей боковых канатиков спинного мозга ведет к замене их соединительной тканью. Статистика и эпидемиология БАС Заболеваемость: 1-2 человека из 100 000 в год о.Гуам: 143 человека на 100 000 в год Средняя продолжительность жизни: 0,5 – 3 года Наследственный БАС – около 10% случаев. Характер наследования: аутосомно-доминантный тип (семейный БАС, мутации SOD1, 20%) аутосомно-рецессивный тип Х-сцепленный доминантный тип Ген SOD1 Расположен на длинном плече 21 хромосомы (21q22.1) Пять коротких экзонов Ген в основном экспрессируется в клетках печени, почек, в стенках сосудов, спинном и головном мозге (фермент SOD1 составляет до 1% от всех водорастворимых белков) Экспрессия стабильна, не регулируется SOD1: супероксид дисмутаза [Cu-Zn] Участвует в разрезании ДНК во время апоптоза Ингибитор апоптоза нейронов Организация и генезис нейрофиламентов цитоскелета Регуляция гомеостаза миелиновых оболочек Регуляция гомеостаза структуры и функций мускульных клеток Метаболизм глутатиона (трипептид глутаминовая кислота – цистеин – глицин) – участник многих ОВР Утилизатор свободных радикалов SOD1: супероксид дисмутаза [Cu-Zn] EC number 1.15.1.1 154 аминокислоты Образует гомодимер с дисульфидным мостиком Катализ реакции утилизации свободных супероксид-анионов 2O−2 2H H 2 O 2 +O 2 Содержит 2 сайта связывания Zn и Cu Связанная медь – катализатор реакции Ионы транспортируются к активному сайту по катионному каналу Мутации SOD1 Наследственный и некоторые формы спорадического БАС: насчитывается 113 мутаций гена. 100 из 113 — миссенс-мутации, остальные — нонсенс-мутации, инсерции и делеции. Вызывают дефекты связывания меди, цинка и некоторые замены в катионном канале, которые ведут к неспособности выполнять ферментативную функцию. Эффекты: оксидантный шок (мутация H44R) О2- способен отщеплять Fe+ от белков, образовывать H2O2 связывание мономеров в сложные токсичные фибриллярные агрегаты (H81A) Предполагается, что мутантные SOD1 могут нарушать пути протеолиза в клетке. Пример – G86R, доказана связь со снижением шаперонной активности в мотонейронах мышей. Дисфункции органелл, клеток, органов Свободные радикалы разрушают белки, жиры, ДНК клетки. Повреждения цитоскелета. Повреждения митохондрий. Фрагментация аппарата Гольджи. Экспрессия генов раннего реагирования, апоптоз. Повреждения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Участие излишнего поступления ионов кальция (токсично). Последствия гибели нейронов: Увеличенное количество cdk-1 и циклина В (регуляция S -> G2), увеличение синтеза апоптических белков, увеличение активности протеолитических ферментов. Повреждения ГЭБ: ишемия спинного мозга, накопление глутамата (токсично), пусковой механизм апоптоза и аксональной дегенерации. Методы лечения Антиоксидантная терапия – паллиативная. FDA одобрен препарат Riluzole (Rilutek), обладающий антиглутаматным действием и, предположительно, блокирующий кальциевый канал На мышах исследуется возможность применения siRNA, вызывающей сайленсинг мутантного гена SOD1. Вирусная и прионная теории В исследовании принимали участие 17 пациентов больных БАС и 29 пациентов с отсутствием БАС в качестве контрольной группы. У 15 пациентов с БАС и у одного пациента из контрольной группы была выявлена нуклеотидная последовательность, гомологичная нуклеотидной последовательности энтеровируса (полиомиелита) со степенью гомологичности 86-94%. Прионная теория основывалась на нахождении молекул, гомологичных прионным белкам. Не подтвердилась. Спасибо за внимание!
