Общий курс лекци по патфизо

ДЕПАРТАМЕНТ ОБРАЗОВАНИЯ И МОЛОДЕЖНОЙ ПОЛИТИКИ ХМАО-ЮГРЫ
ХАНТЫ-МАНСИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ
АКАДЕМИЯ
КАФЕДРА НОРМАЛЬНОЙ И ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИОЛОГИИ
В.И.Корчин
КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ОБЩЕЙ И ЧАСТНОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Ханты-Мансийск - 2014
ЧАСТЬ I
ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
И ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
ГЛАВА 1
ПРЕДМЕТ, СОДЕРЖАНИЕ И МЕТОДЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ.
ОБЩАЯ ЭТИОЛОГИЯ И ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ
Патофизиология и ее место среди медико-биологических
и клинических наук
Термин «патофизиология» происходит от двух слов: «патология» и «физиология». Термин
«патологическая физиология» впервые использовал Галиот, выпустивший в 1819 г. учебник
под названием «Общая патология и патологическая физиология»; этим термином пользовался Р. Вирхов (с 1847 г.), а утвердил его В.В.Пашутин, издав «Лекции по общей патологии
(патологической физиологии)».
Наряду с термином «патофизиология» за рубежом в ряде стран используется термин «экспериментальная патология», введенный еще Франсуа Мажанди (1783–1855).
Так что же такое патофизиология? Это наука, изучающая нарушенные функции больного организма и ставящая своей задачей выяснение наиболее общих закономерностей возникновения, течения и исхода заболевания.
Объектом исследования патофизиологии является больной организм, а предметами изучения служат:
1) выяснение общих и частных механизмов, лежащих в основе резистентности организма,
возникновения, развития и завершения патологических процессов и болезней;
2) изучение типовых патологических процессов, различная комбинация которых определяет клиническую картину заболеваний;
3) выявление специфичных для отдельных органов и систем типовых форм нарушений
функций и их восстановления.
Как учебная дисциплина патофизиология состоит из трех разделов:
1. Общая патофизиология. Она включает общую нозологию (учение о сущности болезни),
формирующую основные понятия и категории патологии, создающую классификации и
номенклатуру болезней и изучающую социальные аспекты патологии; общую этиологию —
учение о причинах и условиях возникновения болезни и принципах этиотропной профилактики и терапии; общий патогенез — учение о механизмах устойчивости, общих механизмах
развития болезни, механизмах выздоровления и умирания и о принципах патогенетической
профилактики и терапии, а также учение о наследственности, конституции и реактивности.
2. Типовые патологические процессы (воспаление, лихорадка, гипоксия, аллергия, отек
и др.) — т.е. те процессы, которые часто выступают в качестве компонента многих заболеваний.
3. Частная патофизиология. Этот раздел включает типовые формы нарушений органов и
систем: дыхания, кровообращения, крови, пищеварения, печени, эндокринной и нервной
систем, почек и др.
Подчеркну, что клиницисты изучают болезни на основании клинической симптоматики:
диагностики и лечения применительно к конкретному заболеванию и фиксируют внимание
на специфических чертах, отличающих одно заболевание от другого, или одно и то же заболевание, но по-разному протекающее у разных людей, а патофизиологи изучают то общее,
что наблюдается у больных при заболеваниях сердца, почек, печени, легких.
История возникновения и развития отечественной патофизиологии неразрывно связана с
именем замечательного российского ученого, профессора Виктора Васильевича Пашутина
(1845–1901), которого считают одним из основоположников патофизиологии как науки и
учебной дисциплины в России.
Поэтому выделяют «допашутинский» период (с 30-х гг. XVIII столетия, когда начинают
открываться российские университеты, и до 1874 г. — года открытия В.В. Пашутиным
первой в России кафедры общей и экспериментальной патологии в Казанском университете,
когда патофизиология (общая патология) как самостоятельная наука и учебная наука еще не
существовала, но ее вопросы излагали на кафедрах патологической анатомии, физиологии,
терапии.
С открытием первой кафедры в России начинается второй период в развитии отечественной патофизиологии — «послепашутинский». Создаются патофизиологические школы:
петербургская (создатель — В.В. Пашутин), московская (А.Б. Фохт), киевская
(В.В. Подвысоцкий), томская (П.М. Альбицкий, ученик В.В. Пашутина), харьковская (А.В.
Репрев) и др. Подробнее о каждом основоположнике научных школ и их учениках вы прочтете в учебниках.
Методы изучения патофизиологии
Патофизиологи используют четыре основные группы методов:
1. Эксперимент на живых объектах. Осуществляется на различных видах животных, на
отдельных органах, тканях, клетках и субклеточных структурах.
Для постановки эксперимента и познания закономерностей возникновения и течения патологических процессов необходимы: а) рабочая гипотеза или идея; б) метод, обеспечивающий
возможность проверки гипотезы; в) правильная оценка результатов эксперимента.
Выбор животного имеет исключительно важное значение для успешного изучения закономерностей развития патологических процессов. Например, экспериментальные язвы желудка лучше вызывать у крыс, а не у кроликов — у них часто наблюдаются спонтанные язвы
желудка. Инфекционные процессы не следует изучать на крысах — они устойчивы к инфекции (лучше всего на кроликах, мышах). Аллергию, анафилактический шок лучше моделировать на морских свинках, неврозы — на собаках.
Используют следующие основные методы эксперимента:
• метод выключения — удаление или повреждение какого-либо органа и сравнение появившихся симптомов с клинической картиной заболевания при предполагаемом поражении
функции того же органа у человека;
• метод включения — введение в организм животных различных веществ, экстрактов из
тканей, гормонов и сравнение полученных результатов с результатами аналогичных воздействий при тех или иных заболеваниях человека;
• метод раздражения — изменение функции того или иного органа путем различных воздействий (при раздражении блуждающего нерва возникает брадикардия);
• метод изолированных или «переживающих» органов (изолирование сердца, печени);
• метод тканевых культур, который позволяет изучать процессы малигнизации и оценивать эффективность противоопухолевых препаратов;
• метод сравнительной патологии — изучение в сравнительном (эволюционном) аспекте
лихорадки, воспаления, гипоксии и т.д.
Правомерно ли переносить на человека данные и выводы патофизиологического эксперимента, проведенного на животных? Нет, т.к. эксперимент не воспроизводит полностью
болезни человека. Законы развития заболеваний в человеческом обществе имеют принципиальные отличия от закономерностей развития патологических процессов в животном мире:
• в обществе людей в определенной мере отсутствует естественный отбор;
• огромна роль социального строя;
• у животных отсутствует вторая сигнальная система, играющая у человека большую роль
в процессах приспособления и защиты;
• ряд заболеваний (язвенная и гипертоническая болезнь, ИБС) лишь с известным приближением могут быть получены в эксперименте.
Однако данные эксперимента — средство для более глубокого анализа механизмов развития болезней у человека.
2. В последние годы быстро развивается клиническая патофизиология с широким использованием современных высокоинформативных биофизических, биохимических, электрофизиологических и других методов исследования непосредственно в клинике.
3. Методы физического и математического моделирования. Построение математических моделей осуществляется тогда, когда имеется возможность связать математическими
соотношениями основные параметры изучаемого объекта и условия, определяющие возможность его функционирования (модель работы головного мозга, сердца).
4. Важное значение для медицинской науки и практики имеет теоретическая разработка
философских и методологических аспектов, ее фундаментальных понятий и категорий,
системного принципа в патологии.
Значение изучения патофизиологии для практической медицины:
1. Для диагностики: зная общую закономерность, легче разобраться в частном вопросе.
Например, у больного отмечается лихорадка, нейтрофильный лейкоцитоз, повышенная СОЭ,
т.е. общие признаки воспаления, которые при соответствующих жалобах больного и дополнительных исследованиях легких облегчают постановку диагноза пневмонии.
2. Для прогноза: при правильной диагностике нетрудно установить прогноз — благоприятный или неблагоприятный.
3. Для терапии (лечения): лечение может быть этиологическим, т.е. направленным на причину заболевания; патогенетическим, т.е. направленным на механизмы его развития и
течения, на главное звено патогенеза, и симптоматическим, т.е. направленным на отдельные
симптомы заболевания. Наибольшее значение имеет патогенетическая терапия.
4. Для профилактики: она может быть этиологической, направленной на устранение причины, предупреждения контакта с болезнетворным этиологическим фактором (СПИД —
одноразовые шприцы, личная гигиена; ионизирующая радиация — радиационная защита,
дозиметрический контроль); патогенетической, направленной на повышение реактивности
организма (вакцинация, закаливание и т.д.).
Общая этиология
Термин «этиология» происходит от греч. этио — причина + логос — учение. Его ввел
древнегреческий философ-материалист Демокрит, основоположник каузального направления
в медицине.
Этиология — это учение о причинах и условиях возникновения и развития болезней. Изучая этиологию, мы отвечаем на вопрос: почему, в силу каких причин и условий возникло
заболевание.
По широте охвата изучаемого явления этиологию делят на:
• общую, изучающую общие закономерности происхождения целых групп заболеваний
(инфекционных, аллергических, онкологических);
• частную, изучающую причины возникновения отдельных заболеваний — сахарного диабета, пневмонии, инфаркта миокарда.
По происхождению все этиологические факторы делят на две группы: а) внешние, или экзогенные, и б) внутренние, или эндогенные.
Внешние факторы подразделяются на механические, физические, химические, биологические, психогенные (вызывают ятрогенные заболевания).
К «внутренним» относят наследственные и конституциональные факторы. Слово «внутренние» берут в кавычки, ибо в конечном счете — это также внешние факторы. Например,
основная причина болезни — радиация — подействовала на организм предков, вызвала
изменения в генетическом аппарате (мутацию), и эти изменения передавались из поколения в
поколения, и каждый новый индивидуум оказывался больным уже вне зависимости от этой
причины.
По интенсивности действия различают следующие факторы:
• чрезвычайные, или необычные, экстремальные (большая доза яда, электрический ток,
молния и др.);
• обычные, но действующие в необычных количествах и размерах (недостаточное содержание кислорода в воздухе);
• индифферентные — факторы, которые у большинства людей не вызывают заболеваний,
но у некоторых при определенных условиях могут стать причиной заболевания (пыльца
растений, антибиотики).
Условие — это такой фактор, обстоятельство или их комплекс, которые, воздействуя на
организм, сами по себе вызвать заболевание не могут, но они влияют на возникновение,
развитие и течение заболевания (микобактерии туберкулеза вызывают заболевание лишь при
наличии неблагоприятных условий).
Условия по происхождению делят на внешние и внутренние, а по влиянию на организм —
на благоприятные и неблагоприятные.
Неблагоприятные условия усугубляют связь между причиной и следствием и способствуют возникновению заболевания (утомление, недостаточное питание), а благоприятные,
наоборот, разрывают причинно-следственные отношения и препятствуют возникновению
заболевания (хорошее питание, здоровый образ жизни).
Внешние условия делят на бытовые, социальные, природные.
Роль причинного фактора в возникновении заболевания:
а) причинный фактор необходим. Всякое заболевание имеет свою причину, без нее болезнь
не может возникнуть ни при каких условиях;
б) причинный фактор незаменим, т.е. не может быть заменен совокупностью неблагоприятных условий;
в) причина действует непосредственно на организм, вызывая то или иное следствие — заболевание, патологический процесс. Однако патогенное действие большинства причин
реализуется не прямо, а опосредованно через взаимодействие с физиологическими системами
организма;
г) причинный фактор обусловливает основные специфические черты заболевания (клинические проявления гепатита абсолютно непохожи на клинические проявления стенокардии).
Условия, как и причины, необходимы для возникновения заболевания, однако ни одно из
них не является абсолютно необходимым. Условия широко взаимозаменяемы; характер
влияния условий на организм различен. Одни условия могут действовать на организм непосредственно (хорошее питание непосредственно повышает резистентность), а другое —
опосредовано (солнечные лучи снижают вирулентность микобактерий туберкулеза).
Роль причин в развитии заболевания двоякая:
1) В одних случаях причинный фактор играет существенную роль и развитие заболевания
мало зависит или совсем не зависит от условий, в которых он действует. Болезнь существует
до тех пор, пока в организме находится причинный фактор (глистная инвазия, инфекционные
заболевания).
2) Этиологический фактор действует короткое время, доли секунды (пуля, взрыв, радиация), а болезнь развивается на основе смены причинно-следственных отношений.
Роль условий в развитии заболеваний также двоякая:
1) Развитие заболевания мало зависит от условий, что отмечается при действии чрезвычайных этиологических факторов.
2) Чаще условия оказывают существенное влияние на развитие болезни. Оно может быть
благоприятным и неблагоприятным, т.е. условия могут облегчать течение заболевания или
даже обрывать его.
Взаимоотношения между причиной и условиями могут складываться так, что условия
нейтрализуют причину и тогда, например, носитель туберкулезной палочки годами может
оставаться практически здоровым.
О содержании идеалистических и метафизических теорий этиологии болезни (монокаузализм, кондиционализм, конституциализм и др.) вы прочтете в учебниках.
Общий патогенез
Термин «патогенез» происходит от двух слов: греч. патос — страдание и генезис — происхождение, развитие.
Патогенез — это совокупность механизмов, включающихся в организме при действии на
него вредоносных (патогенных) факторов и проявляющихся в динамическом стереотипном
развертывании ряда функциональных, биохимических и морфологических реакций организма, обусловливающих возникновение, развитие и исход заболевания.
Различают частный патогенез, который изучает механизмы отдельных патологических
реакций, процессов, состояний и заболеваний (изучают клиницисты) и общий патогенез,
который предполагает изучение механизмов, наиболее общих закономерностей, лежащих в
основе типовых патологических процессов или отдельных категорий болезней (наследственных, инфекционных и др.).
Изучение патогенеза сводится к изучению так называемых патогенетических факторов,
т.е. тех изменений в организме, которые возникают в ответ на воздействие этиологического
фактора и в дальнейшем играют роль причины в развитии болезни.
Каждый патологический процесс, заболевание рассматривается как длинная цепь причинно-следственных отношений, которая распространяется по типу цепной реакции. Первичным звеном в этой длинной цепи является повреждение, которое возникает под влиянием
патогенного фактора и становится причиной вторичного повреждения, вызывающего третичное и т.д. (воздействие механического фактора — травма — кровопотеря — централизация
кровообращения — гипоксия — ацидоз и т.д.).
В этой сложной цепи причинно-следственных отношений всегда выделяют основное (ведущее, главное) звено. Под основным звеном патогенеза понимают такое явление, которое
определяет развитие процесса с характерными для него специфическими особенностями.
Например, в основе артериальной гиперемии лежит расширение артериол, что обусловливает
ускорение кровотока, покраснение, повышение температуры гиперемированного участка.
Несвоевременное устранение главного звена приводит к нарушению гомеостаза и формированию порочных кругов патогенеза. Они возникают тогда, когда появившееся отклонение
уровня функционирования органа или системы начинает поддерживать и усиливать себя в
результате образования положительной обратной связи. Формируется патологическая система.
В цепи причинно-следственных отношений выделяют местные и общие изменения. Различают четыре варианта взаимосвязи местных и общих процессов в патогенезе:
1. Процесс начинается с местного повреждения органа или ткани в результате действия
внешних или внутренних факторов, затем включаются адаптивные реакции, направленные на
отграничение очага повреждения. При этом локальные адаптивные механизмы существенно
не изменяют основные параметры гомеостаза.
2. Местный процесс через рецепторы и поступление в кровь и лимфу БАВ вызывает развитие генерализованной реакции организма и определенные сдвиги параметров гомеостаза.
3. Генерализация местного процесса при его тяжелом течении отличается максимальной
напряженностью адаптивных и защитных реакций, а также выраженностью патологических
явлений на уровне организма. Возникает общая интоксикация организма, сепсис (системная
воспалительная реакция).
4. Локальные патологические изменения органов и систем могут развиться вторично на
основе первично - генерализованного процесса (при отравлении сулемой преимущественно
поражаются почки).
Патогенное действие этиологических факторов реализуется благодаря трем механизмам
патогенеза: прямого, гуморального и нейрогенного (нервно-рефлекторного).
Прямое повреждающее действие оказывают физические и механические факторы. Гуморальные механизмы патогенеза опосредуются жидкими средами организма: кровью, лимфой,
межклеточной жидкостью. Особую роль этот механизм играет в генерализации патологии.
Нейрогенный механизм патогенеза опосредуется через нервную систему вследствие нарушения регуляторных процессов.
Саногенез
Термин происходит от лат. sanitas — здоровье и греч. genesis — происхождение.
Саногенез — это динамический комплекс защитно-приспособительных механизмов физиологического и патофизиологического характера, развивающийся в результате воздействия
на организм патогенного раздражителя, функционирующий на протяжении всего патологического процесса (от предболезни до выздоровления) и направленный на восстановление
нарушенной саморегуляции организма.
Из определения видно, что в саногенезе принимают участие не только механизмы, сформировавшиеся в процессе заболевания, но и физиологические реакции, имеющие место в
интактном организме и лишь при воздействии патогенного фактора начинающие играть роль
саногенетических. Выделяют первичные и вторичные саногенетические механизмы.
Первичные защитные саногенетические механизмы — это механизмы или препятствующие проникновению в организм патогенного агента, или разрушающие его, или выводящие
его из организма до того момента, как он вызовет развитие патологического процесса (лизоцим слюны, лизосомальные ферменты, кашель, рвота и др.).
Вторичные защитные саногенетические механизмы — 1) это механизмы локализации,
разрушения или выведения из организма проникшего в него патогенного агента; 2) это
механизмы восполнения нарушенных в результате патологического процесса функций (гипертрофия мышцы сердца при длительной увеличенной нагрузке).
Морфофункциональные взаимоотношения при патологии
Согласно распространенной точке зрения болезнь начинается с «чисто функциональных»
изменений, еще не сопровождающихся морфологическими, которые развиваются только
впоследствии и свидетельствуют о том, что патологический процесс уже далеко зашел в
своем развитии. Представление о «первичных» функциональных изменениях и вторичных
«морфологических», т.е. о несовпадении во времени тех и других, широко распространено
еще и сейчас.
Между тем уже однозначно установлено, что никакие, даже самые ничтожные изменения
функции не могут произойти без существующих структурных изменений.
Современные исследования все чаще убеждают нас в том, что действие патогенного фактора выражается, прежде всего, в молекулярных (биохимических) изменениях, «пока невидимых» морфологами. Речь при этом идет об уровне мембран и ядерного аппарата клетки как
главного внутреннего регулятора ее жизнедеятельности. Далее эти изменения начинают
проявляться на следующем, внутриорганоидном уровне, уже доступном морфологу. Нарастая, структурные изменения охватывают органоидный и клеточный уровень.
Следовательно, функциональные изменения идут не впереди морфологических, а рядом с
ними. Более того, хотя оба этих вида изменений на самом деле развиваются синхронно,
каждая фаза патологического процесса (материал практического занятия) проявляется в виде
соответствующих клинико-функциональных признаков не по мере своего развития и завершения, а позже и нередко значительно позже,т.е. когда процесс в целом уже уходит вперед, в
следующие фазы и периоды. Например, первые клинические симптомы так называемого
истинного цирроза печени часто проявляются лишь в финале заболевания в виде асцита, все
еще большой процент неоперабельных опухолей объясняется, главным образом, тем, что
больные предъявляют свои первые жалобы только тогда, когда новообразование достигает
значительного развития.
Эти примеры свидетельствуют о том, что отставание клинических проявлений болезни от
ее действительного хода, их «запоздалость» по сравнению с развертыванием морфологических изменений, представляет собой не случайность, а одну из важнейших общих закономерностей развития патологического процесса. И в связи с этим, как ни парадоксально, клиницист обычно имеет дело не с традиционными «первичными» функциональными изменениями
и «вторичными» морфологическими, а, наоборот, со «вторичными» функциональными
изменениями.
Общая нозология
Нозологией называют учение о болезни. Патология — это тоже учение о болезни, однако
данный термин является более широким, чем «нозология», поскольку патология изучает
болезнь со всех сторон, в любых аспектах: анатомическом, патофизиологическом, биохимическом и т.д. Нозология же ставит перед собой несколько целей:
• цели научно обоснованных понятий, используемых в медицине (здоровье, болезнь, патологический процесс, состояние и др.);
• разработка номенклатуры болезней;
• разработка рациональных классификаций болезней;
• формулирование положений общего учения о болезни;
• формулирование теоретических концепций медицины.
Категория «норма» в биологии и медицине — это оптимум функционирования и развития
организма или совокупность биохимических, функциональных и морфологических свойств
организма, обеспечивающих оптимальную реализацию в данном индивиде видового генотипа.
Определений понятия «здоровье» очень много. Согласно ВОЗ, это состояние полного физического, душевного и социального благополучия организма, допускающего наиболее
полноценное его участие в различных видах общественной трудовой деятельности. Однако
представляется, что большинство определений можно свести по сути к следующему: здоровье — это нормальное состояние организма.
В медицине понятие «болезнь» обычно применяют в двух значениях. Более «узкий» вариант используют для обозначения конкретного заболевания (пневмонии, гастрита, анемии и
др). В этом варианте термин «болезнь» свидетельствует о факте возникновения у конкретного человека определенной болезни, конкретной нозологической формы. Второй вариант
понятия «болезнь» используется для обозначения состояния, качественно отличающегося от
состояния здоровья, т.е. как своеобразной формы жизнедеятельности организма, особого
биологического явления.
Предложено много различных определений термина «болезнь». Они знакомы вам еще со
школы: «болезнь — это жизнь, стесненная в своей свободе»; «болезнь — это жизнь при
ненормальных условиях»; «болезнь — это стесненная в своей адаптации жизнь».
Сейчас чаще используется следующее определение: болезнь — это нарушение нормальной жизнедеятельности организма, возникающее под влиянием вредных для него факторов
внешней среды и характеризующееся ограничением приспособляемости и снижением трудоспособности человека при одновременной активации защитно-компенсаторных механизмов.
Должно быть ясно, что ключевое отличие «нормы» от «патологии» заключается в объеме
возможностей организма к адаптации.
Возникновению болезни нередко предшествует состояние предболезни (преморбидное,
«ни болезнь, ни здоровье»). Предболезнь — это жизнь организма, имеющего дефект, при
котором либо заметно не снижается биологическая или социальная адаптация благодаря
мобилизации приспособительных механизмов, либо снижение адаптации проявляется лишь
при взаимодействии с отдельными факторами внешней среды, которых можно избежать. Это
состояние характеризуется перенапряжением приспособительных — саногенетических —
механизмов организма в связи с действием на него повреждающих факторов и/или проявлением (экспрессией) дефектов генетической программы.
Обычно (хотя не всегда) в процессе болезни можно выделить несколько периодов или стадий: латентную, продромальную, выраженной болезни, исходов заболевания.
Стадия латентного развития болезни, или инкубационная, — период скрытого, клинически
не манифестирующего ее развития: от момента воздействия патогенного агента до первых
признаков болезни. Стадия предвестников (продромы) болезни наблюдается от момента
первых ее проявлений до развития типичной клинической картины.
Болезнь отличается от патологической реакции, патологического процесса и патологического состояния.
Патологическая реакция — неадекватный и биологически нецелесообразный ответ организма или его систем на воздействие обычных или чрезвычайных раздражителей. Это либо
следствие, либо проявление нарушенной реактивности организма. Они могут носить качественный характер в виде извращенных, парадоксальных ответов на определенное воздействие или неадекватных по интенсивности и продолжительности реакций (аллергическая
реакция, неадекватная психоэмоциональная и поведенческая реакция).
Патологический процесс — закономерно возникающая в организме последовательность
реакций на повреждающее действие патогенного фактора. Один и тот же патологический
процесс может быть вызван различными этиологическими факторами и являться компонентом различных заболеваний, сохраняя при этом свои существенные отличительные черты
(воспаление может быть вызвано действием механических, физических, биологических,
химических факторов).
Совокупность патологических процессов определяет патогенез заболеваний. Но болезнь
не является простой суммой патологических процессов. Крупозная пневмония — это не
сумма таких патологических процессов, как воспаление, лихорадка, гипоксия, ацидоз.
Некоторые болезни по существу представляют собой патологический процесс — горная
болезнь, декомпрессионная болезнь.
Патологическое состояние — это стойкое отклонение структуры органа (ткани) от нормы, имеющее биологически отрицательное значение для организма; нарушения, мало меняющиеся во времени. Патологические состояния могут быть генетически детерминированы
(полидактилия, дефект твердого неба) и могут быть следствием ранее перенесенных заболеваний или патологических процессов: последствия травм — рубцы, утрата конечности,
анкилозы; туберкулез позвоночника — горб; рахит — деформация скелета.
Примерами патологических состояний являются также культя (после ампутации конечности), рубцовые изменения тканей после термического ожога, атрофия альвеолярных отростков челюсти в связи с удалением или выпадением зубов и др.
Патологическое состояние может привести к возникновению вторичных более или менее
выраженных патологических процессов или болезней. Например, удаление или выпадение
зубов вызывает атрофию альвеолярных отростков челюсти и приводит к нарушению пищеварения; стойкое рубцовое сужение пищевода вызывает значительные нарушения пищеварения.
Различают следующие формы течения заболеваний:
1) ациклическое или прямолинейное течение (интенсивное нарастание сдвигов);
2) циклическое, протекающее в несколько стадий (лучевая болезнь, инфекционные заболе-
вания).
Течение болезни может быть типическим и атипическим. Последнее характеризуется отклонением от обычного течения и может проявляться в виде стертой формы (с невыраженной симптоматикой), абортивной (с укороченным течением). Молниеносные формы характеризуются быстро нарастающим и тяжелым течением заболевания.
Рецидив — возобновление или усугубление проявлений болезни после их временного исчезновения, ослабления или приостановки болезненного процесса (ремиссии). Рецидивирующее течение характерно для некоторых инфекционных заболеваний (брюшной и возвратный тиф, бруцеллез, малярия; при таких состояниях, как подагра, ревматизм и др.).
Если к основному заболеванию присоединяется другой патологический процесс или другое заболевание, не обязательные для данной болезни, но возникшие в связи с ним, то говорят об осложнении (корь — воспаление легких).
Обострение — стадия течения хронического заболевания, характеризующаяся усилением
имеющихся симптомов или появлением новых.
По продолжительности течения различают острое заболевание (до 2 недель), подострое (от
2 до 6 недель), хроническое (свыше 6–8 недель).
Выздоровление — один из исходов болезни, заключающийся в восстановлении нормальной жизнедеятельности организма после болезни. О выздоровлении судят по морфологическим, функциональным и социальным критериям. Когда нет морфологического и функционального восстановления, то очень важна социальная реабилитация. Следует помнить о том,
что выздоровление не является возвратом к исходному состоянию (аппендэктомия). Различают полное и неполное выздоровление. Последнее характеризуется неполным восстановлением нарушенных во время болезни функций, с ограничением приспособительных возможностей организма и трудоспособности.
Смерть — это самый неблагоприятный исход заболевания. Она может быть естественной
(в результате старения) и преждевременной, которая бывает насильственной и от заболевания. Кроме того, выделяют смерть мозговую (внезапная гибель головного мозга на фоне всех
здоровых органов, поддерживаемых ИВЛ) и соматическую, наступающую в результате
необратимого, несовместимого с жизнью поражения какого-либо органа, органов или систем.
ГЛАВА 2
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
При возникновении повреждений в организме формируются общие и местные реакции. К
числу общих реакций организма относятся стресс, шок, кома, боль, лихорадка, активация
протеолитических систем. Местные же проявления повреждения связаны с повреждением
клетки и ее структур.
Первая научная теория о роли клеточных нарушений в патологии организма была сформулирована немецким патологом Рудольфом Вирховым, который главным в любой болезни
человека считал повреждение клеток соответствующих органов.
Действительно, клетка является элементарной частицей живых систем любого уровня, но
и сама представляет саморегулирующуюся систему. Вот почему повреждение клетки или
группы клеток, нарушая естественную их интеграцию и кооперацию в органе и организме,
служит материальной основой развивающейся патологии.
Однако, хотя роль клеточных повреждений является, по сути, базой любого заболевания,
все же мы рассматриваем болезнь как страдание целостного организма, поскольку с закономерной неизбежностью в патологию вовлекается весь организм, как единое целое.
Основные внешние и внутренние
причины повреждения клетки
К числу внешних этиологических факторов клеточных повреждений относятся следующие:
• физические факторы (механическое, термическое, лучевое и др.);
• химические факторы (соли тяжелых металлов, токсины, яды, канцерогены, пестициды,
некоторые лекарственные препараты, ферменты (трипсин);
• биологические факторы. Это патогенные микроорганизмы и вирусы, внутриклеточные
паразиты, насекомые, растения и продукты их жизнедеятельности, антитела;
• чрезмерно высокая или слишком низкая функциональная нагрузка.
Внутренними этиологическими факторами повреждения клеток выступают: мутации на
уровне генов или хромосом, обычно проявляющиеся в процессе считывания и трансляции
информации; старение клетки.
Подчеркнем, что патогенные факторы чаще всего действуют на клетки организма не изолированно, а сочетанно.
В первую очередь при повреждении клетки страдают ее специализированные функции:
генерация потенциалов действия — в нервных клетках; сокращение — в мышечных; выделение различных веществ — в секреторных; образование дочерних клеток — в клетках красного костного мозга. При этом клетка перестает «работать на организм» сохраняя неспецифические функции, обеспечивающие ее собственную жизнедеятельность и самовоспроизведение.
Основные патогенетические механизмы повреждения клетки
Механизмы клеточных повреждений при действии различных этиологических факторов
тесно взаимосвязаны. Любой причинный фактор обусловливает, как правило, несколько
механизмов повреждения. Вот почему изолированное выделение отдельных патогенетических механизмов оправдано лишь с точки зрения удобства их рассмотрения и понимания.
Тем не менее принято выделять следующие механизмы повреждений: кальциевые механизмы повреждения клетки; мембранные; ацидотические; нуклеиновые; протеиновые;
связанные с нарушением в системе вторичных клеточных посредников.
Все эти варианты клеточных повреждений могут проявляться в острой форме как результат однократных мощных патогенных воздействий или хронических, связанных с многократными малоинтенсивными патогенными влияниями.
Сущность кальциевого повреждения клетки
В норме внутри клетки концентрация Са2+
-7 моль/л,
а вне ее — приблизительно в 5 000 раз больше. Причем концентрация Са2+ в митохондриальном пуле клетки в 500 раз выше, чем в цитоплазме, что свидетельствует о существовании
механизмов внутриклеточной регуляции его содержания.
Избыточная концентрация кальция в клетке может быть обусловлена двумя факторами:
увеличением поступления и/или нарушением работы кальциевых насосов, выталкивающих
его наружу. Увеличенный приток кальция в клетку может происходить как через поврежденную, так и через неповрежденную мембрану. Причем при обширном повреждении мембраны
концентрация Са2+ внутри клетки быстро нарастает, что является характерным признаком
погибающей клетки.
В случае относительно небольших мембранных повреждений возможно формирование
особых каналов, ионофоров, через которые ионы кальция могут поступать внутрь клетки,
способствуя ее гибели.
Если целостность мембраны не нарушена, то кальций попадает в клетку через три вида
каналов:
• хемочувствительные кальциевые каналы, которые могут быть открыты специальными
фармакологическими препаратами;
• быстрые потенциал-зависимые кальциевые каналы, которые открываются лишь на короткий срок перезарядки мембраны;
• медленные потенциал-зависимые Са2+ -каналы, которые открыты постоянно за счет
подпороговой деполяризации клеточной мембраны. В условиях гиперкальциемии, а также
при нарушении внутриклеточных процессов при воспалении, гипоксии поступление избыточного количества кальция в клетку связано именно с этим видом каналов.
Причины нарушения удаления кальция из клетки
В основе этих нарушений лежит повреждение энергозависимых мембранных насосов:
1. Повреждение Са++ -насосов, связанное с отсутствием фермента Са++-зависимой АТФазы и/или недостатком АТФ. Причем, если речь идет об отсутствии фермента, то чаще всего
это наблюдается при наследственной патологии.
Дефицит же АТФ в клетке может возникать при различных ситуациях: при гипоксии; при
голодании; при нарушении активности ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи; при
разобщении процессов окислительного фосфорилирования; при нарушении транспорта АТФ
из митохондрий креатинфосфатной транспортной системой и др.
2. Нарушения в работе Na-Ca-обменного механизма. Дело в том, что для нормальной
функции кальциевых насосов клетки необходим определенный градиент концентраций ионов
Na+ по обе стороны мембраны. Работа же Na-K-насоса, обеспечивающая этот градиент
концентраций, требует большого количества энергии (молекул АТФ). Уменьшение количества АТФ в клетке, помимо изложенных выше причин, может быть связано с действием
целого ряда веществ, например, таких, как тетрадотоксин, сердечные гликозиды и др.
3. Нарушение Са-аккумулирующей функции митохондрий. Это сопровождается ограничением транспорта Са++-цитоплазмы в митохондриальный пул, что приводит к нарастанию
количества ионов Са++ в клетке. Чаще всего к этому приводят следующие причинные факторы:
• гиперфункция клетки, сопровождающаяся повышенным расходом АТФ;
• тканевая гипоксия;
• уменьшение внутриклеточного осмотического давления, действие солей тяжелых металлов. Все это дает картину неспецифического набухания митохондрий.
Избыток кальция в клетке вызывает следующие нарушения ее структуры и функции:
1. Нарушаются специализированные функции клетки, так как осуществление рабочих циклов (например, генерация потенциалов действия, сокращение) требует своевременного
выведения Са из клетки. В противном случае клетка не способна ответить на очередной
стимул; она будет находиться в рефракторном состоянии.
2. Происходит активирование мембранных фосфолипаз, в частности фосфолипазы-A2. Она
отщепляет от фосфолипидов мембран повышенное количество ненасыщенных жирных
кислот. Оставшиеся фосфолипиды, обладающие детергентными свойствами, формируют
отрицательно-заряженную мицеллу, нарушающую целостность мембран.
3. Может наблюдаться разобщение процессов окислительного фосфорилирования.
4. Могут изменяться свойства важнейших белковых комплексов клетки, в состав которых
входят ионы Са2+ (кальмодуллин, тропонин-С, кальцийсвязывающий белок энтероцитов,
парвальбумин и др.).
5. Накопление во внутриклеточном пространстве ионов Са приводит к запиранию хлорных
каналов, что существенно нарушает мембранный электрогенез.
Назовем патогенетические подходы к терапии кальциевых повреждений клеток:
1. Снижение поступления ионов кальция в клетку и как следствие — устранение нервных
и гормональных влияний на клетку, что ведет к уменьшению числа Са-каналов. Чаще это
достигается:
• блокадой различных рецепторов (например, назначением бета-адреноблокаторов при патологии миокарда, блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов при бронхиальной астме);
• блокадой медленных потенциал-зависимых Са++-каналов специфическими блокаторами
(верапамил, нифедипин, дилтиазем).
2. Усиление выведения Са из клетки. Это может быть достигнуто функциональной тренировкой клеток; улучшением оксигенации тканей (гипербарическая оксигенация, аортокоронарное шунтирование); обеспечением функционального покоя поврежденным клеткам.
Сущность мембранных механизмов повреждения клетки
Действие различных этиологических факторов может приводить к повреждению клеточных мембран.
Выделяют несколько путей повреждения клеточных мембран, а именно за счет:
• активации перекисного окисления липидов (ПОЛ);
• действия эндогенных липаз, потенцируемое избытком внутриклеточного кальция;
• осмотического (механического) растяжения мембран;
• воздействия на мембранные клеточные рецепторы;
• адсорбции на липидном слое мембран чужеродных белков или полиэлектролитов, приводящих к формированию новых каналов в мембране (антибиотик полимиксин Б);
• воздействия на липидный бислой мембран липотропных веществ, высокой температуры.
В ходе этих воздействий нарушается естественная ориентация фосфолипидов («плавление»
мембраны), а следовательно, и ее проницаемость;
• действия протеолитических ферментов.
Повреждение клеточных мембран при активации ПОЛ является весьма распространенным.
В его основе лежит окисление мембранных липидов свободными радикалами кислорода. К
ним относятся: озон, атомарный кислород, гидроксильный радикал, пергидроксил, супероксид. Некоторые из этих соединений попадают в организм вместе с вдыхаемым воздухом, если
он загрязнен значительным количеством полициклических углеводородов, выхлопными
газами автомобилей, табачным дымом, или образуются в клетке при обычном течении обменных процессов. Однако в норме свободные радикалы с помощью фермента супероксиддисмутазы (СОД) переводятся в перекись водорода, которая, в свою очередь, расщепляется
каталазой.
Количество активных форм кислорода резко возрастает при многочисленных воздействиях
на клетку — действии ионизирующей радиации, высокой температуры, гипоксии и др. Будучи сильными акцепторами электронов (окислителями), свободные радикалы в тысячи раз
эффективнее, чем кислород, окисляют жирные, в результате чего нарушаются мембраны (в
первую очередь — митохондриальные) и накапливаются продукты цепных реакций окисления липидов — перекиси, высокотоксичные для клетки. Имеющаяся в клетке пероксидаза,
расщепляющая перекиси, при большом их количестве уже не справляется со своей функцией.
Повреждающему действию ПОЛ на мембраны клеток препятствует также ряд веществ —
антиоксидантов. Прежде всего это: альфа-токоферол, женские половые гормоны, тироксин,
тиоловые соединения, диметилсульфоксид, глютатион. Нередко патогенетическая роль ПОЛ
проявляется на фоне первичной недостаточности антиоксидантных систем.
Пути повреждения клетки при действии на
ее мембранные рецепторы
Клеточная патология, связанная с рецепторами мембран, может быть первичной (врож-
денной) и вторичной (приобретенной).
При первичных повреждениях речь идет о врожденных количественных и качественных
изменениях рецепторного аппарата клеток. Например, отсутствие рецепторов на клетках зон
роста костей к соматотропному гормону приводит к задержке роста; нарушение рецепторного аппарата жировых клеток вызывает ожирение.
Вторичные рецепторные нарушения связаны с блокированием или активацией их различными патогенными факторами. Так, например, токсин холерных вибрионов (холераген)
является мощным активатором аденилатциклазы, что приводит к избыточному накоплению в
клетке цАМФ. В результате всасывающая функция кишечного эпителия трансформируется в
секреторную, а это ведет к выраженной дегидратации организма при холере.
Ацидотические механизмы повреждения клетки
Среди многих причин повреждения клетки закисление клеточной среды — одна из самых
распространенных. Наиболее часто имеет место при ишемии тканей, когда клетки не получают необходимого количества питательных веществ и кислорода, в случае избыточного
поступления в клетку ионов водорода при декомпенсированном газовом и негазовом ацидозе.
Образование АТФ при недостатке кислорода осуществляется за счет гликолиза, эффективность которого низка; накапливаются недоокисленные продукты; начинают страдать митохондрии клетки. Возникает порочный круг.
Развившийся энергодефицит снижает активность мембранных АТФ-аз, нарушаются ионообменные процессы на мембранах, что приводит к нарастанию внутриклеточного ацидоза.
Ингибируется активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), переводящей лактат в пировиноградную кислоту. При снижении рН до 5,0–4,5 резко активируются кислые лизосомальные гидролазы, которые начинают расщеплять жиры, белки, углеводы, нуклеиновые кислоты.
Такая последовательность событий характерна для острой гипоксии клетки. Чаще же ишемия тканей, гипоксия клеток и сопутствующий им ацидоз развиваются постепенно, в течение
длительного времени. В подобной ситуации включается ряд приспособительных механизмов:
снижается сродство гемоглобина к кислороду, увеличивается масса митохондрии на единицу
массы клетки, активируется гликолиз и др.
Эти механизмы могут позволить клетке сохранять определенную функциональную активность и в условиях дефицита кислорода.
Крайним вариантом развития ацидотического повреждения клетки является так называемая шоковая клетка. Для данной ситуации характерно полное прекращение поступления
питательных веществ и кислорода к клетке. Нарушение кровотока прекращает действие
Na+ — Н+ -обменного механизма на цитоплазматической мембране, что приводит к нарушению концентрации ионов Н+ в клетке. При этом уже через 20–30 мин повреждаются (набухают) митохондрии, эндоплазматический ретикулум, затем ядро, рибосомы и, наконец,
лизосомы с выходом лизосомальных гидролаз. Столь быстрое течение событий объясняется
не столько аноксией, к ней клетка достаточно устойчива, сколько отсутствием кровотока в
тканях, в результате чего не удаляются из ткани продукты жизнедеятельности клеток, действующие на них губительно.
Нуклеидовые механизмы повреждения клетки связаны с первичным повреждением
структуры ДНК, наследственного аппарата клеток, что приводит к генным мутациям, следует
выделить и роль вирусов в механизмах повреждения ядерного аппарата клетки. В одних
случаях вирус может вызвать острое повреждение клеток (грипп, краснуха), в других —
хроническое (вирус иммунодефицита человека, канцерогены).
Особое место занимает действие на нуклеиновый аппарат клетки ультрафиолетового
(УФЛ) и ионизирующего излучения (рассмотрим далее отдельно).
Сущность протеинового механизма повреждения клетки заключается в первичных
нарушениях структуры нуклеиновых кислот. С другой стороны, изменение внутриклеточного
синтеза белка может быть связано и с повреждением рибосом, эндоплазматической сети,
комплекса Гольджи. Например, при действии дифтерийного токсина, токсина бледной поганки на эти органоиды существенно нарушаются процессы трансляции.
Конформационные изменения белков наблюдаются при снижении рН в клетке, что ведет к
денатурации белков за счет изменения вторичной и третичной структуры.
Вследствие нарушенного синтеза белка в клетке могут образоваться качественно измененные вещества — амилоид, липофусцин.
С другой стороны, торможение процессов распада белка может приводить к так называемой белковой дистрофии клеток.
В настоящее время можно с уверенностью утверждать, что большинство болезней человека начинаются с нарушения регуляции функции и обмена веществ в клетках. Наиболее
изучены повреждения, связанные с нарушениями в системе вторичных клеточных посредников (Са++, цАМФ, цГМФ, диацилглицерин, инозитолтрифосфат), изменением их концентрации или соотношения.
Так, в механизмах развития атеросклероза определенную роль отводят длительным стрессорным воздействиям на организм, при которых в крови увеличивается содержание адреналина и норадреналина, действие которых на клетки сосудов ведет к повышению концентрации цАМФ и диацилглицерина. Это, в свою очередь, приводит к изменению мембран эндотелиоцитов, приобретающих тромбогенные свойства, на них фиксируются тромбоциты, подлежащие мышечные клетки начинают интенсивно делиться, что имеет значение в формировании атеросклеротической бляшки.
Гибель клетки при ее необратимом повреждении
Смерть клетки может наступить мгновенно при температурном, грубом механическом или
токсическом воздействии, под влиянием электрического тока, химических веществ.
Менее интенсивное продолжительное действие вызывает постепенное умирание клеток, в
течении которого выделяют ряд периодов:
1. Преддепрессионная гиперактивность, которая характеризуется всплеском всех защитноприспособительных механизмов, не приводящих, однако, к сохранению клетки.
2. Агония, которая характеризуется прогрессирующим нарушением всех энергозависимых
процессов, приводящим к гиперосмии, отеку, внутриклеточному ацидозу.
3. Смерть клетки. Морфологическим выражением смерти клетки является ее некроз. В
этом периоде исчезает градиент концентраций основных ионов по обе стороны цитоплазматической мембраны, происходит денатурация внутриклеточных белков.
4. Некролиз — растворение погибшей клетки, может быть трех видов: аутолитическим,
гетеролитическим и смешанным.
Аутолиз связан с разрушением структур погибшей клетки собственными ферментами,
главным образом лизосомальными. В норме этот процесс лежит в основе физиологической
регенерации.
Гетеролитический механизм основан на действии чужеродных для погибшей клетки ферментов. Их источником чаще всего являются фагоциты и микроорганизмы. Как правило, в
целостном организме оба вида некролитических процессов протекают сочетанно, но в разных
соотношениях в зависимости от типа клетки и характера повреждающего фактора.
5. Элиминация. После некролиза запускаются механизмы образования хемотоксических
веществ, целой группы БАВ, включая лейкокинины, тромбоксаны; активируется система
комплемента, благодаря которым происходит возбуждение микро- и макрофагов, в конце
концов уничтожающих погибшую и разрушенную клетку.
На гибель клетки ткань реагирует компенсацией путем замещения (чаще — соединительнотканными клетками или гиперплазией).
Наиболее общие компенсаторные и защитные механизмы при повреждении клетки:
• активация гликолиза и тканевого дыхания;
• усиление работы мембранных АТФ-аз (Са++; Na+ ; К+; Мg++ и др);
• активация репаративных ферментов;
• усиление синтетических процессов в клетке;
• снижение функциональной активности клетки;
• гипертрофия клетки или ее отдельных органоидов.
В последние десятилетия была показана важная роль так называемых белков теплового
шока (БТШ) в реализации защитных механизмов при воздействии на клетку повреждающих
факторов. Появление защитных белков впервые было обнаружено в ответ на действие гипертермии. В дальнейшем было показано, что их синтез активируется при действии целого ряда
экстремальных факторов (ишемии и гипоксии, при воспалении, при бактериальной и гельминтной инфекции, при воздействии различных ксенобиотиков и активных форм кислорода,
при воздействии УФЛ и др). БТШ сейчас разделяют на шесть семейств (в зависимости от
молекулярной массы). Важнейшей особенностью БТШ является исключительная быстрота, с
которой осуществляется индукция их синтеза при действии на клетку экстремального фактора. Спустя 1–2 мин после стрессорного воздействия запускается транскрипция генов, кодирующих БТШ. Спустя 10–15 мин после начала воздействия повреждающего фактора можно
зарегистрировать в клетках появление первых молекул новосинтезированных БТШ. Функциональная роль БТШ сводится, главным образом, к энергозависимой защите и регуляции
формирования нативной пространственной структуры разнообразных клеточных белков, в
том числе ферментов. Предполагают, что внутри ядра БТШ участвуют в регуляции созревания мРНК и предохранении предшественников РНК от деградации.
Основным целевым принципом функционирования всех систем организма является поддержание его биологической целостности. На клеточном уровне этот процесс реализуется за
счет регуляторного влияния эфферентных сигналов, поддерживающих сложное равновесное
состояние между интегративными физиологическими процессами: пролиферацией, дифференцировкой и физиологической клеточной гибелью, или апоптозом. Важность и место
каждого из этих процессов определяется их ролью в функционировании различных систем в
каждый конкретный момент развития и жизни организма. В этом плане исследование процессов апоптоза представляет новый этап развития биологии и медицины, хотя его отдельные
проявления были известны и описаны еще в начале двадцатого столетия.
В клетках взрослого организма апоптоз является повсеместным и постоянно происходящим процессом.
Первое гистологическое описание смерти клеток было сделано Рудольфом Вирховым в
1859 г. В настоящее время принято выделять два типа гибели клеток: некроз и апоптоз. В
итоге оба процесса имеют один результат — смерть клетки, но по своей природе эти два
процесса различны. Некроз — это патологический процесс, возникающий в результате
воздействия на организм патогенного агента, а апоптоз в нормальных условиях является
физиологическим процессом, в основе которого лежит генетически запрограммированная
гибель клетки. В связи с этим апоптоз имеет и второе название — программированная клеточная гибель (ПКГ).
Физиологическую смерть клеток у эмбрионов в 1950 г. детально описал Л. Глусман, назвав
ее ПКГ. Этот исследователь отчетливо понимал, что имеет дело с особым видом клеточной
смерти, но посчитал, что данное явление присуще только эмбриогенезу и принципиально
отличается от клеточной гибели, характерной для взрослого организма. В связи с этим возникли две концепции физиологической гибели клеток — ПКГ, свойственная эмбриогенезу, и
апоптоз, свойственный взрослому организму. Большинство авторов считают эти два понятия
синонимами, однако некоторые исследователи полагают, что между двумя процессами есть
различия.
Между апоптозом и некрозом имеется ряд существенных различий, результирующим эффектом которых является то, что при апоптозе возможна фармакологическая коррекция, т. е.
терапевтическое вмешательство, а при некрозе попытки такой коррекций неэффективны,
даже если она проводится на самых ранних стадиях повреждения клетки. При апоптозе
наблюдаются следующие, идущие друг за другом изменения:
1) исходно интактная клетка;
2) уплотнение и сегрегация хроматина в ядре;
3) распад ядра на фрагменты и образование апоптозных телец;
4) фагоцитоз апоптозных телец соседней клеткой.
Таким образом, самый ранний признак апоптоза, выявляемый на электронномикроскопическом уровне, — это резко очерченные уплотнения ядерного хроматина в виде
гомогенной массы. Кроме того, наблюдается некоторая конденсация (уплотнение) цитоплазмы. Затем ядро и цитоплазма распадаются на фрагменты, причем цитоплазматические фрагменты разделяются цитоплазматической мембраной, т. е. сохранность мембраны является
одним из признаков апоптоза. В результате апоптоза клетка превращается в совокупность
окруженных мембраной апоптозных тел, в которых плотно упакованные органеллы могут
выглядеть интактными.
Апоптозные тельца быстро поглощаются соседними клетками, где утилизируются с помощью лизосом. Окружающие клетки при этом сближаются, так что изменений цитоархитектоники тканей не происходит. Также полностью отсутствуют признаки воспаления. Некоторые апоптозные тельца (например, в поверхностном эпителии) слущиваются.
Было установлено, что в культуре тканей процесс конденсации цитоплазмы и ее распада
на апоптозные тельца происходит в течение нескольких минут. В организме процесс апоптоза также происходит достаточно быстро: фагоцитоз и утилизация апоптозных телец протекают в течение нескольких часов, в связи с чем процесс апоптоза исследователи часто не могут
уловить.
Ультраструктурные проявления некроза значительно отличаются от характерной для
апоптоза картины. Главным образом они сводятся к сморщиванию органелл и дезинтеграции цитоплазмы. Хотя хроматин в некротизирующихся клетках так же, как и при апоптозе,
конденсируется у ядерной мембраны, его компактные массы менее однородны и значительно
менее четко очерчены по краям ядра. После образования таких масс (или даже параллельно с
этим процессом) происходит разрушение клеточных и внутриклеточных мембран, в том
числе и мембран лизосом, что приводит к высвобождению лизосомальных энзимов, протеолизу и распаду клетки. На более поздней стадии некроза хроматин из ядра исчезает, т. е.
развивается кариолизис. Некроз обычно сопровождается экссудативным воспалением и, если
в процесс вовлечено большое количество клеток, заканчивается образованием рубца.
Другими словами, в отличие от апоптоза, при некрозе восстановления цитоархитектоники
ткани не происходит.
Между ПКГ и апоптозом есть некоторые различия, но по главным морфологическим и
биохимическим признакам эти состояния однотипны. В соответствии с этим обычно под
термином «апоптоз» понимают и сам процесс (у взрослых организмов), и ПКГ (в процессе
эмбриогенеза).
Проявления апоптоза можно разделить на пять основных типов:
1. Смерть клетки в процессе онтогенеза.
Апоптоз играет жизненно важную роль в процессе эмбриогенеза высших позвоночных
животных, поскольку он включен в реализацию многих морфогенетических процессов.
Однако гибель клетки в процессе онтогенеза не является жестко детерминированной: клетки
должны заблаговременно получить сигнал к включению программы гибели.
2. Смерть клеток в интактных тканях взрослых особей.
Апоптоз характерен как для медленно пролиферирующих клеточных популяций (гепатоцитов, клеток эпителия, коры надпочечников), так и для быстро пролиферирующих (клеток
кишечного эпителия, сперматогоний в период дифференцировки). В первом случае апоптоз
уравновешивает процессы митоза, а во втором — большая часть митозов компенсируется,
вероятно, потерей клеток за счет миграции, а не только в связи с апоптозом.
Гомеостатическая регуляция нормального объема клеток осуществляется циклической
продукцией факторов роста, стимулирующих митоз, и «факторов смерти», запрограммированных в генах и индуцирующих апоптоз.
Очень важной функцией иммунной системы является разрушение лимфоцитов путем
апоптоза. Мегакариоциты, распадающиеся на кровяные пластинки, претерпевают апоптоз.
Значительное количество инволюционных процессов в норме, включая разрушение овариального фолликула, инволюцию волосяного фолликула и др., осуществляется путем апоптоза. Триггером этого процесса во многих тканях являются гормоны.
3. Смерть клеток в процессе патологической атрофии при гиперплазии.
Апоптоз включен в процесс патологической атрофии в так называемых эндокринно зависимых тканях, как, например, в процессы атрофии простаты после кастрации и коры надпочечников после супрессии секреции АКТГ с помощью глюкокортикоидов. Патологическое
разрастание или гиперплазия тканей вызывается путем стимуляции митозов, а возвращение
ее к нормальному объему — путем стимуляции апоптоза.
4. Альтруистический суицид клеток.
Смерть клеток может играть биологически полезную роль в элиминации тех клеток, выживание которых вредно для организма в целом: например, клеток-мутантов, клеток, пораженных вирусом. Проникающая радиация вызывает апоптоз в популяции пролиферирующих
клеток эпителия крипт кишечника, в непролиферирующих клетках лимфоидных органов, где
лимфатические клетки, превратившиеся после облучения в мутанты, могут стать причиной
аутоиммунных заболеваний.
Апоптоз стимулируется химическими препаратами, применяемыми при лечении опухолевых заболеваний; уничтожение пораженных вирусами клеток путем апоптоза обеспечивает
минимальное повреждение тканей по сравнению с гибелью клеток некротическим путем.
5. Клеточная смерть, вызванная минимальным повреждением.
Этот тип клеточной смерти возникает при слабом воздействии на клетки тех агентов, которые могут вызвать некроз. Данный тип апоптоза определяется силой воздействия, а не его
природой. Так, нагревание клеток в культуре тканей до температуры +43... +44 °С в течение
тридцати минут вызывает апоптоз отдельных клеток, а гипертермия до +46°... +47 °С приводит к массированному некрозу.
Генетический контроль клеточной гибели
В настоящее время описаны три пути активации генома при апоптозе: индукция (экспрессия новых генов появляется после приложенного стимула); трансдукция (экспрессия генов не
обязательна во время стимула) и высвобождение (активирование апоптоза связано с ингибированием экспрессии генов). Существует также ряд генетических механизмов, активность
которых изменяется при большинстве видов клеточной гибели: гены c-myc, c-jun, c-fos, nur
77, противоопухолевые гены (р53), блокаторы апоптоза (Вс12). В настоящее время именно
этим генам отводится регулирующая роль в процессах апоптоза. Активация данных генов
отмечается и при других физиологических состояниях клетки — пролиферации и дифференцировке, однако в этих случаях направленность их активности изменяется и происходит в
иные временные промежутки (укорочение периода активности).
Апоптоз лежит в основе патогенеза многих заболеваний, которые можно разделить на две
группы:
Заболевания, связанные с ингибированием апоптоза:1) опухоли; 2) аутоиммунные болезни; 3) вирусные инфекции (герпес, аденовирусы); 4) заболевания, протекающие с гиперэозинофильным синдромом; 5) нейропролиферативные заболевания (шизофрения).
Заболевания, связанные с усилением апоптоза: 1) СПИД; 2) нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, паркинсонизм, боковой амиотрофический склероз, атрофия
мышц спины); 3) болезни крови (миелодиспластический синдром, апластическая анемия);
4) ишемические повреждения (инфаркт миокарда, инсульт, реперфузионные повреждения); 5)
токсические повреждения печени; 6) заболевания почек.
Нарушения биоритмов клетки
Говоря о типовых процессах, развертывающихся на клеточной территории, следует остановиться на нарушениях функции клетки, связанных с изменением ее биоритмов. Впервые
роль соответствия биоритмов клетки падающему на нее извне раздражению установил русский физиолог Н.Е. Введенский. Он показал, что если раздражать нерв нервно-мышечного
препарата с нарастающей частотой, то вначале мышца будет отвечать возбуждением с той же
частотой, с которой раздражается нерв, но по достижении известного предела в нервномышечном препарате разовьется фазное состояние парабиоза (в конце концов любой раздражитель вызывает лишь один эффект — углубление состояния торможения). Таким образом,
Н.Е. Введенский в самом общем плане установил, что нормальное функционирование возбудимого субстрата связано с соответствием внутренних биоритмов клетки ритму падающего
на нее раздражения.
Поскольку на организм воздействует целый ряд ритмических факторов (смена дня и ночи,
времен года, гео- и гелиофизических процессов и т.д.), в клетках должны были выработаться
механизмы, подстраивающие ритм их работы к этим факторам. Из внешней среды в клетку в
кодированной форме поступает определенная информация. Одним из таких кодов является
временной. Соответственно, в клетке должны быть рецепторы, воспринимающие этот код, и
образования, дешифрующие и переводящие его в конкретные метаболические команды. Если
бы в клетке таких систем не было, то она не смогла бы приспосабливать свое функционирование к меняющимся условиям внешней среды и неизбежно бы погибла. В клетке элементами, воспринимающими временной код, являются, по-видимому, мембранные образования,
которые обладают выраженной способностью к резонансу, а в силу сложности и многокомпонентности своей структуры возможностями к передаче полученных временных сигналов в
самых различных направлениях и в самой различной конкретной метаболической форме.
Отсюда следует, что несоответствие внешних ритмов внутренней частоте автоколебаний
отдельных участков клеточной мембраны или повреждение мембран, ведущее к изменению
их пространственно-временных функций, вызовет в клетке развитие патологического процесса.
Биоритмами обладает не только каждая клетка, но и совокупность этих клеток. Изучение
особенностей деятельности различных органов и систем позволило открыть принцип перемежающейся активности их отдельных клеточных компонентов: часть клеток «работает» в
форсированном режиме, часть в нормальном, а часть «отдыхает», функционируя явно ниже
не только максимального, но и среднего уровня. Это справедливо и для отдельных клеточных
компонентов, в частности, митохондриального аппарата. Такое чередование максимальной,
нормальной и минимальной активности клеточных и субклеточных систем (в этих системах
периодически происходит смена режимов функционирования отдельных элементов, и те
элементы, которые ранее работали максимально, затем переходят на более экономные режимы функционирования, и наоборот) позволяет системе в целом функционировать с максимальным коэффициентом полезного действия.
Нарушение внутренних биоритмов клеточных структур или нарушение соответствия внутренних биоритмов внешним ритмическим стимулам может лежать в основе развития патологических процессов в клетке и организме в целом.
ГЛАВА 3
ПАТОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ ТЕРМИЧЕСКОГО ФАКТОРА
В этой главе будет рассмотрено болезнетворное действие на организм высоких и низких
температур.
Действие высокой температуры может вызывать ожоги, ожоговую болезнь и перегревание
организма.
Проблема термических ожогов приобретает в последнее время большую значимость. Среди причин смерти в развитых странах одно из первых мест занимают травмы в результате
несчастных случаев, из них ожоги составляют 5–10 %.
Ожог (термический) — повреждение тканей при увеличении их температуры до 45–50 оС
и выше в результате действия пламени, горячих жидкостей, пара, разогретых твердых тел. В
зависимости от глубины поражения тканей различают четыре степени ожогов:
1) покраснение кожи (эритема); 2) образование пузырей (буллы); 3) А — частичный или
полный некроз мальпигиевого (росткового) слоя кожи, Б — полный некроз кожи во всю ее
толщину; 4) некроз, распространяющийся за пределы кожи.
Механизм возникновения ожогов связан с воспалительной реакцией воздействия термического агента и коагуляцией белков, приводящими к гибели клеток и некрозу тканей.
Слизистая оболочка рта в значительной мере защищена от действия термических факторов
слюной. Однако под действием термического агента в ней также могут возникать поражения.
Ожоговая болезнь — разносторонние функциональные нарушения внутренних органов и
систем целостного организма, обусловленные обширными (более 10–15 % поверхности тела)
и глубокими ожогами.
В последние годы установлено, что патогенез основных нарушений, возникающих при
ожоговой болезни, определяется в первую очередь не максимальной площадью поражения, а
той площадью, на которой кожа некротизирована на всю толщину (3б степень). Именно
площадью глубоких ожогов определяется судьба пострадавшего. Многие авторы считают,
что патологические проявления поверхностного ожога эквивалентны в 2–4 раза меньшему по
площади глубокому ожогу.
Наиболее тяжелые поражения у человека вызывает пламя. В военных условиях тяжелый
ожог вызывается еще и напалмом. Это горящая, прилипающая к телу жидкость. На втором
месте стоит ожог, вызванный горячей водой, паром.
При ожоге пламенем происходит более глубокое прогревание тканей с некрозом их, в то
время как обычно непродолжительное действие горячей воды прогревает лишь поверхностные слои кожи.
Важно отметить, что время истинной гипертермии тканей значительно больше, чем время
действия термического агента. Время гипертермии тканей при ожогах по убывающей: пламя— вода— пар.Отсюда понятна необходимость скорейшего начала местного охлаждения в
области ожога, что значительно сокращает период послеожогового прогревания тканей,
следовательно, уменьшается и глубина некроза.
Периоды ожоговой болезни: 1) ожоговый шок; 2) общая токсемия; 3) септикотоксемия
(присоединение инфекции); 4) ожоговое истощение; 5) реконвалесценция.
Ожоговый шок возникает при обширных и глубоких ожогах, охватывающих более 15 %
(25–30 %) поверхности тела, а у детей и пожилых лиц даже при меньших площадях.
Дадим определение шока. Шок — это остро развивающийся синдром, который характеризуется резким уменьшением капиллярного (обменного) кровотока в различных органах,
недостаточным снабжением кислородом, неадекватным удалением из тканей продуктов
обмена и проявляется тяжелыми нарушениями функций организма.
Рассматривая данную тему, мы не будем подробно разбирать патофизиологию шока, а
остановимся лишь на некоторых основных моментах.
Сразу подчеркну, что ведущими патогенетическими факторами становятся: а) гиповолемия; б) болевое раздражение; в) выраженное повышение проницаемости сосудов.
В развитии ожогового шока выделяют две стадии: компенсацию и декомпенсацию.
Для первой стадии (компенсаторной) характерно усиление симпатоадреналовых и гипофизарно-надпочечниковых влияний, которые модифицируют обмен веществ и повышают
активность ряда физиологических систем. Значит, развивается стресс-реакция на действие
термического агента. Она является следствием мощной шокогенной афферентации, поступающей от экстерорецепторов обожженной поверхности кожи. В эту стадию шока происходит
активация функций системы кровообращения: тахикардия, артериальная гипертензия (спазм
сосудов), перераспределение кровотока; наблюдается учащение дыхания и увеличение альвеолярной вентиляции. Кожные покровы бледные, зрачки расширены. В начальный период
компенсаторной фазы ожогового шока уровень катехоламинов и кортикостероидов обычно
повышен.
Первая стадия при ожоговом шоке короткая и быстро переходит во вторую. Важным патогенетическим фактором ожогового шока является уменьшение объема циркулирующей
крови.
Причинами снижения ОЦК являются плазмопотеря (выход плазмы на ожоговую поверхность) и депонирование крови в капиллярах. В тяжелых случаях больной может терять до 70–
80 % всей плазмы. Потеря плазмы, естественно, ведет к потере белков крови, а следовательно, уменьшается онкотическое давление в крови и увеличивается в тканях (появляются
отеки).
Уменьшение объема циркулирующей плазмы приводит к гемоконцентрации (сгущению
крови). Возникающие при этом изменения физико-химических свойств крови часто приводят
к усиленному гемолизу эритроцитов.
Следствием уменьшения ОЦК, гемоконцентрации и гемолиза является резкое ухудшение
реологических свойств крови и развитие циркуляторной гипоксии.
Циркуляторные изменения ведут к нарушению функций почек. Развивается острая почечная недостаточность, проявляющаяся в олигурии и анурии. В почках нарушаются процессы
фильтрации и компенсаторно усиливается реабсорбция (за счет стимуляции выделения
гипофизом АДГ при стрессе). Однако снижение количества выводимой жидкости приводит к
отрицательному эффекту, ибо не выводятся токсические продукты распада тканей при ожоге.
Плазмопотеря на первой стадии ожоговой болезни приводит к выраженным нарушениям
водно-электролитного обмена. Вначале развивается внеклеточная дегидратация. Затем, в
результате значительного увеличения внутриклеточного натрия (повышение проницаемости
биомембран для натрия), других ионов, анионов органических кислот, вода в избытке поступает в клетки. Возникает внутриклеточная гипергидратация (отек клетки).
Второй период ожоговой болезни — общая токсемия. Эта фаза связана с развивающейся
аутоинтоксикацией продуктами распада тканей, образующимися на месте ожога. А именно
— с денатурированным белком, биологически активными аминами. Их образование обычно
обусловлено первичным повреждением белковых структур под действием высокой температуры и вторичным протеолизом за счет лизосомальных и других ферментов эндогенного
происхождения. Высокой активности ферментов лизосом способствует метаболический
ацидоз, развивающийся при циркуляторной гипоксии.
Нарушение же барьерных свойств кожного покрова и резкое повышение проницаемости
сосудов в области ожога и по его периферии способствуют быстрому всасыванию множества
токсических веществ и их патогенному резорбтивному действию.
Весьма существенную роль в патогенезе ожоговых расстройств в этой фазе болезни играют аутоаллергические процессы, приводящие к распространенному поражению микрососудов и паренхиматозных клеток разных органов. Причина — появление в организме большого
количества измененных белков, обладающих антигенными свойствами.
Третий период — септикотоксемия (присоединение инфекции). Развитие этой фазы связано с резким угнетением (снижением) факторов неспецифической резистентности организма: снижение биосинтеза белка приводит к уменьшению содержания пропердина, активности
комплемента. Действие токсинов ведет к подавлению фагоцитарной активности лейкоцитов и
тканевых макрофагов. Кроме того, ожоговый стресс, сопровождающийся выбросом ГКС,
ведет к подавлению тимико-лимфатической системы. Все это способствует развитию местной и генерализованной инфекции. Кроме того, в очаге поражения создаются идеальные
условия для развития инфекции: питательная среда (плазма) и оптимальная температура. И
наконец, помимо агрессии микробов окружающей среды, происходит активирование аутофлоры. Мощным источником инфицирования в эту фазу болезни может быть содержимое
кишечника.
Ожоговое истощение. В этот период организм страдает от прогрессирующей кахексии,
отеков, анемии, гипоксии и дистрофических изменений. Усугубляются эти нарушения стимуляцией распада собственных белков для обеспечения процессов восстановления пораженных структур. В этот период могут формироваться пролежни.
Выздоровление характеризуется полным отторжением некротических тканей, рубцеванием и эпителизацией очагов поражения. Восстанавливается масса тела. Появляется аппетит
(булимия).
Принципы патогенетической терапии ожоговой болезни:
1. На первой стадии — восстановление нормального объема циркулирующей крови, снижение плазмопотери, восстановление реологических свойств крови, блокада болевой афферентации, стресс-протекция и экстракорпоральные методы детоксикации.
2. На второй и третьей стадиях — удаление токсинов, нормализация функций почек (гемосорбция, гемодиализ), водно-минерального обмена, борьба с инфекцией и устранение иммунодефицита. Усиленное парентеральное питание.
Перегревание (гипертермия) — временное патологическое повышение температуры тела
при действии тепловой нагрузки внешней среды, влекущее за собой нарушение функций
органов и систем организма. В этом случае термический фактор первично оказывает общее
действие (при ожогах — местное).
Кратко вспомним механизм температурной регуляции. Главной целью теплового гомеостаза является поддержание постоянной температуры «ядра» тела (внутренних органов)
путем изменения температуры «оболочки» (кожа, мышцы, слизистые). Тепловой обмен
между «ядром» и «оболочкой» осуществляется путем изменения интенсивности кровообращения. Итоговый уровень температуры тела определяется соотношением процессов теплообразования (химическая теплорегуляция) и теплоотдачи (физическая теплорегуляция).
Обычно в оптимальных внешних условиях повышение теплоотдачи при увеличении теплопродукции и «внешнего» перегревания обеспечивается расширением сосудов кожи и
увеличением испарения воды с поверхности тела (пот, полипноэ). При этом увеличивается
ОЦК, кровь выбрасывается из депо, жидкость из тканей поступает в кровь. При умеренных
температурах окружающей среды (до 33 оС) отдача тепла с поверхности тела в основном
идет за счет конвекции (поглощение тепла окружающей средой) и тепловой радиации (за счет
инфракрасного излучения организма). При более высокой температуре среды отдача тепла
возможна только за счет испарения пота. Поэтому при влажности 20–30 % человек может
сохранить температуру «ядра» при 60–65 оС, тогда как при высокой влажности (до 90–100 %)
перегревание может наступить при температуре окружающей среды 30-35 оС.
Особенно чувствительны к перегреванию пожилые люди и дети в возрасте до года (несовершенство механизмов терморегуляции).
Нарушения функций органов и систем при перегревании
Повышение температуры тела сопровождается: 1) резким учащением дыхания (тепловая
одышка) вследствие раздражения дыхательного центра нагретой кровью; 2) учащением
сердечных сокращений и повышением АД; 3) при усилении потоотделения — сгущением
крови, нарушением электролитного обмена, как следствие — гемолизом эритроцитов и
интоксикацией организма продуктами распада гемоглобина; 4) разрушением плазменных
факторов свертывания крови и, следовательно, нарушением процессов ферментативного
гемостаза; 5) изменениями в системе крови, ведущими к гипоксии и ацидозу.
Острое перегревание организма с быстрым повышением температуры тела и длительное
воздействие высокой температуры окружающей среды могут вызвать тепловой удар. Температура тела при этом достигает 40–41 оС. Этиология: 1) температура среды > 50 оС; 2) температура среды > 40 оС и влажность 80 % и больше. Основной патогенетический фактор —
воздействие инфракрасного излучения.
Патогенез патологических изменений при тепловом ударе разделяют на две стадии: первая
носит преимущественно компенсаторный характер, а вторая — отражает явления декомпенсации и разрушения гомеостатических механизмов теплорегуляции.
Смерть при тепловом ударе наступает от паралича дыхательного центра.
Принципы патогенетической терапии: 1) охлаждение тела; 2) стимулирование сердечно-сосудистой системы (восстановление ОЦП, уменьшение гемоконцентрации, борьба с
циркуляторной гипоксией); 3) проведение антидегидратационной терапии.
Болезнетворное действие низкой температуры. Гипотермия
В результате действия низких температур в организме человека возникает ряд местных и
общих реакций, которые могут вызвать снижение температуры тела (гипотермию, температура тела < 35 оС) и местные изменения в тканях (отморожение). Возникающие патологические процессы могут завершиться замерзанием организма. Возникновение и выраженность
изменений в организме при его охлаждении зависят от температуры окружающей среды и
характера ее воздействия (воздух, вода), скорости движения воздуха (ветер) и его влажности,
изоляционных свойств тепловой защиты организма. Например, вода обладает большой
теплоемкостью и теплопроводностью и охлаждает тело в 14 раз быстрее, чем воздух.
Известно, что нижнюю температурную границу координации всех жизненных процессов,
т.е. существования живого организма, определяет не физический, а «биологический» нуль.
Этот термин характеризует жизнь и деятельность человека в определенных условиях его
охлаждения. Для теплокровных минимальная возможная температура «ядра» тела равна 26
оС. Именно при этой температуре «замерзает» клеточная мембрана: снижается подвижность
белков в ее липидном слое, нарушаются свойства селективной проницаемости, внешние
сигналы плохо проходят внутрь клетки. Клетка обособляется от окружающей среды и постепенно погибает.
Терморегуляция в организме проявляется в форме взаимосочетания процессов теплообразования и теплоотдачи, регулируемых нервно-эндокринным путем.
Нарушение теплового баланса в организме, приводящее к гипотермии, возникает: 1) при
усиленной отдаче тепла при нормальной теплопродукции; 2) при снижении теплопродукции;
3) при сочетании этих факторов. Наиболее частым вариантом является первый.
В развитии гипотермии различают две стадии. Сначала, несмотря на низкую температуру
окружающей среды, температура тела не снижается, а поддерживается на исходном уровне,
благодаря включению компенсаторных реакций (стадия компенсации). В этот период
охлаждения в первую очередь включаются механизмы физической теплорегуляции (ограни-
чение теплоотдачи). Теплоотдача ограничивается благодаря спазму сосудов кожи (большая
часть крови поступает в сосуды брюшной полости) и уменьшению потоотделения. У животных при этом важную роль играет шерсть (поднимается). У человека эта реакция сохранилась
в рудиментарном виде («гусиная» кожа) и свидетельствует о напряжении механизмов теплорегуляции.
Включение физических механизмов теплорегуляции осуществляется путем активации
симпатоадреналовой системы.
При более интенсивном и продолжительном действии холода включаются механизмы химической терморегуляции (увеличение теплопродукции). Это также обеспечивается активацией гипоталамических структур мозга и как следствие — возбуждением симпатоадреналовой системы (выброс адреналина из мозгового слоя надпочечников) и стимуляцией гипофиза,
т.е. развитием общего адаптационного синдрома. Тропные гормоны гипофиза стимулируют
выделение тиреоидных гормонов и глюкокортикоидов. В результате увеличивается активность ферментов, катализирующих распад гликогена и липидов до глюкозы и неэстерифицированных жирных кислот, в ходе окисления которых образуется АТФ. Наряду с этим жирные
кислоты разобщают окислительное фосфорилирование, в результате чего при окислении этих
субстратов образуется не АТФ, а идет сразу свободное рассеивание тепла, что в определенной мере способствует экстренному согреванию организма, но уменьшает количество макроэргов.
Активируется и сократительный термогенез, который проявляется в усилении мышечной
дрожи. Известно, что даже простое напряжение мускулатуры увеличивает окислительные
процессы и образование тепла на 10 %, небольшая двигательная активность увеличивает
теплообразование на 80 %. При охлаждении поверхности тела возбуждаются холодовые
рецепторы, что рефлекторно (через активацию САС) возбуждает беспорядочные непроизвольные сокращения мышц, проявляющиеся как раз в виде дрожи (озноба). При этом увеличивается потребление кислорода и углеводов мышечной тканью, что и влечет за собой повышение теплообразования.
В условиях длительного действия низких температур компенсация теплопотери нарушается и наступает вторая стадия охлаждения — стадия декомпенсации (собственно гипотермия). Она характеризуется нарушением естественных механизмов химической теплорегуляции (активность ферментов снижается) и сохранением механизмов физической теплорегуляции.
В эту стадию снижается температура тела, прекращается мышечная дрожь, снижается потребление кислорода и интенсивность обменных процессов, расширяются периферические
кровеносные сосуды. Изменяется работа сердца, что связано, видимо, с прямым действием
холодового фактора на мышцу. Следствием этого является снижение возбудимости миокарда, скорости проведения возбуждения, увеличение рефрактерного периода.
Поскольку жидкая часть крови выходит из сосудистого русла, развивается гемоконцентрация. Функции ЦНС угнетены, снижена иммунологическая реактивность.
Вышесказанное свидетельствует о том, что в стадию декомпенсации в организме создаются условия, приводящие к гипоксии, преимущественно за счет нарушения гемоциркуляции.
Следствием гипоксии является накопление недоокисленных продуктов: лактата, кетоновых
тел, значит, развивается ацидоз и дисфункция клеточных мембран.
Смерть наступает обычно от паралича дыхательного центра (при иммерсии чаще вследствие нарушения работы сердца).
Интересно, что угнетение функций ЦНС при охлаждении может иметь и охранительное
(приспособительное) значение, так как понижается чувствительность нервных клеток к
недостатку кислорода и дальнейшему снижению температуры тела. Кроме того, снижение
обмена веществ, в свою очередь, уменьшает потребность организма в кислороде.
При развитии гипотермии клинически выделяют две стадии:
1. Ступорозно-адинамическая. Сонливость, слабость, снижение систолического АД до 95
мм рт.ст. (диастолическое — в норме). Речь тихая, медленная.
2. Судорожная — стадия холодового наркоза. Сознание отсутствует, кожные покровы
бледные, холодные. Определяется ригидность мышц, выраженный тризм (спазм жевательной
мускулатуры). Дыхание поверхностное, пульс плохих свойств. Зрачки не реагируют на свет.
Температура тела 26–30 оС.
Завершая рассмотрение основных вопросов патофизиологии общего охлаждения при действии холодового фактора на организм, выделим ряд биологических особенностей, присущих
этому патогенному фактору:
1. Обратная зависимость между резистентностью к холоду и сложностью организации организма (простейшие замерзают при t = 0 оС, млекопитающие — при t = 26 оС).
2. Замедление активности белков-ферментов, а следовательно, биохимических процессов и
физиологических функций при снижении температуры приводит к снижению потребления
кислорода.
3. Высокая резистентность белка к охлаждению по сравнению с нагреванием.
4. Отсроченность патологических проявлений от момента холодовой травмы.
Некоторые особенности терморегуляции и гипотермии у новорожденных. Очень важно,
чтобы новорожденный ребенок был всегда согрет и насухо вытерт для предотвращения
потерь тепла. Необходимо поддерживать нейтральную температуру окружающей среды, при
которой для сохранения нормальной температуры тела ребенка требуется минимальный
уровень потребления кислорода и метаболизма. Например, ориентировочные значения
нейтральной температуры окружающей среды (оС) для ребенка массой более 2500 г в первые
сутки составляют 31–33,8, на третьи — 30,1–33,2, а в две недели — 29–32,6.
Нормальная температура кожи у новорожденного — 36,0–36,5 оС, ректальная —36,5–37,5
оС. Недоношенные дети особенно подвержены потерям тепла. У них слабо развита подкожная жировая клетчатка, увеличено соотношение площади поверхности тела и его массы,
снижены запасы гликогена и бурого жира. Кроме того, для таких детей характерна мышечная
гипотония, поэтому они не способны сохранять тепло, «свернувшись клубком», как это
делают доношенные новорожденные.
Осложнения
гипотермии
у
новорожденных:
а)
гипогликемия;
б) метаболический ацидоз, обусловленный периферической вазоконстрикцией, анаэробным
метаболизмом и накоплением кислых продуктов; в) увеличение потребности в кислороде; г)
снижение темпов роста при высоком уровне метаболизма; д) нарушение свертываемости
крови. Тяжелая гипотермия может сопровождаться легочным кровотечением; е) шок; ж)
апноэ; з) внутрижелудочковое кровоизлияние.
Не останавливаясь подробно на вопросах лечения гипотермии у новорожденных, отмечу
лишь следующее. Вопрос о том, быстро или постепенно нужно согревать ребенка, до настоящего времени остается спорным. Однако быстрое согревание может вызвать апноэ, поэтому
большинство специалистов рекомендуют согревать ребенка медленно — на 0,5–1 оС в час.
С целью профилактики и лечения гипотермии при выхаживании новорожденных в клинике применяют специальное оборудование: 1) инкубаторы с сервоконтролем температуры
закрытые, поддерживающие температуру тела постоянной с помощью датчика, фиксированного на коже ребенка; 2) источники лучистого тепла (кроватка Ohio), как правило, применяют для выхаживания новорожденных, состояние которых нестабильное, или при проведении
медицинских манипуляций.
Местное действие низкой температуры может вызвать отморожения различной тяжести.
Отморожение поверхностных тканей организма — это результат замедления процессов
жизнедеятельности на каком-либо участке периферии тела, в то время как внутренние органы
и ткани сохраняют нормальную температуру и активность ферментов, обусловливающих ход
обмена веществ.
При отморожении в коже происходит существенное нарушение кровотока, связанное с
расстройством микроциркуляции (спазм, тромбоз, нарушение реологических свойств крови).
Следствием этого является развитие гипоксии.
Между тканями периферических участков, охлажденных до оледенения (погибших), и
тканями центральных участков существует переходный пояс, где температура ниже температуры тела, но не столь низка, чтобы резко замедлить жизнедеятельность клеток. Клетки этого
переходного пояса и являются зоной будущей демаркационной линии, отграничивающей
зону некротических процессов после согревания.
Патофизиология отморожения — это местное воспаление. Организм стремится расплавить и удалить омертвевшую ткань, для чего используются нейтрофилы и макрофаги, осуществляющие лизис с помощью их лизосомных ферментов. Вторым важным патогенетическим звеном является присоединение инфекции. Это происходит из-за наличия полноценной
питательной среды для флоры в зоне некроза и подавления местных факторов противоинфекционной защиты.
Использование гипотермии в медицине. Искусственное снижение температуры тела
(гибернация), достигаемое под наркозом, широко применяется в медицине. Цель — снижение
потребности организма в кислороде, предупреждение последствий временной ишемии мозга
(в кардио- и нейрохирургии).
Кроме того, широко используются и методы криотерапии. Например, для удаления тканей,
имеющих обильное кровоснабжение, путем быстрого их охлаждения до оледенения (ЛОРболезни, гинекология и т.п.).
Принципы согревания: 1. Стимуляция сердечно-сосудистой системы (борьба с циркуляторной гипоксией). 2. «Ступенчатое» согревание тела с целью повышения температуры
«ядра». Пострадавший помещается в ванну с водой при ее температуре, равной температуре
тела. Далее температура воды повышается на два градуса в течение 20 мин (до 40 оС).
ГЛАВА 4
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ПАТОЛОГИИ
По мере того, как человечество постепенно освобождается от инфекционных болезней,
структура заболеваемости населения меняется, и на первый план выступают болезни, в
которых наследственный фактор играет ведущую роль.
Вспомним некоторые общие положения генетики. Свойство клеток и организмов передавать свои анатомо-физиологические признаки (особенности) потомкам называется наследственностью. Процесс передачи этих признаков называется наследованием. Передача осуществляется с помощью генов, материальных единиц наследственности. От родителей потомкам передаются не признаки в готовом виде, а информация (код) о синтезе белка (фермента), детерминирующего этот признак.
Гены — участки молекулы ДНК. Гены собираются в блоки, а последние — в ДНК-нить
(хромонему). ДНК-нить соединяется в хроматиды. Две хроматиды образуют хромосому.
Общее число хромосом у человека в соматической клетке 46 (23 пары), а в гамете — 23.
Хромосомы с 1-й по 22-ю пару называются аутосомами, а 23-я пара — половыми (Х —
женская, У — мужская). Совокупность особенностей (количественных и качественных)
полного хромосомного набора обозначается как кариотип.
Гены подразделяются по виду их функции и по активности. По виду их функции гены делятся на структурные, операторы и регуляторы.
Структурный ген (цистрон) — это ген, хранящий информацию о структуре белковой молекулы.
Ген-оператор управляет активностью нескольких генов-цистронов и располагается непосредственно возле них. Комплекс из гена-оператора и группы структурных генов, им управляемых, образует оперон.
Ген-регулятор регулирует активность оперона с помощью специального вещества, им
продуцируемого репрессора. Репрессор, воздействуя на ген-оператор, ингибирует его и
благодаря этому снижает активность связанных с ним цистронов.
По степени активности гены делятся на доминантные и рецессивные. Доминантные гены
проявляют свою активность в паре с любым другим геном. Рецессивные гены проявляют
свою активность только в идентичной (гомозиготной) паре.
Генотип и фенотип. Совокупность всех генов, следовательно, и генетических признаков
называют генотипом. Совокупность проявившихся признаков организма в результате взаимодействия генотипа с окружающей средой называют фенотипом. Проявления генотипического патологического признака (болезни) могут быть ингибированы средой. Например, если
детей, страдающих фенилкетонурией, переводят на диету, лишенную фенилаланина, то они
развиваются нормально (не накапливается фенилпировиноградная кислота).
Главные функции наследственного аппарата заключаются:
1) в хранении наследственной информации;
2) в управлении биосинтезом белков;
3) в передаче наследственной информации в процессе размножения;
4) в восстановлении функции генов при их повреждении.
Наследственный аппарат характеризуется двумя противоположными свойствами: устойчивостью и изменчивостью. Первое свойство определяет постоянство видов, второе — способность их к развитию, эволюцию.
Рассмотрим взаимодействие наследственности и среды в развитии патологических процессов.
В этой связи все болезни можно разделить на четыре группы:
1) Заболевания, которые возникают независимо от свойств генотипа, исключительно под
влиянием неблагоприятных факторов среды (лучевая болезнь, травма, ожог).
2) Болезни с наследственной предрасположенностью. Это большая группа (до 90 %). Сами
они по наследству не передаются, но при определенных условиях легче возникают. Пример:
гипертоническая, язвенная болезнь, сахарный диабет, злокачественные новообразования.
3) Собственно наследственные болезни. Они всецело зависят от генотипа, передаются по
наследству. Этиология наследственных болезней — патологический ген. Среда же в данном
случае играет роль фактора, лишь несколько изменяющего проявления болезни (фенилкетонурия, болезнь Дауна и др.).
4) Это тоже наследственные болезни, обусловленные патологической мутацией, однако
для их проявления необходимо специфическое воздействие среды. Например, проявление
недостаточности гемоглобина (Hb) у его гетерозиготных носителей при пониженном парциальном давлении кислорода или возникновение острой гемолитической анемии при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы под влиянием сульфаниламидов.
Подчеркну принципиальные различия в понятиях «врожденные» заболевания и «наследственные».
Врожденные заболевания возникают при действии наследственных или ненаследственных
причин, приводящих к нарушению эмбриогенеза и проявлению патологии сразу после рождения. То есть, это все болезни, с которыми ребенок появляется на свет.
Наследственные же заболевания возникают исключительно из-за наследственных причин
и приводят к развитию болезни в любом периоде онтогенеза. Многие из них проявляются в
зрелом возрасте.
Термин «семейные болезни» также не заменяет понятие «наследственные болезни». Он
имеет более широкое значение, охватывая и наследственные, и ненаследственные болезни,
которые встречаются у нескольких членов семьи под влиянием одинаковых для них вредных
факторов внешней среды.
Мутации, их виды, биологическая роль и мутагенные факторы
Стойкое, скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с
обычной рекомбинацией генетического материала, называется мутацией.
Виды мутаций:
1) генные — изменение структуры или последовательности расположения в ДНК отдельных генов. Фенотипически при этом изменяется состав аминокислот в белках, кодируемых
геном;
2) хромосомные — изменение структуры хромосом (утрата или удлинение их участков).
Фенотипически проявляются тоже через изменение состава белка;
3) геномные — изменение числа хромосом (недостаток или избыток) в наборе, не сопровождаемое изменениями их структуры.
По характеру изменения генетического материала (гена или хромосомы) выделяют следующие мутации: а) делеции — выпадение какого-либо участка гена или хромосомы; б) транслокации — перемещение участка; в) инверсии — поворот участка на 180° (хромосома перекручивается, гены располагаются в обратном порядке; г) дупликация — вставляется лишний
ген.
По причинному характеру выделяют спонтанные (самопроизвольные) мутации и индуцированные. Последние развиваются под влиянием мутагенных факторов, среди которых
различают экзогенные и эндогенные.
К экзогенным относятся:
1. Физические мутагены: а) ионизирующее излучение (оказывает прямое воздействие на
ДНК, изменяя последовательность нуклеиновых кислот); б) ультрафиолетовые лучи (в большой дозе вызывают метилирование ДНК); в) температура (мутагенным свойством обладает
только перегревание).
2. Химические мутагены: а) высокоактивные вещества; б) свободные радикалы; в) цитостатики и др.
Все химические мутагены должны легко проникать в клетку и достигать ядра.
3. Биологические факторы. Обычно это вирусы. Есть два пути их мутагенного воздействия: а) вирус непосредственно проникает в ДНК; б) в результате жизнедеятельности
вирусов образуются продукты распада, которые являются мутагенными.
Эндогенные химические мутагены образуются на путях обмена веществ в организме —
перекись водорода и липидные перекиси, а также свободные кислородные радикалы.
Мутации могут происходить как в соматических, так и в половых клетках (гаметические
мутации). В первом случае последствия связаны только с судьбой данного организма, а во
втором — последствия сказываются на судьбе потомства.
И, наконец, нужно помнить, что мутация не всегда влечет за собой изменения в организме,
так как:
1) не каждая замена азотистого основания в молекуле ДНК приводит к ошибке при ее редупликации;
2) не всякое аминокислотное замещение в молекуле белков приводит к нарушению ее
конформации;
3) только 5 % генов функционирует, а остальные находятся в репрессированном состоянии
и не транскрибируются.
Генные болезни
Итак, в результате мутаций образуется аномальный ген с измененным кодом. Реализация
действия аномального гена — завершающее звено патогенеза наследственных болезней.
Различают три основных пути реализации действия аномального гена, образовавшегося
вследствие мутаций. Рассмотрим их и приведем примеры моногенных заболеваний.
1-й путь реализации действия аномального гена: аномальный ген, утративший код нормальной программы синтеза структурного или функционально важного белка, — прекращение синтеза информационной РНК — прекращение синтеза белка — нарушение жизнедеятельности — наследственная болезнь.
Примеры моногенных болезней, возникающих в связи с этим вариантом:
• гипоальбуминемия — резкое снижение количества альбуминов в крови, что предрасполагает к пастозности, наследуется как аутосомно-рецессивный признак;
• гипофибриногенемия — резкое снижение количества фибриногена в крови, что ведет к
несвертыванию крови и кровоточивости, наследуется по аутосомно-рецессивному типу;
• гемофилия А — дефицит прокоагулянтного фактора VIII, кровоточивость, наследование
рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой;
• гемофилия В — дефицит прокоагулянта IX, кровоточивость, наследование рецессивное,
сцепленное с Х-хромосомой;
• гемофилия С — дефицит прокоагулянтного фактора XI;
• а-, гипогаммаглобулинемия — резкое снижение количества гамма-глобулинов, снижение
резистентности к бактериальным инфекциям, наследование рецессивное, сцепленное с Ххромосомой и др.
2-й путь
прекращение
синтеза
информационной
болезнь.
Фенилкетонурия — последствия недостаточности ряда ферментов, наиболее частая форма возникает в результате мутации структурного гена, кодирующего биосинтез фенилаланингидроксилазы. В этом случае фермент отсутствует в печени, что блокирует превращение
фенилаланина в тирозин. Концентрация фенилаланина в крови уже через 4–7 дней после
рождения резко повышается. Его высокая концентрация индуцирует биосинтез аминотрансферазы, которая катализирует переход фенилаланина в фенилпируват. Кроме того, образуется фенилацетат, придающий моче мышиный запах. Высокая концентрация фенилаланина
обусловливает токсическое поражение мозга, поскольку фенилаланин ингибирует активный
транспорт многих аминокислот в нейроны. Это, в свою очередь, ведет к снижению биосинтеза белков. У такого ребенка, начиная с 6-месячного возраста, отмечается отставание умственного развития. Он не может научиться стоять и ходить, не умеет говорить, развивается идиотия. Отмечается обесцвечивание кожи и волос (недостаток меланина), повышается тонус
мышц, развивается гиперрефлексия.
Диагностика: «пеленочный тест». В пеленки вкладывается индикаторная бумага, смоченная FeCl3 . В присутствии фенилаланина цвет становится оливково-зеленым.
Терапия основана на быстрейшем ограничении потребления фенилаланина. С этой целью
в рационе питания природные белки заменяются гидролизатом казеина. Лечение должно
быть начато в первую неделю и продолжаться не менее 8–10 лет.
Альбинизм (кожно-глазного типа). Причиной заболевания является недостаток фермента
тирозиназы в меланоцитах — клетках, синтезирующих пигмент меланин. При отсутствии
меланина кожа приобретает молочно-белый цвет с белесым оволосением, наблюдается
светобоязнь, снижение остроты зрения. Солнечное облучение вызывает эритему. Альбинизм
может сопровождаться глухотой, немотой и эпилепсией.
3-й путь реализации действия аномального гена: аномальный ген с патологическим кодом
еСерповидно-клеточная анемия (S-гемоглобиноз) — характеризуется синтезом патологического S-гемоглобина, отличающегося от нормального А-глобулина тем, что в 6-м положении
бета-полипептидной цепи Hb вместо глютаминовой кислоты находится валин, благодаря
этому молекулы S-гемоглобина (в восстановленной форме) становятся электронейтральными
и легко образуют комплексы, особенно при нехватке кислорода; эти комплексы (тактоиды)
деформируют эритроциты, которые вследствие этого приобретают серповидную форму и
легко подвергаются гемолизу. В результате возникает тяжелая гемолитическая анемия (с
серповидными эритроцитами — отсюда название, с гипоксией, заканчивающаяся у гомозигот
смертью еще в детском возрасте).
Муковисцидоз — множественное поражение экзокринных желез, сопровождающееся
накоплением и выделением ими вязких секретов. Среди новорожденных частота примерно
составляет 1:1500. Кистозный фиброз является одним из самых распространенных моногенных заболеваний в Европе. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наиболее часто в
основе лежит мутация delF508, приводящая к отсутствию фенилаланина в 508-м положении
трансмембранного регуляторного белка. При мутации нарушается регуляция переноса хлора
через мембраны эпителиальных клеток (транспорт хлора тормозится, а натрия усиливается).
Болезнь характеризуется закрытием протоков желез вязким секретом, который образуется в
связи с повышенной резорбцией натрия клетками протоков экзокринных желез. Нередко в
протоках образуются кисты и развивается воспаление. При хроническом течении в железах
развивается склероз. У новорожденных нередко выявляется непроходимость кишечника. У
детей наиболее часто развивается легочная или легочно-кишечная форма.
Хромосомные болезни
Они являются особым видом наследственной патологии, связанной с повреждением их
структуры (хромосомными мутациями) или нарушением их количества (геномные мутации).
Структурные аномалии хромосом встречаются реже и обычно приводят к более тяжелым, по
сравнению с количественными изменениями хромосом, последствиям.
Хромосомные болезни классифицируют по критериям изменения структуры и числа хромосом, а также типа клеток (половые или соматические):
Большинство геномных мутаций летальны. Насчитываются сотни болезней, вызванных
нарушением структуры хромосом в результате делеции, дупликации, инверсии или транслокации их отдельных участков. Их клиническая картина и тяжесть определяются характером
перестройки, величиной вовлеченных фрагментов и их функциональной значимостью. Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения: черепнолицевые дисморфии, врожденные пороки развития внутренних органов, замедление роста и
развития, задержка психического развития. При хромосомных болезнях наблюдается от 30 до
80 различных отклонений от нормы, касающихся физического и психического развития.
Мутации в гаметах приводят к развитию так называемых полных форм хромосомных болезней, когда изменения кариотипа выявляются во всех клетках организма. Мутации в соматических клетках на ранних этапах эмбриогенеза приводят к развитию мозаицизма: часть
клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть — аномальный. Это вызывает
так называемые мозаичные формы хромосомных болезней (часть клеток имеет нормальный
кариотип, а другая часть — аномальный).
По патогенезу хромосомных болезней можно сделать два вывода:
1. Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм показывает, что мозаичные
формы протекают легче, что объясняется присутствием нормальных клеток, частично компенсирующих генный дисбаланс абберантных форм.
2. Аутосомные болезни протекают тяжелее, чем аномалии по половым хромосомам. Это
связано с различной генотипической активностью хромосом: Y-хромосома несет мало генов,
а одна из X-хромосом у женщин находится в неактивном состоянии.
Клинические проявления одних и тех же форм хромосомных болезней сильно варьируют:
от летального эффекта до незначительных отклонений. До сих пор остается неясным, какие
факторы (генотипические или внешней среды) являются здесь ведущими. Например, без
объяснения остаются факты, что 2/3 случаев трисомии по 21-й паре хромосом заканчивается
гибелью
во
внутриутробном
периоде,
а
1/3 — это дети с болезнью Дауна.
Аномалии соматических хромосом. Синдром Дауна. Встречается у мужчин и у женщин с
частотой 1:750 новорожденных. Как правило (в 96 % случаев), он характеризуется простой
трисомией по 21-й паре аутосом. В части случаев отмечается транслокация лишней хромосомы в 21-й паре в 14-ю или 22-ю и мозаицизм (1 %). Признаками болезни являются низкий
рост, иногда карликовый, резко выраженная умственная отсталость, полуоткрытый рот с
толстым «географическим» языком, узкие глазные щели, плоское лицо с выступающими
скуловыми дугами. Кроме того, для больных характерны кожная складка поперек всей ладони, пятна на радужной оболочке, предрасположенность к лимфолейкозу, как правило, бесплодие. Однако описаны женщины с синдромом Дауна, рожавшие детей, часть из которых
также страдали данной патологией. В раннем детстве больные поздно начинают ходить,
имеют неуверенную походку. Речь бедна, не развито абстрактное мышление.
Трисомия по 18-й паре — синдром Эдвардса (частота 1:7000). Дети рождаются слабыми,
имеют скошенный подбородок, очень маленький рот, низко посаженные уши. Имеются
диспропорции в строении скелета — длинные пальцы, указательный палец прикрывает 3-й и
4-й. Дети рано погибают, так как имеют различные пороки внутренних органов (2/3 детей с
синдромом Эдвардса умирают в первые 6 месяцев жизни).
Трисомии по 8,9,13-й паре — приводят к развитию синдрома Патау (1:6000). Дети очень
рано гибнут (96 % больных погибают до 1,5 лет). Характерна микроцефалия, дефекты мягкого и твердого неба, низкие уши, тяжелые изменения со стороны внутренних органов, увеличение количества пальцев (паучьи). Со стороны нервной системы — атрофия зрительных
нервов и обонятельных долей.
Аномалии, связанные с половыми хромосомами. Половые хромосомы контролируют
развитие признаков пола, поэтому нарушение их структуры или числа определяет отклонения
в половом развитии. Напомню, что X-хромосомы определяют развитие яичников и половых
органов по женскому типу, обеспечивают менструальный цикл. У-хромосомы определяют
развитие яичек и половых органов по мужскому типу.
Синдром Кляйнфельтера. Заболевание встречается у мужчин. Частота 2 на 1000 новорожденных мальчиков. Возникает при слиянии патологической женской гаметы, содержащей две
X-хромосомы, с нормальной мужской гаметой с Y-хромосомой или при слиянии нормальной
женской гаметы, содержащей одну Х-хромосому, с патологической мужской гаметой с ХYхромосомами. Кариотип у таких больных чаще: XXY, общее количество хромосом — 47. У
больных мужчин содержится тельце Бара (половой хроматин). Все аутосомы с 1-й по 22-ю
пару без отклонений от нормы. До полового созревания развитие мальчиков мало чем отличается. В дальнейшем для больных характерен высокий рост, астеническое телосложение,
длинные ноги, широкий таз, гинекомастия, слабое оволосение на теле, азооспермия (отсутствие сперматозоидов), умственная отсталость.
Описаны и другие цитогенетические варианты: ХХYY (клинически: глубокая дебильность
и страшный садизм), 48 ХХХУ, 49ХХХХУ и др.
Лечение направлено на коррекцию вторичных половых признаков половыми гормонами.
Однако и после терапии больные остаются бесплодными.
Синдром трисомии X. Встречается только у женщин (1:1000), кариотип — 47 (XXX). В
неделящихся клетках видны два тельца Бара. У больных отмечается гипоплазия яичников,
бесплодие матки и умственная отсталость. У 60–70 % больных может быть слабоумие легкой
степени. Нередко у женщин с трисомией X перечисленные проявления вообще отсутствуют.
Синдром Шерешевского — Тернера. Встречается у женщин (1:3000). Возникает при слиянии патологической женской гаметы, лишенной Х-хромосомы, с нормальной мужской гаметой, имеющей Х-хромосому, или при слиянии нормальной женской гаметы, содержащей
одну Х-хромосому, с патологической мужской, лишенной половых хромосом. Кариотип
характеризуется наличием одной Х-хромосомы вместо двух (ХО).Но могут быть и другие
варианты (делеция короткого или длинного плеча Хp-,Xq-).
Аутосомы без отклонений от нормы. Половой хроматин отсутствует. Больные низкорослые. Наружные половые органы сформированы по женскому типу, внутренние — недоразвиты, яичники представлены фиброзными тяжами. Имеет место гипоплазия ногтей, лимфатический отек рук и ног, дискообразная форма грудной клетки. Характерно наличие на шее
широких кожных складок (Pterigium coli). В половом отношении — инфантилизм. Больные
чаще умственно отсталые. Раннее лечение женскими половыми гормонами может оказаться
эффективным.
И наконец, существуют наследственные аномалии, сцепленные с половой хромосомой.
Описано много (около 60) патологических наследственных признаков, связанных с Ххромосомой. Большинство из них рецессивны. Это значит, что болезни проявляются только у
мужчин, в то время как женщины остаются здоровыми, являясь, однако, носительницами
этого признака. У женщин наличие Х-хромосомы с патологическим геном компенсируется
наличием второй нормальной X-хромосомы. По такому типу передаются, например, гемофилия, дальтонизм, атрофия зрительных нервов, юношеская глаукома и др.
Врожденные пороки развития
Врожденные пороки развития (ВПР) изучает тератология. Механизм формирования ВПР в
ходе внутриутробного развития обозначается как тератогенез, а термин «тератоген» подразумевает фактор, вызывающий ВПР. Большинство ВПР обусловлено воздействием факторов
внешней среды, генетическими дефектами или их сочетанием. В ряде случаев не удается
установить причину (спорадические заболевания). Число новорожденнных с ВПР составляет
2–3 % от общего количества родившихся живыми детей. Причины многочисленны: вирусная
инфекция (краснуха, цитомегаловирусная инфекция, герпес), токсоплазмоз, сифилис, радиация, химические факторы внешней среды, болезни матери. Риск возникновения ВПР особенно велик в эмбриогенезе и органогенезе.
Причины ВПР заключаются в тератогенном воздействии. Тератогенные факторы — те
средовые факторы, которые нарушают развитие эмбриона и/или плода, воздействуя на эмбрион и/или плод в течение беременности. По крайней мере 10 % всех ВПР обусловлено
воздействием факторов внешней среды. Генетические факторы могут приводить как к единичным ВПР, так и к развитию многочисленных синдромов. Спородические заболевания
часто бывают следствием нарушения эмбрионального развития при патологическом течении
беременности.
Факторы риска развития ВПР подразделяют на эндо- и экзогенные.
Среди эндогенных выделяют мутагены, эндокринные и метаболические заболевания матери, аномалии половых клеток, возраст родителей. Природа экзогенных факторов риска может
быть физической (радиация, вибрация, шум, температура и др.), химической (лекарства,
продукты этанола и др.), биологической и сочетанной.
Диагностика и методы генетического обследования
Выявление роли наследственного фактора в происхождении заболевания очень велико,
ибо позволяет сделать выбор метода лечения. Кратко вопросов диагностики мы уже касались.
Остановимся на основных существующих методах генетического обследования.
1. Генеалогический метод заключается в составлении родословной записи с последующим
анализом проявления признака, характерного для конкретной наследственной болезни на
протяжении возможно большего числа поколений родственников пациента.
При этом признаками наследственных болезней являются:
а) обнаружение болезни «по вертикали»;
б) большая частота заболевания среди родственников, чем среди неродственников;
в) менделевские соотношения между числом больных и здоровых братьев и сестер (3:1;
1:1; 1:0).
2. Близнецовый метод состоит в сопоставлении внутрипарной конкордантности (идентичности) одно- и двуяйцовых близнецов, живущих в разных и одинаковых условиях, по анали-
зируемому патологическому признаку.
3. Цитогенетический метод состоит в микроскопическом исследовании структуры и числа
хромосом клеток (лейкоцитов, эпителия и др.). Изменение структуры и числа хромосом
(хромосомные аберрации) является признаком наследственной природы болезни.
4. Демографический метод заключается в составлении родословных среди большой группы населения, в пределах области или целой страны, с последующим статистическим анализом проявления патологического признака и наличия менделевских соотношений, в исследовании генетических изолятов.
5. Биохимический метод заключается в исследовании биохимических признаков, заведомо
специфичных для определенных наследственных болезней (серповидно-клеточная анемия и
др.).
В настоящее время обосновано четыре подхода в борьбе с наследственными болезнями:
1. Массовое «просеивание» новорожденных на наследственные дефекты обмена веществ
(современные программы предусматривают выявление фенилкетонурии, гипотиреоза, муковисцидоза, галактоземии и др.).
2. Пренатальная диагностика (с использованием разных методов: УЗИ, фетоскопия, амниоцентез и др.) в 1- и 2-м триместрах беременности.
3. Медико-генетическое консультирование.
4. Контроль за мутагенной опасностью факторов окружающей среды.
Принципы лечения
1. Симптоматические: лекарственные, хирургическое удаление пораженных органов, коррекция пороков сердца и др., с помощью физических методов (при наследственных заболеваниях нервной системы — электротерапия, климатотерапия).
2. Патогенетические — коррекция обмена (назначение диеты; возмещение недостающего
продукта; освобождение от продуктов обмена, являющихся субстратами патологической
реакции).
3. Этиологические — это как перспектива при реализации достижений генной инженерии.
ГЛАВА 5
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ
Периферическим, или органным, называется кровообращение в пределах отдельных органов.
Микроциркуляция составляет его часть, которая непосредственно обеспечивает обмен веществ между кровью и окружающими тканями. Нарушение микроциркуляции делает невозможным адекватное снабжение тканей кислородом и питательными веществами, а также
удаление из них продуктов метаболизма.
Напомню, что к микроциркуляторному руслу относятся артериолы, метартериолы, капилляры, венулы и артериоловенулярные анастомозы. Диаметр сосудов микроциркуляторного
русла не превышает 100 мкм. Диаметр капилляров обычно равен 5–7 мкм.
Основными формами расстройств периферического кровообращения являются: артериальная гиперемия, ишемия, венозный застой крови, нарушение реологических свойств крови.
Артериальная гиперемия — это увеличение количества крови, протекающей через микроциркуляторное русло. Причина — дилатация приводящих артерий и артериол.
Под вазодилятацией подразумевают расширение периферических артерий (все последовательные ветвления органных артерий, включая мельчайшие), но не капилляров и вен. Ибо
только артерии имеют строение и функцию, позволяющие менять свой просвет в широких
пределах.
Различают: а) физиологическую и б) патологическую артериальную гиперемию.
Физиологическая подразделяется на: 1) рабочую гиперемию — при усилении функции органа или ткани (скелетной мускулатуры при ее сокращении, поджелудочной железы при
пищеварении, головного мозга при психоэмоциональной нагрузке и т. д.); 2) реактивную
гиперемию — увеличение кровотока после его кратковременного ограничения.
Патологическая артериальная гиперемия возникает под действием патологических (необычных) раздражителей. В зависимости от фактора, ее вызывающего, говорят о воспалительной, тепловой, аллергической гиперемии и т. д.
В патогенезе развития патологической артериальной гиперемии выделяют: 1) нейрогенный механизм и 2) гуморальный механизм.
Кратко о первом механизме. В большинстве органов вазодилататорные нервные влияния
осуществляются при участии ацетилхолина, выделяемого нервными окончаниями. Нейрогенный механизм может быть реализован путем истинного рефлекса (при участии нейронов
головного или спинного мозга) либо местного рефлекса, осуществляемого в пределах периферических нервных ганглиев или даже отдельных нейронов.
С участием нейрогенного механизма может возникать гиперемия нейротонического и
нейропаралитического типа.
Первая возникает в связи с раздражением экстеро- и интрорецепторов, а также при раздражении сосудорасширяющих нервов и центров (раздражители — психические, механические, температурные, химические и т. д.). Пример: покраснение лица и шеи при патологических процессах во внутренних органах (сердце, печень, легкие).
При отсутствии парасимпатической иннервации развитие артериальной гиперемии может
быть обусловлено симпатической (гистаминергической, серотонинергической, адренергической) системой, ее соответствующими рецепторами и медиаторами.
Гиперемию второго типа (нейропаралитического) наблюдают при перерезке симпатических (адренергических) волокон и нервов, обладающих сосудосуживающим действием.
Кроме того, она имеет место и при химической блокаде передачи центральных импульсов в
области симпатических узлов (ганглиоблокаторы) или на уровне симпатических нервных
окончаний (симпатолитики или адреноблокаторы).
Гуморальный механизм реализовывается специфическими биологически активными веществами (БАВ), которые действуют на сосудистую стенку со стороны просвета сосуда (если
циркулируют в крови) либо образуются местно в сосудистой стенке или в окружающей
ткани. Например: брадикинин, серотонин, гистамин, простагландины, снижение РО2, рост
РСО2 и др.
Микроциркуляция при артериальной гиперемии. При расширении приводящих артерий и
артериол вследствие увеличения артериовенозной разности давлений в микрососудах скорость кровотока в капиллярах возрастает, внутрикапиллярное давление повышается и количество функционирующих капилляров растет. Когда закрытые капилляры раскрываются, они
превращаются сначала в плазматические (содержат лишь плазму), а затем в них начинает
циркулировать цельная кровь — плазма и форменные элементы. Вследствие увеличения
количества функционирующих капилляров растет площадь стенок капилляров для транскапиллярного обмена веществ.
Симптомы артериальной гиперемии: 1) цвет органа или ткани — ало-красный (так как гематокрит высокий и много оксигемоглобина, который не успевает диссоциировать); 2) температура органа или ткани повышается; 3) тургор (напряжение) тканей возрастает (микрососуды переполнены кровью, количество тканевой жидкости увеличивается).
Значение. 1) Положительное (компенсаторное) — при повышении функциональной
нагрузки при постишемических состояниях. 2) Отрицательное (патогенное) — способствует
отеку тканей, кровоизлияниям в ткань. Особенно опасно в ЦНС. Усиленный приток крови —
головная боль, головокружение, шум в голове, могут быть мелкие кровоизлияния.
Ишемия — несоответствие между притоком к тканям и органам артериальной крови и
потребностью в ней. При этом потребность в кровоснабжении всегда выше реального притока крови по артериям.
Вызывающее ишемию уменьшение сосудистого просвета может быть обусловлено:
1) патологической вазоконстрикцией (ангиоспазмом);
2) полной или частичной закупоркой просвета артерий (тромб, эмбол) — обтурационная
ишемия;
3) склеротическими и воспалительными изменениями артериальных стенок;
4) сдавлением артерий извне (компрессионная ишемия).
Выделяют следующие механизмы развития спазма артерий:
1) Внеклеточный механизм. Причиной нерасслабляющегося сокращения артерий являются
вазоконстрикторные вещества, длительно циркулирующие в крови или синтезирующиеся в
артериальной стенке (катехоламины, серотонин, некоторые простагландины).
2) Мембранный механизм. Обусловлен нарушением процессов реполяризации плазматических мембран гладкомышечных клеток артерий.
3) Внутриклеточный механизм. Вызывается нарушением внутриклеточного переноса
ионов кальция (удаление из цитоплазмы) или же изменениями сократительных белков —
актина и миозина.
Эмболия — циркуляция в кровеносном или лимфатическом русле образования (эмбола), в
норме в нем не встречающегося, и закрытие либо сужение им кровеносного или лимфатического сосуда. Эмболы могут иметь эндогенное происхождение: оторвавшиеся тромбы, капельки жира при переломе трубчатых костей или размозжении жировой клетчатки; и экзогенное происхождение — пузырьки воздуха, попавшие из окружающей атмосферы в крупные
вены, пузырьки газа, образующиеся в крови при быстром понижении барометрического
давления.
Эмболия может локализоваться: 1) в артериях малого круга кровообращения (заносятся из
большого круга кровообращения); 2) в артериях большого круга кровообращения (заносятся
из левого сердца или легочных вен); 3) в системе воротной вены печени (заносятся из многочисленных ветвей воротной вены брюшной полости).
Тромбоз — прижизненное отложение сгустка стабилизированного фибрина и форменных
элементов крови на внутренней поверхности кровеносных сосудов с частичной или полной
обтурацией их просвета.
В отличие от внутрисосудистого свертывания крови, связанного с появлением слабо фиксированных на стенках сосудов фибриновых сгустков, в ходе тромботического процесса
формируются плотные депозиты крови, которые прочно «прирастают» к субэндотелиальным
структурам и реже эмболируют.
Структура тромба зависит от особенностей кровотока. В артериальной системе тромбы
состоят из тромбоцитов (белая головка) с небольшой примесью эритроцитов и лейкоцитов
(красный хвост), оседающих в сетях стабилизированного фибрина. В венозной системе — из
эритроцитов, лейкоцитов и небольшого количества тромбоцитов, придающих тромбу гомогенно красный цвет.
Частота тромбоза очень велика. Может иметь самостоятельный генез или встречаться при
очень многих заболеваниях.
Ключевые механизмы тромбообразования в артериях: 1) повреждение сосудистого эндотелия; 2) локальный ангиоспазм; 3) адгезия тромбоцитов к участку обнаженного субэндотелия; 4) агрегация тромбоцитов; 5) активация свертывающей способности крови при снижении ее фибринолитических свойств.
Повреждение эндотелия может носить травматический или метаболический характер.
В первом случае происходит обнажение тромбогенных компонентов базальной мембраны
(коллагена, эластина, микрофибрина) с последующей адгезией к ним тромбоцитов. Во втором
случае — эндотелий морфологически цел, но теряет способности: а) синтезировать антитромботические, противосвертывающие и фибринолитические вещества (активатор плазминогена, простациклин и др.); б) инактивировать прокоагулянтные вещества (V, VIII, IX и X
факторы, тромбин, тромбопластин); в) метаболизировать БАВ, влияющие на систему гемостаза (простагландины, тромбоксан, лейкотриены и т.д.). При травматическом повреждении
сосуда тромбоз начинается с адгезии тромбоцитов к участку деэндотелизации. Включает три
этапа: 1) активацию тромбоцитарной мембраны; 2) фиксацию активированных тромбоцитов к
галактозиловым группам молекулы коллагена; 3) сокращение тромбоцитов с появлением
псевдоподий.
Активация тромбоцитарной мембраны — сложный процесс, связанный с химической модификацией тромбоцитарных мембран и индукцией в них фермента гликозилтрансферазы,
взаимодействующим со специфическим рецептором коллагена и, следовательно, обеспечивающим «посадку» тромбоцита на субэндотелий. В активации тромбоцитов большое значение имеет влияние цитокинового комплекса и системы комплемента в зоне тромбоза. Активированный тромбоцит представляет собой своеобразную «пулю», нацеленную на деэндотелизированный участок. Достигнув этого участка, он распластывается на коллагене и выпускает псевдоподии. Для «стыковки» обязателен фактор Виллебрандта и плазменный фибронектин.
Итак, адгезия тромбоцитов к субэндотелию — это первая стадия формирования артериального тромба. Вторая стадия — это агрегация тромбоцитов, состоит из двух последующих
фаз:
а) дегрануляция и выброс из тромбоцитов содержимого плотных телец (АДФ, АТФ, адреналин, норадреналин, серотонин, гистамин, Са2+);
б) выброс содержимого альфа-гранул (лизосомальные ферменты). Это приводит к активации соседних интактных тромбоцитов, приклеиванию их друг к другу и к поверхности адгезированных клеток и, следовательно, к формированию крупных агрегатов, составляющих
основу тромбоцитарного тромба. Одновременно возникает спазм сосуда, вызванный локальным выделением тромбоксана А2.
Заключительная (третья) стадия тромбогенеза связана с активацией контактных факторов плазменного гемостаза. Они адсорбируются на поверхности агрегированных тромбоцитов и запускают «внутренний каскад» свертывания крови. Все завершается выпадением
нитей стабилизированного фибрина и консолидацией тромба.
Наряду с этим включается и «внешний каскад» свертывания крови, связанный с высвобождением тканевого тромбопластина.
Кроме этого, тромбоциты способны сами запускать «внутренний каскад» (без контакта XII
фактора) путем взаимодействия находящегося на их поверхности V фактора с X фактором, а
он быстро катализирует переход протромбина в тромбин.
Таким образом, тромбоциты связывают два основных звена процесса внутрисосудистого
тромбообразования — агрегацию и выпадение сгустка фибрина.
Тромбообразование в венах (механизм отличается). Венозные тромбы возникают в результате активации плазменного звена гемостаза, в отличие от артериальных, развивающихся
на почве сосудисто-тромбоцитарных конфликтов. Активации плазменного гемостаза в венах
благоприятствует гемодинамическая ситуация, создающаяся вблизи венозных клапанов и в
местах бифуркаций с замедленным турбулентным током крови. В этих «критических» областях возникают ситуации, способствующие адсорбции контактных факторов (XII, прекаллекреина и XI ф.) на отрицательно заряженных структурах обнаженного субэндотелия и запуску внутреннего каскада свертывания крови.
Общепринятой классификации тромбоза до настоящего времени нет. Академиком А.А.
Кубатиевым предпринята попытка ее сформулировать. По его мнению, с учетом патогенеза
можно выделить следующие формы тромбов:
1. Васкулогенная форма (при васкулитах, коагулогенной готовности — снижение на 30 %
фибринолитических факторов).
2. Гемоцитогенная — связана с первичным повреждением клеток крови (накопление БАВ
и стимуляция тромботических процессов).
3. Цитокиновая (влияние ФНО, ИЛ-1,6).
4. Апоптогенная (при активации апоптоза эндотелиальных клеток стимулируется тромбогенез).
5. Гепаринассоциированная.
6. Посттравматическая.
7. Ксеногенная (воздействие ксенобиотиков обусловливает гемолиз эритроцитов, а это активирует тромбогенез).
8. Наследственно обусловленная (например, при наследственной гомоцистеинемии).
Продолжим рассмотрение причин, приводящих к ишемии. Следующая причина —это
склеротические изменения артериальных стенок. Они вызывают сужение сосудистого просвета (атеросклероз, артерииты), что увеличивает сопротивление кровотоку и, значит,
уменьшает приток крови в микрососудистое русло.
И последняя причина — сдавление приводящей артерии или участка ткани (компрессионная ишемия). Имеет место при растущей опухоли, рубце, попадании инородного тела и т.д. В
головном мозге может возникать при значительном повышении внутричерепного давления.
Симптомы ишемии: 1) цвет органа — бледный (сужение поверхностно расположенных
сосудов, обеднение крови эритроцитами); 2) объем уменьшается (ослабление кровенаполнения и уменьшение количества тканевой жидкости); 3) температура поверхностно расположенных органов снижается (температура внутренних органов не изменяется, так как нет
теплоотдачи).
Микроциркуляция при ишемии. Увеличение сопротивления в приводящих артериях вызывает понижение внутрисосудистого давления в микрососудах органа и создает условия для
их сужения. В результате сужения артерий в области ишемии наступает такое перераспределение эритроцитов в ветвлениях сосудов, что в капилляры поступает кровь, бедная форменными элементами. Это обусловливает превращение большого количества функционирующих
капилляров в плазматические, а понижение внутрикапиллярного давления способствует их
последующему закрытию, значит, количество функционирующих капилляров в зоне ишемии
резко уменьшается. Вследствие понижения давления внутри капилляра фильтрация жидкости
из сосуда понижается, а резорбция из ткани повышается, таким образом, количество межтканевой жидкости значительно уменьшается и лимфоотток ослабляется.
Компенсация возникающих нарушений возможна. Она зависит от анатомических и физиологических особенностей кровоснабжения органа. В органах с хорошим развитием артериальных анастомозов закупорка артерий может не сопровождаться существенными нарушениями кровоснабжения на периферии. Если органы и ткани имеют мало (или вовсе не имеют)
анастомозов, то возникает тяжелая ишемия и в ее результате — инфаркт (омертвление
ткани).
Венозный застой крови — увеличение кровенаполнения органа или ткани при уменьшении протекающей по сосудам органа крови из-за нарушения оттока крови в венозную систему.
Возникает вследствие механических препятствий для оттока крови из микроциркуляторного русла в венозную систему. Причины: 1) тромбоз вен; 2) повышение давления в крупных
венах (например, при правожелудочковой недостаточности сердца); 3) сдавление вен (происходит легко из-за тонкости их стенок). Если давление в венах перед препятствием повышается настолько, что превышает диастолическое давление в приводящих артериях, то ортоградный (нормальный) ток крови наблюдается только во время систол, а во время диастол, из-за
извращений градиента давлений, наступает ретроградный (обратный) толчок крови. Такой
кровоток называется маятникообразным.
Симптомы венозного застоя: 1) уменьшается температура поверхностно расположенных
органов и тканей вследствие понижения интенсивности кровотока, во внутренних органах
этого не происходит; 2) усиливается транссудация, как следствие — отек тканей; 3) кислород
крови при застое максимально используется тканями и большая часть Hb оказывается восстановленной, следовательно, ткани приобретают синюшный оттенок (темно-вишневый) —
цианоз.
Общая патология собственно микроциркуляции
Основные причины нарушений: 1) внутрисосудистые изменения; 2) изменения самих сосудов; 3) внесосудистые изменения.
Начнем с характеристики внутрисосудистых изменений, приводящих к нарушениям в
микроциркуляторном русле.
Гемореология — наука о влиянии элементов крови и взаимодействия их со стенками капилляров на кровоток. Реологические свойства (текучесть) крови как неоднородной жидкости имеют важнейшее значение при ее движении по микрососудам, просвет которых сопоставим с величиной ее форменных элементов.
Нормальное течение крови по микрососудам возможно при условии: 1) форменные элементы могут легко деформироваться; 2) они не склеиваются между собой и не образуют
агрегаты; 3) концентрация форменных элементов крови не является избыточной.
В противном случае реологические свойства крови резко ухудшаются. Все указанные
свойства важны прежде всего у эритроцитов (их количество в 1000 раз превышает количество лейкоцитов), следовательно, их свойства в наибольшей степени влияют на реологические свойства крови.
Нарушение деформируемости эритроцитов. Эта способность эритроцитов связана со
свойствами их наружной мембраны, а также с высокой текучестью их содержимого. В потоке
крови происходят вращательные движения мембраны вокруг содержимого эритроцитов,
которые также перемещаются. Деформируемость чрезвычайно изменчива. Она понижается с
возрастом. Мембраны эритроцитов становятся более жесткими под влиянием различных
патогенных факторов (гиперосмолярности, при потере АТФ, фосфолипидов и т.д.). Это имеет
место при заболеваниях сердца, несахарном диабете, раке, стрессах и т.д., следовательно,
текучесть крови в микрососудах резко понижается.
Нарушение структуры потока крови в микрососудах. Особое значение для реологических
свойств крови имеют изменения структуры потока крови в микрососудах диаметром 15–80
мкм (артериолах). Так, при первичном замедлении кровотока продольная ориентация эритроцитов часто сменяется на поперечную, профиль скоростей различных слоев крови в сосудистом просвете затупляется, траектория движения эритроцитов становится хаотичной. Это
приводит к таким изменениям реологических свойств крови, при которых сопротивление
значительно увеличивается, вызывая еще большее замедление течения крови в капиллярах и
нарушая микроциркуляцию.
Усиление внутрисосудистой агрегации эритроцитов. Способность эритроцитов к агрегации (слипанию) и образованию «монетных столбиков», которые затем склеиваются между
собой, является их нормальным свойством. Однако агрегация может значительно усиливаться под влияниям разных факторов, изменяющих как поверхностные свойства эритроцитов,
так и среду, окружающую их. При усилении агрегации кровь превращается из взвеси эритроцитов с высокой текучестью в сетчатую суспензию, полностью лишенную этой способности.
Таким образом, агрегация эритроцитов нарушает нормальную структуру кровотока в микрососудах и является наиболее важным фактором, изменяющим нормальные реологические
свойства крови.
Крайняя степень агрегации эритроцитов в современной медицинской литературе обозначается термином сладж (густая тина, ил, болото). Явления сладжа нарушают микрореологи-
ческие свойства крови до такой степени, что кровоток в капиллярах замедляется и останавливается полностью — возникает стаз, несмотря на то, что артериовенозная разность кровяного
давления на протяжении этих микрососудов сохранена. Однако вначале при стазе крови ни
гемолиза, ни свертывания крови не происходит. В течение некоторого времени стаз обратим:
движение эритроцитов может возобновляться и проходимость капилляров опять восстанавливается.
Факторы, обусловливающие усиленную агрегацию эритроцитов:
1) Повреждение стенок капилляров, как следствие — повышение фильтрации жидкости,
электролитов и альбуминов (низкомолекулярных белков) в окружающие ткани, значит, в
плазме крови увеличивается концентрация высокомолекулярных белков — глобулинов и
фибриногена. Абсорбция этих белков на мембранах эритроцитов уменьшает их поверхностный потенциал и способствует их агрегации.
2) Проникновение химических повреждающих агентов внутрь капилляров и непосредственное действие их на эритроциты, вызывающее изменение физико-химических свойств их
мембран и способствующее их агрегации.
3) Скорость кровотока в капиллярах, обусловленная состоянием приводящих артерий.
Вазоконстрикция приводит к замедлению кровотока в капиллярах, способствуя агрегации
эритроцитов и развитию стаза. При дилатации приводящих артерий и ускорении кровотока в
капиллярах агрегация эритроцитов и стаз развиваются труднее и устраняются значительно
легче.
В заключение укажем еще на один фактор, влияющий на реологические свойства крови, —
это концентрация эритроцитов. Доказана прямая зависимость между концентрацией эритроцитов в крови (гематокрит) и ее относительной вязкости (относительно воды).
Последствия стаза в микрососудах. Если в период стаза в капиллярной стенке и крови
значительных изменений не произошло, кровоток может восстанавливаться после устранения
причин стаза. При значительных нарушениях сосудистой стенки и эритроцитов стаз крови
может оказаться необратимым, вызывая некроз окружающих тканей. Патогенное значение
стаза зависит во многом от того, в каком органе он возник (особенно опасен в микрососудах
головного мозга, сердца и почек).
Патогенетические принципы восстановления
реологических свойств крови
1) Введение низкомолекулярных декстранов (реополиглюкина), что приводит: а) к разведению крови и повышению Ронк за счет макромолекул этих углеводородов, влекущих переход жидкости из межклеточного вещества в сосуды; б) к повышению Z-потенциала на эритроцитах и тромбоцитах; в) к закрытию поврежденной стенки эндотелия сосудов.
2) Введение антикоагулянтов (гепарина) повышает Z-потенциал на мембранах эритроцитов, тромбоцитов и, естественно, предотвращает процесс свертывания крови.
3) Введение тромболитиков (фибринолизина).
4) Введение дезагрегантов (трентала, никотиновой кислоты и др.).
5) Устранение вазоспазма.
Мы рассмотрели одну группу внутрисосудистых причин, приводящих к нарушению реологических свойств крови и нарушению микроциркуляции. Другим важным фактором,
приводящим к кризису микроциркуляции, является диссеминированное внутрисосудистое
свертывание крови (ДВС).
Подробнее патогенез ДВС-синдрома будет рассмотрен в разделе частной патофизиологии.
Сейчас отметим лишь следующее.
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови является клиническим вариантом венозного тромбоза. В основе ДВС-синдрома лежит избыточная активация
либо «внешнего», либо «внутреннего» пути свертывания крови. Наиболее частой причиной
синдрома является септицемия, сопровождающаяся деструкцией клеток крови, и прежде
всего нейтрофилов, а также обширные некрозы тканей после травм и хирургических вмешательств. В таких случаях имеет место преимущественная активация «внешнего» каскада
свертывания крови, заканчивающаяся генерализованным венозным тромбоэмболизмом.
Описаны четыре стадии развития ДВС-синдрома: 1) гиперкоагулемия; 2) нарастающая
коагулопатия потребления; 3) дефибриногенезация и тотальный фибринолиз (истощение
запаса фибриногена); 4) восстановление.
Расстройства микроциркуляции,
связанные с патологическим изменением стенки сосудов
Виды и последствия патологических изменений стенки сосудов: 1) Повышение проницаемости, связанное с действием БАВ (гистамин, кинины, лейкотриен) при лихорадке, воспалении, аллергии и т.д., как следствие — такие изменения: усиление фильтрации — потеря
плазмы — увеличение вязкости крови — повышение агрегации эритроцитов — стаз.
2) Крайней степенью высокой проницаемости стенок сосудов является их повреждение, в
последующем — прилипание к дефекту тромбоцитов (адгезия) и тромбоз. При сильных
повреждениях возникает диапедез форменных элементов крови (микрокровоизлияния).
Расстройства микроциркуляции, связанные
с периваскулярными изменениями
Здесь одним из ведущих патогенетических факторов является реакция тканевых базофилов
окружающей сосуды соединительной ткани на повреждающие агенты.
При некоторых патологических процессах (воспаление, аллергия и т.д.) из тканевых базофилов при их дегрануляции в окружающее микрососуды интерстициальное пространство
выбрасываются БАВ: гистамин, серотонин, гепарин и ферменты (в том числе лизосомальные). Влияние БАВ на микроциркуляцию связано с действием на тонус и проницаемость
микрососудов, реологические свойства крови. А под влиянием лизосомальных ферментов
происходит деструкция базальной мембраны микрососудов.
И, наконец, другой внесосудистый фактор, сказывающийся на состоянии микроциркуляции — затруднение лимфообращения. Лимфатические капилляры играют дренажную роль
(отводят жидкость). При деформации или облитерации лимфатических капилляров наблюдается нарушение оттока жидкости и белка, в результате повышается тканевое давление, жидкость начинает переходить из крови в ткань, в результате развивается отек и затрудняется
микроциркуляция.
Под недостаточностью лимфатической системы следует понимать состояние, при котором
лимфатические сосуды не выполняют свою основную функцию — осуществление постоянного и эффективного дренажа интерстиция. Различают следующие формы недостаточности
лимфообращения:
• механическая недостаточность, при которой течение лимфы затруднено в связи с наличием органических (сдавление, облитерация) или функциональных причин (повышение
давления в магистральных венозных сосудах);
• динамическая недостаточность, при которой объем транссудации межтканевой жидкости превышает возможности лимфатической системы обеспечивать эффективный дренаж;
• резорбционная недостаточность, обусловленная морфофункциональными изменениями
межуточной ткани, накоплением белков и осаждением их в интерстиции.
Недостаточность лимфообращения может быть общей и местной, острой и хронической.
Основные клинико-анатомические проявления недостаточности лимфообращения в острой
стадии — лимфедема, накопление белков и продуктов распада в межуточной ткани (слоновость, хилезный асцит, хилоторакс), а в хронической — развитие фиброза.
ГЛАВА 6
ПАТОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА
Основные патогенетические механизмы развития иммунодефицитов, т.е. вопросы патологии иммунитета, весьма сложно рассматривать без анализа современных общих представлений о реактивности организма. Не имея, к сожалению, возможности привести такой анализ в
рамках одной лекции, ограничимся лишь некоторыми определениями понятия реактивности.
Итак, реактивность (от латинского reactia — противодействие) — свойство организма как
целого отвечать изменениями жизнедеятельности на воздействие окружающей среды, представляет собой такое же важное свойство всего живого, как обмен веществ, рост, размножение.
В процессе эволюции вместе с усложнением организации живых существ усложнялись
формы и механизмы реактивности. Наиболее сложной и многообразной является реактивность человека.
Виды реактивности: индивидуальная, видовая, физиологическая, патологическая, специфическая и неспецифическая.
Иммунологическая реактивность является важнейшим выражением реактивности вообще
и специфической индивидуальной (физиологической или патологической) реактивности в
частности.
Под иммунитетом понимают способ защиты организма от живых тел или веществ, несущих на себе генетически чужеродную информацию.
Иммунобиологические механизмы обеспечивают: 1) невосприимчивость человека к инфекционным болезням; 2) генетическое постоянство клеток.
По способу происхождения различают видовой и приобретенный иммунитет.
Видовой иммунитет является наследственным признаком данного вида животных. Например, рогатый скот не болеет сифилисом, гонореей, малярией.
По прочности (стойкости) видовой иммунитет разделяют на абсолютный и относительный.
Абсолютный иммунитет возникает с момента рождения и является настолько прочным,
что никакими воздействиями внешней среды его не удается ослабить или уничтожить.
Например, не удается вызвать полимиелит у собаки, даже на фоне любых дополнительных
воздействий (голодание, охлаждение, травма и др.).
Относительный видовой иммунитет менее прочен и зависит от воздействий внешней среды.
Приобретенный иммунитет делят на естественно и искусственно приобретенный. Каждый
из них по способу возникновения разделяется на активный и пассивный.
Естественно приобретенный активный иммунитет возникает после перенесения соответствующего инфекционного заболевания.
Естественно приобретенный пассивный иммунитет (врожденный или плацентарный) обусловлен переходом антител из крови матери к плоду, может также передаваться и с молоком
матери. Пассивным путем новорожденные дети получают иммунитет к кори, скарлатине,
дифтерии.
Искусственный иммунитет воспроизводится человеком в целях предупреждения заразных
заболеваний.
Активный искусственный иммунитет достигается путем прививки здоровым людям или
животным культуры убитых или ослабленных патогенных микробов, ослабленных бактерийных токсинов (анатоксинов) или вирусов. В этих случаях прививочный материал называют
вакциной.
Пассивный искусственный иммунитет воспроизводится введением человеку сыворотки,
содержащей антитела против микробов и их токсинов (эффективно против дифтерии, столбняка, ботулизма). Сыворотки получают обычно из крови лошадей, которых иммунизируют
соответствующим токсином.
К иммуннокомпетентным клеткам относят: Т- и В -лимфоциты, NK-клетки и антигенпредставляющие клетки (макрофаги, дендритные клетки, клетки Лангерганса, отросчатые
клетки лимфоузлов).
Клеточные элементы иммунной системы организованы в тканевые и органные структуры:
это селезенка, лимфатические узлы, пейеровы бляшки кишечника, миндалины, тимус и
костный мозг (в определенной степени можно отнести кровь и лимфу, за счет части лимфоцитов и макрофагов, там циркулирующих). Лимфоциты составляют исключительно неоднородную популяцию клеток. Установлено, что индивидуальные лимфоциты способны отвечать лишь на ограниченную группу структурно сходных антигенов. Эта «специализированность» существует еще до первого контакта с данным антигеном и определяется наличием у
лимфоцита мембранных рецепторов, специфических для детерминант этого антигена.
Таким образом, одна группа (клон) лимфоцитов будет отличаться от другой группы структурой антигенсвязывающего центра своих рецепторов, и следовательно, тем набором антигенов, которые могут стимулировать ответ этих клеток. Способность организма отвечать на
любой антиген обеспечена очень большим количеством клонов лимфоцитов.
Лимфоциты на своей поверхности экспрессируют большое количество молекул, по которым при помощи моноклональных антител идентифицируют их принадлежность к определенной клеточной популяции. Чаще с этой целью выявляют дифференцировочные антигены
CD. Лимфоциты различаются не только по специфичности рецепторов, но и по функциональным свойствам.
Различают
два
основных
класса
лимфоцитов:
1)
B-лимфоциты
(30 %), которые служат предшественниками антителообразующих клеток; 2) Т- или тимусзависимые лимфоциты (60 %).
Т-лимфоциты подразделяются на ряд клонов:
а) Т-хелперы (CD4) — распознают детерминанты антигенной молекулы и стимулируют Вклетки к пролиферации и дифференцировке в антителообразующие клетки. Хелперная функция осуществляется путем образования растворимых неспецифических факторов — лимфокинов.
б) Т-киллеры (СD8, цитотоксические лимфоциты) — распознают клетки с чужеродными
антигенами и лизируют их (с помощью цитолитического белка перфорина). Клетка может
участвовать в нескольких циклах лизиса, не разрушаясь при этом сама. Т-киллеры играют
особо важную роль в разрушении вируссодержащих клеток и при некоторых формах противоопухолевого иммунитета.
в) Т-супрессоры (CD8). Их функция состоит в способности угнетать иммунный ответ. Супрессия осуществляется путем регуляции численности хелперных Т-клеток, вовлекаемых в
иммунный ответ. Прямое действие Т-супрессоров на В-клетки и Т-киллеры изучено пока
плохо.
NK-клетки составляют до 15 % всех лимфоцитов крови. Они не имеют поверхностных
детерминант, характерных для Т и В-лимфоцитов, не имеют рецепторов Т-лимфоцитов. В
типичных NK-клетках экспрессируются дифференцировочные CD 2,7, 56, 16. NK-клетки
распознают и уничтожают опухолевые и вирус-инфицированные клетки. Механизм распознавания неясен. NK-клетки располагают рецептором IgG (CD16), способны взаимодействовать с клетками, окруженными IgG, и уничтожать их (феномен АТ-зависимой цитотоксичности). При активации NK-клетки приобретают способность к пролиферации. Дефект их считается одной из причин хронических инфекций.
В-лимфоциты (CD20) — предшественники антителообразующих клеток. Развиваются так
же, как и Т-лимфоциты из гемопоэтических стволовых клеток. В-лимфоциты находятся в
костном мозге и в меньшем количестве в селезенке. У птиц созревание и дифференцировка
В-лимфоцитов идет под влиянием лимфоидного органа — бурзы Фабрициуса (отсюда и
название — В-лимфоциты).
При формировании В-лимфоцитов вначале образуется клетка предшественник — пре-Вклетка. Зрелая В-клетка отличается от пре-В-клетки появлением на ее мембране рецептора
для антигена. При связывании антигена с этими рецепторами клетка активируется. Процесс
активации состоит из двух фаз: 1) пролиферации и 2) дифференцировки.
Пролиферация имеет два последствия:
1) увеличение числа клеток, способных немедленно дифференцироваться в антителообразующие клетки;
2) накопление В-клеток, похожих на клетки-предшественники.
Следовательно, при повторной иммунизации иммунологический ответ будет большей силы, чем в первичном случае. Отсюда понятно, что увеличение числа предшественников ведет
к появлению иммунологической памяти.
Пролиферативная фаза В-клеточного ответа находится под управлением продукта Тхелперов (фактора роста В-клеток).
Часть клеток, пролиферирующих под действием антигена, дифференцируется (II фаза) в
антителообразующие клетки. Их несколько типов, в том числе — плазматические клетки.
Иммуноглобулины. Антителопродуцирующие клетки синтезируют молекулы иммуноглобулинов (Ig) — группу белков с некоторыми общими особенностями структуры. Они могут
быть мономерами либо полимерами, построенными из нескольких субъединиц. У каждого
мономера или субъединицы имеются два антигенсвязывающих центра. Каждая субъединица
состоит из двух тяжелых (Н) и двух легких полипептидных цепей (L). Определенные, так
называемые константные области Н-цепей, будучи различными у разных классов иммуноглобулинов, определяют особые биологические функции каждого класса антител:
1) IgM — могут активировать систему комплемента. Аутоантитела. Естественные антитела групп крови.
2) IgA — секретируются в различные жидкости организма и обеспечивают секреторный
иммунитет (выделяются на слизистых, со слюной, слезами, секретами дыхательных путей).
3) IgE — прикрепляются к специфическим рецепторам на поверхности тучных клеток и
базофилов, и, если они связываются с антигеном, из клеток начинают высвобождаться заключенные в них БАВ, вызывая аллергические явления.
4) IgD — функционируют почти исключительно в качестве мембранных рецепторов для
антигена (Rh-антитела).
5) IgG — проявляют разнообразные виды активности, в том числе способность проникать
через плацентарный барьер.
Отдельная В-клетка способна «переключать» класс синтезируемого иммуноглобулина.
Мононуклеарные фагоциты (макрофаги). Это еще один тип клеток, непосредственно
участвующих в формировании гуморального и клеточного иммунных ответов. Напомню, что
фагоциты — это макрофаги альвеолярные, перитонеальные, печени. Моноциты — предшественники макрофагов, а гранулоциты — это микрофаги.
Молекулы антигена, попадающие в лимфоидную ткань, быстро поглощаются фагоцитами,
выстилающими синусы или разбросанными в лимфоидных органах. Ассоциированный с
макрофагами антиген играет ключевую роль в инициации иммунного ответа, осуществляемого лимфоидными клетками.
В отличие от Т-клеток и В-клеток, макрофаги не имеют клональных заданных свойств и не
обладают антигенной специфичностью, а действуют как неспецифические вспомогательные
клетки.
Эффекторные механизмы иммунитета
Реакции, которые непосредственно вызывают разрушение патогенных (чужеродных) факторов (бактерии, вирусы, опухолевые клетки и др.), составляют в совокупности эффекторные
механизмы иммунной системы. В их число входят:
1) цитотоксические Т-клетки (киллеры), специфически и неспецифически разрушающие
клеточные мишени (при помощи перфорина);
2) механизмы, состоящие в том, что с помощью продуктов иммунной системы в процесс
вовлекаются мощные воспалительные процессы: активация и привлечение макрофагов,
нейтрофилов, базофилов, эозинофилов;
3) механизм, осуществляющийся в результате взаимодействия антиген — антитело, которое приводит к активации системы комплемента — системы белков (протеолитических
ферментов), которые вызывают образование медиаторов воспаления и способны обеспечить
прямой лизис клеток-мишеней.
Механизмы клеточных взаимодействий при иммунитете
При гуморальном иммунитете: 1) макрофаги обеспечивают концентрацию антигена до суперантигена и инициируют иммунный ответ; 2) происходит взаимодействие Т-хелперов и Вклеток. При этом активизируются В-клетки, а часть их трансформируется в антителообразующие клетки. Т-супрессоры обладают способностью угнетать эффекты Т-хелперов в отношении В-клеток.
При клеточном иммунитете кооперируются и взаимодействуют только Т-лимфоциты (Тхелперы и Т-киллеры). Т-супрессоры также оказывают угнетающее действие на Т-хелперы.
Таким образом, в гуморальном и клеточном иммунитетах общим моментом является участие Т-лимфоцитов, которые выполняют ведущую роль в распознавании антигенных структур. При отсутствии этих клеток может развиваться иммунологическая толерантность (нечувствительность к «чужому»).
Фазы образования антител (образование антител начинается после первого попадания в
организм антигена):
1) фаза индукции, 7–10 дней. Происходит взаимодействие с антигеном макрофагов, Тлимфоцитов-хелперов, их кооперация с В-лимфоцитами, пролиферация последних с трансформацией в антителообразующие клетки;
2) фаза продукции, 7–10 дней (наработка антител).
Миграция лимфоцитов при иммунизации. Т- и В-лимфоциты через кровь и лимфу постоянно мигрируют между лимфоузлами, селезенкой, тимусом, пейеровыми бляшками и
другими скоплениями лимфоидной ткани. Благодаря рециркуляции в организме лимфоциты
способны вступать в контакт с антигеном еще до проникновения его в лимфоидные органы.
После контакта в кровяном русле с антигеном часть лимфоидных клеток оседает в лимфоидных тканях, где они пролиферируют и дифференцируются, давая рост новым популяциям
лимфоцитов и антителообразующим клеткам (плазматическим). Благодаря способности
иммунокомпетентных клеток к миграции информация об антигене распространяется из
региональных лимфоузлов в отдаленные лимфоидные органы. Это делает возможным кооперативное взаимодействие иммунокомпетентных органов и позволяет рассматривать всю
совокупность лимфатических органов как единую функциональную систему.
Иммунодефициты
Под иммунодефицитами (ИД) понимают поражения иммунной системы и возникающие
при этом нарушения иммунной реактивности. Вследствие этого могут возникать такие синдромы: 1) инфекционный (плохо поддающееся терапии воспаление, периодонтит — воспаление зубной связки); 2) аллергический (бронхиальная астма, дерматиты, непереносимость
пластмассовых зубных протезов и др.); 3) аутоиммунный (коллагенозы, пародонтит и др.); 4)
иммунно-пролиферативный (злокачественные опухоли лимфоидной ткани). Таким образом,
при нарушениях иммунной системы может возникнуть много заболеваний. Поэтому в настоящее время выделена самостоятельная нозологическая единица — иммунодефицитные
состояния (ИДС).
История иммунодефицитов начинается после Второй мировой войны с классического описания Брутоном в 1952 г. агаммаглобулинемии у 8-летнего мальчика, страдавшего от рециди-
вирующих пиогенных инфекций. Позже было описано несколько десятков типов различных
дефектов иммунитета.
Различают первичные иммунодефициты (ИД) и вторичные иммунодефицитные состояния
(ИДС). Первичные ИД — первичная, генетически обусловленная иммунная недостаточность,
врожденные ИД. При этом могут наблюдаться раздельные нарушения систем Т- и Влимфоцитов, а также их сочетания.
ИД, связанные с изменениями в системе Т-лимфоцитов. Составляют 5–10 % первичных
ИД. Генетическая блокада размножения и дифференцировки возможна на любом из этапов
генеза Т-лимфоцитов.
В генезе Т-лимфоцитов выделяют три периода: 1) дотимический; 2) тимический; 3) посттимический. В дотимическом периоде на первом этапе стволовая клетка превращается в
полустволовую лимфоидную клетку, общую для Т- и В-лимфоцитов. Если блок на этом
уровне, это ведет к полному нарушению выработки Т- и В-клеток при сохраненном генезе
других клеток — гранулоцитов, эритроцитов. Следствие — гибель больного в раннем детском возрасте.
На втором этапе образуется полустволовая клетка — предшественник Т-лимфоцитов. Блок
здесь ведет к отсутствию Т-лимфоцитов при наличии В-лимфоцитов. Понятно, что в этом
случае не будут реализовываться реакции гиперчувствительности замедленного типа (клеточного) и выпадут другие функции Т-лимфоцитов (онкогенно-и иммуноопасная ситуация).
Генетический блок в период внутривилочковой дифференцировки клеток (третий и четвертый этап) вызывает нарушения дифференцировки Т-лимфоцитов, но не всегда приводит к
их полному отсутствию в крови.
При блоке посттимической дифференцировки нарушается образование субпопуляций (пятый и шестой этапы) — хелперов, супрессоров, киллеров.
Заболевания при нарушениях образования Т-лимфоцитов
1. Первичная недостаточность Т-клеток. Возникает при блокаде ранних этапов образования Т-лимфоцитов или при нарушении образования Т-хелперов (наследственное заболевание).
2. Гипоплазия вилочковой железы (синдром Ди Джорджи). В результате нарушения формирования 3 и 4-го окологлоточных жаберных карманов в эмбриональном периоде. В результате отсутствует вилочковая железа, Т-лимфоциты и выявляются дефекты лица, щитовидной
и паращитовидной желез. Как следствие — нет иммунологических реакций клеточного типа,
задерживается отторжение трансплантантов.
Заболевания при нарушениях в системе В-лимфоцитов. Здесь также возможны генетически обусловленные нарушения формирования В-лимфоцитов на всех этапах их созревания
(60–70 % от первичных ИД).
1. На первом этапе — образование общего для Т- и В-лимфоцитов предшественника. При
блоке — сочетанный дефект обеих линий.
2. Если дефект препятствует дифференцировке В-лимфоцитов (второй и четвертый этапы),
то развивается недостаточность В-лимфоцитов различных популяций, а формирование Тсистемы не страдает.
3. При дефектах окончательной дифференцировки В-лимфоцитов (пятый и шестой этап)
может прекращаться синтез отдельных классов иммуноглобулинов.
Виды иммунодефицитов системы В-лимфоцитов.
1. Физиологическая гипогаммаглобулинемия. Встречается в 4–12 недель (за счет снижения иммуноглобулинов, полученных от матери).
2. Гипогаммаглобулинемия Брутона. В крови и лимфоузлах отсутствуют В-клетки и плазматические клетки. Т-лимфоциты сохранены. Количество IgG снижено в 10 раз, IgA — в 100
раз. Заболевание сцеплено с полом и проявляется у мальчиков.
3. Поздняя гипогаммаглобулинемия. Развивается в 25–30 лет, иногда позже. Выражается в
умеренном снижении иммуноглобулинов.
4. Иммунодефицит IgA. Блок на конечном этапе дифференцировки В-лимфоцитов в клетки, синтезирующие IgA.
5. Иммунодефицит IgG.
6. Иммунодефициты, связанные с дисфункцией иммуноцитов. Снижается продукция одних иммуноглобулинов, возрастает синтез других. Например, дефицит IgG и увеличение IgM.
Эта патология передается по наследству (аутосомно-рецессивный признак).
Комбинированные иммунодефициты. Часто встречаются комбинированные поражения
— одновременный дефект Т- и В-лимфоцитов (25 % от первичных ИД).
1) Синдром Луи–Бар (иммунодефицит с телеангиоэктазией и атаксией). Тимус в зачаточном состоянии. Количество Т-лимфоцитов снижено, отсутствуют IgA. IgM —норма. Нарушены конечные этапы дифференцировки В-лимфоцитов. Кроме того, выявляется характерная
веснушкоподобная сыпь и нарушенная походка.
2) Синдром Вискотта–Олдрича (иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой). Заболевание сцеплено с полом. Встречается у мальчиков после 10 лет. Опустошаются Т-зоны в
лимфоузлах. Прогрессивно снижается IgM.
3) Швейцарский тип иммунодефицита. Проявляется в виде лимфоцитопении и гипогаммаглобулинемии (дефицит Т- и В-клеток). Тимус в зачаточном состоянии, в лимфоидных
органах снижено количество лимфоцитов и плазматических клеток. Реакции замедленной
гиперчувствительности отсутствуют. Больные рано гибнут.
Некоторые последствия первичных ИД.
1) При иммунодефицитах отмечается значительный рост опухолевых заболеваний (в 1000
раз), аутоиммунных заболеваний.
2) Дефицит Т-лимфоцитов приводит к значительному снижению устойчивости к вирусным
и грибковым заболеваниям, в меньшей степени — к гноеродной и пневмококковой инфекциям.
3) При иммунодефицитах системы В-лимфоцитов угнетаются гуморальные иммунные реакции. Значительно снижается устойчивость к стрептококковой, пневмококковой, кишечным
инфекциям, но сохраняется устойчивость к вирусной и грибковой инфекциям.
Принципы лечения первичных ИД. Единственный способ — пересадка соответствующих иммунокомпетентных клеток с целью замены поврежденной части иммунной системы
нормальной.
1. Пересадка костного мозга (фактически трасплантация В-клеток).
2. Пересадка одновременно тимуса и грудины от мертворожденного ребенка.
Вторичные иммунодефициты состояния
(иммунодепрессивные заболевания)
Развиваются при приобретенных дефектах иммунной системы. Могут быть:
1) нарушения генеза центральных и периферических органов иммунной системы (при
нарушениях органогенеза, при воздействии повреждающих факторов);
2) нарушения иммунологической толерантности;
3) нарушения генеза и функций иммуноцитов (наиболее часто).
Виды повреждающих воздействий:
1) физические — действие ионизирующей радиации;
2) химические — лекарства (иммунодепрессанты, стероиды, антибиотики, цитостатики),
промышленные яды (винилхлорид, акрилонитрил);
3) биологические — вирусы (грипп, ВИЧ), грибки, протозойная инфекция, бактериальная
инфекция. Например, микобактерии вызывают ИДС клеточного иммунитета. Грамположительные бактерии ИДС гуморального иммунитета (синусит, пневмония, менингит и т. д.).
Развитие множества вторичных патологических процессов в иммунной системе определя-
ется тем, что иммунокомпетентная ткань обладает очень высокой митотической активностью, поэтому высокочувствительна к действию очень многих этиологических факторов.
Под действием различных этиологических факторов могут развиваться нарушения на этапах размножения, дифференцировки лимфоцитов и продукции иммуноглобулинов. Нарушения могут касаться раздельно Т- и В-лимфоцитов или быть сочетанными, затрагивать один
клон иммуноцитов, реагирующих на один антиген, или охватывать несколько клонов.
Вторичные ИДС могуть возникать при нарушении нормального соотношения классов Тклеток. В норме соотношение Т-супрессоры/ Т-хелперы= 1/ 3,2. При ИДС оно бывает равно
25/1; 7/2 и т.д.
При вторичных ИДС часто отмечают нарушения внутрисистемной гормональной регуляции в иммунной системе. Наблюдаются они при заболеваниях вилочковой железы, при ее
удалении, при нарушении выработки тимозина. Это приводит к изменению состояния и
генеза иммунокомпетентных клеток и недостаточности иммунного ответа.
Необходимость постоянного размножения иммунокомпетентных клеток делает иммунную
систему очень уязвимой к дефициту белков и витаминов.
Иммунодефицит может быть вызван растущей в организме опухолью (перегрузка опухолевыми антигенами, вытеснение и гибель нормальных иммунокомпетентных клеток) или
тяжелой травмой. Тяжелые хирургические манипуляции в послеоперационном периоде
всегда сопровождаются ИДС.
И наконец, иммунодефицит может наблюдаться в старческом возрасте.
Одним из наиболее клинически значимых вторичных ИДС является синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). О нем чуть подробнее.
Впервые этот синдром описан в научной литературе в 1981 г. американскими исследователями. Однако ретроспективный анализ свидетельствует о том, что СПИД поражал людей и
ранее.
Возбудитель СПИДа относится к группе ретровирусов подсемейства лентивирусов.
В организм вирус проникает с кровью и ее дериватами, с клетками при пересадке тканей и
органов, переливании крови, со спермой и слюной через поврежденную слизистую или кожу.
Попав в организм, возбудитель СПИДа внедряется в клетки, содержащие рецептор CD 4, к
которому гликопротеиды вирусной оболочки имеют высокий аффинитет. Наиболее богаты
рецепторами СD4 Т-лимфоциты-хелперы и моноциты, в которые в основном и проникают
вирусы. Однако, помимо этих клеток, вирус способен внедряться также и в моноциты, клетки
глии, нейроны.
Распространению болезни способствует наркомания, использование нестерильных игл и
шприцов, содержащих вирус, переливание крови и ее продуктов, гомосексуализм, беспорядочные половые связи. Вирус также передается от матери плоду. Среди вирусоносителей у 7–
14 % развивается СПИД, у 23–26 % СПИД-подобный комплекс, у 60–70 % клинические
признаки болезни отсутствуют в течение 2–5 лет. Латентный период при СПИДе колеблется
от 4 месяцев до 4 лет и более; смертность составляет 50 % в течение 1-го года, еще 30 % —
через 2–3 года от начала заболевания. Имеется несколько типов течения СПИДа с преимущественным поражением легких, ЦНС, желудочно-кишечного тракта.
Вирус СПИДа обозначают как ВИЧ — вирус иммунодефицита человека или ЛАВ — лимфоаденопатический вирус.
Через 6–8 недель (реже через 8–9 месяцев) после инфицирования появляются антитела к
ВИЧ. Только с этого момента инфицирование организма может быть выявлено современными методами.
Патогенез СПИДа. ВИЧ, инкорпорированный в геноме клеток организма в форме ДНК
провируса, способен стимулировать транскрипцию РНК вируса с помощью ДНК-зависимой
РНК-синтетазы клетки. На основе этой РНК синтезируются белковые компоненты вируса,
которые затем интегрируют с его нуклеиновой кислотой. По завершении процесса «сборки»
вирусные частицы отторгаются от клетки, попадают в межклеточную жидкость, лимфу,
кровь и атакуют новые клетки, имеющие рецепторы CD4, приводя их к гибели.
Существует несколько версий о механизме лизиса клеток, пораженных ВИЧ. Одно из допущений заключается в разрушении мембран лимфоцитов, моноцитов, нейронов при «отпочковывании» вируса от клетки с последующим ее лизисом. Вероятность гибели клеток пропорциональна количеству рецепторов CD4 на их поверхности. Наибольшее число этих рецепторов имеют Т-хелперы, в связи с чем количество последних значительно уменьшается.
В качестве другого механизма лизиса инфицированных ВИЧ клеток рассматривается возможность встраивания белков вирусной оболочки в клеточные мембраны. В связи с этим
клетки распознаются иммунокомпетентной системой как чужеродные и уничтожаются.
Допускается также подавление активности Т-хелперов растворимыми факторами супрессии, которые выделяют мононуклеары крови больных СПИДом или реализация механизма
апоптоза.
Эти и другие механизмы действия ВИЧ на клетки организма обусловливают их инактивацию и лизис, вызывая уменьшение их числа. В наибольшей мере это относится к Т-хелперам.
Именно поэтому развивается лимфопения. Кроме того, подавляется способность Т-хелперов
продуцировать интерлейкин-2. Одновременно наблюдается снижение (на 80–90 %) количества и функциональной активности так называемых естественных клеток-киллеров. Число Влимфоцитов, как правило, остается в пределах нормы, а функциональная активность их часто
снижена (нет хелперов). Количество макрофагов обычно не изменяется, однако выявляется
нарушение хемотаксиса и внутриклеточного переваривания ими чужеродных агентов.
В лимфоузлах пациентов со СПИДом выявляется гиперплазия фолликулов в основном за
счет Т-супрессоров. Содержание Т-хелперов значительно снижено. В тимусе обнаруживается
гипотрофия эпителиальных и уменьшение лимфоидных клеток.
Методы эффективного лечения СПИДа еще не разработаны. Лечебные мероприятия в
настоящее время направлены на: 1) блокаду размножения ВИЧ; 2) лечение и профилактику
инфекций и опухолевого роста; 3) восстановление иммунной компетентности организма
(введение препаратов тимуса, ткани костного мозга, интерлейкина-2).
Завершая рассмотрение этиопатогенеза вторичных ИДС, следует упомянуть и о нарушениях систем, функционально сопряженных с иммунной системой (в первую очередь фагоцитоз и система комплемента). Эти нарушения могут носить как наследственный, так и приобретенный характер.
Вы уже представляете, что антитела специфически реагируют с антигенами, но эффективность захвата и разрушения их зависит от степени активации и функционального состояния
как фагоцитов, так и системы комплемента.
Фагоцитарная недостаточность (расстройство фагоцитоза) по механизму развития делится
на виды:
1. Лейкопеническая. Развивается вследствие подавления процессов пролиферации и созревания моноцитов, в частности при воздействии на организм ионизирующей радиации, токсинов, аутоантител, цитостатиков, либо в результате наследственной блокады деления и дифференцировки.
2. Дисфункциональная. Характеризуется парциальными или комбинированными расстройствами различных этапов процесса фагоцитоза и презентации антигена: подвижности фагоцитов, их адгезивных свойств, поглощения объекта фагоцитоза и т.д. В основе лежат наследственные или приобретенные дефекты структуры актина фагоцитов, ферментопатии.
3. Дисрегуляторная. Эта форма развивается вследствие нарушения регуляции различных
этапов фагоцитарной реакции (избыток или дефицит нейромедиаторов, гормонов, высокоактивных БАВ).
Система комплемента состоит из комплекса белковых компонентов сыворотки крови, ак-
тивирующихся под влиянием комплекса антиген — антитело в присутствии ионов кальция.
Активный комплемент обладает свойствами эстераз и протеаз, разрушает оболочки клеток, а
также активирует БАВ и фагоцитоз.
При дефиците того или иного компонента системы комплемента развиваются повторные
инфекции верхних дыхательных путей, поражения суставов, хронический гломерулонефрит.
Часто развиваются диффузные заболевания соединительной ткани.
Диагностика ИД. Осуществляется с помощью иммунограммы, отражающей изменения
количества, соотношения и функциональной активности Т-лимфоцитов и антител у больного.
Некоторые показатели иммунограммы в норме:
1) Фагоцитарная система: фагоцитарный индекс — 50–64%; НСТ тест спонтанный — 0,3–
0,5 (без добавления к клеткам антигена); НСТ тест стимулированный — 0,6–0,8 (термостатирование фагоцитов с антигеном).
2) Т-система иммунитета: CD3 (Т-лимфоциты,%) 56–67; Т-лимфоциты, абс. сод. — 1200–
1900; CD4 (Т-хелперы,%) 28–35; Т-хелперы, абс. сод. — 550–1000; CD8 (Т-супрессоры,%)
21–29; Т-супрессоры, абс. сод. — 400–750; иммунорегуляторный индекс (ИРИ): CD4/CD8 —
1,06-1,51.
3) В-система иммунитета: CD20 (В-лимфоциты,%) — 21–30; В-лимфоциты, абс. сод. —
400–700; IgA — 1,5–4,2 г/л; IgM — 0,9–1,5 г/л; IgG — 9,8–15,8 г/л, циркулирующие иммунные комплексы — 0–35.
Самое главное — устранение этиологического фактора ИДС.
Для коррекции Т-звена используются:
• тимические факторы (Т-активин,тималин и др.);
• интерлейкины (ИЛ 1,2);
• декарис (стимуляция Тs и фагоцитоза);
• плацентарные препараты.
Для коррекции В-звена используются:
• препараты иммуноглобулинов (пассивная иммунизация);
• костномозговые факторы (миелопид, В-активин);
• селезеночные факторы (спленин);
• анатоксины (стафилококковый и др.);
• бактериальные полисахариды (продегиозан и др.) для активной иммунизации.
Кроме того, в последние годы широко применяются: стресс-протекторы, ультрафиолетовое облучение и оксигенация крови, методы экстракорпоральной иммунофармакотерапии и
др.
ГЛАВА 7
АЛЛЕРГИЯ
Аллергия (от греч. allos — иной, ergon — действую) есть качественно измененная реакция
организма на действие веществ антигенной природы, которая приводит к разнообразным
нарушениям в организме (воспалению, некрозу, шоку и др.). Следовательно, аллергия — это
комплекс нарушений, возникающих в организме при гуморальных и клеточных иммунологических реакциях.
Понятие «аллергия» было предложено в 1906 г. австрийским патологом и педиатром Климансом Пирке для определения состояния измененной реактивности, которое он наблюдал у
детей при сывороточной болезни и инфекционных заболеваниях. В последние десятилетия
частота аллергических заболеваний постоянно растет. Сейчас аллергией страдает каждый
десятый житель планеты.
Причины роста аллергизации населения:
1) Очень широкое применение лекарственных веществ (самолечение).
2) Широкая обязательная вакцинация населения против инфекционных заболеваний (оспа,
дифтерия, коклюш и др.).
3) Широкое применение сывороток в лечебных целях, которые сами могут являться аллергенами.
4) Ранний перевод на искусственное вскармливание детей.
5) Воздействие окружающей среды. Рост количества химических веществ, потенциальных
аллергенов, окружающих человека (бытовая химия, пестициды, гербициды, промышленные
выбросы и т.д.).
6) Частые эпидемии вирусного гриппа.
7) Широкая миграция населения из одной экологической среды в другую (т. е. изменение
реактивности).
Общие особенности аллергических реакций (болезней):
1) этиологическая роль различных аллергенов;
2) иммунологический механизм развития;
3) повреждающее действие комплекса антиген–антитело (Аг–Ат) или Аг–
сенсибилизированных лимфоцитов на клетки и ткани организма. Важно, что сама сенсибилизация (иммунизация) заболевания не вызывает — лишь повторный контакт с тем же антигеном может привести к нежелательному эффекту. В конечном счете развивается не защита от
антигена, а, напротив, повреждение; вместо защитной реакции возникает другая, извращенная реакция — аллергия.
Причиной аллергических заболеваний является аллерген. Аллергенами называют вещества, вызывающие развитие аллергических реакций. Основное их свойство — чужеродность.
Аллергенами могут быть: а) полные антигены (белки) и б) неполные — гаптены.
Гаптены приобретают аллергенные свойства, становясь антигенами, только после соединения с белками тканей организма (метаболиты лекарств, йод, бром, полисахариды, косметика, металлы, полиакрилаты для стоматологического протезирования и т.д.).
Классификация аллергенов. Аллергены в первую очередь подразделяют на экзоаллергены (неинфекционные и инфекционные) и эндоаллергены.
Неинфекционные экзоаллергены:
1) бытовые (домашняя пыль). Это вещества микробного, растительного и животного происхождения, шерсть и перхоть домашних животных, пух птиц, постельные клещи, моющие
средства и т. д.;
2) животного происхождения (клещи, материалы из шерсти животных, волосы, корм для
рыб);
3) лекарственные (антибиотики, сульфаниламиды, витамины, анальгетики, вакцины, сыворотки, инсулин, препараты мышьяка, йода);
4) простые химические вещества (бензин, бензол, хлорамин и др.);
5) растительные (пыльца, сок растений);
6) пищевые (молоко, белки яиц, мясо, рыба, ракообразные, цитрусовые, сода, орехи, мед).
Экзоаллергены инфекционного происхождения:
1) микробные (возбудители туберкулеза, токсоплазмоза, бруцеллеза);
2) вирусные (вирусная корь, грипп, герпес, инфекционный гепатит);
3) грибковые (патогенные и непатогенные грибки). Особая роль у грибков, которые находятся в помещениях, так как в воздухе помещений споры, попадая в дыхательные пути,
вызывают сенсибилизацию.
Аллергены попадают в организм через кожу, дыхательные пути, слизистые, при введении
лекарственных веществ (в/в, п/к и т.п.). Аллергия возникает в том случае, если иммунологи-
ческие механизмы вызывают повреждение тканей.
Возможность возникновения аллергического заболевания у конкретного человека определяется:
1) характером, свойствами, количеством антигена;
2) путем и ритмом его поступления;
3) особенностями реактивности организма (симпатикотония и эмоциональный стресс
ослабляют аллергическую реакцию, гипертиреоз — усиливает).
Эндоаллергены разделяются на: 1) естественные (первичные, аутоаллергены); 2) приобретенные (вторичные). Приобретенные могут быть неинфекционными (при ожоге) и инфекционными (комплексы веществ инфекционного происхождения с компонентами организма).
Аллергическая реактивность в значительной мере определяется наследственными особенностями организма. Аллергические заболевания не относятся к группе наследственных
болезней, передаваемых непосредственно от родителей к потомству; передается только
предрасположенность к аллергии. Так, свыше 80 % детей с аллергией в возрасте до 10 лет
имеют отягощенный семейный анамнез.
Патогенетическое различие между иммунным ответом и аллергией как формами иммунного ответа заключается в том, что обычная иммунная реакция антитела с антигеном завершается элиминированием комплекса антиген–антитело без патологических последствий для
организма, тогда как при аллергической реакции гиперчувствительности немедленного типа
(ГЧНТ) комплекс оседает на поверхности клеточной мембраны, вызывая повреждение клеток. Возможно, решающую роль при этом играет рост количества JgE. Они могут обусловить
такое агрессивное течение, фиксируясь на тучных клетках в тканях и на базофилах в крови.
Различие реакций немедленного и замедленного типа:
1) Сроки развития реакций: немедленная — через несколько минут после введения антигена; замедленная — не ранее чем через 5–6 часов.
2) Наличие или отсутствие антител: немедленные — антитела есть; замедленные — нет
(эффектор — Т-киллер).
3) Пассивный перенос: немедленные — могут быть переданы через сыворотку крови (переливание); замедленные — через лимфоциты.
4) Антигены: немедленные — чаще пыльца трав, деревьев, белок, полисахариды; замедленные — бактерии, грибки, вирусы, животные клетки, простые химические вещества.
5) Местная гистологическая картина: немедленные — полиморфно ядерная инфильтрация
(любые клетки); замедленные — инфильтрация лимфоцитами.
Классификация аллергических реакций по патогенетическому принципу (по механизму
иммунной реакции)
По Джеллу и Кумбсу (с дополнениями)
Выделяют пять типов аллергических реакций:
I тип — а) реагиновый, связанный с выработкой антител JgE -класса и лежащий в основе
атопических заболеваний (атопическая бронхиальная астма, аллергический конъюнктивит,
аллергический ринит, крапивница, отек Квинке;
б) анафилактический, обусловленный в основном JgG4 и Е-антителами и наблюдающийся при анафилактическом шоке.
II тип — цитотоксический. Связан с образованием антител (JgG1,2,3, JgM) к первичным
или вторичным компонентам клеток (аутоиммунная гемолитическая анемия, аллергический
лекарственный агранулоцитоз, тромбоцитопения, миастения, постинфарктный миокардит).
Здесь антиген является компонентом клетки. Реакция начинается с активирующего влияния
антител на компоненты комплемента с последующим повреждением клетки.
III тип — иммуннокомплексный. Связан с образованием комплексов аллергенов и
аутоаллергенов с антителами (JgM, JgG1,3) и повреждающим действием этих комплексов на
ткани организма (сывороточная болезнь, анафилактический шок, аллергические альвеолиты
(«легкое птичницы»), гломерулонефриты).
IV тип — клеточно-опосредованный (гиперчувствительность замедленного типа). Связан
с образованием сенсибилизированных Т-лимфоцитов (киллеров). Контактный дерматит,
отторжение трансплантата, сифилис, туберкулез, лепра, бруцеллез, грибковые заболевания.
V тип — антирецепторный (Ройт,1991). Обусловлен антителами к рецепторам клеточных
мембран (ацетилхолиновым, инсулиновым и др.). Ведущий иммунный механизм в развитии
сахарного диабета, дисфункций щитовидной железы.
При многих аллергических заболеваниях можно обнаружить патогенетические механизмы
различных типов аллергии. Например, при анафилактическом шоке — I, III типы, при аутоиммунных — II, IV типы. В таких случаях важно установить ведущий механизм (для терапии).
Общий патогенез аллергических реакций
Независимо от того, к какому типу относится аллергическая реакция, в ее развитии можно
выделить три стадии:
I. Стадия иммунных реакций (иммунологическая). Начинается с первого контакта организма с аллергеном и заключается в образовании в организме аллергических антител (или сенсибилизированных лимфоцитов) и их накоплении. В результате организм становится сенсибилизированным или повышенно чувствительным к специфическому аллергену. При повторном попадании аллергена в организм происходит образование комплексов антиген — антитело или антиген — сенсибилизированный лимфоцит, которые и обусловливают дальнейшее
развитие аллергического процесса (II стадию). Образование указанных выше комплексов на I
стадии протекает в так называемых «шоковых органах». «Шоковая ткань» — это место
локализации антигена, поэтому здесь и происходит фиксирование антитела или Т-киллера.
II. Стадия биохимических реакций (патохимическая). Суть ее состоит в выделении готовых и образовании новых БАВ (медиаторов аллергии) в результате сложных биохимических
процессов, запускаемых комплексами Аг — Ат или Аг–сенсибилизированный лимфоцит.
В зависимости от типа аллергической реакции (I — IV) в процесс могут вовлекаться различные клетки-мишени, при их разрушении могут выделятся различные «наборы» БАВ, да и
сам механизм повреждения клеток будет в определенной степени также специфичен. В
общем виде процессы, происходящие на данной стадии, можно представить следующим
образом. При реакциях I типа (реагиновых) на этой стадии основная роль принадлежит
тучным клеткам и базофилам. Тучные клетки — это клетки соединительной ткани (обнаруживаются в коже, дыхательных путях, по ходу кровеносных сосудов и нервных волокон).
Базофилы выявляются только в крови. Гранулы тучных клеток и базофилов содержат медиаторы: гистамин, гепарин, факторы хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов.
Важное значение принадлежит JgE или G, они мало циркулируют в крови, а способны закрепляться на плазматической мембране базофилов и тучных клеток. При связывании этих
антител с антигенными детерминантами образуется комплекс Аг — Ат, который приводит к
активации клетки и усилению секреции медиаторов. Комплекс активирует белки-рецепторы
на мембране клеток, они приобретают энзиматическую активность и запускают каскад биохимических реакций. Увеличивается проницаемость клеточной мембраны для Са2+. Они
активируют фосфолипазу, гидролизирующую мембранные фосфолипиды. Это приводит к
разрыхлению, истончению и разрыву мембран, т.е. к выходу содержимого гранул (медиаторов) наружу, происходит экзоцитоз гранул. По окончании реакции Аг — Ат клетка остается
жизнеспособной.
Кроме выхода медиаторов, уже имеющихся в клетках, быстро синтезируются новые: а)
простагландин F2a (сокращение гладкой мускулатуры, повышение проницаемости сосудов);
б) простагландин Е2 (расслабление гладкой мускулатуры бронхов); в) брадикинин и лейко-
кинин (повышение проницаемости сосудов, расширение артериол и прекапилляров, сокращение гладкой мускулатуры, стимулирование хемотаксиса лейкоцитов); г) серотонин (сокращение гладкой мускулатуры, повышение проницаемости сосудов, спазм сосудов почек,
сердца, мозга, легких, расширение сосудов скелетных мышц); д) лизосомальные ферменты
гранулоцитов и оксиданты (повреждение клеток); е) МРС — медленно реагирующая субстанция (анафилотоксин), образуется из метаболитов арахидоновой кислоты вследствие
ферментативного расщепления фосфолипазами фосфолипидов мембран активированных
клеток.
В результате выделения из тучных клеток и базофилов факторов хемотаксиса нейтрофилов
и эозинофилов последние скапливаются вокруг клеток-мишеней. Они активируются и также
высвобождают БАВ и ферменты. Часть из них также являются медиаторами повреждения
(лейкотриены), а часть — ферментами, разрушающими определенные медиаторы повреждения (например, гистаминаза разрушает гистамин).
При цитотоксическом типе (II тип) аллергической реакции на патохимической стадии действуют преимущественно иные медиаторы. Реализуется с участием lgG и lgM при появлении
у клетки аутоиммунных свойств (появление новых антигенных детерминант). В первую
очередь, это компоненты комплемента, активируемые комплексом антиген — антитело.
Кроме того, лизосомальные ферменты, выделяемые фагоцитами, и секретируемый гранулоцитами крови супероксидный анион-радикал. БАВ играют второстепенную роль.
III тип — иммунокомплексный. Реализуется при образовании циркулирующих иммунных
комплексов (ЦИК). Они необходимы для быстрого и эффективного фагоцитоза. Но хорошо
фагоцитируются ИК определенного размера. ЦИК — маленькие, они образуются при избытке антигена и при относительной недостаточности антител. В состав ЦИК чаще всего входят
IgG. Эти антитела имеют свойство проходить через стенки сосудов, вследствие чего они
накапливаются в тканевой жидкости. ЦИК проникают в сосудистую стенку, но пройти ее
дальше не могут из-за размеров, следовательно, накапливаются. В результате создаются
более крупные ИК, которые в отличие от ЦИК могут присоединять и активировать комплемент. Он является хемотаксином для полиморфно-ядерных лейкоцитов. Активированные
лейкоциты выбрасывают гранулы лизосомальных ферментов, как следствие — разрушаются
ЦИК, но повреждается и ткань (развивается воспаление).
Основными медиаторами реакций III типа являются: 1) комплемент (С 3, С4, С5); 2) лизосомальные ферменты; 3) кинины (брадикинин); 4) гистамин, серотонин.
При реакциях IV типа (гиперчувствительность замедленного типа — ГЧЗТ) на второй стадии происходит стимуляция лимфоцитов, сопровождающаяся их трансформацией и выделением медиаторов гиперчувствительности замедленного типа — лимфокинов. Их действие
неспецифично (антиген не нужен), а эффекты разнообразны. Все лимфокины — белки.
В зависимости от оказываемого эффекта лимфокины делят на две группы: а) угнетающие
активность клеток и б) усиливающие функциональную активность клеток.
III. Стадия клинических проявлений (патофизиологическая). Представляет собой ответную
реакцию клеток, органов и тканей организма на образовавшиеся в предыдущей стадии медиаторы. Она складывается из местных реакций поврежденных клеток и общих реакций систем.
Местные реакции — выброс БАВ приводит к нарушению микроциркуляции: 1) вначале к
(чаще) спазму, затем — паралитическому расширению капилляров; 2) замедлению кровотока
в капиллярах, застою крови, т. е. к расстройству микроциркуляции, как следствие, возникает
циркуляторная гипоксия.
Общие нарушения
1. Система кровообращения. Брадикинин, серотонин, гистамин, простагландины снижают
АД. Биогенные амины и брадикинины резко повышают проницаемость сосудистой стенки,
следовательно, быстро развивается отек. Компенсаторно может развиваться тахикардия. На
фоне общей вазодилятации в некоторых органах (легкие) развивается спазм сосудов.
2) Дыхание. Кинины, серотонин, гистамин, фактор активации тромбоцитов, лейкотриены
вызывают спазм гладкой мускулатуры бронхов, как следствие — нарушение вентиляции
легких и развитие дыхательной гипоксии. При этом компенсаторно возникает одышка.
3) Система крови. При аллергии активируется свертывающая система крови (за счет активации ф. Хагемана), противосвертывающая (освобождение гепарина), фибринолитическая
(образуется фибринолизин). Суммарный эффект от этого не одинаков на разных уровнях
кровеносного русла. Например, при анафилактическом шоке кровь из крупных сосудов имеет
пониженную свертываемость, а в капиллярах — тромбоз.
4) Нервная система. Серотонин повышает чувствительность болевых рецепторов. Биологически активные амины и кинины являются медиаторами болевой чувствительности, таким
образом, все они даже в малых количествах вызывают боль, жжение, зуд. Как следствие,
афферентный поток импульсов при аллергическом процессе может приводить к нарушениям
кровообращения и газообмена в головном мозге, вплоть до тяжелых нарушений функций
ЦНС.
При аллергических реакциях IV типа (ГЧЗТ) функциональные и структурные нарушения в
органах развиваются чаще всего в виде воспаления (как и при иммунокомплексном — III
типе аллергических реакций), сопровождающегося эмиграцией лейкоцитов и инфильтрацией
клетками. При этом Т-киллеры вызывают гибель клеток, содержащих антиген, а другие Тлимфоциты посредством лимфокинов активируют миграцию макрофагов и лейкоцитов,
фагоцитоз антигена. При этом под действием БАВ и лимфокинов повышается проницаемость
сосудов, нарушается микроциркуляция. При ГЧЗТ воспалительные реакции подключаются в
качестве защитного механизма, способствующего фиксации, разрушению и элиминации
аллергена. Однако воспаление является одновременно фактором повреждения и нарушения
функций тех органов, где оно развивается.
Еще один отличительный признак 3-й стадии при ГЧЗТ (IV тип реакций) — отсутствие
значительного отека, характерного для реакций I–III типа (ГЧНТ). Это связано с очень ограниченной ролью гистамина при ГЧЗТ.
Кроме аллергенов, при возникновении аллергических реакций имеет значение состояние
организма, в зависимости от которого различают два основных вида аллергии: 1) аллергия у
исходно здоровых лиц; 2) аллергия у больных.
Развитие аллергии у здоровых людей обусловлено преобладанием суммарной мощности
систем выработки БАВ под действием большого количества комплексов Аг–Ат над системами дезактивации. Естественный отбор обусловил реакцию систем дезактивации на небольшие дозы БАВ, вырабатываемые при попадании антигена в организм в естественных условиях.
Аллергия у больных или у лиц со скрытыми нарушениями может развиваться под действием обычных доз антигена, от которых здоровые не заболевают. Причиной тому являются
наследственные или приобретенные нарушения механизмов каждой из трех стадий аллергических реакций.
Клинические формы проявления гиперчувствительности
немедленного типа (ГЧНТ)
Анафилактический шок — острая системная аллергическая реакция немедленного типа,
развивающаяся в результате парентерального введения аллергена в организм на фоне сенсибилизации.
Шок может развиваться при введении в организм лекарственных препаратов (антибиотиков, сыворотки, сульфаниламидов, анальгетиков, витаминов, гормонов), при укусах насекомых, при проведении специфической диагностики.
Основу патогенеза анафилактического шока составляет I тип иммунного повреждения,
обусловленный антителами, относящимися к иммуноглобулинам Е,G. В результате освобождения медиаторов падает сосудистый тонус, повышается сосудистая проницаемость, развивается спазм гладкой мускулатуры, следствие — развитие коллапса, отек гортани, легких,
мозга, спазм бронхов (удушье), кишечника (спастические боли, понос). Шок характеризуется
бурным началом (в течение нескольких секунд). Показателен вид больного: резкая бледность,
заострившиеся черты лица, холодный пот, иногда пена изо рта. Вследствие ишемии ЦНС и
отека мозга возможны судороги, парезы, параличи.
Варианты течения анафилактического шока: гемодинамический (сердечная недостаточность, ишемия, инфаркт), церебральный (судороги, симптомы отека мозга), асфиксический
(бронхоспазм, симптомы отека гортани и легких), абдоминальный (боль в области желудка,
понос, рвота). По скорости течения различают: молниеносный шок, рецидивирующий, абортивный.
Сывороточная болезнь — аллергическое заболевание, развивающееся в ответ на введение в организм чужеродной сыворотки или препаратов, приготовленных на ее основе. Развитие болезни зависит от дозы белкового препарата и степени его очистки.
В развитии сывороточной болезни участвуют несколько механизмов, но ведущим является
повреждающее действие иммунных комплексов (реакция III типа).
В отличие от анафилактического шока, сывороточная болезнь может развиваться и после
первого введения антигена. Это обусловлено тем, что одновременно с введением сыворотки
идет образование антител JgG, Е (7 дней). И если белки сыворотки сохраняются в тканях до
появления антител против них (при большой дозе), развивается сывороточная болезнь. Симптомы болезни проявляются через 7–12 дней. Ранние признаки: краснота, зуд, гиперестезия.
Острый период: повышение температуры (39–400), артралгия, эритематозная или папулезная
сыпь. На второй неделе увеличиваются лимфатические узлы. Жалобы: слабость, одышка,
сердцебиение, боли в области сердца. В тяжелых случаях вовлекаются почки (сосуды почек),
печень. При применении препаратов пролонгированного действия симптомы удерживаются
несколько месяцев.
Бронхиальная астма — это хроническое заболевание легких, характеризующееся приступообразными нарушениями бронхиальной проходимости, клиническим выражением
которых являются приступы экспираторного (затруднен выдох) удушья. Страдает 8–10 %
населения планеты.
Различают: 1) аллергическую (атопическую) бронхиальную астму, обусловленную аллергенами неинфекционной (домашняя пыль, пыльца, перхоть животных и т. д.) и инфекционной природы (вирусы, бактерии, грибы); 2) неаллергическую бронхиальную астму (в основе
гиперреактивность бронхов).
Ведущую роль в патогенезе аллергической бронхиальной астмы играют иммунологические повреждения I типа. Но могут подключаться механизмы аллергических реакций всех
типов и сочетаться в различных комбинациях. Значительная роль в патогенезе заболевания
отводится аллергической предрасположенности и дисгормональным сдвигам.
При этом заболевании ГЧНТ развивается в дыхательной системе. Основные патологические изменения: бронхоспазм и расстройства микроциркуляции в легких (влияние лейкотриенов, гистамина); отек слизистой; гиперсекреция желез слизистой бронхов и закупорка
просвета бронхов вязким секретом.
Поллиноз (сенная лихорадка) — группа аллергических заболеваний, объединенных по
этиологическому принципу (антиген-пыльца). Заболевание имеет четкую повторяемость по
сезонам, совпадающую с периодом цветения определенных растений (полынь, лебеда, тополь, береза и т. д.).
Нозологические формы поллинозов: 1) поражение глаз (конъюнктивит, кератит); 2) ЛОРорганов (ринит, синусит, ларингит); 3) дыхательных путей (бронхит, трахеит, бронхиальная
астма).
Патогенез: аллергическая реакция I типа. В основе лежит снижение специфического супрессорного эффекта иммуномодуляторных клеток, контролирующих синтез антител класса
Е. Имеет значение наследственная предрасположенность (в 50–70 % случаев), которая определяет повышенную продукцию JgE в ответ на воздействие пыльцевых аллергенов и дефицит
секреторного JgА, что снижает барьерные свойства слизистых верхних дыхательных путей.
Крапивница — аллергическое заболевание, характеризующееся быстрым и распространенным высыпанием на коже зудящихся волдырей.
Патогенез: в основе лежат аллергические реакции I типа (реагиновый механиз). Однако
может развиваться по II типу (при переливании крови) и по III типу (при введении пенициллина, антитоксических сывороток). Следствием иммунологических реакций является повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла и острое развитие отека тканей
под влиянием медиаторов тучных клеток.
Крапивница может быть и неаллергического характера (псевдоаллергическая). Это тогда,
когда освобождение медиаторов не связано с иммунологическими реакциями (под действием
опиатов, анальгетиков, рентгеноконтрастных веществ). Дифференциальная диагностика: 1)
кожные пробы, 2) высокая эффективность антигистаминовых препаратов при аллергической
форме.
Отек Квинке — четко ограниченный отек кожи и подкожной клетчатки с преимущественной локализацией в области лица, слизистых оболочек полости рта, конечностей, гениталий. Отек Квинке относится к местным проявлениям ГЧНТ, это одна из форм крапивницы
(отличается локализацией). Так же, как крапивница, может носить аллергический и псевдоаллергический характер.
Феномен Артюса–Сахарова — локальное проявление аллергической реакции (III тип,
иммунокомплексный). В эксперименте воспроизводится при повторном подкожном введении
с интервалом через неделю лошадиной сыворотки. Начиная со 2–3-й инъекции антигена в
месте введения обнаруживается гиперемия, отек, инфильтрация. В реализации реакции
немедленного типа особое значение имеют JgM, JgG. Антиген с антителами образует комплексы (преципитаты), которые выпадают в расширенных венулах, затем они выпадают и в
тканях. Лейкоциты инфильтрируют ткань и активно поглощают преципитаты. Наблюдается
спазм артериол, тромбоз, а в прилегающей ткани — отек и некроз. В клинике аллергические
реакции такого типа могут возникнуть у пациентов при неоднократном введении в то же
место лекарственных препаратов («ягодичные реакции»).
Клинические формы проявления гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ)
Местные реакции ГЧЗТ:
1) Реакции отторжения трансплантата. Патогенез отторжения трансплантата соответствует
общим закономерностям аллергических реакций IV типа (посредством Т-лимфоцитов).
Гуморальные антитела выступают как дополнительные факторы повреждения и действуют
по цитотоксическому типу (II тип).
2) Туберкулиновая реакция (бактериальная аллергия). Туберкулин представляет собой
фильтрат бульонной культуры туберкулезной палочки. Каждый человек, имевший первичный контакт с туберкулезной палочкой или получивший прививку БЦЖ при туберкулиновом
тестировании (п/к введение туберкулина), обнаруживает проявления ГЧЗТ (краснота, припухлость, уплотнение).
В клинике кожные аллергические реакции замедленного типа используются для определения степени сенсибилизации организма при инфекционных заболеваниях — реакция Пирке и
Манту при туберкулезе, реакция Бюрне — при бруцеллезе и др.
Псевдоаллергии
По патофизиологическим проявлениям и клинике псевдоаллергии подобны аллергическим
реакциям, но имеют существенные различия в механизмах формирования:
1. У них отсутствует иммунологическая фаза (начинаются с патохимической стадии).
2. Они возникают на первичное воздействие фактора, для них не требуется сенсибилизации организма.
3. Причинами псевдоаллергических реакций могут быть воздействия неантигенной приро-
ды и даже не гаптены (тепло, холод, УФО, ионизирующая радиация, химические вещества).
Механизмы псевдоаллергических реакций: 1) Прямое воздействие на тучные клетки и
базофилы крови некоторых химических веществ и физических факторов. По такому механизму возникают анафилактоидные шоки, некоторые виды крапивницы, отека Квинке, бронхиальной астмы. 2) Чрезмерная активация системы комплемента при наследственно обусловленном дефиците его ингибитора. Псевдоаллергические реакции могут возникать и при
активации комплемента по альтернативному пути. Это, например, иногда наблюдается при
введении рентгеноконтрастных веществ, обезболивающих препаратов. Активированные
компоненты комплемента (С3а, С5а) являются мощными вазодилятаторами и одновременно
стимулируют выделение из тучных клеток БАВ. По такому механизму развиваются феномен
Санорелли–Шварцмана, молниеносная форма геморрагической пурпуры, тромботическая
микроангиопатия. 3) Изменение соотношения в синтезе из арахидоновой кислоты простагландинов и лейкотриенов в сторону последних, вызываемое, например, ацетилсалициловой
кислотой. При этом накопление лейкотриенов вызывает сокращение гладких мышечных
волокон, что и объясняет развитие приступов так называемой «аспириновой» бронхиальной
астмы.
Аутоиммунные заболевания
В норме выработка аутоантител и активация аутологичных лимфоцитов не происходят. В
период эмбриогенеза все клоны иммунокомпетентных клеток, которые реагировали с антигенами собственных тканей, элиминируются или супрессируются.
Аутоиммунизация может возникнуть либо на фоне неизмененной иммунной системы, либо на фоне ее первичного полома. В первом случае она является результатом ответа организма на появление антигенов, к которым не выработалась иммунологическая толерантность.
Причины аутоиммунных заболеваний:
1) Нарушение физиологической изоляции «забарьерных органов» (нервная система, хрусталик, яичко, коллоид щитовидной железы). Известно, что в нормальных условиях ряд
антигенов находится вне контакта с Т-лимфоцитами хелперами, поэтому организм не знает о
них. Это ткани (см. выше), отделенные гистогематическими барьерами.
2) Изменения антигенных свойств белков организма (при ожоговой денатурации, при действии лекарственных препаратов, микробных токсинов).
3) Образование промежуточных антигенов. Они возникают в результате интеграции двух
геномов, например клеточного и вирусного.
4) Иммунизация бактериальными антигенами, имеющими сходство с тканевыми белками.Обнаружено наличие сходных или перекрестных антигенов у стрептококков и миофибрилл сердца и ткани почек; кишечной палочки, тканей кишок и т. д.
Во втором случае аутоиммунные процессы могут возникать на фоне первичных изменений
в иммунной системе организма. Рецепторы, выполняющие функцию распознавания, сами
могут распознаваться другими рецепторами. Поломки в иммунной системе могут вызвать
возбудители многих инфекционных заболеваний: туберкулеза, коклюша, кори, инфекционного мононуклеоза. В результате этих инфекций иммунные клетки теряют способность различать свое и чужое, как следствие — иммунные реакции.
Аутоиммунный процесс может стать следствием нарушений в системе Т-супрессоров, патологической мутации лимфоидных клеток и пролиферации «запретных» клонов лимфоцитов.
При дефиците Т-супрессоров В-клетки начинают реагировать на тканевые антигены, вырабатывают аутоантитела, которые и обеспечивают развитие аутоиммунного заболевания.
В целом развитие аутоиммунных заболеваний можно рассматривать как слабость гомеостатического контроля над иммунитетом.
Какова роль аутоантител в патогенезе аутоиммунных расстройств? Они могут оказывать
прямое цитотоксическое действие на клетки собственных органов. Возможно и опосредован-
ное действие через комплекс антиген–антитело. Последний откладывается в функционально
значимых участках пораженного органа, присоединяет к себе комплемент и обеспечивает
развитие местной воспалительной реакции.
К аутоиммунным заболеваниям относятся, в частности: ревматизм (поражение сердца и
суставов), ревматоидный артрит (поражение периферических суставов), рассеянный склероз
(поражается миелин нервных волокон), системная красная волчанка (поражение кровеносных
сосудов, кожи, почек) и др.
В зависимости от локализации патологического процесса при аутоиммунных заболеваниях
их подразделяют на: 1) органоспецифические (например, тиреоидит Хашимото. Здесь аутоантитела специфичны к одному компоненту — тиреоглобулину и микросомам клеток щитовидной железы); 2) неорганоспецифические (системная красная волчанка, ревматоидный артрит).
Методы лечения аллергозов: 1) специфические, 2) неспецифические (патогенетические и
симптоматические).
Специфические методы заключаются в воздействии на иммунологическую стадию заболевания и включают: а) специфическую гипосенсибилизацию (обычно при аллергических
реакциях
I
типа);
б) теофиллин (восстанавливает активность супрессоров, нормализуя внутриклеточное соотношение цАМФ и цГМФ); в) глюкокортикоиды (в небольших дозах супрессивный эффект, в
больших — депрессивный).
Неспецифические методы воздействуют на патохимическую и патофизиологическую стадии, к ним относятся: а) инактивация БАВ (препараты антимедиаторного действия и стабилизаторы мембран — интал, ломузол, задитен); б) угнетение выработки антител (глюкокортикоиды, антиметаболиты, цитостатики); в) снижение действия БАВ на клетки и органы
(наркоз, спазмалитики); г) нелекарственные методы (лимфоцитофорез, иммуносорбция,
экстракорпоральная иммунокоррекция).
ГЛАВА 8
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ВОСПАЛЕНИЯ
Воспаление — реакция организма на местное повреждение, характеризующаяся явлениями альтерации, расстройствами микроциркуляции с экссудацией, эмиграцией и явлениями
пролиферации.
Альтерация, расстройства микроциркуляции и пролиферация — это внутренние кардинальные признаки воспаления. Существуют и внешние кардинальные признаки очага воспаления: 1) краснота (rubor), 2) припухлость (tumor), 3) повышение температуры, или жар
(calor), 4) боль (dolor), 5) нарушение функций.
Эти признаки хорошо выявляются при наружной локализации процесса.
Общие признаки зависят от интенсивности и распространенности процесса. Они включают: 1) лихорадку; 2) реакцию крови (лейкоцитоз, повышение СОЭ); 3) изменение иммунологической реактивности; 4) явления интоксикации организма.
Воспаление относится к числу наиболее распространенных патологических процессов.Оно
имеет и защитно-приспособительный характер.
Биологический смысл воспаления заключается в ограничении очага поражения и элиминации воспалительного агента.
Этиология. Причиной воспаления может быть любой фактор, способный вызвать тканевое
повреждение (флогогенные факторы).
Чаще воспаление вызывается воздействием экзогенных агентов. Они могут быть по при-
роде : а) биологическими (чаще инфекционными — бактерии, вирусы, грибки и т.д.); б)
физическими (механическая, термическая, лучевая энергия); в) химическими (кислоты,
щелочи, скипидар, отравляющие вещества и т.д.).
Внутренними причинами воспаления обычно являются: а) очаг некроза; б) гематома; в)
реакция на мочевые или желчные камни; г) комплексы Аг–Ат в органе и т.д.
Поскольку наиболее частой причиной воспаления являются инфекционные агенты, его
делят по этиологическому признаку на: 1) инфекционное (септическое) и 2) неинфекционное
(асептическое).
Патогенез. Стадии местных реакций при воспалении: 1) альтерация; 2) сосудистые расстройства, экссудация и эмиграция; 3) пролиферация.
Первая стадия (альтерация) — повреждение ткани, нарушение в ней питания и обмена
веществ, ее структуры и функции. Различают первичную и вторичную альтерацию.
Первичная — является результатом повреждающего воздействия самого воспалительного
агента, поэтому ее выраженность во многом зависит от его свойств.
Вторичная — следствие воздействия на соединительную ткань, микрососуды и кровь высвободившихся лизосомальных ферментов и активных метаболитов кислорода. Их источником в основном служат активированные фагоциты.
Важную
роль
в
альтерации
играет
также
литический
комплекс
С5–С9, образующийся при активации комплемента плазмы и тканевой жидкости.
Таким образом, вторичная альтерация непосредственно не зависит от воспалительного
агента, для ее развития дальнейшее присутствие агента не обязательно. Она является реакцией организма на уже вызванное вредным началом повреждение. Это неотъемлемая часть
воспалительного процесса.
Альтеративные явления при воспалении включают тканевой распад и усиленный обмен
веществ (пожар обмена), вызывающие ряд физико-химических изменений в воспалительной
ткани: как следствие усиления гликолиза и нарушения обмена жиров — накопление кислых
продуктов (молочная и трикарбоновая кислоты, жирные кислоты, кетоновые тела), что
приводит к ацидозу; вследствие разрушения клеток, усиленной диссоциации в кислой среде
солей, тканевого распада и усиленного обмена веществ, расщепления белков до полипептидов развивается гиперосмия и гиперонкия.
Медиаторы воспаления. В ходе первичной и вторичной альтерации высвобождаются
большие количества разнообразных медиаторов и модуляторов воспаления.
Это те же вещества, которые в нормальных условиях, образуясь в различных органах и
тканях, ответственны за регуляцию функций на клеточном и тканевом уровнях. При воспалении, высвобождаясь местно в больших количествах, они приобретают новое качество —
медиаторов воспаления. Практически все медиаторы — это и модулятораы воспаления, т.е.
способны усиливать или ослаблять выраженность воспалительных явлений. По происхождению их делят на: 1) гуморальные (образующиеся в плазме и тканевой жидкости). Это производные комплемента, кинины, факторы свертывающей системы; 2) клеточные. Это вазоактивные амины, производные арахидоновой кислоты (эйкозаноиды), лизосомальные факторы,
цитокины, лимфокины, активные метаболиты кислорода и др.
Из гуморальных медиаторов воспаления наиболее важными являются производные комплемента. Кроме того, активные компоненты комплемента высвобождают интерлейкин-1,
простагландины, лейкотриены, фактор, активирующий тромбоциты, и др.
Кинины — нейровазоактивные пептиды, образующиеся из кининогенов под влиянием
калликреинов. Пусковым фактором активации калликреин–кининовой системы является
активация при повреждении ткани фактора Хагемана (ХII фактор свертывания), превращающего прекалликреины в калликреины.
Кинины расширяют артериолы и повышают проницаемость венул (путем контракции эндотелиальных клеток), сокращают гладкую мускулатуру вен и повышают внутрикапиллярное
и венозное давление. Они стимулируют миграцию и митогенез Т-лимфоцитов и секрецию
лимфокинов. Они также усиливают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, следовательно, имеют значение в репаративных процессах.
Важно, что активный фактор Хагемана запускает не только процесс кининообразования,
но и свертывания крови, и фибринолиза. Это имеет значение как в патологических, так и в
защитных явлениях воспаления.
Клеточные медиаторы. 1) Эйкозаноиды — для очага воспаления это простагландин E2
(ПГЕ2) и лейкотриен (ЛТ). Их главными эффектами при воспалении являются влияния на
лейкоциты. Это мощные хемотрактанты, т.е. обеспечивают лейкоцитарную инфильтрацию.
Они усиливают гиперемию (за счет вазодилятации), повышают проницаемость сосудов,
участвуют в генезе воспалительной боли. ПГЕ2 является сильным жароповышающим агентом.
2) Лизосомальные ферменты. Источником их в очаге воспаления служат гранулоциты и
моноциты (фагоциты). Главные компоненты лизосом у человека — нейтральные протеиназы
(эластаза, коллагеназа и др.). Они обеспечивают лизис уже убитых микроорганизмов (в
отличие от лизоцима и лактоферина). Основные эффекты протеиназ лизосом — медиация и
модуляция воспалительных явлений, в том числе повреждения собственных тканей. Под их
влиянием происходит повышение проницаемости сосудов (лизис и истончение эндотелиальных клеток). Расщепляя хемотаксические вещества, они являются модуляторами лейкоцитарной инфильтрации. Лизосомальные ферменты способны также активировать системы комплемента, калликреин–кининовую, свертывания и фибринолиза, высвобождать лимфокины и
цитокины.
3) Неферментные катионные белки. Содержатся в гранулах нейтрофилов и тромбоцитах.
Катионные белки фиксируются на отрицательно заряженной мембране бактериальной клетки
путем электростатического взаимодействия. В результате нарушаются проницаемость и
структура оболочки, как следствие — гибель микроорганизма. Это является предпосылкой
для последующего эффективного лизиса его лизосомальными ферментами.
4) Цитокины. Повышают сосудистую проницаемость, адгезию и эмиграцию лейкоцитов, а
также усиливают фагоцитоз. Источник — стимулированные макрофаги. Еще продуцируются
нейтрофилами и лимфоцитами. Наиболее изучены интерлейкин-1,2 ,6, ФНО, ФАТ и интерфероны.
5) Активные метаболиты кислорода, прежде всего, свободные радикалы — супероксидный анион-радикал О2, гидроксильный радикал ОН, пергидроксил НО2.
Вторая стадия (сосудистые реакции, экссудация, эмиграция). Сосудистые явления развиваются вслед за воздействием воспалительного агента и включают ряд стадий:
1. Кратковременный спазм артериол (длится несколько минут, результат рефлекторного
возбуждения вазоконстрикторов). Проявляется побледнением ткани.
2. Артериальная гиперемия, обусловленная расширением артериол. Механизм ее, в основном, обусловлен сосудорасширяющими эффектами медиаторов воспаления. Артериальная
гиперемия лежит в основе покраснения и повышения температуры ткани.
3. Венозная гиперемия. Развивается быстро (через несколько минут после воздействия
агента) и сопровождает весь ход воспалительного процесса. Она считается истинной воспалительной гиперемией (при ее участии осуществляются основные воспалительные явления) .
В механизме ее возникновения различают три группы факторов:
а) нарушения реологических свойств крови и собственно ее циркуляции. Как следствие
экссудации — повышение вязкости крови, ее сгущение, повышение содержания глобулинов,
изменение коллоидного состояния белков, набухание и агрегация эритроцитов, тромбообразование, нарушение характера кровотока — замедление тока в осевой зоне;
б) изменения сосудистой стенки, снижение эластичности сосудистой стенки; набухание
эндотелия и повышение его адгезивности. В результате сужается просвет, лейкоциты могут
прилипать к эндотелию;
в) тканевые изменения, состоящие в сдавлении венул и лимфотических сосудов отечной,
инфильтрированной тканью.
4. Стаз. Развивается в некоторых разветвлениях сосудов воспаленной ткани. Распространенный стаз характерен для острого гиперэргического воспаления. Стазу предшествует
состояние , характеризующееся маятникообразным движением крови. Как правило, нарушение кровотока при воспалительном стазе является преходящим, однако при повреждениях
сосудистой стенки и при тромбозе может стать необратимым.
Экссудация — выпотевание белоксодержащей жидкой части крови через сосудистую
стенку в воспаленную ткань. При невоспалительных отеках выпот называют транссудатом.
Если транссудат содержит мало белка (до 2 %), то экссудат больше 3 % (до 8 %). Механизм
экссудации включает три фактора: 1) повышение проницаемости сосудов (венул и капилляров) в результате воздействия медиаторов воспаления; 2) увеличение фильтрационного
давления в сосудах очага воспаления вследствие гиперемии; 3) возрастание осмотического и
онкотического давления в воспаленной ткани в результате альтерации (снижение онкотического давления крови при обильной экссудации).
Ведущим фактором экссудации является повышение проницаемости сосудов. Оно включает две фазы: немедленную и замедленную. Первая (немедленная) возникает сразу за действием агента, достигает максимума через несколько минут и завершается через 30 минут
(если нет повреждения сосуда). Вторая развивается постепенно. Максимум ее — через 6
часов, длится до 100 часов.
Таким образом, экссудативная фаза воспаления начинается немедленно после воздействия
агента и продолжается более четырех суток.
В зависимости от качественного состава различают следующие виды экссудатов:
1) серозный — белка мало (3–5 %), небольшое количество лейкоцитов. Близок к транссудату. Характерен для воспаления серозных оболочек (серозный перитонит, плеврит, перикардит, артрит и др.). При примеси слизи серозный экссудат называют катаральным (катаральный ринит, гастрит);
2) фибринозный отличается высоким содержанием фибриногена (при высокой проницаемости сосудов). При контакте с поврежденными тканями фибриноген превращается в фибрин
и выпадает в виде ворсинчатых масс или пленок (на слизистых). Если пленка расположена
рыхло, легко отделяется, воспаление называется крупозным. Если она плотно спаяна и не
отделяется — это дифтеритическое воспаление;
3) гнойный — содержит много лейкоцитов, обычно погибших и разрушенных (гнойные
тельца), ферментов, продуктов аутолиза тканей, альбуминов, глобулинов, иногда нити фибрина. Он зеленоватый, мутный. Характерен для патогенных грибков;
4) гнилостный — наличие продуктов гнилостного разложения тканей (дурной запах). Образуется при присоединении патогенных анаэробов;
5) геморрагический — большое содержание эритроцитов (розовый или красный цвет). Характерен для туберкулезных поражений, гриппа, аллергического воспаления и др. Геморрагический характер может принять любой вид воспаления (серозный, фибринозный, гнойный).
6) смешанные — при воспалении на фоне ослабленных защитных сил организма и присоединении вторичной инфекции.
Эмиграция — это выход лейкоцитов из сосудов в ткань. Осуществляется главным образом путем диапедеза через стенку венул. Это ключевое событие патогенеза воспаления.
Механизм эмиграции состоит в явлении хемотаксиса.
Пусковым моментом активации фагоцитов служит воздействие на рецепторы их клеточных мембран хемотаксических агентов, высвобождаемых микроорганизмами или фагоцитами, а также образующихся в ткани в результате действия воспалительного агента.
Наиболее важные из хемотрактантов: фрагменты комплемента, продукты деградации фибрина, калликреин, цитокины, лимфокины, основные белки лизосом, продукты распада гранулоцитов.
В результате связывания хемотрактантов с рецепторами и активации ферментов плазматической мембраны в фагоците активируются метаболические и дыхательные процессы. Повышается выработка мембранных гликопротеидов, определяющих адгезивность фагоцита,
усиливается секреция веществ, облегчающих прикрепление лейкоцита к эндотелию (лактоферин, фибропектин и др.), понижается поверхностное натяжение мембраны и изменяется
коллоидное состояние цитоплазмы (обратный переход из геля в золь), что создает условия
для образования псевдоподий и т.д.
Нарушение реологических свойств крови (замедление кровотока), возрастание адгезивных
свойств лейкоцитов и эндотелиальных клеток приводит к «приклеиванию» лейкоцитов к
эндотелию, т.е. возникает феномен краевого стояния лейкоцитов (маргинации). Здесь еще
определенное значение имеют электростатические силы. При активации лейкоцитов их
отрицательный заряд снижается, а, следовательно, силы взаимного отталкивания со стенкой
сосуда уменьшаются.
Итак, ключевым этапом аккумуляции лейкоцитов в очаге острой воспалительной реакции
выступает адгезия лейкоцитов к эндотелиальным клеткам. Сейчас все больше исследователей считают, что адгезия зависит, помимо вышесказанного, от появления и содержания на
поверхности эндотелиальных клеток и нейтрофилов эндотелиально-лейкоцитарных адгезивных молекул (ЭЛАМ). При этом определенная эндотелиально-лейкоцитарная адгезивная
молекула на поверхности эндотелиоцита представляет собой лиганду к рецептору на наружной мембране нейтрофила в виде комплементарной ЭЛАМ, и наоборот. В частности, к
ЭЛАМ относят селектины и интегрины. Функция селектинов эндотелиоцитов — это распознавание и связывание углеводных соединений на поверхности нейтрофилов. Вторая разновидность ЭЛАМ на поверхности нейтрофилов — это сходные по строению с иммуноглобулинами эндотелиальные межклеточные адгезивные молекулы). Их идентифицировано пять
видов.
С участием селектинов происходит неокончательная адгезия нейтрофилов к эндотелию.
При этом они как бы катятся по поверхности эндотелиоцита при возвратно-поступательном
движении лейкоцитов на внутренней поверхности стенки сосуда. Интегрины осуществляют
«твердое» прикрепление лейкоцитов к эндотелию. Нарушение адгезивных свойств фагоцитирующих лейкоцитов, в частности связанное с низкой экспрессией на их поверхности ЭЛАМ,
ведет к неспособности лейкоцитов накапливаться в очаге воспаления и уничтожать в нем все
чужеродное. В результате возникают частые гнойные инфекции.
Занявшие краевое положение лейкоциты выпускают псевдоподии, которые проникают в
межэндотелиальные щели и «переливаются» через эндотелиальный слой. Оказавшись между
эндотелиальным слоем и базальной мембраной, лейкоцит выделяет лизосомальные протеиназы, растворяющие ее, что обеспечивает повышенную проходимость ее для лейкоцитов.
Имигрировавшие лейкоциты отделяются от наружной поверхности сосудистой стенки и
амебоидными движениями направляются к центру очага воспаления, что определяется градиентом концентрации хемотаксических веществ в очаге. Еще имеет значение и электрокинетический эффект: разность потенциалов — отрицательно заряженый лейкоцит и положительно
заряженная ткань.
Процесс эмиграции идет быстро. Нейтрофилу достаточно 10 минут, чтобы оказаться в очаге воспаления. Количество их достигает максимума через 4–6 часов (в этот период их в очаге
90 %). Гранулоциты осуществляют фагоцитоз и разрушаются.
Моноциты преобладают в очаге через 16–24 часа и достигают пика на третьи сутки. Однако миграция моноцитов начинается одновременно с нейтрофилами, но она вначале тормозится продуктами жизнедеятельности последних. Имигрировавшие лейкоциты совместно с
пролиферирующими клетками образуют воспалительный инфильтрат. Инфильтрат наряду с
экссудатом обусловливает припухлость и имеет значение в возникновении воспалительной
боли.
Третья стадия — пролиферация. Под воспалительной пролиферацией понимают размно-
жение местных клеточных элементов в очаге воспаления. Она начинается вместе с альтерацией и экссудацией, но доминирует позже. Важнейшим условием прогрессирования пролиферации является эффективность очищения очага воспаления от микроорганизмов и других
вредных агентов.
Основными клеточными элементами, ответственными за репаративные процессы в очаге
воспаления, являются фибробласты. Они продуцируют основное межклеточное вещество —
гликозаминогликаны, а также синтезируют и секретируют волокнистые структуры — коллаген, эластин, ретикулин.
Гуморальный контроль за процессом пролиферации осуществляется с участием макрофагов. Они выделяют фактор роста фибробластов (стимулируют пролиферацию фибробластов и синтез коллагена).
Пролиферация сменяется регенерацией. Она уже не входит в комплекс собственно воспалительных явлений, это разрастание соединительной ткани, новообразование кровеносных
сосудов и размножение специфических элементов ткани. При наличии дефекта образуется
грануляционная ткань, затем формируется рубец.
Хроническое воспаление. Весьма часто в основе перехода острого воспаления в хроническое лежит возникновение аутоаллергических процессов, как реакции на измененные в ходе
воспаления собственные белки. В результате формируются устойчивые циклы звеньев патогенеза по типу порочного круга.
Однако бывают случаи, когда в воспалительных инфильтратах с самого начала скапливаются не полиморфноядерные лейкоциты, а мононуклеарные клетки — моноциты, макрофаги,
лимфоциты и их производные. Формирование таких скоплений мононуклеарных клеток,
получивших название «гранулемы», служит предпосылкой к долгому течению воспаления.
В отличие от острого воспаления хроническое воспаление начинается не с нарушений
микроциркуляции (о чем говорили ранее), а со скопления критического числа раздраженных
(активированных) макрофагов в одном месте. Макрофаги активируются при поглощении
возбудителей или неинфекционных частиц, которые не погибают в фагосомах или не расщепляются. В этом случае макрофаги начинают секретировать медиаторы воспаления.
Различия острого и хронического воспалительного процесса:
1) острый процесс запускается «от сосудов», а хронический — с территории соединительной ткани, где находятся активные макрофаги;
2) основной клеткой-эффектором острого воспаления является нейтрофил, а хронического
воспаления — активный макрофаг;
3) острое воспаление заканчивается быстро, в считанные дни, если нет осложнений, а хроническое воспаление течет долго.
Основными причинами хронического воспаления являются: 1) персистенция в организме
микробов и/или грибов с развитием аллергии замедленного типа; 2) факторы иммунной
аутоагрессии; 3) хроническое повышение в крови уровней катехоламинов и/или глюкокортикоидов (хронический стресс); 4) пролонгированное действие на ткань или орган чужеродных
эндо- или экзогенных повреждающих факторов; 5) фагоцитарная недостаточность.
Воспаление и реактивность организма. Местные и общие явления при воспалении тесно
взаимосвязаны: с одной стороны, возникновение, развитие, течение и исход воспаления
зависят от реактивности организма, с другой стороны, очаг воспаления оказывает воздействие на весь организм. Подробнее об этом можно прочесть в учебниках. Остановлюсь на
роли ЭЛАМ в реализации системных реакций. Рост содержания цитокинов в циркулирующей
крови (TNF, интерлейкины) вследствие патогенной системной активации мононуклеарных
фагоцитов и иммунокомпетентных клеток (например, при сепсисе) вызывает экспрессию
ЗЛАМ на поверхности эндотелиальных клеток и на наружной мембране нейтрофилов и
моноцитов. При нарушениях микроциркуляции как неизбежном элементе выраженного
воспаления, тяжелой раневой болезни, травмах, при которых гиперцитокинемия выступает
звеном патогенеза системных нарушений, экспрессия ЗЛАМ приводит к адгезии лейкоцитов
циркулирующей крови к эндотелиальным клеткам. Адгезия активирует эндотелиоциты как
клеточные эффекторы воспаления. Они высвобождают флогогены-хемоаттрактанты и вместе
с активированными лейкоцитами запускают острую воспалительную реакцию в органах и
тканях, удаленных от первичного локуса воспаления (В.Ю. Шанин, 1998).
Реакция острой фазы
При воспалении нейтрофилы участвуют в реакции первой очереди в ответ на инфекцию и
повреждение. Хотя они и способны высвобождать цитокины, вызывающие реакцию всей
системы иммунитета, их функционирование в очаге воспаления в основном состоит из миграции к объекту фагоцитоза, эндоцитозу, высвобождению протеаз и кислородных радикалов,
эффект которых на клетки приводит к вторичной альтерации.
Уже через 3–5 ч после первичной альтерации в очаге воспаления начинает нарастать содержание моноцитов, Т- и В-лимфоцитов. Межклеточное взаимодействие между мононуклеарными фагоцитами и иммунокомпетентными клетками в основном осуществляется через
высвобождение цитокинов. Высвобождаемые клетками цитокины не только обеспечивают
интегрированную реакцию системы иммунитета на инфицирование, но и вызывают системную реакцию острой фазы. Своего максимума реакция острой фазы достигает на второй–
третий день воспаления, когда в очаге воспаления начинает взаимодействовать временный
комплекс из тесно в функциональном отношении связанных активированных моноцитов,
тканевых макрофагов и претерпевших бласттрансформацию лимфоцитов.
В основном реакцию острой фазы вызывают ИЛ-1, 6, интерфероны и фактор некроза опухолей.
Стимулом для системной реакции острой фазы воспаления служат травматические и раневые повреждения тканей, инфекция (реже — злокачественный рост).
Реакцию острой фазы в первую очередь составляют сонливость и гиподинамия, располагающие к защитной мобилизации аминокислот из белков скелетных мышц. Участие системы
иммунитета в реакции острой фазы проявляет себя нейтрофилией (со сдвигом влево) и ростом содержания в плазме крови иммуноглобулинов. Сдвиги эндокринной регуляции метаболизма приводят к росту содержания в плазме крови глюкозы, свободных жирных кислот и
глицерина, а также высвобождению в кровь несбалансированной смеси аминокислот. На
уровне печени реакцию острой фазы в основном составляют усиленный глюконеогенез и
синтез белков острой фазы.
Белки острой фазы — это иммуномодуляторы, протеины с прямым или опосредованным
бактерицидным и (или) бактериостатическим действием, медиаторы воспаления, хемоаттрактанты и неспецифические опсонины, ингибиторы первичной альтерации, синтез которых
растет в печени в острый период воспаления после определенного распространения его очага
в пределах здоровых тканей. К ним относят белки: альфа-1-антитрипсин, амилоид А и Р,
антитромбин III, фракцию комплемента С’з, С-реактивный белок, церулоплазмин, трансферрин, гаптоглобулин, плазминоген.
Рост концентрации белков острой фазы в циркулирующей крови представляет собой маркер острого воспаления. При этом наиболее чувствительна к острому воспалению концентрация в плазме крови С-реактивного белка, которая за первые несколько часов воспаления
может возрасти в 10–100 раз. С-реактивный белок активирует систему комплемента, подавляет функции тромбоцитов и лимфоцитов, тормозит ретракцию сгустка и стимулирует фагоцитоз нейтрофилами.
Реакция организма на местное повреждение зависит прежде всего от его реактивности,
которая определяется функциональным состоянием его высших регуляторных систем —
нервной, эндокринной и иммунной. В зависимости от реактивности организма воспаление
может быть:
1) нормэргическим — обычно протекающее воспаление, воспаление в нормальном организме;
2) гиперэргическим — бурно протекающее воспаление, воспаление в сенсибилизированном организме (феномен Артюса, реакция Пирке). Характеризуется преобладанием явлений
альтерации.
3) гипоэргическим — слабо выраженное или вяло текущее воспаление, при повышенной
устойчивости к раздражителю, либо при ослабленной реактивности у истощенных лиц. В
старческом возрасте, или после лучевой болезни может протекать тяжело.
Виды воспаления. По характеру сосудисто-тканевой реакции различают:
1) Альтеративное воспаление. Характеризуется особой выраженностью явлений дистрофии (до некроза) и преобладанием их над экссудативно-инфильтративными и пролиферативными. Чаще встречается в паренхиматозных органах (миокард, печень, почки).
2) Экссудативно-инфильтративное. Характеризуется преобладанием микроциркуляторных расстройств с экссудацией и эмиграцией над процессами альтерации и пролиферации.
3) Пролиферативное (продуктивное). Характеризуется доминированием размножения
клеток и разрастания соединительной ткани. Оно может быть вызвано первично, либо
наблюдаться при переходе острого воспаления в хроническое. Характерно для туберкулеза,
сифилиса, ревматизма, васкулитов, трихинеллеза и др.
ГЛАВА 9
ЛИХОРАДКА
Лихорадка — общая реакция организма, важнейшим признаком которой является повышение температуры тела; это типический патологический процесс, в основе которого лежит
активная перестройка функции центра теплорегуляции под действием пирогенного фактора.
Была описана в глубокой древности (Гиппократ, Гален, Авиценна).
У новорожденных и детей первого года жизни способность регулировать теплоотдачу развита недостаточно. В первые месяцы жизни дети легко охлаждаются и перегреваются, лихорадочная реакция у них при острых инфекционных заболеваниях выражена слабее, чем у
взрослых. Высокие подъемы температуры, наблюдающиеся иногда у детей (например, при
пневмонии), по-видимому, связаны с токсическим нарушением энергетического обмена и
усилением термогенеза при несовершенстве механизмов его регуляции. Нарушение теплового гомеостаза при инфекционных болезнях у детей раннего возраста многие современные
педиатры рассматривают не как лихорадку, а как гипертермию эндогенного происхождения.
У стариков способность к развитию лихорадки понижена.
Все лихорадки по этиологии можно подразделить на инфекционные и неинфекционные.
1) Инфекционные — возникают при острых и хронических заболеваниях бактериальной и
вирусной природы, а также при заболеваниях, вызванных грибками и простейшими.
2) Неинфекционные — кровоизлияния в мозг, травматические повреждения (ожог, инфаркт), аллергии, васкулиты, опухоли, коллагенозы (системная красная волчанка, ревматизм)
и др.
Непосредственной причиной развития лихорадки являются так называемые пирогенные
вещества:
1) экзогенные пирогены выделены из микробных клеток, являются составной частью эндотоксинов. По составу — липополисахариды или свободные от белка полисахариды. Действие экзогенных пирогенных веществ опосредуется через:
2) эндогенные пирогены. Это полипептиды или белки с молекулярной массой от 1 500 до
40 000 Д. К эндогенным пирогенам относят и интерлейкин-1. Все они не обладают видовой
специфичностью, при повторном введении толерантности к ним нет. Выделяют пироген
только жизнеспособные, подвижные лейкоциты. Считается, что процесс образования и
выделения лейкоцитами лейкоцитарного пирогена (ЛП) является в условиях воспаления их
жизненной функцией.
В настоящее время установлено, что источником образования и выделения ЛП являются
гранулоциты — нейтрофильные и эозинофильные, а также фиксированные макрофаги —
перитонеальные, альвеолярные, печеночные (или купферовские клетки), и макрофаги селезенки и лимфатических узлов. «Спокойные» гранулоциты и макрофаги пирогена в себе не
содержат. Образование ими пирогена происходит лишь в условиях повышения их функциональной активности, при фагоцитозе бактерий, частиц вирусов и других корпускулярных
частиц, в том числе и индифферентных, а также при пиноцитозе бактериальных пирогенных
препаратов.
Образование эндогенных пирогенов — основной патогенетический фактор в развитии лихорадки, независимо от вызывающей ее причины.
Патогенез. Центр теплорегуляции находится в преоптической области переднего отдела
гипоталамуса. Он имеет три анатомо-функциональных единицы: 1) термочувствительная
область (термостат); 2) термоустановочная область (установочная точка); 3) центры теплопродукции и теплоотдачи.
Нейроны термостата регистрируют температуру протекающей через мозг артериальной
крови и получают информацию от терморецепторов (кожи и тканей). На основании интеграции этих импульсов определяется температура тела. Информация передается в «установочную точку», которая регулирует функцию центров теплопродукции и теплоотдачи. Если
нейроны «установочной точки» определяют, что температура тела меньше желаемой, то
активируется центр теплопродукции и подавляется центр теплоотдачи, и наоборот.
Изменение теплообмена при лихорадке заключается в том, что терморегуляция переключается на новый, более высокий температурный уровень, выше 37 градусов, т.е. выше нормального. Под действием эндогенного пирогена «установочная точка» гипоталамуса настраивается на более высокий температурный уровень, чем в норме, и воспринимает нормальную
температуру тела как очень низкую.
Действие эндогенных пирогенов в нейронах «установочной точки» осуществляется через
простагландины (Е1). Было показано, что ЛП обусловливают повышение содержания ПГЕ1 в
спинно-мозговой жидкости примерно в два раза. ПГЕ1 является блокатором фермента фосфодиэстеразы, разрушающей универсальный регулятор энергетики и функциональной активности клетки — цАМФ и лимитирующей аккумуляцию его в клетке. Подавление ПГЕ1фосфодиэстеразы ведет к аккумуляции цАМФ в нервных клетках; это и является конечным
звеном медиации лихорадочной реакции на молекулярно-биохимическом уровне (В.В. Климанов,Ф.Г. Садыков, 1997).
Повышение температуры тела связано с возбуждением центров симпатической нервной
системы (задний отдел гипоталамуса), при участии которых происходит увеличение теплопродукции, спазм сосудов кожи и слизистых, способствующий снижению теплоотдачи.
Отличие лихорадки от перегревания. При лихорадке перестройка функции теплорегуляторного центра направлена на активную задержку тепла в организме, независимо от температуры окружающей среды. При перегревании организм стремится освободиться от лишнего
тепла путем напряжения процессов теплоотдачи, чему препятствует повышенная температура окружающей среды.
Стадии лихорадки. Независимо от степени выраженности лихорадки в ней различают три
стадии:
1) повышения температуры тела;
2) стояния температуры на высоком уровне;
3) понижения температуры тела.
На первой стадии превалирует теплообразование над теплоотдачей. Вследствие повышения тонуса симпатической нервной системы происходит усиление окислительных процессов
(преимущественно в мышцах), повышается мышечный тонус (дрожание), активируется
обмен веществ, повышается основной обмен. Вместе с тем происходит спазм сосудов кожи, в
результате — снижение ее температуры и уменьшение теплоотдачи и потоотделения.
Снижение температуры кожи (из-за спазма сосудов) субъективно воспринимается как
ощущение холода, и больной старается согреться, несмотря на повышение внутренней температуры тела.
Во вторую стадию дальнейшего подъема температуры не происходит. Теплопродукция
остается несколько повышенной, но нарастает и теплоотдача, происходит «сброс» лишнего
тепла путем расширения сосудов кожи и учащения дыхания. Кожа становится гиперемированной, горячей, озноб прекращается.
Третья стадия — в результате расширения сосудов кожи и увеличения потоотделения понижается теплопродукция и усиливается теплоотдача.
Снижение температуры бывает быстрым (критическим), что может приводить к падению
АД вплоть до коллапса, или постепенным (литическим) и переноситься больным легче.
Типы лихорадки. По степени подъема температуры лихорадка разделяется на субфебрильную (37,1–37,9о), умеренную (38–39,5о), высокую (39,6–40,9о), гиперпиретическую (41о
и выше).
В зависимости от характера колебаний суточной температуры во второй стадии лихорадки
ее подразделяют на следующие типы:
1) перемежающаяся — большой размах в показателях температуры между утром и вечером. Утром почти норма. Такой тип может быть при сепсисе, туберкулезе, лимфомах и др.;
2) послабляющая — суточные колебания превышают 1 градус , но снижение до нормы не
происходит (вирусные, бактериальные инфекции, экссудативный плеврит);
3) изнуряющая — суточные колебания температуры достигают 3–5 градусов (гнойная инфекция, сепсис);
4) постоянная — резкое повышение температуры, суточные колебания не больше 1 градуса (крупозная пневмония, брюшной и сыпной тиф);
5) возвратная — чередуются лихорадочные и безлихорадочные периоды. Их длительность
колеблется до нескольких суток (малярия, лимфогрануломатоз);
6) атипичная — несколько размахов в течение суток с полным нарушением циркадного
ритма (сепсис).
Обмен веществ и функции органов при лихорадке
Специфичным для лихорадки следует считать активацию окислительных процессов.
Наблюдается повышение основного обмена. На каждый градус основной обмен увеличивается на 10–12 %.
Углеводный обмен — характерно снижение содержания гликогена в печени и повышение
глюкозы в крови (высокий тонус симпатической нервной системы, избыточное выделение
адреналина).
Жировой обмен — усиливается мобилизация из депо и распад жиров с неполным окислением, что приводит к повышению кетоновых тел, в результате возникает ацидоз.
Изменяется и водно-солевой обмен. Во 2-й стадии происходит задержка в тканях воды и
хлоридов (повышенная секреция альдостерона). В 3-й стадии повышено выделение воды и
NaCl с мочой и потом.
Кислотно-щелочное равновесие — умеренная лихорадка вызывает газовый алкалоз, а лихорадка высокой степени — метаболитический ацидоз.
Сердечно-сосудистая система — при лихорадке на 1 и 2-й стадии отмечается тахикардия.
В 3-й стадии — снижение частоты сердечных сокращений. Пульс учащается на 8–10 ударов
при повышении на 1 градус. Причина — непосредственное влияние теплой крови на синусовый узел и высокий тонус симпатической нервной системы. Изменение АД: в 1 и 2-й стадии
лихорадки — подъем АД; в 3-й стадии — снижение, вплоть до коллапса.
Дыхание — тахипноэ во 2-й стадии, но минутный объем не повышается (дыхание поверхностное). Кроме того, это один из путей компенсаторного увеличения теплоотдачи испарением.
Система пищеварения — резкое угнетение моторики и секреции, обусловленное понижением тонуса n.vagys и активацией симпатической нервной системы. Соки содержат меньшее
количество ферментов. Это ведет к застою в кишечнике, в результате активируются процессы
брожения и гниения, наступает аутотоксикация и метеоризм. Сухость во рту. Эпителиальный
покров губ высыхает и трескается, появляется налет на языке. Создаются условия для размножения микробов в полости рта, т.е. необходимо ополаскивание полости рта и зева дезинфицирующим раствором .
ЦНС — возникают расстройства дифференцировочного торможения. В первой стадии —
повышенная возбудимость. При высокой лихорадке может быть бред, галлюцинации, потеря
сознания. У детей часто отмечаются судороги и головная боль.
Эндокринная система. Лихорадка — это стресс-воздействие, что ведет к активации функций симпатической нервной системы (повышенное образование адреналина), повышению
продукции АКТГ и гормонов коры надпочечников, гиперфункции щитовидной железы.
Изменения на уровне клеток — при увеличении температуры до 40 градусов повышается
текучесть липидов мембран с нарушением функций белков — рецепторов и переносчиков,
понижается генерация АТФ. Угнетаются клеточные механизмы детоксикации.
Значение лихорадки. Лихорадка является преимущественно защитно-приспособительной
реакцией организма. Повышается выработка антител, активируется фагоцитоз, угнетается
размножение многих вирусов и бактерий, повышается влияние интерлейкина-1 на клеточный
и гуморальный иммунитет. В истории медицины ее даже использовали с лечебной целью.
Сейчас применяют пирогенал для лечения вялотекущих воспалительных процессов. Однако
положительное влияние лихорадки на организм проявляется лишь при ее умеренном и недлительном течении. Поэтому только в каждом конкретном случае врач может получить
правильный ответ на вопрос: «пользу» или «вред» несут для больного лихорадочные состояния?- и лишь с учетом нозологической специфики заболевания, возраста пациента, индивидуальных особенностей состояния организма и т.д.
ГЛАВА 10
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
Углеводы — важнейший класс природных соединений, встречающийся повсеместно: у
растений, животных и бактерий. Все органические вещества в конечном счете возникают из
углеводов, образующихся в процессе фотосинтеза.
Основная роль углеводов определяется их энергетической функцией. Глюкоза крови является непосредственным источником энергии в организме. Быстрота ее распада и окисления, а
также возможность быстрого извлечения из депо обеспечивают экстренную мобилизацию
энергетических ресурсов при стремительно нарастающих затратах энергии (эмоциональное
возбуждение, мышечные нагрузки и т.д.).
Уровень глюкозы в крови 3,9–5,5 ммоль/л является важнейшей гомеостатической константой организма. Особенно чувствительна к уровню сахара в крови ЦНС, поскольку ее метаболические и энергетические потребности покрываются почти целиком за счет глюкозы.
Например, уже незначительная гипогликемия проявляется общей слабостью и быстрой
утомляемостью. При снижении уровня сахара крови до 2,8–2,2 ммоль/л наступают судороги,
бред, потеря сознания.
Глюкоза, поступающая в кровь из кишечника, транспортируется в печень, где из нее синтезируется гликоген. Гликоген печени — резервный, отложенный в запас, углевод. Количество его у взрослого человека достигает 200 г.
Уровень глюкозы в крови — это результирующая двух процессов:
1. Поступление глюкозы в кровь. Осуществляется печенью и кишечником. При этом важны процессы распада гликогена (гликогенолиз) и синтеза глюкозы из аминокислот (глюконеогенез). Гликогенолиз является быстро действующим источником глюкозы, а глюконеогенез — медленно действующим.
2. Выход глюкозы из крови. Это следствие потребления ее всеми органами для своего
энергетического обмена, а также для синтеза гликогена.
Регуляция обмена углеводов. Изменения в содержании глюкозы в крови воспринимаются глюкорецепторами, сосредоточенными в основном в печени и сосудах, а также клетками
вентромедиального отдела гипоталамуса. Центральным звеном регуляции уровня глюкозы
является гипоталамус. Отсюда регулирующие влияния реализуются вегетативными нервами
и гуморальным путем, включающим эндокринные железы.
Процессы поставки глюкозы в кровь стимулируются: катехоламинами (адреналин, норадреналин), глюкокортикоидами (кортизон, гидрокортизон), СТГ гипофиза, тироксином, глюкагоном (продуцируется a-клетками островковой ткани поджелудочной железы).
Процессы выхода глюкозы из крови в ткани стимулируются инсулином. Он единственный
гипогликемический гормон.
Нарушение переваривания и всасывания углеводов. Во-первых, это происходит при
недостаточности амилолитических ферментов пищеварительного тракта. При этом поступающие с пищей полисахариды не расщепляются до моносахаридов и не всасываются. Вовторых, всасывание страдает при нарушении фосфорилирования глюкозы в кишечной стенке
(недостаточность фермента гексокиназы при отравлениях некоторыми ядами, при тяжелых
воспалительных процессах в кишечнике). Нефосфорилированная глюкоза не проходит через
кишечную стенку и не усваивается.
Нарушения всасывания углеводов приводят к углеводному голоданию и к гипогликемии.
Нарушение расщепления и синтеза гликогена. Происходит по следующим причинам:
1) Усиление распада гликогена в печени. Наблюдается при сильном возбуждении ЦНС.
Импульсы по симпатическим путям идут к депо гликогена, активируют гликогенолиз и
мобилизацию гликогена. Усиление гликогенолиза происходит и при повышении продукции
гормонов, стимулирующих этот процесс (СТГ, адреналин, глюкагон и т.д.).
2) Снижение синтеза гликогена. При тяжелых поражениях печеночных клеток (гепатиты,
отравления ССL4 и фосфором). Синтез гликогена снижается и при гипоксии, так как уменьшается количество необходимой для этого АТФ.
3) Патологическое усиление синтеза гликогена. Происходит это при гликогенозах. Гликогеноз — избыточное, патологическое накопление гликогена в органах и тканях. В основе —
врожденный дефицит ферментов, катализирующих распад, или чрезмерная активация ферментов, усиливающих синтез гликогена. Выделено 12 типов гликогенозов. В качестве примера разберем один (наиболее частый) — гликогеноз гепатонефромегальный, или болезнь
Гирке.
В основе этой патологии лежит врожденный дефицит в печени и почках фермента глюкозо-6-фосфатазы. Он отщепляет глюкозу от глюкозо-6-фосфата, что делает возможным ее
трансмембранный переход из клеток печени и почек в кровь. При недостаточности фермента
в клетках печени и почек накапливается гликоген, имеющий нормальную структуру. Заболевание выявляется вскоре после рождения. За счет накопления гликогена резко увеличиваются
печень и почки. Развивается гипогликемия, резко повышается чувствительность к инсулину.
Больные вынуждены часто принимать пищу. Возрастает содержание в крови молочной
кислоты (в нее переходит глюкозо-6-фосфат), в результате возникает метаболический ацидоз
и зачастую ацидотическая кома. Такие дети рано умирают.
Нарушения промежуточного обмена углеводов. К ним могут привести:
1) Гипоксические состояния — анаэробная фаза превращения углеводов преобладает над
аэробной. В крови и тканях идет избыточное накопление молочной и пировиноградной
кислот. При длительно существующей ситуации — ацидоз.
2) Нарушения функций печени, где часть молочной кислоты ресинтезируется в глюкозу и
гликоген. При поражении печени ресинтез нарушается, следовательно, возникает гиперлакцидемия и ацидоз.
3) Гиповитаминоз B1 (тиамина). Он в результате фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, которая является простетической группой ферментов, участвующих в углеводном обмене. При гиповитаминозе В1 нарушается синтез ацетил-КоА из пировиноградной
кислоты, в результате последняя накапливается. Эта кислота является фармакологическим
ядом для нервных окончаний, кроме того, нарушается синтез ацетилхолина, а в результате —
передача нервного импульса.
Гипогликемия — понижение уровня сахара крови ниже нормального. Развивается в результате недостаточного поступления сахара в кровь, ускоренного его выведения или вследствие того и другого.
К причинам гипогликемии относят:
1) углеводное голодание (алиментарная гипогликемия);
2) повышенную продукцию инсулина (при гиперплазии, инсулиноме);
3) недостаточное расщепление гликогена при гликогенозах;
4) поражение клеток печени (гепатиты);
5) недостаточность продукции гормонов, способствующих катаболизму углеводов: СТГ,
тироксина, адреналина, глюкокортикоидов;
6) нарушение всасывания углеводов в кишечнике (при нарушении фосфорилирования);
7) так называемый почечный диабет. При этой патологии нарушено фосфорилирование
глюкозы в результате генетически обусловленного дефекта фосфатазы или снижения ее
активности при отравлениях сулемой, щавелевой кислотой, ураном и др. Глюкоза, процессы
фосфорилирования которой нарушены, не реабсорбируется в канальцах и переходит в мочу
(глюкозурия). Развивается гипогликемия;
8) гипогликемия у новорожденных (неонатальная гипогликемия). Развивается в течение
нескольких суток или часов после рождения. Развитию способствует охлаждение ребенка.
Обусловлена лабильностью механизмов регуляции углеводного обмена. У ребенка в период
голодания после рождения резко возрастает гликогенолиз, запасы гликогена в печени резко
снижаются. Гипогликемия может быть резко выраженной (до 1 ммоль/л). У ребенка появляется тремор, цианоз, возбуждение, судороги.
Гипергликемия— это повышение уровня сахара крови выше нормального. В зависимости
от этиологического фактора различают следующие виды гипергликемии:
1) Алиментарная. Возникает после приема большого количества легкоусвояемых углеводов. При этом всасывается большое количество глюкозы, превышающее возможность печени
и других тканей ассимилировать ее. Кроме того, рефлекторно усиливается расщепление
гликогена в печени. Все это приводит к повышению глюкозы в крови. Если оно превышает 9
ммоль/л, глюкоза появляется в моче — глюкозурия (начинает фиксироваться в моче стандартными методами).
Алиментарную гипергликемию используют в качестве теста для оценки состояния угле-
водного обмена (сахарная нагрузка).
2) Эмоциональная гипергликемия (нейрогенная). Возникает при стрессе, боли. Имеет место
такая последовательность реакций: возбуждение коры — иррадиация на нижележащие отделы — по симпатическим путям к печени — усиливается гликогенолиз и тормозится переход
углеводов в жир.
3) Гипергликемия при судорожных состояниях. Происходит расщепление гликогена мышц
и образование большого количества молочной кислоты, из которой в печени синтезируется
глюкоза.
4) Гормональные гипергликемии. Развиваются при нарушении функций эндокринных желез, гормоны которых участвуют в регуляции углеводного обмена. Например, при повышении продукции глюкагона и СТГ, АКТГ и т.д.
5) Гипергликемия при некоторых видах наркоза (кетаминовом). Обусловлена возбуждением симпатических центров и выходом адреналина из надпочечников.
6) Гипергликемия при недостаточности инсулина. Является наиболее выраженной и постоянной. Недостаточность инсулина может быть панкреатической (абсолютной) и внепанкреатической (относительной). Инсулиновая недостаточность лежит в основе заболевания
сахарным диабетом.
Инсулин и механизмы его действия. Инсулин представляет собой полипептид, состоящий из двух цепей: А и Б, соединенных двумя дисульфидными мостиками. Инсулин образуется и запасается b-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Разрушается он
ферментами, восстанавливающими дисульфидные связи, их общее название — «инсулиназа».
Затем протеолитические ферменты гидролизуют цепи до низкомолекулярных составных
частей.
Образование инсулина регулируется, главным образом, двумя путями:
I. Угнетение секреции. Главным ингибитором секреции инсулина является сам инсулин,
циркулирующий в крови, а также гипергликемические гормоны: глюкагон, адреналин, АКТГ,
кортизол, СТГ, ТТГ.
II. Стимуляция секреции. Наиболее мощный стимулятор образования инсулина — глюкоза
крови. Эффект глюкозы прямой, она проникает в клетки. Однако есть данные, что эффект
глюкозы также связан с повышением уровня цАМФ. Подобный механизм стимуляции работает по принципу положительной обратной связи.
Механизм гипогликемического действия инсулина (влияние на углеводный обмен).
1) Инсулин облегчает перенос глюкозы через клеточную мембрану в инсулин-зависимых
органах (мышцах, жировой ткани, лейкоцитах, корковом слое почек), так как мембраны
многих клеток служат барьером для свободного передвижения глюкозы из внеклеточной
жидкости в клетку.
Считают, что инсулин взаимодействует с рецептором мембраны, приводя к изменению ее
проницаемости.
2) Инсулин снимает тормозящее влияние гипергликемических гормонов на внутриклеточную гексокиназу, фосфорилирующую глюкозу (глюкоза в нефосфорилированной форме
неактивна), поскольку только в такой активированной форме глюкозо-6-фосфат может усваиваться тканями, реабсорбироваться почками. Изменяет активность внутриклеточных ферментов настолько, что стимулируются анаболические реакции.
3) Инсулин стимулирует синтез гликогена (активирует глюкокиназу), увеличивает поступление глюкозы в мышцы и жировую ткань, где стимулирует ее превращение в гликоген и
жир.
Влияние инсулина на белковый обмен. 1) Инсулин стимулирует синтез белка и транспорт
аминокислот в клетки. 2) Тормозит глюконеогенез (образование глюкозы из аминокислот), а
все гипергликемические гормоны активируют глюконеогенез.
Влияние инсулина на липидный обмен. Инсулин во многих тканях стимулирует синтез жиров и ингибирует распад триглицеридлипидов. Этот эффект инсулина способствует накопле-
нию быстро мобилизующегося материала — жира, который служит целям удовлетворения
энергетических потребностей организма в неблагоприятных ситуациях.
Сахарный диабет
Это заболевание, возникающее в результате абсолютной или относительной инсулиновой
недостаточности, сопровождающееся нарушением обмена веществ, главным образом углеводного. Число больных из года в год возрастает, и в настоящее время на планете насчитывается около 70 млн диабетиков. С ростом населения городов и развитием цивилизации случаи
сахарного диабета учащаются. Уровень заболеваемости среди городского населения в три
раза выше, чем среди сельского. В одном разделе лекции нет возможности коснуться многих
вопросов этиопатогенеза диабета, мы лишь познакомимся с этой патологией (основное
содержание программы вы прочитаете в учебниках).
Этиология и патогенез сахарного диабета. Сахарный диабет (сахарное мочеизнурение)
был в основных своих внешних проявлениях описан в глубокой древности. Укоренившееся
название связано с тем, что первоначально сущность заболевания сводили к двум его характерным проявлениям: выделению повышенных количеств мочи и постоянному присутствию
в ней сладких веществ.
Лишь в самом конце XVIII в. впервые встречаются упоминания о повреждении при диабете поджелудочной железы, и лишь спустя еще 100 лет удалось получить экспериментальную
модель сахарного диабета путем полного удаления у собак поджелудочной железы. В начале
XX в. из островков Лангерганса поджелудочной железы был извлечен инсулин, вскоре получен в кристаллическом виде и в большинстве случаев успешно использован для лечения
больных. В середине XX века была установлена его химическая структура.
Выяснилось, что в основе сахарного диабета всегда лежит гипоинсулинизм, но он может быть вызван различными этиологическими факторами и реализоваться разными патогенетическими механизмами. Подчеркну, что гипергликемия при сахарном диабете имеет
двоякое значение: 1) компенсаторное — повышенный уровень сахара крови обеспечивает
большее его поступление в ткани и тем самым компенсируется один из патогенетических
факторов инсулиновой недостаточности — подавление транспорта глюкозы через клеточную
мембрану; 2) повреждающее — вызывает перенапряжение и истощение как оставшихся
-клеток и, следовательно, ухудшение течения диабета. Длительная гипергликемия обусловливает имбибицию глюкозой
стенки сосудов — это изменяет в конечном счете состав мукополисахаридов и служит предпосылкой к развитию ангиопатий.
Сахарный диабет может быть вызван первичной абсолютной инсулиновой недостаточностью, т.е. нарушением синтеза и секреции гормона бета-клетками. Это может быть обусловлено:
1) хроническим панкреатитом (20–40 % больных страдают диабетом);
2) опухолями поджелудочной железы (признаки диабета у 8–10 % больных);
3) больных гемохроматозом (наследственное заболевание, характеризующееся повышенным всасыванием в кишечнике железа и его накоплением в различных тканях, в том числе и
в поджелудочной железе) 30–80 % страдают диабетом;
4) повреждением железы, вызваным ее кальцификацией, склерозом сосудов, инфекционными процессами, кистами и т.д.
Своеобразная форма нарушения способности бета-клеток адекватно отвечать на стимулирующее действие глюкозы наблюдается при длительной гипергликемии (в том числе и алиментарной), приводящей к снижению чувствительности мембранных рецепторов к глюкозе и
даже к уменьшению их числа.
Особое значение придается специфическим аутоиммунным механизмам повреждения бета-клеток. При этом причиной первичной альтерации этих клеток могут быть вирусные и
другие инфекционные заболевания, возможно — некоторые токсические воздействия. Воз-
можно также, что в основе аутоиммунного повреждения бета-клеток в некоторых случаях
лежат первичные изменения в иммунной системе, в том числе наследственно обусловленные.
В ряде случаев в возникновении сахарного диабета доминирующее значение имеют
наследственные факторы. Выделяются различные варианты генетически обусловленных
нарушений, ведущие к недостаточной секреции активного инсулина и развитию сахарного
диабета: 1) уменьшение биосинтеза инсулина; 2) биосинтез инсулина ненормального строения, в том числе с иммунологически идентичными нормальному гормону свойствами, но с
утратой значительной части специфической активности; 3) нарушения в системе аденилцик-клеток
вирусами.
Сахарный диабет может развиться вследствие многих внепанкреатических причин (внепанкреатическая форма). Это может быть обусловлено: 1) чрезмерной задержкой и инактивацией инсулина в печени; 2) образованием белковых ингибиторов; 3) избыточной продукцией «контринсулярных» гормонов; 4) выработкой аутоантител к иммунологически отличающемуся от нормального и к нормальному инсулину; 5) уменьшением свободной активной
фракции инсулина в результате слишком прочной его связи с белками крови; 6) утолщением
базальной мембраны капилляров, препятствующим выходу инсулина в межклеточное пространство, и др. Все это приводит к тому, что клетками выделяется нормальное количество
инсулина, но до клеток-мишеней он доходит в дефиците.
Внепанкреатическая форма сахарного диабета может быть обусловлена и снижением чувствительности тканей (клеток-мишеней) к инсулину. Данный вариант сахарного диабета
представляет собой разнородную группу заболеваний, в которых инсулинрезистентность
вызвана различными рецепторными и пострецепторными нарушениями. О пострецепторных
формах говорят тогда, когда все процессы, вплоть до связи инсулина с рецепторами клетокмишеней, происходят нормально, но в каком-то из внутриклеточных звеньев реализации
гормонального эффекта (ингибирование аденилциклазы, понижение содержания цАМФ)
возникают нарушения.
Исследованиями последних лет установлено, что одной из причин проявления инсулинрезистентности является глюкозотоксичность, т.е. состояние длительной гипергликемии.
Глюкозотоксичность способствует десенситизации бета-клеток, а это проявляется снижением
их секреторной активности.
Существенную роль могут играть генетические факторы, а также антирецепторные антитела.
Классификация сахарного диабета. Было предложено немало классификаций диабета, в
основу которых легли различные критерии: внешние проявления, стадии развития, возраст
больного и др.
В настоящее время распространено подразделение первичного сахарного диабета на два
основных типа: тип I и тип II.
Диабет типа I называют также инсулинозависимым, или инсулинопеническим. Возникает
в результате недостаточной секреции инсулина бета-клетками. Уровень инсулина в крови у
таких больных после нагрузки глюкозой не повышается или увеличивается незначительно.
Тяжелая форма сахарного диабета I типа поражает молодых людей (ювенильный диабет) и
значительно реже нетучных взрослых индивидов. Имеет острое начало.
Сахарный диабет I типа большинством исследователей рассматривается как аутоиммунное
заболевание, он часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями (гипертиреоз,
тиреоидит и др.). Важную роль играют и генетические факторы. Начальным звеном его
развития является наследственная предрасположенность, обусловливающая повышенную
-инсулоцитов к действию различных диабетогенных факторов. Генетические нарушения экспрессируют в избыточном количестве DR-антигены. У 95 % больных
диабетом I типа определяются DR3 и/или DR4. Возможность развития сахарного диабета у
лиц с этими антигенами в три раза выше частоты заболеваемости без этих антигенов. В
наследовании I типа сахарного диабета, кроме генов HLA-системы (они локализуются в 6
хромосоме), вовлечены и другие гены из 11, 14, 7,18 хромосом.
Наряду с генетическими факторами определенная роль в возникновении диабета этого типа придается и экзоген
-клеткам.
Под влиянием всех этих факторов происходит первичное повреждение клетокпанкреатических островков, что становится пусковым механизмом развития аутоиммунных процессов.
Способствуют развитию диабета этого типа панкреатит, холецистит, нарушения кровообращения железы, ее токсические повреждения, опухолевое поражение и т.п.
Диабет типа II называют инсулинонезависимым, или инсулиноплеторическим. В крови у
таких больных содержится нормальное или повышенное количество инсулина, сохраняется
реакция на гипергликемию. Данный тип диабета по механизмам развития практически полностью совпадает с периферической формой гипоинсулинизма, описанной выше.
Подчеркну условность термина «инсулинонезависимый диабет», поскольку мы говорили о
том, что в основе любой формы сахарного диабета лежит гипоинсулинизм, т.е. недостаточность эффектов именно инсулина.
Ниже приведена достаточно полная классификация форм сахарного диабета (по В.А. Фролову и соавт.,1999).
Пусковой момент и основные проявления сахарного диабета. Пусковым моментом при
сахарном диабете служит нарушение углеводного обмена. При этом кардинальным признаком всех форм диабета является гипергликемия (вместо нормальных 3,3–5,5 ммоль/л содержание глюкозы в крови возрастает в 4–6 раз — до 12–30 ммоль/л). Причинами гипергликемии являются:
1) уменьшение утилизации глюкозы в тканях: ее транспорта в клетки, фосфорилирования,
превращения в гликоген и депонирования, превращения в жир, включения в цикл Кребса;
2) глюкоза, образующаяся из белков в процессе глюконеогенеза, растормаживающегося
при дефиците инсулина;
3) усиление гликогенолиза.
При диабете глюкозы в крови много, но ее не хватает («голод среди изобилия»).
Второй кардинальный признак сахарного диабета — глюкозурия. В моче здоровых людей
глюкоза не содержится и может появляться на короткое время лишь после приема больших
количеств быстровсасывающихся из кишечника углеводов, при тяжелой физической нагрузке, сильном психоэмоциональном напряжении. Полная реабсорбция глюкозы в почечных
канальцах происходит, если ее уровень в крови не превышает 8,8 ммоль/л; при более высоком содержании возникает глюкозурия.
У здорового человека за сутки через клубочки фильтруется около 150 г глюкозы и вся она
реабсорбируется в канальцах. У больных диабетом за сутки фильтруется 300–600 г и более. С
мочой же выделяется лишь часть профильтрованной глюкозы: 50 — 300 г. Следовательно,
канальцы почек больных диабетом ежедневно реабсорбируют значительно большее количество глюкозы по сравнению с нормой. Длительная реабсорбция чрезмерного количества
глюкозы ведет к истощению их ферментной активности. В результате реабсорбция глюкозы
может ослабляться, и, при неизменном уровне гипергликемии, глюкозурия может нарастать.
Третий кардинальный признак диабета — полиурия. В норме суточный диурез составляет
1500–2000 мл, при диабете он возрастает до 3000–10000 мл и выше. Полиурия при диабете
носит осмотический характер. Основной ее причиной служит гипергликемия (повышение
концентрации глюкозы в первичной моче). На каждый грамм выделяемой больным диабетом
глюкозы приходится от 15 до 40 мл мочи. Далее кратко остановимся на других проявлениях
диабета.
Гиперкетонемия. В норме в крови содержится до 1,7 ммоль/л кетоновых тел (ацетоуксусной, бета-оксимасляной кислот и ацетона). При диабете их содержание может повышаться в
3–5 раз, а в особо тяжелых случаях — до 10 раз (при коме). Концентрация кетоновых тел в
крови зависит от их поступления из печени и утилизации тканями. При диабете резко повы-
шается кетолиз и поступление свободных жирных кислот в печень, где они усиленно окисляются. В процессе их окисления образуется большое количество ацетил-КоА, который в
нормальных условиях через несколько этапов мог бы снова превратиться в жирные кислоты
или подвергнуться окислению в лимонном цикле. Однако при дефиците инсулина резко
ослабляются и липогенез, и окисление ацетил-КоА, который накапливается в печени в больших количествах и превращается в кетоновые тела.
Кетонурия. В нормальных условиях с мочой выделяются следовые количества кетоновых
тел; при диабете за сутки их может выделиться несколько десятков граммов. Высокая кетонурия — признак резкого увеличения тяжести заболевания.
Гиперазотемия — это следствие усиленного катаболизма белков, интенсивного дезаминирования аминокислот в печени в процессе глюконеогенеза, образования больших количеств
аммиака, мочевины и других азотистых соединений, поступающих в кровь.
Гиперлипидемия. В крови здоровых людей общее содержание липидов составляет 0,6–1%.
При диабете оно повышается до 5–10 % и выше. Причинами гиперлипидемии являются
усиление липолиза и синтеза холестерина в печени из кетоновых тел, затруднение утилизации жиров на периферии. Дефицит инсулина приводит к недостаточному синтезу фермента
липопротеидлипазы, необходимой для нормального метаболизма жиров, входящих в липопротеиновые комплексы. Бета-липопротеиды и другие липопротеиды не расщепляются,
циркулируют в крови, а затем откладываются в сосудистых стенках.
Полидипсия. Увеличенная жажда при диабете обусловлена обезвоживанием организма
вследствие полиурии, гиперосмией крови и сухостью слизистой оболочки полости рта и
глотки из-за недостаточного слюноотделения.
Для оценки состояния углеводного обмена в клинике применяют ряд функциональных
проб. Наиболее распространенной является стандартная проба на толерантность к глюкозе
(СПТГ). Проводится после ночного голодания. Кровь для определения глюкозы берется
натощак, через 30, 60, 90 и 120 мин после приема глюкозы внутрь в дозе 1,75 г/кг массы
тела. Дигностическим критерием сахарного диабета является повышение концентрации
глюкозы в плазме натощак более 7,8 ммоль/л. Сахарный диабет у мужчин и небеременных
женщин: уровень глюкозы при СПТГ 120 мин должен быть > 11,1 ммоль/л при неоднократном определении. Проведение СПТГ не требуется для постановки диагноза сахарного диабета, если по крайней мере дважды получен тощаковый уровень >7,8 ммоль/л или разовый
уровень глюкозы > 11,1 ммоль/л.
Нарушение толерантности к глюкозе у небеременных взрослых диагностируется: уровень
натощак <7,8 ммоль/л, через 2 часа — между 7,8 и 11,1 ммоль/л и в одной из других проб
(через 30,60,90 мин) > 11,1 ммоль/л.
Осложнения сахарного диабета. Среди многочисленных осложнений наибольшее значение имеют диабетические макро- и микроангиопатии, нейропатии, нефропатии, нарушения
зрения. В основе этих нарушений лежат многообразные расстройства углеводного, липидного, белкового и других видов обмена.
Так, избыток глюкозы в крови может привести к увеличению содержания углеводного
компонента в гликопротеидах и изменению их структуры, что способствует утолщению
базальных мембран сосудов и играет решающую роль в развитии диабетических микроангиопатий (диабетический гломерулонефрит). Нарушение нормальных путей метаболизма
глюкозы может привести к ее превращению в сахароспирт — сорбит. Последний, накапливаясь в тканях хрусталика и нервных клетках, способствует развитию катаракты и диабетических нейропатий. Нарушение белково-липидного обмена способствует развитию макроангиопатий и атеросклероза сосудов. Как следствие — ИБС, облитерирующий эндартериит.
При сахарном диабете часто развивается пародонтоз с явлениями гингивита. К осложнениям сахарного диабета относят также жировую инфильтрацию печени (избыток НЭЖК
увеличивает ресинтез липидов в печени) и низкую устойчивость к инфекционным агентам
(фурункулез).
Наиболее грозным осложнением сахарного диабета является диабетическая кома. Кома (в
пер. с греч. — глубокий сон) — крайне тяжелое состояние организма, характеризующееся
глубоким угнетением ЦНС, стойкой потерей сознания, утратой реакций на внешние, в том
числе болевые, раздражители любой интенсивности. Кома отличается от других видов экстремальных состояний по своему основному критерию — полной и стойкой утрате сознания.
Коматозные состояния могут развиваться очень быстро. В таких случаях происходит внезапная полная потеря сознания и возникают все признаки глубокой комы (в основном при
травмах, инсультах, эпилепсии). Чаще кома возникает постепенно, проходя последовательно
несколько стадий, в том числе так называемые прекоматозные состояния:
1) Начальная стадия характеризуется психическим беспокойством, нарушениями координации движения.
2) Во второй стадии прекомы — сонливость, спутанность сознания, ослабление реакции на
внешние раздражители.
3) Неглубокая кома, сопор. Характеризуется потерей сознания, которое периодически может временно частично проясняться. Могут возникать спастические сокращения отдельных
мышц, иногда непроизвольное мочеиспускание и дефекация (на ЭЭГ — грубые изменения).
4) Глубокая кома. Полная утрата сознания, арефлексия, в том числе выпадение роговичного и зрачкового рефлексов, артериальная гипотензия, аритмии, периодическое дыхание,
понижение температуры тела, тазовые расстройства.
Диабетическая кома чаще связана с накоплением в крови кетоновых тел: бетаоксимасляной и ацетоуксусной кислот и ацетона. Среди кетоновых тел наиболее токсична
ацетоуксусная кислота, оказывающая угнетающее влияние на ЦНС. Ацетон растворяет
липиды структурных элементов клеток.
Большое значение в патогенезе диабетической комы имеют: метаболический ацидоз, гипонатрийемия, в некоторых случаях — резкая гиперосмолярность крови, вне- и внутриклеточная гипогидратация. Указанные компоненты патогенеза комы могут доминировать. Коматозное состояние, например, может развиться и при сравнительно невысоком уровне кетонемии; при этом нарушения водно-электролитного баланса приобретают особо важное значение.
Поэтому выделяют три разновидности диабетической комы: кетоацидотическую, гиперосмолярную и лактацидотическую.
Кетоацидотическая развивается медленно (несколько дней или недель). Достигнув значительной величины, кетоацидоз быстро (1–2 дня) приводит к коме. При неблагоприятном
течении переходит в агональное состояние и заканчивается смертью. К специфическим
признакам кетоацидотической комы можно отнести следующие: запах ацетона изо рта,
повышение глюкозы в крови, гиперкетонемия и повышение кетоновых тел в моче, понижение рН крови.
Гиперосмолярная кома встречается чаще у лиц с диабетом II типа. Она развивается более
медленно, чем кетоацидотическая. Характеризуется резкой дегидратацией, возникновением
обратимых очаговых неврологических нарушений. Отсутствие кетоацидоза при гиперосмолярной коме связано с тем, что остаточная секреция инсулина недостаточна для ликвидации
гипергликемии, но вполне достаточна, чтобы ингибировать липолиз. Высокая дегидратация,
характерная для этой комы, также снижает кетогенез. Кроме того, гиперосмолярность угнетает липолиз и высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани. Дегидратация при
этой коме выражена значительно сильнее, поэтому и сердечно-сосудистые нарушения у
таких больных более выражены. Отмечается повышенная склонность к тромбозам.
Лактацидотическая кома встречается при диабете реже. Может развиться у больных с сердечной и почечной недостаточностью, с заболеваниями печени, легких, а также при шоке,
кровопотере, сепсисе. При данных состояниях, сопровождающихся значительной тканевой
гипоксией, образование молочной кислоты превалирует над процессами ее утилизации
печенью. Ацидоз вызывает нарушение возбудимости и сократимости миокарда, а также парез
периферических сосудов, в результате чего развивается коллапс. Ниже в таблице приведены
лабораторные критерии дифференциальной диагностики коматозных состояний (В.А. Воложин, Г.В. Порядин, 1999). ββ
Некоторые пути противокоматозной терапии. Начальное введение глюкозы применяют
с целью дифференциальной диагностики с гипогликемической комой (ее введение существенно не повышает гипергликемию, но быстро снимает гипогликемию).
При диабетической (гиперкетонемической) коме срочно вводят инсулин (в ряде случаев —
вместе с глюкозой для предупреждения перехода диабетической комы в гипогликемическую).
Проводят лечебные мероприятия по ликвидации ацидоза и гипоксии. Обязательно нужен
контроль уровня К+ в крови (так как инсулин и введение NаНСО 3 для борьбы с ацидозом
вызывает обратное поступление К+ в клетку).
Гиперинсулинизм. Это заболевание, противоположное сахарному диабету. Встречается
редко. Причиной выраженного гиперинсулинизма являются аденомы -клеток — незидиомы
и карциномы, вырабатывающие избыток инсулина. Эти опухоли не подчиняются механизмам
обратной связи и выделяют инсулин независимо от уровня гликемии, часто они выделяют
также проинсулин. Основное проявление гиперинсулинизма — синдром острой гипогликемии, могущей привести к крайне тяжелому состоянию — гипогликемической коме.
ГЛАВА 11
НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА. АТЕРОСКЛЕРОЗ
Патологические изменения в обмене жиров (липидов) возникают в результате нарушения
всасывания и выделения жиров; нарушения транспорта жиров в ткани; избыточного накопления жиров в органах, не относящихся к жировой ткани; нарушения промежуточного жирового обмена; нарушения жирового обмена в жировой ткани (избыточное или недостаточное его
образование и отложение).
Кратко поговорим о причинах и механизмах некоторых из этих нарушений.
Нарушения всасывания. Условие, обеспечивающее нормальное всасывание жира, — его
эмульгирование, расщепление на глицерин и жирные кислоты и образование соединений с
желчными кислотами (раздел физиологии).
Понятно, что недостаток липазы, который возникает при заболеваниях поджелудочной
железы, а также дефицит желчных кислот (обтурационная желтуха, цирроз) сопровождаются
нарушением всасывания жира. В этом случае содержание жира в кале резко увеличивается,
наблюдается стеаторея. Стеаторея может возникать и при использовании некоторых антибиотиков (неомицинового и тетрациклинового ряда), которые подавляют липолиз.
Всасывание будет нарушено при избытке в пище кальция и магния — так как при этом
образуются нерастворимые в воде соли жирных кислот (мыла), которые выводятся через
кишечник.
Процесс всасывания жиров страдает при нарушении фосфорилирования (при отравлении
ядами) и при недостаточности коркового вещества надпочечников.
Процесс всасывания жиров тормозится при поражении эпителия тонких кишок инфекционными и токсическими агентами, при авитаминозах А и В.
В нормальных условиях через кишечник, потовые и сальные железы из организма выводится около 5 % поступившего жира, остальное усваивается.
Нарушения транспорта жира. Ресинтезированные в кишечной стенке жиры поступают в
лимфатическую систему, затем в плечеголовные вены и циркулируют в крови в виде хиломикронов
(содержат
1 % белков и 99 % липидов). Первым органом, в котором хиломикроны задерживаются,
являются легкие. Они обладают свойством регулировать поступление жира в артериальную
кровь. Если вентиляционная функция легких ограничена (эмфизема, пневмоторакс и др.),
жиры задерживаются в них. Увеличение дыхательной активности и интенсификация кровообращения в органе (например у профессиональных певцов) приводят к большему поступлению липидов в артериальную кровь и отложению их в жировой ткани. Часть хиломикронов в
крови расщепляется липопротеидной липазой, которая локализуется в эндотелии сосудов и
выходит в кровь под влиянием гепарина. Образующиеся при этом неэстерифицированные
жирные кислоты адсорбируются на альбумине и бета-липопротеидах и транспортируются в
органы и ткани. В печени часть НЭЖК ресинтезируется в триглицериды, а часть используется как источник энергии. Жиры транспортируются кровью не только от кишок к органам и
тканям, но и от жировой ткани к печени и другим органам.
Жировая инфильтрация и дистрофия. Поступающие в ткани жиры подвергаются окислению или депонируются. Если накапливание их происходит вне клеток жировой ткани, то
говорят о жировой инфильтрации. Сочетание инфильтрации с нарушением структуры протоплазмы жировых клеток определяется как жировая дистрофия.
Причиной жировой инфильтрации обычно является снижение активности гидролитических или окислительных ферментов (при отравлениях, эндотоксикозах, инфекциях). Чаще
всего жировая инфильтрация наблюдается в печени. При этом причинами жирового перерождения печени могут выступать: усиленный печеночный липогенез; угнетение процессов
окисления жирных кислот; повышенный липолиз жировой ткани; замедление выделения
липопротеинов очень низкой и низкой плотности. Продукция липопротеидов очень низкой
плотности в печени требует сочетания процессов липидного и белкового синтеза. Поэтому
нарушение любого из этих процессов приводит к аккумуляции жира в печени.
В патогенезе жировой инфильтрации большое значение имеет нарушение образования
фосфолипидов. Достаточное содержание их в печени обеспечивает тонкое диспергирование
жира и возможность удаления его из печени. Кроме того, фосфолипиды входят в состав беталипопротеинов и облегчают их выход из печени.
Одним из показателей нарушения жирового обмена является гиперлипемия (норма 3,5–8
г/л).
Гиперлипемия может быть алиментарной или пищевой (через 2 часа после нагрузки жиром, пик — через 4–6 часов, через 9 часов содержание жира возвращается к норме), транспортной (при перемещении жира из депо в печень: при гиперкатехоламинемии, увеличении
выделения тироксина и АКТГ, сахарном диабете), ретенционной (вследствие задержки жира
в крови, например, при нефротическом синдроме, постгеморрагической анемии и т.д.).
Одним из наиболее важных нарушений промежуточного обмена жира является усиление
кетогенеза. Вы знаете, что образующиеся в процессе бета-окисления жирных кислот кетоновые тела служат важнейшими компонентами системы обеспечения организма энергией,
конкурируя в этом отношении с глюкозой. При невозможности использовать последнюю в
качестве источника энергии в организме усиливаются липолиз и кетогенез. Непродолжительный и слабовыраженный кетоз может наблюдаться и при физиологических условиях (физическая и эмоциональная нагрузка, поздние сроки беременности). При патологическом кетозе
производство кетоновых тел превышает утилизацию (в норме кетоновых тел в крови до 1,7
ммоль/л). Обычно это бывает при усилении липолиза в жировой ткани, когда печень не
использует всех жирных кислот для синтеза триглицеридов и часть их включается в процесс
окисления и кетогенеза (с конкретными проявлениями этого процесса вы будете сталкиваться
при дальнейшем изучении дисциплины).
Нарушение обмена жира в жировой ткани. Жировая ткань характеризуется интенсивным метаболизмом, обильным кровоснабжением и является своего рода саморегулирующимся энергетическим аккумулятором. Накопление энергии в виде нейтральных жиров происходит в ней после каждого приема пищи, а мобилизация энергии — в любое время под влияни-
ем импульсов, освобождающих жирные кислоты. Липолиз активируется адреналином, кортикотропином и глюкагоном. Жиромобилизующим эффектом обладают СТГ,ТТГ и тироксин.
Существенна и роль ЦНС в регуляции жирового обмена. Доказано, что длительное эмоциональное напряжение приводит к мобилизации жира из жировых депо и похуданию. Таков
же эффект активации симпатической нервной системы. Активация парасимпатических нервов, напротив, сопровождается усиленным отложением жира.
Если в течение длительного времени накопление жира в жировой ткани превышает расход
энергии — развивается ожирение.
За последние 20 лет число людей с ожирением в развитых странах возросло более чем на
50 %. При этом на 98 % увеличилось число людей, страдающих сверхожирением (морбидным
ожирением, при котором масса тела превышает норму более чем на 45 кг).
Ожирение рассматривают как патологическое состояние, которое характеризует аномальное увеличение массы тела за счет избыточного отложения жира в жировой ткани. Оно
является следствием расстройств гомеостаза энергетического обмена. Среди взрослого
населения экономически развитых стран у 30–60 % масса тела превышает норму на 20 % и
более. Ожирение чаще встречается у женщин и в возрастных группах старше 50 лет. Критерием нормальной массы тела или ее патологических сдвигов выступает так называемый
индекс массы тела — отношение массы тела к росту тела в квадрате. Нормальным считается
индекс массы около 21 кг/м2 (18,5–24,9).
Часто для расчета должной массы тела используют показатель Брока — рост в сантиметрах минус 100 равен нормальному весу обследуемого в килограммах. Этим показателем
пользуются в пределах роста 155–165 см. При росте 165–175 вес умножают на 1,05, при росте
176–186 — на 1,1. Степень ожирения рассчитывают как отношение должной к измеренной
массе
и
умноженной
на
100
%:
1-я
степень
—15–
29 %; 2-я — 30–49 %; 3-я — 50–99 %; 4-я — 100 % и выше.
Большую роль в генезе ожирения играет наследственный фактор. Известно, что у родителей с излишней массой тела часто рождаются дети, которые потом страдают от ожирения.
Тем не менее ожирение — это не жестко детерминированный фенотипический признак.
Доказано, что избыточное питание в первые три месяца жизни через усиление дифференциации адипобластов до адипоцитов вызывает ожирение, от которого человек страдает на всех
этапах онтогенеза.
Рациональное питание и двигательный режим могут предотвратить реализацию наследственной предрасположенности к ожирению.
Ниже приведена существующая классификация видов ожирения (П.Ф. Литвицкий, 2002) и
степеней ожирения с учетом индекса массы тела.
Виды ожирения. ИМТ — индекс массы тела. N инд. 18,5–24,9.
При андроидном типе, более частом у мужчин, жир аккумулируется в основном в жировых
клетках туловища (жировые подушки в области живота, в подмышечной области и т.д.) и
сальника (висцеральные адипоциты). У женщин с андроидным типом ожирения существует
прямая связь между массой тела и концентрацией андрогенов в крови. Показатель накопления жира в адипоцитах туловища и висцеральных жировых клетках — это отношение длины
окружности талии к длине окружности нижней конечности в области верхней трети бедра.
Об андроидном ожирении свидетельствует рост этого отношения. Увеличение его находится
также в прямой связи с вероятностью таких заболеваний и патологических состояний, как
сахарный диабет, гиперлипидемии, первичная артериальная гипертензия.
При гиноидном ожирении (чаще свойственно женщинам) жир откладывается в нижней
части живота и на бедрах. При этом типе ожирения риск атеросклероза меньше, чем при
андроидном.
Не все виды ожирения одинаково опасны. При периферическом ожирении с накоплением
жира в глютеофеморальной зоне и нижней части живота риск ИБС, гипертонической болезни, неинсулинзависимого сахарного диабета такой же, как и у представителей основной
популяции, не страдающих от ожирения. При аккумуляции жира в верхней части тела, под
кожей живота и его органах (центральное, висцеральное ожирение) патологически увеличенная масса тела представляет собой фактор риска перечисленных заболеваний. Висцеральное
ожирение представляет сосбой фактор риска наиболее частых болезней человека. Висцеральная жировая ткань через портальную систему находится как бы в прямом соединении с
печенью. Мобилизация свободных жирных кислот при патогенном стрессе происходит в
основном через липолиз в висцеральных адипоцитах. Это патогенно действует на печень.
Возникают гипергликемия, дислипидемия и гиперинсулинемия.
Поступление в организм пищи (веществ, подвергающихся дальнейшей утилизации) происходит при регулирующем влиянии центральных вегетативных центров. Для регуляции
массы и состава потребляемой пищи в центры по афферентным путям поступает информация
о состоянии обмена веществ и изменениях внешней среды. Действие некоторых эндогенных
раздражителей (гипогликемии и др.) через возбуждение соответствующих центров усиливает
прием пищи. Побуждает к приему пищи и действие ряда экзогенных раздражителей: снижение температуры окружающей среды, запах пищи, вид сервированного стола.
Опухолевое повреждение вентромедиального гипоталамуса ведет к развитию синдрома
гипоталамического ожирения. Он характеризуется: усиленным потреблением пищи, ростом
секреции инсулина, снижением двигательной активности, эмоциональной неустойчивостью.
Экспериментальная деструкция нейронов гипоталамуса, локализованных латеральнее его
вентромедиального ядра, приводит к противоположному результату. Животные временно
прекращают есть, и у них снижается масса тела.
Вы знаете, что гипоталамус находится в основном под постоянным контролем симпатической части вегетативной нервной системы. Симпатические волокна пронизывают гипоталамус почти во всех направлениях. Введение альфа-адреномиметиков в гипоталамус повышает
интенсивность поиска и потребления пищи экспериментальными животными, а инъекция
бета-адреномиметиков прекращает потребление пищи и вызывает поведенческий эквивалент
насыщения. В связи с этим выделяют альфа-адренергический центр голода и бетаадренергический центр насыщения.
Ожирение может быть результатом расстройств нейроэндокринной регуляции. Экспериментами (Coleman) установлено, что мутация гена ожирения обусловливает дефицит фактора
анорексии, циркулирующего с кровью. В дальнейшем было установлено, что этот ген кодирует полипептидный гормон, названный лептином. Лептин синтезируется в жировых клетках
и секретируется в кровь. Содержание лептина в организме представляет собой прямую
функцию общей массы жировых запасов организма. Лептин — это гуморальный переносчик
обратной афферентации в системе удержания массы жира в организме на одном уровне.
Ожирение может быть следствием или дефицита экспрессии гена лептина, или резистентности лептина (недостаточной реакции клеток-мишеней). Секреция лептина угнетается не
только в ответ на рост массы жира в организме, но и в ответ на снижение поступления в
организм экзогенных нутриентов. Лептин проникает в мозг через эндотелий ГЭБ. Считается,
что лептин угнетает транссинаптическую передачу, связанную с действием нейропептида Y.
Действие нейропептида Y в области паравентрикулярного ядра увеличивает потребление
пищи и угнетает эфферентацию из высших симпатических центров на периферию, тем самым
снижается потребление свободной энергии организмом, что вместе с ростом поступления во
внутреннюю среду нутриентов вызывает накопление жира.
Наиболее частое из нарушений эндокринной регуляции обмена веществ у больных с ожирением — это повышенная активность в крови инсулина — гиперинсулинемия (в основе
лежит избыточное поступление с пищей нутриентов). Чем больше ожирение, тем больше
концентрация инсулина в крови утром и натощак. Гиперинсулинемия у больных с ожирением
приводит обычно к большей суммарной длительности действия гипогликемии как внутреннего стимула к потреблению пищи.
Гиперинсулинемия вызывает резистентность клеток к эффекту инсулина на рецепторном и
пострецепторном уровнях. Кроме того, гиперинсулинемия связана с гиперплазией инсулинобразующих клеток островков Лангерганса, которая на определенном этапе своего развития
может обусловить недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы.
Кроме того, гиперинсулинемия повышает утилизацию аминокислот для белкового синтеза.
Это, в частности, вызывает гиперплазию гладкомышечных элементов стенки сосудов сопротивления. В результате их просвет сужается, ОПСС растет и возникает артериальная гипертензия. Избыточное потребление нутриентов активирует симпатический отдел нервной
системы и повышает секрецию щитовидной железой ее гормонов, что вызывает рост потребления кислорода организмом. Вслед за этим растет МОК, что также способствует развитию
артериальной гипертензии.
Гиперлипидемия и накопление триглицеридов в жировой ткани требуют повышения интенсивности обмена холестерина. В результате растет экскреция холестерина с желчью,
следовательно — создаются условия для образования камней в просвете желчного пузыря.
Гиперлипидемии. Гиперлипидемия и гиперлипопротеинемия — патологическое состояние
предболезни или заболевание, связанное с ростом содержания в плазме крови свободных
жирных кислот, триглицеридов, холестерина, хиломикронов и липопротеинов.
Вы уже, наверное, знаете, что существует прямая связь между концентрацией липидов в
плазме крови и вероятностью атеросклероза как причины ишемической болезни сердца.
В зависимости от того, в какой степени концентрация тех или иных липопротеинов способна обусловить возникновение атеросклероза, их подразделяют на атерогенные и неатерогенные (и даже антиатерогенные).
В клинике выделяют пять типов гиперлипидемий (В.Ю. Шанин, 1998).
Семейная гиперлипидемия первого типа — врожденное нарушение липидного обмена,
обусловленное недостаточным расщеплением хиломикронов и ЛПОНП вследствие низкой
активности катализатора их гидролиза (липопротеинлипазы) или недостатка активатора этого
фермента. Поскольку в этом случае в плазме растет концентрация неатерогенных липопротеинов очень низкой плотности и хиломикронов, то атеросклероз у таких больных обычно не
развивается.
Гиперлипидемия второго типа — наследственное нарушение, при котором у родственников или членов одной семьи выявляют патологически высокое содержание холестерина в
крови (семейная гиперхолестеринемия). Для таких больных характерно раннее и быстрое
развитие атеросклероза, ИБС и инфаркта миокарда которые служат причиной внезапной
смерти в возрасте от 20 до 50 лет. Ведущим звеном патогенеза гиперхолестеринемии и высокого содержания в плазме атерогенных ЛПНП при гиперлипидемии этого типа является или
полное отсутствие рецепторов к ЛПНП на наружной клеточной поверхности, или нарушения
их строения и функции вследствие мутации определенных генов.
Гиперлипидемия третьего типа — это наследуемая недостаточность катаболизма атерогенных липопротеинов промежуточной плотности. Этот вариант гиперлипидемии характеризуют ускоренное развитие атеросклероза, частая тромбоэмболия из системы венечной артерии, сахарный диабет, ожирение, гипотиреоз и сильно выраженный ксантоматоз.
Гиперлипидемия четвертого типа — это наследуемое нарушение липидного обмена, характеризующееся ростом содержания в плазме крови триглицеридов и ЛПОНП.
Наследуются вышеперечисленные варианты гиперлипидемий по аутосомно-доминантному
типу.
Гиперлипидемия пятого типа — это полиэтиологичное нарушение липидного обмена, изза которого у части больных возникают ксантоматоз и панкреатит как следствие очень высоких концентраций в плазме крови ЛПОНП и хиломикронов.
Атеросклероз. В основе этиопатогенеза данной патологии (и как ее следствия — ИБС)
лежит липидная гипотеза.
Она основана на таких фактах:
1) атеросклеротическая бляшка содержит липиды, поступающие в нее прямо из липопротеинов плазмы крови;
2) атеросклеротические поражения сосудов воспроизводятся в эксперименте при кормлении животных пищей с высоким содержанием холестерина;
3) гиперлипидемию всегда выявляют у больных с диагнозом атеросклероз;
4) установлена паралель между высоким риском возникновения ИБС и ростом в плазме
крови концентрации ЛПНП и снижении в ней содержания ЛПВП.
По современным представлениям, атеросклероз — это отложение в интиме сосудов атерогенных липопротеинов низкой плотности вследствие взаимодействия гладкомышечных
клеток стенок сосудов с атерогенными липопротеинами при их высокой концентрации в
циркулирующей крови.
При гистологическом исследовании пораженных атеросклерозом участках сосудистой
стенки выявляют характерное патологическое образование — атеросклеротическую бляшку.
Ее формируют липиды, лейкоциты, гладкомышечные клетки и межклеточное вещество
интимы артерий.
До сих пор у части врачей бытует представление, связывающее атеросклероз с пропитыванием холестерином сосудистой стенки, что не совсем правильно. Холестерин и триглицериды переносятся во внеклеточном пространстве липопротеинами. К атеросклерозу ведет не
гиперхолестеринемия, а аккумуляция в сосудистой стенке определенных липопротеинов.
Поэтому одни из них считают атерогенными, а другие неатерогенными.
Под атерогенными нужно понимать липопротеины, которые проникают в сосудистую
стенку, где происходит их эндоцитоз макрофагами, которые в результате эндоцитоза превращаются в пенистые клетки. В последующие стадии патологического процесса происходит
отложение аморфного холестерина и его кристаллов в межклеточных пространствах сосудистой стенки, т. е. вне пенистых клеток.
Установлено, что поверхность макрофагов содержит рецепторы к окисленным липопротеинам низкой плотности («рецепторы-мусорщики»). Мусорщиками эти рецепторы называют
потому, что они обладают высоким сродством к «мусору» в виде окисленных ЛПНП. Предполагают, что активация мононуклеаров осуществляется как раз через связывание этих
рецепторов окисленными атерогенными липопротеинами.
Начальным этапом патогенеза атеросклероза является адгезия моноцита циркулирующей
крови к эндотелиальным клеткам, с их последующей миграцией в интиму. При этом индукторы атеросклероза, окисленные ЛПНП, воздействуя на лейкоциты циркулирующей крови и
эндотелиальные клетки, вызывают экспрессию на их поверхности адгезивных молекул
(ЭЛАМ).
Итак, адгезия лейкоцитов к сосудистой стенке служит первым этапом их проникновения в
интиму. Там активированные лейкоциты (моноциты) секретируют ряд активаторов эндотелия
и хемоаттрактантов, стимулирующих дальнейшую инфильтрацию очага атеросклеротического повреждения моноцитами и лимфоцитами (наличие в патогенных реакциях лимфоцитов
указывает на участие в развитии атеросклероза иммунопатологической реакции).
Кроме того, пенистые клетки высвобождают ряд цитокинов, чье действие вызывает пролиферацию клеточных элементов, и в особенности миоцитов гладкомышечных элементов
сосудистой стенки. Еще цитокины активированных макрофагов активируют эндотелиоциты,
что ведет к росту экспрессии их тромбогенного потенциала. Цитокины пенистых клеток
активируют также и нейтрофилы циркулирующей крови, что вызывает воспаление с полиморфонуклеарами в качестве его клеточных эффекторов. В результате в составе атеросклеротической бляшки находят пролиферирующие миоциты сосудистой стенки, агрегаты активированных тромбоцитов, других форменных элементов крови, активированные нейтрофилы и
нити фибрина. Все это характеризует атеросклеротическую бляшку как очаг воспаления и
локус тромбоза.
Таким образом, атеросклероз во многом представляет собой хроническое воспаление со-
судистой стенки, протекающее с преобладанием пролиферативного компонента, основными
клеточными эффекторами которого являются моноциты циркулирующей крови, мононуклеарные фагоциты субинтимального слоя, гладкомышечные сосудистые клетки, активированные атерогенными липопротеинами или в результате межклеточных взаимодействий (В.Ю.
Шанин, 1998).
Указанная роль макрофагов, окисленных липопротеинов, является определяющей в индукции атеросклероза. В дальнейшем процесс образования атеросклеротической бляшки
теряет связь с этими этиологическими факторами. Далее через патогенные межклеточные
взаимодействия происходит эндогенизация процесса.
В последнее десятилетие появляется все больше данных, свидетельствующих о генетической обусловленности высокой концентрации в крови ЛПНП и атеросклероза. В частности,
обследование более 500 больных, выживших после инфаркта миокарда, показало, что в
половине случаев выявлялись семейная гиперхолестеринемия, семейная гиперлипидемия и
комбинированные гиперлипидемии. Было установлено, что эти расстройства липидного
обмена являлись фенотипическими признаками, детерминированными одним геном.
В нормальных условиях взаимодействие молекулярного комплекса холестерин-ЛПНП и
ЛПНП-рецептора на поверхности клеток ведет к пиноцитозу молекулярного комплекса.
Далее комплекс инкорпорируется в лизосомы, где и происходит высвобождение свободного
холестерина. Рост концентрации свободного холестерина в клетке снижает активность ключевого фермента внутриклеточного синтеза холестерина (гидроксиметилглютарил-коэнзим
А-редуктазы).
Наследуемая недостаточность ЛПНП-рецепторов ведет к снижению пиноцитоза комплекса
холестерин-ЛПНП и к падению концентрации свободного холестерина в клетках. Вследствие
этого в клетках повышается активность ключевого фермента синтеза холестерина. Последствие — интенсивное образование холестерина клетками, его высвобождение во внеклеточное пространство и рост в нем содержания атерогенных липопротеинов переносчиков холестерина. Отсюда понятно, что гиперхолестеринемия вызывает атеросклероз не через пропитывание стенки сосудов холестерином, а через повышение интенсивности образования
(печенью) и высвобождения в кровь атерогенных липопротеинов.
Гиперхолестеринемия алиментарного генеза также повышает риск атеросклероза через
увеличение в крови концентрации ЛПНП и других атерогенных липопротеинов, переносящих
холестерин во внеклеточном пространстве. Рост концентрации ЛПНП повышает массу циркулирующих с кровью продуктов их окисления, вступающих во взаимодействие с рецепторами-мусорщиками наружных клеточных мембран макрофагов, т. е. повышает вероятность
реализации инициирующего момента атеросклероза.
ГЛАВА 12
НАРУШЕНИЯ ВОДНО-ЭЛЕКТРОЛИТНОГО ОБМЕНА
Поддержание артериального и венозного давления, нагнетательной функции сердца, обеспечение кровообращения во внутренних органах и периферических тканях, регуляция процессов гомеостаза невозможны без адекватного водно-электролитного баланса. С патогенетической точки зрения, эти нарушения могут быть первопричиной клинической смерти.
В норме содержание жидкости у взрослого человека составляет 45–65 % от массы тела
(около 30–45 л).
Большая часть жидкости — до 30 л — находится внутри клеток (клеточный сектор) в виде
свободной воды и воды, связанной с белками, липидами и другими ее компонентами. Во
внеклеточном секторе содержится 10–15 л жидкости, причем 75 % ее объема находится в
межклеточном пространстве, включая жидкость полостей тела, а 25 % объема — в сосуди-
стом русле в составе плазмы крови. Соотношение ионов и осмотическое давление в плазме
крови и в интерстициальной жидкости практически одинаковы. Вместе с тем клеточные
мембраны, обладая механизмом селективного транспорта катионов, обеспечивают относительную независимость внутриклеточного водно-электролитного баланса, качественно и
количественно отличного от внеклеточного сектора. В силу этого при нарушениях водного
обмена расстройства развиваются прежде всего и в большей степени во внеклеточном секторе. Состав и количество жидкости во внутриклеточном секторе более постоянны, и изменения их возникают, как правило, вторично.
Итак, внутриклеточная и внеклеточная жидкости находятся в постоянном равновесии, в
основе чего лежит сохранение их осмолярности. Понятие «осмолярность» (которая выражается в осмолях или миллиосмолях) — это осмотическая активность веществ, определяющая
их способность поддерживать осмотическое давление в растворах. При этом учитывается
количество молекул как недиссоциирующих веществ (глюкозы, мочевины), так и количество
положительных и отрицательных ионов диссоциирующих соединений (например, натрия
хлорида). Следовательно, 1 осмоль глюкозы равен 1 грамм-молекуле, в то же время 1 грамммолекула NaCl равна 2 осмолям. Двухвалентные ионы, например, ионы кальция, хотя и
образуют два эквивалента (электрических заряда), но дают в растворе только 1 осмоль.
Единица «моль» соответствует атомной или молекулярной массе элементов и представляет собой стандартное количество частиц (атомов — у элементов, молекул — у соединений),
23). Для перевода количества элементов, вещества,
соединений в моли необходимо разделить количество их граммов на атомную или молекулярную массу. Так, 360 г глюкозы дают 2 моля (360:180, где 180 — молекулярная масса
глюкозы). Молярный раствор соответствует 1 молю вещества в литре. Растворы при одинаковой молярности могут быть изотоническими только при наличии недиссоциирующих
веществ, которые увеличивают осмолярность пропорционально диссоциации каждой молекулы.
В норме осмолярность плазмы составляет 285–295 мосм/л, причем 50 % осмотического
давления внеклеточной жидкости приходится на натрий, а в целом электролиты обеспечивают 98 % ее осмолярности. Основным же ионом клетки является калий (вспомните курс
нормальной физиологии). Клеточная проницаемость натрия, по сравнению с калием, резко
снижена (в 10–20 раз) и обусловлена основным регулирующим механизмом ионного равновесия — «натриевым насосом», способствующим активному движению калия внутрь клетки
и выталкиванию натрия из клетки. Вследствие нарушения метаболизма клетки происходят
выраженные изменения функции «натриевого насоса». Это приводит к перемещению воды
внутрь клетки и ее гипергидратации из-за резкого повышения внутриклеточной концентрации натрия, а затем и хлора.
Регуляция водного и ионного обменов в организме осуществляется комплексом нейроэндокринных реакций. Кратко изложим их.
Поступление жидкости в организм определяется чувством жажды, которое формируется
соответствующим центром гипоталамуса. Сигналом для возбуждения его нейронов является
гиперосмия внеклеточной жидкости.
Сбалансированное выделение воды и электролитов осуществляется почками. Напомним,
что интенсивность реабсорбции ионов натрия и воды определяется действием на канальциевый эпителий почек в основном двух гормонов: альдостерона и вазопрессина, или антидиуретического гормона (АДГ). При повышении их влияний происходит задержка ионов натрия
и воды в организме и наоборот. Сигналом для усиления синтеза и выделения альдостерона
клубочковым слоем надпочечников обычно является снижение объема циркулирующей
жидкости, воспринимаемое волюморецепторами. Альдостерон, действуя на клетки-мишени,
стимулирует аденилциклазную систему, что, в свою очередь, приводит к активации механизмов транспорта ионов натрия из провизорной мочи в перитубулярные капилляры в обмен на
ионы калия. Кроме того, существует почечный механизм активации выработки альдостерона:
ренин-ангиотензиновая система, где активный полипептид ангиотензин-3, действуя на клубочковый слой надпочечников, стимулирует выработку альдостерона. Увеличение же образования ренина, как известно, наблюдается при ряде заболеваний почек, сопровождающихся
снижением кровотока в их корковом слое.
Сигналом для усиления секреции АДГ является увеличение осмотического давления плазмы крови или внеклеточной жидкости, воспринимаемое осморецепторами. Деполимеризация
гиалуроновой кислоты под воздействием гиалуронидазы, которую активирует АДГ, приводит
к повышению проницаемости базальной мембраны канальцев и увеличению реабсорбции
воды из канальцевой мочи.
Минимальная потребность в экзогенной воде у здорового человека составляет не менее
1500 мл в сутки (не > 2,5 л), так как при нормальной температуре тела должно выделиться не
менее 500 мл мочи, 600 мл — испариться через кожу и 400 мл — через легкие.
На практике водно-электролитный баланс ежесуточно определяется по количеству жидкости, поступающей в организм и выделяющейся из него. При этом трудно учесть потери воды
через кожу и легкие. Для более точного определения водного баланса используют специальные весы-кровати.
В определенной мере о степени гидратации можно судить по уровню ЦВД (хотя его величины зависят от тонуса сосудов и производительности сердца). Тем не менее сопоставление
показателей ЦВД, диастолического давления в легочной артерии, ОЦК, гематокрита, гемоглобина, общего белка, осмолярности крови и мочи, их электролитного состава, суточного
баланса жидкости наряду с клинической картиной позволяет выяснить степень расстройств
водно-электролитного баланса.
I. Механизмы водно-электролитного гомеостаза у новорожденных. К концу беременности
и в первые недели после рождения происходят изменения функций почек, оказывающие
влияние на баланс жидкости и электролитов. К концу беременности объем экстрацеллюлярной жидкости (ЭЦЖ) увеличивается, но сразу после рождения происходит уменьшение
объема ЭЦЖ. По мере созревания почек и их адаптации к условиям внеутробной жизни
увеличивается интенсивность экскреции мочи, приводя к потере ЭЦЖ (с этим, по крайней
мере отчасти, связана физиологическая потеря массы тела после рождения). Скорость гломерулярной фильтрации снижается, поэтому меньше натрия выводится с мочой. Одновременно
падает скорость тубулярной реабсорбции, что приводит к уменьшению способности почек к
обратному всасыванию натрия в канальцах. В результате этих изменений появляется отрицательный баланс жидкости и электролитов, который может сохраняться до 2–3-й недели
жизни.
У недоношенных новорожденных вследствие незрелости почек этот дисбаланс может быть
более выраженным.
Некоторые заболевания новорожденных могут усугублять замедленную реабсорбцию
натрия в почках, приводя к еще большим потерям натрия с мочой. Это и расстройства дыхания, требующие вспомогательной вентиляции легких, и респираторный дистресс-синдром, и
асфиксия.
II. Неощутимые потери жидкости происходят с испарением воды с кожи и слизистых оболочек. Они особенно велики у недоношенных новорожденных из-за тонкой кожи. Помещение
ребенка в термонейтральную среду существенно уменьшает эти потери.
III. Основными электролитами, содержащимися в жидкостях организма новорожденного,
являются натрий, хлор и калий. У новорожденных особого внимания заслуживает баланс
натрия, дисбаланс калия и хлора редко вызывает проблемы.
Нарушения водного обмена
Все нарушения водного обмена (дисгидрии) можно объединить в две формы: гипергидратация и дегидратация (гипогидратация), подразделяемые в соответствии с осмотическим
давлением плазмы крови на гипертонические (гиперосмолярные), изотонические (изоосмо-
лярные) и гипотонические (гипоосмолярные).
Изоосмолярная дегидратация обусловлена дефицитом внеклеточной жидкости при потере содержимого желудка и кишок (рвота, понос, выведение через свищи, дренажные трубки),
задержкой изотонической (интерстициальной) жидкости в просвете кишок из-за кишечной
непроходимости, при перитоните, обильном выделении мочи вследствие применения в
больших дозах диуретических средств, массивных раневых поверхностях (кровотечениях),
ожогах, распространенном венозном тромбозе.
В начале развития нарушений осмотическое давление во внеклеточной жидкости остается
постоянным, признаков клеточной дегидратации нет, преобладают симптомы потери внеклеточной жидкости. Прежде всего это связано с уменьшением ОЦК и нарушением периферического кровообращения: наблюдается выраженная артериальная гипотензия, резко снижено
ЦВД, уменьшается сердечный выброс, компенсаторно возникает тахикардия. Понижение
почечного кровотока и клубочковой фильтрации вызывает олигоанурию, в моче появляется
белок, возрастает азотемия.
Больные становятся апатичными, вялыми, заторможенными, возникает анорексия, усиливается тошнота, рвота, однако выраженной жажды нет. Снижен тургор кожи, глазные яблоки
утрачивают плотность.
Из лабораторных признаков отмечается повышение гематокрита, общего белка крови и
количества эритроцитов. Уровень натрия крови в начальных стадиях не изменен, но быстро
развивается гипокалиемия. Если причиной дегидратации является потеря желудочного
содержимого, то наряду с гипокалиемией отмечается снижение уровня хлоридов, компенсаторное увеличение ионов НСО3 и естественное развитие метаболического алкалоза. При
поносе и перитоните количество бикарбоната плазмы снижается и, вследствие нарушений
периферического кровообращения, преобладают признаки метаболического ацидоза.
Коррекция нарушений должна быть направлена на восполнение ОЦК жидкостью, приближающейся по составу к интерстициальной. С этой целью назначают изотонический раствор
натрия хлорида, калия хлорида, плазму и плазмозаменители. При наличии метаболического
ацидоза показан натрия бикарбонат.
Гипертоническая дегидратация связана с недостаточным поступлением воды в организм
у больных в бессознательном состоянии, находящихся в тяжелом состоянии, истощенных,
при потере жидкости у больных пневмонией, трахеобронхитом, с гипертермией, профузным
потом, частым жидким стулом, при полиурии у больных с сахарным и несахарным диабетом,
при назначении больших доз осмотических диуретиков (в общем, при потере жидкости,
обедненной солями).
В начале развития этой патологии выводится жидкость из внеклеточного пространства,
повышается осмотическое давление внеклеточной жидкости и увеличивается концентрация
натрия в плазме крови (свыше 150 ммоль/л). В связи с этим вода из клеток поступает во
внеклеточное пространство и уменьшается концентрация жидкости внутри клетки.
Повышение осмолярности плазмы крови вызывает реакцию АДГ, при этом усиливается
реабсорбция воды в почечных канальцах. Моча становится концентрированной, с высокой
относительной плотностью и осмолярностью, отмечается олигоанурия. Однако концентрация
натрия в ней снижается, так как возрастает активность альдостерона и повышается реабсорбция натрия. Это способствует дальнейшему увеличению осмолярности плазмы и усугублению клеточной дегидратации.
В начале заболевания нарушения кровообращения, несмотря на снижение ЦВД и ОЦК, не
определяют тяжести состояния больного. Далее присоединяется синдром низкого сердечного
выброса со снижением АД. Наряду с этим нарастают признаки клеточной дегидратации:
усиливаются жажда и сухость языка, слизистых оболочек полости рта, глотки, резко уменьшается слюноотделение, голос становится хриплым.
Лабораторные признаки: наряду с гипернатриемией отмечаются симптомы сгущения крови (увеличение содержания Hb, общего белка, гематокрита).
Коррекция включает прием воды внутрь (если возможно) для восполнения ее дефицита и
внутривенное введение 5 % раствора глюкозы для нормализации осмолярности плазмы
крови. Переливание растворов, содержащих натрий, противопоказано. Препараты калия
назначают из расчета его суточной потребности (100 ммоль) и потерь с мочой.
Необходимо дифференцировать внутриклеточную дегидратацию и гипертоническую гипергидратацию при почечной недостаточности, когда также отмечается олигоанурия, повышается осмолярность плазмы крови. При почечной недостаточности резко снижены относительная плотность мочи и ее осмолярность, увеличена концентрация натрия в моче, низкий
клиренс креатинина. В этих случаях показано лечение большими дозами диуретических
препаратов.
Гипотоническая дегидратация — одна из конечных стадий изотонической дегидратации
при неправильном ее лечении бессолевыми растворами, например, 5% раствором глюкозы
или приемом большого количества жидкости внутрь. Наблюдается также в случаях утопления в пресной воде и обильного промывания желудка водой. При этом значительно снижается концентрация натрия в плазме (ниже 130 ммоль/л) и, как следствие гипоосмолярности,
подавляется активность АДГ. Вода выводится из организма, и наступает олигоанурия. Часть
внеклеточной жидкости переходит в клетки, где осмотическая концентрация выше, и развивается внутриклеточная гипергидратация. Прогрессируют признаки сгущения крови, увеличивается ее вязкость, возникает агрегация тромбоцитов, нарушается микроциркуляция.
При гипотонической (внеклеточной) дегидратации с внутриклеточной гипергидратацией
превалируют признаки нарушения периферического кровообращения: низкое АД, склонность
к ортостатическому коллапсу, похолодание и цианоз конечностей. Вследствие усиления
отека клеток могут развиться явления отека мозга, легких и в терминальных стадиях —
безбелковые отеки подкожной клетчатки.
Лечение должно быть направлено на коррекцию дефицита натрия гипертоническими растворами натрия хлорида и натрия бикарбоната в зависимости от нарушения КЩР.
В качестве примера расчета количества жидкости, необходимого для восполнения имеющегося дефицита у больных с различной степенью внеклеточной дегидратации, можно
привести формулу Randall:
При норме гематокрита 0,40, гематокрите больного 0,50 и массе тела 60 кг количество переливаемой жидкости должно составлять 2,4 л. Однако нужно помнить, что гематокрит
является объективным показателем потери объема плазмы (например, при перитоните, ожогах или кишечной непроходимости), а не крови.
В.А. Попов (1985) определяет дефицит жидкости по суточному диурезу (У), потере ее через кожу и легкие (Р), за счет высокой температуры тела (Т), потере при рвоте, поносе, через
зонд, дренаж (Х).
Пример
расчета
дефицита
жидкости
для
больных
с
массой
тела
о
80кг
при
температуре
тела
39
С:
У=1200
мл;
оС —
500
мл,
свыше
37 оС — еще 500); Х=2500 мл. Таким образом, дефицит жидкости равен У+Р+Т+Х, т. е.
1200+800+1000+2500=5500 мл. Из полученной суммы вычитаем 300 мл (количество эндогенной воды, образующейся за сутки) и получаем объем жидкости, который необходимо восполнить (5500–300=5200 мл).
В клинике чаще всего наблюдают сложные комбинированные формы дегидратации, в
частности, гипотоническую (внеклеточную) дегидратацию с внутриклеточной гипергидратацией.
Лечение таких нарушений водно-электролитного баланса — задача сложная и трудная
(рассматривается на кафедрах интенсивной терапии). Отмечу лишь, что с патогенетической
точки зрения прежде всего необходимо ликвидировать гипоксемию, метаболический ацидоз,
повысить онкотическое давление плазмы крови. При этом попытки срочно ликвидировать
отеки с помощью диуретических препаратов могут быть крайне опасны для жизни больного в
связи с усилением клеточной дегидратации и нарушением обмена электролитов.
Гипергидратация гипертоническая возникает при обильном введении парентеральным и
энтеральным путем солевых растворов (гипертонических и изотонических) больным с нарушенной выделительной функцией почек. В плазме крови повышается концентрация натрия (>
150 ммоль/л), вода перемещается из клеток во внеклеточное пространство, в связи с этим
наступает невыраженная клеточная дегидратация. Больные испытывают умеренную жажду,
беспокойство. Чаще всего возникают периферические отеки, особенно нижних конечностей.
Наряду с высокой концентрацией натрия в плазме крови уменьшается количество общего
белка, Hb и эритроцитов. В отличие от гипертонической гипергидратации, при гипертонической дегидратации увеличен гематокрит.
Лечение. Прекратить введение солевых растворов, назначить мочегонные, белковые препараты, в ряде случаев — гемодиализ.
Гипергидратация изотоническая развивается при обильном введении изотонических
солевых растворов в случае незначительно сниженной выделительной функции почек, а
также при ацидозе, интоксикации, шоке, гипоксии, которые повышают сосудистую проницаемость и способствуют задержке жидкости в интерстициальном пространстве. Вследствие
повышения гидростатического давления в венозном отделе капилляра (пороки сердца, цирроз
печени, пиелонефрит) жидкость переходит из внутрисосудистого сектора в интерстициальный.
Лечение заключается в применении салуретических препаратов, уменьшении гипопротеинемии, ограничении поступления солей натрия, коррекции осложнений основного заболевания.
Гипергидратация гипотоническая (клеточная гипергидратация) наблюдается обычно
при чрезмерном введении бессолевых растворов, чаще всего глюкозы, больным со сниженной выделительной функцией почек. Вследствие гипергидратации уменьшается концентрация натрия в плазме крови (до 135 ммоль/л и менее), для уравнивания градиента внеклеточного и клеточного осмотического давления вода проникает в клетки; последние теряют
калий, который замещается ионами натрия и водорода. Это вызывает клеточную гипергидратацию и тканевой ацидоз.
Клинически проявляется общей слабостью, заторможенностью, судорогами и другими
неврологическими симптомами, обусловленными отеком мозга (гипоосмолярная кома).
Лечение. Отменяют инфузии бессолевых растворов, назначают салуретические препараты
и осмотические диуретики. Дефицит натрия устраняют только в тех случаях, когда его концентрация меньше 130 ммоль/л, нет признаков отека легких, а ЦВД не превышает нормы.
Нарушения электролитного обмена
Понятно, что электролитный баланс в основном тесно связан с водным равновесием (см.
выше). Ниже кратко рассмотрим патофизиологические аспекты нарушений обмена натрия,
калия и кальция.
Натрий. Напомню, что это основной катион внеклеточной жидкости (135–155 ммоль/л
плазмы крови, в среднем — 142 ммоль/л) практически не поступает в клетки и, следовательно, определяет осмотическое давление плазмы и интерстициальной жидкости.
Гипонатриемия протекает либо бессимптомно, либо проявляется увеличенной утомляемостью. К этому приводят обильные вливания глюкозы, большая задержка воды при некоторых
заболеваниях почек (нефрит, тубулярный нефроз) или чрезмерно усиленная секреция вазопрессина при острых и хронических заболеваниях мозга.
Необходимо помнить, что гипонатриемия чаще всего бывает относительной и связана с
гипергидратацией внеклеточного пространства, реже — с истинным дефицитом натрия.
Следовательно, необходимо тщательно оценивать состояние больного, на основании анамнестических, клинических и биохимических данных определить характер нарушений обмена
натрия и решить вопрос о целесообразности его коррекции.
Дефицит натрия можно рассчитать по формуле:
общий дефицит Na (ммоль)=(142 ммоль/л – показатель
концентрации Na плазмы, ммоль/л) массу больного 0,2.
К сведению, в 10 мл 3 % раствора натрия хлорида, используемого для возмещения дефицита натрия, содержится 5,1 ммоль натрия.
Калий. Это катион, основная часть которого находится внутри клеток — до 98 %. Несмотря на это, содержание калия в сыворотке крови (3,6–5,0 ммоль/л) — важная физиологическая константа, изменение которой плохо переносится организмом.
Гиперкалиемия проявляется тошнотой, рвотой, метаболическим ацидозом, брадикардией,
нарушением сердечного ритма.
Причинами гиперкалиемии могут быть: 1) пониженное выделение калия с мочой при почечной недостаточности; 2) внутривенное введение калийсодержащих растворов (при ослабленной функции почек); 3) усиленный катаболизм белка; 4) некроз клеток (при ожогах, крашсиндроме, гемолизе); 5) метаболический ацидоз, приводящий к перераспределению калия:
выход его из клеток при неизменном общем содержании; 6) первичная или вторичная недостаточность надпочечников, приводящая к потерям натрия и компенсаторной задержке
калия.
Концентрация калия выше 6,5 ммоль/л плазмы — угрожающая, выше 7,5 до 10,5 — токсична, а выше 10,5 ммоль/л — смертельна.
Помимо определения концентрации калия в плазме крови, о дисбалансе электролита можно судить по изменениям ЭКГ.
ЭКГ при гиперкалиемии: высокий заостренный зубец Т, укорочение QT, расширение комплекса QRS, синусовая брадикардия, нередки предсердно-желудочковая блокада, экстрасистолы.
Гипокалиемия сопровождается адинамией, астенией, мышечной гипотонией, апатией, сухостью кожи, снижением кожной чувствительности. Наблюдается метеоризм и рвота, симулирующие непроходимость. Обнаруживаются расширение границ сердца, глухость I тона,
тахикардия, снижение артериального и рост венозного давления.
На ЭКГ: снижение интервала ST ниже изолинии, уширение интервала QT, плоский двухфазный или отрицательный зубец T, тахикардия, частые желудочковые экстрасистолы.
Причинами гипокалиемии могут быть:
1. Потеря калия через желудочно-кишечный тракт (рвота, понос и т.п.).
2. Повышенное выделение калия слизистой кишечника при аденоме толстой кишки, опухоли поджелудочной железы.
3. Потеря калия через почки: а) под влиянием лекарственных средств (назначение диуретиков, гипотензивных средств); б) при заболеваниях почек (хронические пиело- и гломерулонефриты, тубулопатии).
4. Эндокринные заболевания: а) первичный или вторичный гиперальдостеронизм (синдром
Кона или билатеральная гиперплазия надпочечников); б) стимуляция продукции альдостерона при заболеваниях печени, почек, сердца, несахарном диабете, стресс-ситуациях т.д.).
5. Нарушение распределения калия при метаболическом алкалозе, инсулинотерапии (за
счет избыточного связывания калия в клетках, из-за усиленного синтеза гликогена и белков).
6. Недостаточное поступление калия.
Лечение. Применяют 0,5–0,7 % раствор калия хлорида с 5 % или
10 % раствором глюкозы со скоростью не более 20 ммоль/ч (1 г калия хлорида, используемый
для в/в введения, содержит 13,4 ммоль чистого калия). При переливании раствора глюкозы с
калием необходимо также вводить инсулин из расчета 1 ЕД на 3–4 г сухого вещества. Это
способствует проникновению калия в клетки, перемещению из них во внеклеточное пространство ионов натрия и ликвидации внутриклеточного ацидоза.
Суточная потребность в калии колеблется, составляя от 60 до 100 ммоль. Дополнительную
дозу калия вводят из расчета:
дефицит К/ммоль= 5 (определяемый уровень калия
массу тела 0,2.
Для коррекции дефицита калия используют 3 % раствор калия хлорида, в 10 мл которого
содержится 4 ммоль чистого калия. Таким образом, если к 200 мл 5 % раствора глюкозы
добавить 40 мл 3 % раствора калия хлорида, то его концентрация равна 0,5 %, а содержание
калия — 16 ммоль. Полученный раствор переливают со скоростью не более 80 капель в 1
мин, что составляет 16 ммоль/ч.
При гиперкалиемии внутривенно вводят 10 % раствор глюкозы с инсулином (1 ЕД на 3–4 г
глюкозы) с целью улучшения проникновения внеклеточного калия в клетку для участия его в
процессах синтеза гликогена. Так как гиперкалиемия сопровождается метаболическим ацидозом, показана его коррекция натрия бикарбонатом. Кроме того, применяют диуретические
препараты (фуросемид внутривенно).
Кальций. Кальций почти не участвует в поддержании осмотического давления, так как
его содержание во внеклеточном секторе невелико и значительная часть иона связана с
белками. Общее содержание в сыворотке крови — 2,12–2,60 ммоль/л, ионизированного
кальция в плазме — 1,03–1,27. Ионизированный кальций оказывает регулирующее воздействие на эндокринную секрецию паращитовидной железы и С-клетки щитовидной железы.
Содержание ионизированного кальция в крови поддерживается по принципу обратной отрицательной связи через паратгормон и кальцитонин, а также витаминами D.
Гиперкальциемия. Рост концентрации ионизированного кальция ведет к патологическим
состояниям, проявляющимся полиурией, рвотой, астенией, адинамией, гипорефлексией,
депрессивным состоянием, нарушением сердечного ритма, болями в костях, кальцинозом
сосудов, укорочением расстояния QT на ЭКГ. Исходы — гибель от почечной недостаточности в связи с нефрокальцинозом или остановкой сердца.
Гипокальциемия проявляется повышенной нервно-мышечной возбудимостью, судорогами
тетанического характера, гипокоагуляцией крови, ослаблением сердечной деятельности,
артериальной гипотензией. На ЭКГ — удлинение интервала QT. При длительной гипокальциемии возникают рахит у детей, различные трофические расстройства, в том числе катаракта, нарушение обызвествления дентина зубов.
Устранение гиперкальциемии может быть достигнуто прежде всего лечением заболевания,
вызвавшего нарушение кальциевого обмена. Например, при гиперпаратиреозе производят
хирургическое удаление гормонально активной опухоли или гиперплазированной ткани
околощитовидных желез.
У детей с гиперкальциемией при выявлении признаков расстройств кальциевого обмена
ограничивают поступление в организм витамина D. При выраженной гиперкальциемии
применяют внутривенное введение динатриевой соли этилдиаминтетрауксусной кислоты
(Na2 ЭДТА), способной образовывать комплексные соединения с ионами кальция.
Устранение гипокальциемии. В связи с тем, что наиболее часто гипокальциемия является
следствием ослабления или выпадения функции околощитовидных желез, заместительная
гормонотерапия имеет первостепенное значение. С этой целью широко применяется препарат
паратиреоидин. Для купирования приступов тетании у больных с выраженной гипокальциемией применяют внутривенные введения растворов хлористого кальция, глюконата или
лактата кальция, а также используют препараты витамина D.
ГЛАВА 13
НАРУШЕНИЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ
Вам уже известно, что одним из важнейших условий сохранения гомеостаза организма
является поддержание в его жидких средах кислотно-основного состояния (баланса, равновесия), т.е. соотношения между активными массами водородных и гидроксильных ионов в
относительно узких пределах колебаний. Несмотря на ежедневное образование в тканевых
жидкостях около 20 000 ммолей угольной и 80 ммолей сильных кислот, концентрация свободных ионов водорода находится в узком диапазоне. Напомню, что в норме pH внеклеточной жидкости составляет 7,35–7,45 (45–35 нмоль). Определить точно pH во внутриклеточных
жидкостях невозможно. Концентрация ионов водорода внутри клетки очень неоднородна.
Она различна даже в органеллах одной клетки. По данным большинства исследователей, pH
внутриклеточной жидкости в среднем составляет 6,9.
Изменения активной реакции среды неизбежно ведут к нарушению физиологических процессов, а при сдвигах за известные пределы — к гибели организма. Сдвиг pH крови на 0,1
вызывает выраженные нарушения функции дыхательной, сердечно-сосудистой и других
систем организма; снижение pH на 0,3 может привести к развитию ацидотической комы, а
сдвиг на 0,4 и более несовместим с жизнью.
Как вы знаете, постоянство кислотно-основного состояния КОС организма обеспечивается
довольно мощными гомеостатическими механизмами. С одной стороны, они представлены
относительно автономными физико-химическими процессами и реакциями, протекающими в
жидких средах и клетках организма (работа буферных систем), а с другой — физиологическими процессами в легких, почках, печени, желудочно-кишечном тракте и других тканях.
Так называемые буферные системы включают: бикарбонатную, фосфатную, белковую и
гемоглобиновую. Подробно вновь останавливаться на механизмах действия буферных систем
и роли внутренних органов в поддержании КОС не представляется возможным, так как это
материал курса физиологии и экспериментальной патофизиологии. Остановимся лишь кратко
на бикарбонатном буфере. Он представляет собой типичную буферную систему, образованную слабой кислотой (Н2СО3) и щелочной солью этой кислоты NaHCO3, получающейся при
ее реагировании с сильным основанием. Подобно другим буферам, данная система препятствует изменениям рН при внесении в нее сильных кислот или оснований вследствие их
превращения в соответствующие слабые кислоты или основания. Подчеркну, что буферная
емкость бикарбонатного буфера составляет всего около 9 % от общей буферной емкости
крови, но тем не менее она считается самой важной буферной системой крови. Это обусловлено, во-первых, ее весьма высокой чувствительностью к агрессии кислот и щелочей. Нет ни
одного расстройства КОС, развивающегося без изменений бикарбонатного буфера; и, вовторых, ее тесной взаимосвязью с другими буферными системами и практически со всеми
физиологическими процессами, участвующими в поддержании КОС. Таким образом, бикарбонатный буфер является, по сути, своеобразным индикатором КОС, а определение его
компонентов составляет основу диагностики нарушений КОС.
Типовые нарушения КОС и их классификация
Нарушения КОС могут быть экзогенного и эндогенного происхождения. Эндогенные расстройства имеют гораздо более важное значение, так как патологические процессы, ведущие
к их развитию, как правило, в существенной степени повреждают и регуляторные механизмы
поддержания КОС.
Выделяют две формы расстройств КОС — ацидоз и алкалоз. Ацидозом называют такое
нарушение КОС, при котором в крови наблюдается относительный или абсолютный избыток
кислот. Алкалозом следует называть такое нарушение КОС, которое характеризуется абсолютным или относительным увеличением количества оснований в крови.
По степени компенсации все ацидозы и алкалозы подразделяют на компенсированные и
некомпенсированные. Компенсированными называют такие нарушения КОС, при которых
изменяются абсолютные количества Н2СО3 и NаНСО3, но соотношение Н2СО3 / NаНСО3
остается в нормальных пределах (20:1 или близко к этому). При сохранении указанного
отношения рН крови существенно не изменяется, что является показателем состояния компенсации ацидоза или алкалоза.
Соответственно некомпенсированными ацидозами и алкалозами называют такие состояния, когда изменяются не только абсолютные концентрации Н2СО3 и NаНСО3, но и их
соотношение, результатом чего является значительный сдвиг рН крови в ту или иную сторону.
Прежде чем представить классификацию различных форм ацидозов и алкалозов, необходимо отметить следующее. Во многих классификациях (в том числе и известных вам) понятия негазовый и метаболический ацидоз (алкалоз) употребляются как синонимы. Однако, по
современным представлениям (П.Ф. Литвицкий и соавт.,1995), с патогенетической точки
зрения такое отождествление терминов не может считаться оправданным, и вот почему.
Негазовый ацидоз (алкалоз) — понятие собирательное, включающее все возможные формы нарушений КОС, которые ведут к первичному изменению содержания бикарбоната
крови, т.е. знаменателя дроби в уравнении бикарбонатного буфера. Например, развитие
негазового ацидоза может быть обусловлено: 1) увеличением поступления кислот извне; 2)
нарушением обмена веществ, сопровождающимся накоплением органических кислот; 3)
неспособностью почек выводить кислоты либо, напротив, чрезмерным выведением буферных
оснований через почки и кишечный тракт.
Следовательно, метаболическими ацидозами правильнее называть лишь такие ацидозы,
которые развиваются из-за нарушений обмена веществ, приводящих к избыточному накоплению кислот. Ацидозы, которые обусловлены затруднением выведения кислот из организма
или чрезмерной потерей буферных анионов, нужно отнести к категории выделительных
ацидозов.
Термин «метаболический алкалоз», как теперь представляется, обычно используется неверно. Во-первых, при различных нарушениях обмена веществ в крови обычно накапливаются кислые продукты, а не щелочи. Во-вторых, негазовый алкалоз в подавляющем числе
случаев развивается либо вследствие задержки щелочей при нарушении функции почек
(выделительно-почечный алкалоз), либо в результате чрезмерной потери кислот (выделительно-гастроэнтеральный алкалоз). Значит, такие алкалозы относятся к категории выделительных, а не метаболических.
Подробнее с современной классификацией нарушений КОС можно познакомиться в учебнике под ред. профессора П.Ф. Литвицкого (1995).
Определения кислотно-основного состояния
и выявления его нарушений
В настоящее время для определения показателей КОС в клинике широко применяют микрометод Аструпа. При этом обычно измеряют истинную величину рН крови и рН при насыщении ее 4 % и 8 % углекислотой. Затем по номограммам или с помощью компьютера рассчитывают другие показатели.
Основные показатели КОС:
1. Основной показатель — рН артериальной крови, он равен в норме 7,40+0,05. Изменения
в пределах 7,35–7,45 — зона полной компенсации, 7,25–7,35 — субкомпенсированный ацидоз, менее 7,25 — декомпенсированный ацидоз, 7,45–7,55 — алкалоз.
2. PаCО2 — основной респираторный показатель КОС. Этот показатель отражает парциальное напряжение углекислоты в артериальной крови. В норме равен 40±3 мм рт. ст. При
респираторном ацидозе РаСО2 увеличивается (альвеолярная гиповентиляция), при респираторном алкалозе — уменьшается (альвеолярная гипервентиляция).
3. Истинная концентрация ионов НСО3 в крови (АВ). В норме равна примерно 23 ммоль/л
(19–25 ммоль/л);
4. SB — стандартный бикарбонат, стандартизованный при РаСО2 40 мм рт. ст., насыщении гемоглобина крови кислородом 100 % и температуре 37 оС (20-27 ммоль/л);
5. ВВ (Buffer bases) — сумма оснований всех химических буферных систем (равен 40-60
ммоль/л);
6. ВЕ (Base excess) — расчетный показатель, отражающий дефицит (-) или избыток (+)
буферных оснований в крови (0±2,3 ммоль/л). Определяется как разница между концентрациями буферных оснований, определенных в стандартных и данных конкретных условиях.
Он показывает сколько ммоль бикарбоната (NaHCO3) надо добавить к крови (или условно
«изъять» из крови), чтобы рН стало равным 7,40. Этот показатель широко используется в
практической медицине для расчета количества вводимого бикарбоната. Уменьшение ВЕ
(сдвиг в отрицательную сторону) свидетельствует о метаболическом ацидозе, увеличение
ВЕ — о метаболическом алкалозе.
Считается, что большая выраженность сдвига РаСО2 (числителя в бикарбонатном буфере
по сравнению с его знаменателем) свидетельствует о газовом нарушении КОС, и наоборот,
первичность сдвига знаменателя указывает на негазовую форму растройств. Кроме того, при
негазовых нарушениях КОС показатель ВВ, как правило, не выходит за пределы нормы.
Ориентировочно заключение по нарушениям КОС можно сделать при анализе уже трех
показателей — рН, РаСО2 и ВЕ.
Понятно, что для уточнения типа нарушения КОС часто необходимо определять также рН
мочи, ее титрационную кислотность, концентрацию молочной кислоты в крови и другие
показатели.
Однако не все так просто в определении нарушений КОС. Основную проблему в оценке
нарушений кислотно-основного равновесия представляют компенсаторные реакции со стороны легких и почек (вспомните курс патофизиологии). Вы представляете, что первоначальное изменение концентрации двуокиси углерода вызывает компенсаторную реакцию почек, в
результате которой в том же направлении изменяется концентрация гидрокарбоната плазмы.
Однако врачу необходимо знать, обусловлено ли увеличение концентрации гидрокарбоната в плазме только реакцией почек на первичную гиперкапнию или же на этот процесс влияют метаболические нарушения КОС. Сразу получить ответ на этот вопрос сложно, поскольку
необходимо динамическое наблюдение за больным, в процессе которого и можно выявить
компенсаторную реакцию.
Клинические проявления, диагностика
и принципы коррекции нарушений КОС
Газовый (респираторный) ацидоз. Развивается при избытке в организме углекислоты
вследствие нарушения ее выведения легкими. Острая форма имеет место при внезапной
недостаточности вентиляции легких. Причинами могут быть: угнетение ДЦ вследствие
заболеваний головного мозга или приема лекарственных средств, прекращение деятельности
сердечно-сосудистой системы и др. Хронический респираторный ацидоз встречается при
легочных заболеваниях: при хронической эмфиземе и бронхите, когда процесс вентиляции и
перфузии легких разобщен, при хроническом фиброзе, пневмонии и отеке легких и др.
Основная роль в компенсации газового ацидоза принадлежит почкам, которые усиливают
секрецию H+-ионов и реабсорбцию гидрокарбонатов. При этом кислотность мочи повышается.
При анализе показателей КОС обычно обращает на себя внимание увеличение РаСО 2 более 45 мм рт. ст., умеренное возрастание стандартного и истинного бикарбоната крови; рН
крови снижается только при декомпенсированном ацидозе. В моче определяется повышение
уровня аммиака, увеличение концентрации водородных ионов (кислотность повышается).
Клинические проявления. Часто бывает трудно отличить проявления респираторного
ацидоза от проявлений гипоксии. Умеренная гиперкапния, особенно если она усиливается
медленно, специфическими клиническими признаками, по-видимому, не сопровождается.
Отмечается учащение и углубление дыхания, повышение АД, учащение пульса. Если РаСО2
превышает 60 мм рт. ст. у больного прогрессирует спутанность сознания и безразличие к
окружающему. Иногда определяется отек диска зрительного нерва, что связано с повышением внутричерепного давления из-за расширения мозговых сосудов, характерного признака
гиперкапнии. Можно отметить также расширение поверхностных сосудов лица и коньюнктивальной оболочки. Значительная концентрация СО2 в крови повышает возбудимость блуждающего нерва, а это в свою очередь может привести к остановке сердца, а также к спазму
бронхиол и усилению секреции слизи в них, что дополнительно затрудняет дыхание РаСО 2
больше 60 мм рт. ст. является показанием к проведению ИВЛ.
Диагноз острого респираторного ацидоза обычно ставят на основании клинического состояния больного, особенно если у него явно затруднено внешнее дыхание. Для подтверждения диагноза проводят лабораторное исследование на предмет определения повышенного
РаСО2. У больных с острой гиперкапнией всегда развивается ацидемия.
Коррекция. Единственный верный метод — купирование основного заболевания. При
остановке деятельности сердечно-легочной системы оправдано быстрое вливание щелочных
растворов. В остальных ситуациях введение щелочных растворов с целью купирования
респираторного ацидоза практически неэффективно.
Метаболический ацидоз. Беден специфическими признаками и симптомами. Диагноз
ставят на основании клинического обследования и результатов лабораторных анализов. При
этом обычно регистрируется
рН < 7,35, ВЕ ниже 2,5 ммоль/л, SB уменьшается до
20 ммоль/л, РаСО2 несколько снижается до 35 мм рт. ст. Недостаток гидрокарбоната в
плазме является главным показателем метаболического ацидоза.
Клинически при остром метаболическом ацидозе обычно отмечают гипервентиляцию легких, которая может быть интенсивной (дыхание Куссмауля). Однако при хроническом метаболическом ацидозе выявить усиленное дыхание, как правило, невозможно. Острый, тяжело
протекающий ацидоз сопровождается разнообразными неспецифическими симптомами,
начиная от чувства усталости до спутанности сознания, ступора и комы. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечается: снижение сократительной способности миокарда, расширение сосудов, и как следствие — может развиться сердечная недостаточность и гипотензия.
Хронический метаболический ацидоз может протекать бессимптомно или сопровождаться
только слабостью и анорексией.
Часто отмечается гиперкалиемия, свидетельствующая о высвобождении калия из клеток.
Этот феномен способен маскировать дефицит иона калия в организме. При избытке ионы
водорода перемещаются в клетки в обмен на ионы калия. Следовательно, показатель концентрации калия плазмы может служить признаком выраженности «биохимической травмы»
тканей.
В тех случаях, когда диагностировать метаболический ацидоз исходя из клинических данных трудно, полезным может оказаться определение количества неизмеряемых анионов
(анионный пробел). Неизмеряемые анионы в плазме определяют по разнице между концентрацией натрия и суммой концентраций гидрокарбоната и хлорида. В норме эта величина
составляет 10-14 ммоль/л. Основную часть анионного пробела образуют отрицательные
заряды на молекулах белков плазмы, главным образом на альбумине. Если метаболический
ацидоз обусловлен увеличением продукции кислот или почечной недостаточностью, анионный пробел обычно увеличивается. Его увеличение чаще всего обусловлено накоплением в
плазме анионов редких кислот, например ацетоацетата, лактата или неадекватной экскрецией
сульфата, фосфата и анионов органических кислот.
Коррекция. При умеренном метаболическом ацидозе, протекающем на фоне ХПН, специальное лечение не требуется. В том случае, если концентрация гидрокарбоната в плазме
становится < 15 ммоль/л, целесообразно перорально ввести щелочные растворы, такие как
гидрокарбонат или цитрат натрия. Дозу раствора увеличивают до тех пор, пока концентрация
бикарбоната
в
плазме
не
увеличится
примерно
до
18–
20 ммоль/л. Для многих больных подобные меры оказываются эффективными. Однако нужно
помнить, что при быстром защелачивании плазмы может наступить мышечная тетания.
Кроме того, поступление со щелочным раствором натрия может усугубить гипертензию или
отек.
Большинство больных с кетоацидозом положительно реагируют на введение инсулина,
поэтому нет необходимости лечить их с помощью щелочных растворов. Однако если ацидоз
крайне выражен (рН<7,1 или НСО3 < 6-8 ммоль/л), то оправдано в/в введение гидрокарбоната.
Лактат-ацидоз чаще является вторичным по отношению к дыхательной или сердечнососудистой недостаточности, поэтому корригируется при эффективном лечении лежащих в
его основе заболеваний. Очень часто у больных продукция молочной кислоты протекает
настолько быстро, что коррекция ацидоза очень затрудняется.
Некоторые общие принципы коррекции нарушений КОС щелочными растворами.
Пероральное лечение гидрокарбонатом натрия начинают с ежедневного трехкратного приема
1 г с последующим повышением дозы для поддержания в плазме желаемого уровня. При
дискомфорте со стороны ЖКТ можно применять 10 % раствор цитрата натрия. Для в/в введения при остром метаболическом ацидозе гидрокарбонат натрия служит препаратом выбора.
Обычно оптимальная доза достигается после введения 1–3 флаконов гидрокарбоната натрия
на 1 л водного раствора декстрозы. Концентрация гидрокарбоната в этих флаконах составляет 50 ммоль в 50 мл. Никогда не следует вводить эти растворы неразбавленными, так как
быстрая инфузия может вызвать смертельные аритмии (особенно при введении через катетер,
находящийся в центральной вене). Часто для коррекции декомпенсированного ацидоза
применяют 5 % раствор натрия бикарбоната, в 10 мл которого содержится 6 ммоль НСО3.
С целью коррекции метаболического ацидоза применяется также трисамин (трисбуфер,ТНАМ). Он нейтрализует ионы водорода во внеклеточном секторе и активно проникает внутрь клетки. ТНАМ не содержит ионов натрия, поэтому его можно назначать больным с
сердечной недостаточностью, отеком легких. В связи с проникновением препарата внутрь
клеток нередко возникает гиперкалиемия. Эффект препарата наступает через час после
введения, поэтому вначале его следует переливать с натрия бикарбонатом. Необходимое
количество раствора ТНАМ рассчитывается по формуле
-ВЕ ммоль/л) = 0,3М раствор ТНАМ (мл).
Хочу обратить ваше внимание еще раз на возможные негативные последствия коррекции
метаболического ацидоза препаратами гидрокарбоната: 1) интоксикация сердечной мышцы
(особенно при дефиците у больных калия); 2) тетания (у больных с почечной недостаточностью); 3) застойная сердечная недостаточность из-за избытка в организме натрия: 4) возникновение алкалоза. Последнее объясняется тем, что содержание гидрокарбоната в спинномозговой жидкости медленно уравновешивается с таковым в плазме. Значит, дыхательный
центр, реагирующий на кислотность как плазмы, так и спинно-мозговой жидкости, поддерживает по мере увеличения концентрации гидрокарбоната в плазме определенную степень
гипервентиляции легких. Этот вид дыхательного алкалоза может продолжаться в течение
нескольких дней после проведения коррекции метаболического ацидоза.
Газовый (дыхательный, респираторный) алкалоз. Обусловлен острой или хронической
гипервентиляцией, в результате которой снижается РаСО2. Гипервентиляция может возникнуть при длительном болевом синдроме, травме черепа, отеке мозга, гипертермии, сепсисе, в
условиях ИВЛ. Клиническая картина острого респираторного алкалоза довольно характерна:
больные жалуются на парестезии, онемение и покалывание в коже, они часто бредят. При
тяжелой форме появляются судороги. Для алкалоза характерно уменьшение в крови ионизированного кальция, из-за поступления его в костную ткань в обмен на ионы водорода. В
результате повышается нервно-мышечная возбудимость, ведущая к развитию судорог. Тяжелая форма может сопровождаться спутанностью или утратой сознания (следствие гипокапнического спазма сосудов мозга).
При лабораторном исследовании выявляется: РаСО2 артериальной крови ниже 35 мм рт.
ст., снижение гидрокарбоната в плазме (обычно не ниже 15 ммоль/л). При декомпенсации
газового алкалоза рН составляет 7,45 и более.
Из-за снижения РаСО2 при этой форме алкалоза в почках снижается секреция Н+ и реабсорбция гидрокарбонатов. Поэтому гидрокарбонаты в значительном количестве появляются
во вторичной моче. Значит, реакция мочи щелочная (в норме рН мочи 6,25 +0,3). Развивается
и гипокалиемия, как следствие — возможно развитие аритмии.
Лечение. Коррекция основного заболевания — единственно правильный метод лечения
при респираторном алкалозе. При синдроме острой гипервентиляции назначают седативные
и успокаивающие средства. Если симптомы достаточно выражены, применяют метод возвратного дыхания через мешок. Обычно в результате этих мероприятий приступ гипервентиляции купируется. Интенсивная терапия необходима при снижении РаСО 2 крови до 20–25
мм рт. ст. (в тяжелых случаях ИВЛ).
Негазовый алкалоз. Встречается реже ацидоза, хотя не является редким состоянием.
Обычно наступает в результате увеличения экскреции кислоты через желудочно-кишечный
тракт или почки. При рвоте вместе с желудочным соком теряется Cl- — слабое основание.
Восстановление ионного равновесия происходит за счет аниона НСО3 (очень сильное основание), что вызывает сдвиг реакции в щелочную сторону.
В клинической практике негазовый алкалоз поддерживается чаще всего при усилении
процесса реабсорбции гидрокарбоната, обусловленного сокращением объема жидких сред
(ОЦК) или уменьшением количества хлоридов. При сокращении объема жидких сред почки
сдерживают экскрецию натрия, что преобладает над другими гомеостатическими механизмами. Поскольку при алкалозе большая часть ионов натрия плазмы соединена с гидрокарбонатом, полная реабсорбция профильтрованного в клубочках натрия влечет за собой и реабсорбцию гидрокарбоната. Алкалоз продолжается до тех пор, пока уменьшение объема жидких
сред не будет устранено путем введения раствора натрия хлорида, тогда хлорид становится
альтернативным ионом для реабсорбции вместе с натрием.
Еще одним важным механизмом, поддерживающим состояние алкалоза, является гиперминералокортикоидизм. Минералокортикоиды вызывают потерю калия с мочой вследствие
угнетения его реабсорбции в почках. Снижение концентрации калия в клетках возмещается
поступлением в них ионов натрия и водорода из плазмы крови. Концентрация Н+ -ионов в
плазме уменьшается, рН ее растет. Больные с чрезмерной минералокортикоидной активностью не испытывают дефицита ионов хлора или уменьшения объема жидких сред организма.
Следовательно, при этом виде выделительного негазового алкалоза больные не реагируют на
введение хлористого натрия в качестве лечебного средства.
И еще один патогенетический фактор. Алкалоз зачастую выявляется у больных, леченных
любыми диуретиками, за исключением угнетающих реабсорбцию гидрокарбоната (например,
ацетазоламид) или ингибирующих секрецию катионов в дистальных участках нефрона (спиролактон, триамтерен). Диуретики вызывают сокращение объема внеклеточной жидкости,
подавляют процесс реабсорбции хлорида в петле Генле нефрона или в дистальных отделах
извитого канальца. Сокращение внеклеточного объема жидкости (см. выше, приводит к
накоплению Na+ и HCO3-) с развитием в последующем еще и гиперальдостеронизма стимулирует секрецию протонов и их поступление в клетки, что вызывает и поддерживает состоя-
ние алкалоза.
И последнее, необходимо помнить, что метаболический алкалоз не менее опасен для больного, чем негазовый, метаболический ацидоз. При алкалозе резко нарушается кислородтранспортная функция крови. Это связано с тем, что ощелачивание крови вызывает сдвиг
кривой диссоциации оксигемоглобина гемоглобина влево и вверх, значит, возникает повышенное сродство Hb к кислороду и, естественно, нарушается отдача кислорода тканям. Таким
образом, при хорошей оксигенации крови имеются признаки выраженной тканевой гипоксии.
В клинике негазовый алкалоз часто наблюдается в постреанимационный период, а также у
больных с анемией, ОДН (шоковое легкое), кардиогенном шоке. Немаловажное значение при
его возникновении имеют восполнение ОЦК цитратной кровью и выраженная стрессовая
реакция (гиперальдестеронизм, а следствие — повышение реабсорбции натрия).
Специфические клинические симптомы и признаки заболевания отсутствуют. Тяжелый
алкалоз может сопровождаться апатией, спутанностью сознания, ступором. Диагностируется
по общеклиническим данным и лабораторному исследованию. Для этой патологии характерным является повышение рН крови более 7,45, увеличение стандартного бикарбоната (>26-27
ммоль/л) и избыток оснований (ВЕ>±2,3 ммоль/л), РаСО2 — в пределах нормы. Из сказанного следует, что основным лабораторным показателем негазового алкалоза является увеличение содержания гидрокарбонатов в крови. Уровень калия в плазме часто бывает снижен.
Значит, на ЭКГ выявляются типичные для гипокалиемии изменения зубцов Т и U (уменьшение Т, высокий зубец U, депрессия ST).
Уточнение механизмов развития алкалоза проводят: 1) на основании клинических данных;
например, больной говорит о сильной рвоте или у него определяются признаки синдрома
Иценко–Кушинга (гиперальдостеронизм); 2) по данным концентрации хлорида в моче. При
алкалозе, связанном с сокращением объема жидких сред организма, содержание хлорида в
моче невелико (< 10 ммоль/л). Если алкалоз вызван гиперальдестеронизмом и тяжелым
дефицитом калия в организме, то количество хлоридов в моче составляет 20 ммоль/л и более.
Лечение. Больные с легкой и умеренной степенью алкалоза редко нуждаются в специфическом лечении. При более выраженных нарушениях КОС в первую очередь следует ликвидировать дефицит калия, хлоридов (с помощью калия хлорида), восполнить ОЦК, нормализовать периферическое кровообращение. Если алкалоз был вызван переливанием натрия бикарбоната или натрия хлорида, то переливание нужно отменить. В тяжелых случаях используют
трансфузию 0,05–0,1 н раствора хлористоводородной кислоты при постоянном контроле за
показателями КОС. Обычно применяют не более 2,5 мл в час 0,1 нормального раствора
хлористоводородной кислоты на 1 кг массы больного.
Ч А С Т Ь II
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ
ГЛАВА
ПАТОЛОГИЯ В СИСТЕМЕ ЭРИТРОЦИТОВ
Вначале напомню, что эритроциты составляют большую часть форменных элементов
крови. Их количество колеблется у женщин в диапазоне 3,5–4,5 х1012/л, у мужчин 4,0–5,0
х1012/л.
Эритропоэз — процесс структурной, метаболической и функциональной дифференцировки от полипотентной стволовой клетки до зрелого эритроцита. Протекает он у эмбриона,
плода и взрослого человека в разных органах. У эмбриона начинается на 19–22-й день в
кровяных островках желточного мешка и в мезодермальной ткани, после 5-й недели внутриутробного развития плода кроветворение идет преимущественно в печени и селезенке, а на
4–5-м месяце начинается костно-мозговой период гемопоэза, который сохраняется и у взрослых. Стадийность этого процесса известна из курса гистологии и физиологии, поэтому на
нем останавливаться не будем. Напомню, что процесс дифференцировки эритробласта в
ретикулоцит занимает около 3 суток, а продолжительность жизни эритроцитов составляет
100–130 дней. После этого они разрушаются в основном в селезенке, печени и костном мозге.
Многочисленные разновидности нарушений и реактивных изменений в системе эритроцитов объединяют в три группы: 1) эритроцитозы, 2) эритропении, 3) анемии.
Эритроцитозы
Эритроцитозы — состояния, характеризующиеся увеличением количества эритроцитов в
единице объема крови по сравнению с нормой (>4,5 х1012/л у женщин и 5,0 х1012/л у мужчин).
Различают два вида эритроцитозов:
А. Первичные (самостоятельные формы болезни): 1) эритремия (истинная полицитемия,
болезнь Вакеза), 2) «семейные» (наследуемые) эритроцитозы.
Б. Вторичные (симптомы других болезней или процессов):1) абсолютные (вследствие
усиления эритропоэза и/или элиминации эритроцитов в сосудистое русло из костного мозга);
2) относительные: а) гемоконцентрационные (гиповолемические), б) перераспределительные.
Первичные эритроцитозы. Из эритремий в клинике наиболее часто наблюдается болезнь
Вакеза (синонимы: эритремия, «истинная» полицитемия). Заболеваемость 0,6–1,6 на 100 000
чел. Относится к числу хронических гемабластозов (лейкозов). Причины — как и других
опухолей — канцерогенные агенты различного характера. При этом важным условием реализации действия бластомогенных агентов является снижение активности антиканцерогенных
и/или аутосомных механизмов противоопухолевой защиты организма, инактивирующих эти
агенты, или последствия их действия — мутировавшие гены или активированные «онкогены».
В основе механизма развития эритроцитоза при болезни Вакеза лежит увеличение количества и неограниченная пролиферация клеток — предшественниц миелопоэза. Следовательно, наряду с увеличением количества эритроцитов нередко отмечается также гранулоцитоз,
моноцитоз и тромбоцитоз (полицитемия).
Проявления:
1. В костном мозге — неопластическая пролиферация миелоидных клеток в проксимальных и дистальных отделах трубчатых костей. Этот процесс выявляется также в печени и
селезенке.
В отличие от вторичных эритроцитозов, характерно снижение уровня эритропоэтина в
плазме крови. На поздних стадиях эритремии часто развивается постэритремический миелофиброз, ведущий к уменьшению «плацдарма» эритропоэза, сочетающегося с анемией и
нередко — с тромбоцитопенией.
2. В периферической крови — увеличение количества эритроцитов, ретикулоцитов, тромбоцитов, нейтрофилез (с ядерным сдвигом влево до метамиелоцитов), базофилия и моноцитоз, сочетающиеся с гиперволемией. Абсолютное содержание Нb в крови повышено (до 180–
200 г/л), а цветовой показатель ниже нормы (отстает синтез Нb от процесса дифференцировки эритроцитов).
На финальных этапах болезни — эритропения, тромбоцитопения и даже панцитопения.
3. Расстройства функций сердечно-сосудистой системы. Проявляются развитием артериальной гипертензии, нарушением органно-тканевой и микрогемоциркуляции. Артериальная
гипертензия — результат повышения периферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса в связи с увеличением объема и вязкости крови.
Расстройства микроциркуляции наиболее часто имеют место в сосудах мозга, сердца, почек и обусловлены усиленным тромбообразованием (следствие полицитемии, увеличения
вязкости крови, следовательно, снижения скорости ее тока по сосудам).
К числу первичных эритроцитозов еще относят ряд семейных, наследуемых заболеваний с
неизвестной этиологией и патогенезом. Клиника и проявления такие же, но отличаются от
болезни Вакеза неопухолевым характером активации пролиферации эритроидных клеток.
Вторичные абсолютные эритроцитозы. Причиной является повышение образования
эритропоэтина. Наиболее часто это обусловливает следующие состояния:
1) Общая, как правило, хроническая гипоксия любого генеза. Гипоксия стимулирует продукцию эритропоэтина. Следовательно, эритроцитоз — обязательный симптом экзогенной и
эндогенной гипоксии. При гипоксии эритроцитоз носит адаптивный, компенсаторный характер.
2) Локальная ишемия почки (обеих почек), реже — печени, селезенки (при кистах, отеке,
стенозе артерии).
3) Опухолевый рост, сопровождающийся продукцией эритропоэтина (новообразования
почки, печени, селезенки).
Проявления в периферической крови: увеличение числа эритроцитов и их предшественников ретикулоцитов. В отличие от эритремии, эритроцитозы обычно не сопровождаются
тромбоцитозом и лейкоцитозом. Наблюдается умеренная полицитемическая гиперволемия.
Вторичные относительные эритроцитозы. Они характеризуются увеличением количества эритроцитов в единице объема крови без активации их продукции в костном мозге и без
повышения их абсолютного числа в крови.
Наиболее частыми причинами развития являются:
1) снижение объема плазмы крови (гемоконцентрация) при потере организмом жидкости
(диарея, рвота, плазморрагия), что обусловливает развитие полицитемической гиповолемии;
2) выброс в циркулирующую кровь эритроцитов из депо (при стресс-реакции, острой гипоксии, гиперкатехоламинемии) с развитием полицитемической гиперволемии.
Проявления обусловлены гемоконцентрацией с развитием нормо- или гиповолемической
полицитемий и увеличением гематокрита.
Эритропении. Состояния, характеризующиеся снижением количества эритроцитов в единице объема крови ниже нормы (< 3,5 х1012/л у женщин и 4,0 х1012/л у мужчин). В чистом
виде эритропении без одновременного снижения содержания Нb, как правило, не встречаются. Одновременно обычно отмечается параллельное снижение и Нb. Такие состояния называются анемией.
Анемии
Анемии — это состояния, характеризующиеся снижением общего количества Нb в организме и, как правило, его концентрации в единице объема крови. В большинстве случаев
анемии сопровождаются и эритропенией. Исключением являются некоторые железодефицитные состояния, когда количество эритроцитов может быть нормальным или даже увеличенным.
От анемий следует отличать гидремии — состояния, обусловленные увеличением жидкой
части крови (гемоделюция) при нормальном общем содержании Нb и эритроцитов. Концентрация Нb в единице объема крови при этом снижается (формальная картина анемии). Однако в данном случае говорят о «ложной» анемии, так как общее количество Нb не изменяется.
Наблюдается после инфузии большого количества жидкости, плазмы или сыворотки крови,
при беременности.
С другой стороны, при обезвоживании организма пациентов с анемией (рвота, понос, интенсивное потение и т.д.) может отмечаться «сгущение» крови (гемоконцентрация), при
котором в единице объема крови количество Нb может быть нормальным или даже повышенным, несмотря на снижение его общего количества в организме. Значит, в клинике нужна
тщательная дифференцированная диагностика таких состояний.
Итак, уясним, что основным и обязательным признаком анемии является снижение содержания общего Нb и в единице объема крови. Отсюда следует, что главная патофизиологическая сущность анемии и ее значение для организма определяются прежде всего уменьшением кислородной емкости крови, приводящей к гипоксии гемического типа. Именно с
гипоксией связаны основные клинические симптомы и расстройства жизнедеятельности у
больных анемией.
Виды анемий (в зависимости от различных критериев):
1) по причине: первичные (наследственные, врожденные), вторичные (приобретенные);
2) по патогенезу: постгеморрагические, гемолитические, дизэритропоэтические (вследствие нарушения кровообразования);
3) по типу кроветворения: нормобластический (нормоцитарный), мегалобластический (мегалоцитарный);
4) по регенераторной способности эритроцитарного ростка гемопоэза: регенераторные
(0,2–1 % ретикулоцитов), гиперрегенераторные (< 1,0 %), гипорегенераторные (< 0,2 %), 4)
арегегераторные (0 %), апластические (0 %);
5) по цветовому показателю: нормохромные (0,85–1,05), гиперхромные (> 1,05), гипохромные (< 0,85);
6) по размеру эритроцитов: нормоцитарные (7,2–8,3 мкм), микроцитарные (<7,2), макроцитарные (8,3–12), мегалоцитарные (>12–15);
7) по остроте течения: острые (развиваются в течение нескольких суток), хронические
(наблюдающиеся в течение нескольких недель, лет).
Постгеморрагические анемии (ПГА)
Развиваются в результате потери значительного количества крови при кровотечении во
внешнюю среду или в полости тела.
Ведущим патогенетическим звеном ПГА является уменьшение ОЦК, что ведет к гипоксии,
сдвигам показателей кислотно-основного баланса, дисбалансу ионов в клетках и вне их.
В зависимости от скорости кровопотери выделяют острую и хроническую ПГА.
Острая развивается в связи с массивным кровотечением из поврежденных крупных сосудов (не менее 10 % ОЦК). Например, при ранении крупного сосуда, внематочной беременности, желудочном кровотечении.
Выделяют следующие стадии течения:
1) стадия коллапса. Клинические проявления характерны для коллапса: снижение АД,
бледность, тахикардия: тахипноэ. Картина крови не отличается от нормы. Имеет место эквивалентное уменьшение общего содержания форменных элементов и плазмы крови (нормоцитемическая гиповолемия). Таким образом, гематокрит, число эритроцитов и уровень Нb
остается в норме.
2) гидремическая стадия (следствие раздражения волюморецепторов). Возникает чувство
жажды, значит, усиливается поступление жидкости извне, тканевая жидкость переходит в
сосуды, спазм сосудов почек (уменьшается диурез, задерживается Na и вода). Параллельно
происходит выброс эритроцитов из депо. После восстановления ОЦК появляются гематологические симптомы. Но оставшиеся в крови эритроциты и выброшенные из депо содержат
нормальное количество гемоглобина (т.е. анемия на этой стадии носит нормохромный характер). Развивающаяся гипоксия стимулирует выделение эритропоэтинов почками, что стимулирует эритропоэз и приводит к развитию через 4–5 дней следующей стадии.
3) стадия ретикулоцитарного криза. В крови обнаруживают много молодых клеток эритроцитарного ростка. Ретикулоцитов > 2 % (гиперрегенераторная анемия). Цветовой показатель <0,85 (гипохромная анемия), так как скорость синтеза Нb отстает от темпа пролиферации клеток. В костном мозге в это время выявляются признаки интенсификации эритропоэза
— повышается кличество эритробластов и ретикулоцитов. Эта стадия длится до 14 дней и
переходит в четвертую стадию — стадию восстановления.
Хроническая ПГА — следствие длительных, часто повторяющихся кровотечений (язва
желудка, гиперменорея, геморрой. Анкилостомная анемия — паразит питается кровью из
кишечной стенки). Патогенез — он связан с нарастающим дефицитом железа в организме.
Они являются частным вариантом железодефицитных анемий и носят, как правило, гипорегенераторный и гипохромный, микроцитарный характер.
Гемолитические анемии (ГА)
Эти разновидности анемий — результат преобладания интенсивности процесса гемолиза
эритроцитов над их продукцией. Продолжительность жизни эритроцитов сокращается и не
превышает 90–100 дней. При разрушении эритроцитов большая часть гемоглобина трансформируется в билирубин, который циркулирует в крови, проникает в ткани, а также выводится с экскрементами и мочой, что обусловливает развитие гемолитической желтухи со
свойственными ей расстройствами функций.
По происхождению ГА разделяют на: I) вторичные (приобретенные) и II) первичные
(наследственные и врожденные).
Приобретенные ГА. Причины — различные агенты физического, химического и биологического характера:
1) факторы физического характера. Ведущее значение имеет механическое повреждение
эритроцитов: искусственные клапаны сердца, множественные протезы сосудов, «маршевая»
гемоглобинурия (при травмировании эритроцитов в капиллярах стопы), при тромбообразовании в мелких сосудах (сдавливается мембрана эритроцитов или «разрезается» нитями фибрина) и т.д.;
2) химические факторы — это «гемолитические яды». Соединения свинца, цинка, фосфора, нитробензол, мышьяк, сульфаниламиды, фенацетин;
3) биологические — грибной, змеиный, пчелиный яды, экзо-и эндотоксины бактерий, продукты метаболизма паразитов (малярийный плазмодий, лейшмании), аутоантитела и т.д.
Наибольший удельный вес среди причин приобретенных ГА имеют как раз аутоантитела
на эритроциты. Аутоиммунной агрессии могут подвергаться как зрелые эритроциты периферической крови, так и клетки эритроцитарного ростка в костном мозге.
Патогенез. При действии множества гемолитических факторов механизм лизиса эритроцитов заключается в дезорганизации фосфолипидно-белковой структуры их мембраны.
Масштаб ее повреждений колеблется от микроразрывов до образования пор.
При этом нарушается полупроницаемость биомембран и клетка теряет катионы К +, фосфатные соединения, органические вещества и т.д. В клетку поступают ионы Nа+, Са2+. В
клетку устремляется жидкость. Эритроциты гипергидратируются, набухают, становятся
круглыми (сфероциты) и при значительной гидратации разрушаются в просвете сосудов.
Один из примеров — гемолитическая болезнь новорожденных при резуснесовместимости. У резус-отрицательной женщины в период беременности резусположительным плодом образуются антирезус-агглютинины. Материнские антитела через
плаценту проникают в кровь плода, вызывают агглютинацию его эритроцитов и их последующий гемолиз. Вследствие чего у новорожденного развивается гемолитическая желтуха (см.
лекцию по патофизиологии печени) и анемия с эритробластозом. Эритробластоз — это
реакция костного мозга в ответ на «штурмовой» распад эритроцитов в организме плода.
Гемолитическая болезнь новорожденных может проявляться в следующих формах: 1) ребенок погибает внутриутробно на 20–30-й неделе беременности; 2) рождается с универсальным отеком (водяночная форма); 3) рождается с тяжелой желтухой и анемией. Во всех случаях наблюдается увеличение селезенки и печени. При первой беременности гемолитическая
болезнь обычно не развивается, так как низок титр антител. Прогноз болезни — тяжелый.
Лечение — в первые 3–5 дней обменные переливания крови.
Профилактика: 1) досрочное (за 2 недели) родоразрешение; 2) десенсибилизация беременных с резус-отрицательной кровью (за три месяца до родов женщине трансплантируют
кожный лоскут от резус-положительного мужа; 3) можно иммунизировать резусотрицательного мужчину антителами против резус-фактора, полученными у беременной с
резус-конфликтом. В организме такого мужчины вырабатываются антитела к антирезусным
антителам матери (у мужчины резус-конфликт не развивается, он резус-отрицательный).
Введение сыворотки крови, полученной от этого мужчины, беременной женщине ведет к
уничтожению антирезусных антител в ее организме и предотвращает возникновение гемолитической болезни новорожденных.
Наследственные ГА. Гемолиз эритроцитов при наследственных ГА обусловлен генетически запрограммированным парциальным или сочетанным дефектом: 1) структуры мембран
эритроцитов (мембранопатией); 2) их ферментов (ферментопатией); 3) молекул гемоглобина
(гемоглобинопатией).
Мембранопатии. Развиваются вследствие дефекта структуры мембран, при котором преобладают в них либо аномальные белки (белковозависимые мембранопатии), либо аномальные липиды (липидозависимые мембранопатии). У человека наиболее распространены
первые (белковозависимые). Рассмотрим некоторые из них.
1) Микросфероцитоз (болезнь Минковского–Шаффара) наследуется аутосомнодоминантно. Мембранопатия обусловлена значительным снижением содержания белка
спектрина, нарушением связывания последнего с другими белками мембран. Кроме того,
структура самого спектрина у больных с микросфероцитозом изменена. Все это обусловливает повышение проницаемости мембраны эритроцитов для ионов Nа+,Са2+ и накопление их
избытка, а также жидкости в гиалоплазме. Гипергидратированные эритроциты приобретают
сферическую форму. Это снижает пластичность мембран эритроцитов, их способность к
деформации в микрососудах. Проходя через селезеночные синусы, они не могут в достаточной степени деформироваться, теряют часть своей поверхности и превращаются в сфероциты
малого размера (микросфероциты), кроме того, резко снижается их продолжительность
жизни (до 8–15 дней).
Заболевание характеризуется длительным латентным течением часто с одним симптомом
желтухи с микросфероцитозом. Провоцируют обострение переохлаждение, переутомление,
инфекции. В остром периоде, т.е. при массивном гемолизе (в селезенке), наблюдается спленомегалия и желтуха с уробилирубинемией и уробилинурией, а также повышение температу-
ры. Часто возникают трофические язвы (следствие микротромбов при гемолизе). Для данной
патологии характерно то, что в селезенке происходит гемолиз не всех эритроцитов, а только
тех, которые обладают наименьшей осмотической стойкостью. Селезенка как бы «отсекает»
самые измененные эритроциты. Наиболее эффективный метод лечения — спленэктомия.
2) Эллиптоцитоз (овалоцитоз) также наследуется аутосомно-доминантно. Эритроциты
(25–75 %) принимают овальную форму. В овалоцитах отсутствует несколько фракций мембранных белков, в том числе и спектрин.
Энзимопатии (ферментопатии). Причиной является генетический дефект, приводящий к
дефициту и снижению активности ферментов эритроцитов, участвующих в процессе их
энергетического обеспечения. Наследуются дефекты по рецессивному типу аутосомно или
сцепленно с половой хромосомой.
Наиболее часто обнаруживают следующие дефекты:
а) дефекты активности ферментов гликолиза: пируваткиназы, гексокиназы, фосфофруктокиназы и др. Известно, что в эритроцитах ведущим путем ресинтеза АТФ является гликолиз.
Следовательно, недостаток энергии АТФ обусловливает нарушение трансмембранного
переноса ионов. Развивается их дисбаланс. Это сопровождается гипергидратацией и набуханием эритроцитов (они имеют увеличенный размер);
б) наиболее частая наследственная аномалия ферментов эритроцитов — снижение активности энзимов пентозофосфатного цикла. В ходе его реализации образуется восстановленная
форма НАДФ, использующаяся для восстановления глютатиона. Восстановленный глютатион — необходимый компонент антиоксидантной системы эритроцитов. Значит, при таких
энзимопатиях имеет место разрушение липопротеидных комплексов мембран;
в) дефицит ферментов самой системы глютатиона (глютатионсинтетазы, глютатионредуктазы и т.д.).
Последствия — активация липоперекисных реакций в эритроцитах, нарушения целостности их мембраны. Например, гемолитическая анемия, связанная с недостаточностью в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Эту анемию называют также лекарственной, поскольку гемолиз провоцируется приемом лекарственных препаратов (сульфаниламиды, антипиретики, анальгетики, витамин К и др.). Заболевание сцеплено с Х-хромосомой, т.
е. проявляется преимущественно у мужчин. Наиболее часто встречается у жителей «малярийного пояса» жарких стран или мигрантов из них, что связано с повышенной резистентностью дефицитных по Г-6-ФД эритроцитов к возбудителю тропической малярии. Таким
образом, одно заболевание становится средством защиты от другого. Г-6-ФД участвует в
глутатионовом цикле. При дефиците Г-6-ФО в эритроците снижается количество восстановленного глутатиона, следовательно, клетка уязвима к окисляющим воздействиям. Безъядерные эритроциты, в отличие от эритробластов, не способны к синтезу фермента. Поэтому при
дефиците Г-6-ФД эритроциты быстро утрачивают минимум имеющегося восстановленного
глутатиона и быстро стареют. Ускоренное старение эритроцитов называют прогерией (выявляется при электронной микроскопии).
Фавизм — частный случай Г-6-ФД-дефицитной анемии. В данном случае причиной острого гемолиза эритроцитов является употребление в пищу бобов или вдыхания пыльцы цветов
бобовых растений (зона распространения — Италия, Греция, Турция, весь Ближний Восток).
Из-за распространенности в период цветения бобовых растений даже получило название
«багдадская сенная лихорадка».
Гемоглобинопатии. Наиболее часто это серповидно-клеточная анемия. Данная патология
рассматривалась нами ранее в разделе «Патология наследственности». Патогенез — генетический дефект в структурном гене. В результате нарушается структура бета-цепей глобина в
связи с заменой одной аминокислоты (чаще глютамина) на другую (валин).
Впервые это заболевание было обнаружено в 1904 г. чикагским врачом Джеймсом Херриком, обследовавшим больного студента, чьи предки были выходцами из Африки. Больной
жаловался на слабость, кашель, лихорадку, головную боль. При исследовании крови была
выявлена анемия: содержание Нb было в 2 раза меньше нормы, эритроциты отличались по
размеру (микроцитоз) и по форме (похожи на полумесяц).
В основе образования серповидных клеток лежит свойство HbS полимеризоваться при
переходе в восстановленную форму. Образующиеся полимеры представляют собой длинные
нити, которые группируются в так называемые тактоиды, эти полимеры изменяют форму и
вид эритроцитов. Полимеризация восстановленного HbS связана с его низкой растворимостью (в 25 раз ниже растворимости HbA). Образование тактоидов зависит от концентрации
HbS в эритроците и парциального давления кислорода в крови: если содержание HbS в
эритроцитах
больше
45 % от общего количества, то его полимеризация наступает при парциальном давлении
кислорода в 60 мм рт. ст. (в норме это имеет место в венозной части капилляра). Если содержание меньше 45%, то для полимеризации необходимо снижение рО2 до 20 мм рт. ст. (высокогорье, выраженная гипоксия при наркозе и т.д.). Полимеризации способствует ацидоз. Если
эритроцит, содержащий HbS, проходит капилляр быстрее, чем образуются цепи полимеризованного HbS и наступает реоксигенация, то образование серповидных клеток не происходит.
Диагностическая проба: пережатие пальца лигатурой (гипоксия) и взятие крови через 5–
10 мин. При положительной пробе при микроскопии будут выявлены эритроциты характерной формы.
Клинически болезнь протекает в виде кризов. Различают болевые (тромботические, вазоокклюзионные), гемолитические, секвестрационные и апластические. У взрослых наиболее
часто выявляют болевые кризы. А у детей чаще гемолитические: выраженная бледность,
иктеричность кожи и слизистых, лихорадка. Объем гемолиза определяет тяжесть анемии.
Наиболее тяжелым у детей является апластический криз. Характеризуется резким угнетением
эритропоэза. В возрасте до четырех лет встречаются секвестрационные кризы. Здесь резко
расширены венозные синусы селезенки и скопившиеся в них эритроциты оказываются отторгнутыми от общего объема эритромассы. В этом случае серповидные клетки в огромных
количествах обнаруживаются только в селезенке, а в периферической крови — анемия без
серповидных клеток.
При длительном течении заболевания присоединяется патология печени, сердца, ЦНС (изза тромбоза). Характерен остеопороз — следствие асептического воспаления в костной ткани
при тромбозах.
Патогенетическая профилактика — исключение ситуаций, способствующих полимеризации (профессиональный отбор, адекватный наркоз и др.).
Другим примером гемолитической анемии, связанной с нарушением синтеза Hв, служит
талассемия.
Талассемия — это гемоглобиноз, основой которого является дефицит HвA без качественных нарушений его глобиновых цепей. Очень широко распространена в Средиземноморье
(греч. talasia — море). Возникает вследствие патологии генов-регуляторов, в результате чего
в процессе эмбриогенеза не происходит нормального переключения синтеза глобиновых
цепей и начинается образование аномальных гемоглобинов в ущерб синтезу основного
нормального гемоглобина (HbA).
В зависимости от того, синтез каких цепей (альфа или бета) снижен (вплоть до их полного
отсутствия), выделяют две группы талассемий: альфа-талассемию и бета-талассемию.
При альфа-талассемии этиологическим фактором является частичная или полная делеция
альфа-глобиновых генов-регуляторов, в результате чего синтез этих цепей снижается. Недостаточное их количество компенсируется в эмбриональном периоде избыточным синтезом
гамма-глобиновых цепей. Этот гемоглобин называется Нb Bart s (от названия госпиталя
Святого Варфоломея в Лондоне). После рождения недостаток альфа-глобиновых цепей
восполняется синтезом бета-глобиновых цепей. Такой гемоглобин называют HbH. Таким
образом HbBart s и HbH являются маркерами альфа-талассемии.
Клиническое проявление альфа-талассемии — гипоксия, которая возникает вследствие
высокого сродства HbBart s и HbH к килороду (хуже отдают О2 тканям). Анемия усугубляется еще и повышенным разрушением эритроцитов в увеличенной селезенке. HbH легко окисляется и по мере старения эритроцитов выпадает в них в виде преципитатов, что отрицательно сказывается на метаболических процессах в эритроците и снижает его пластические
свойства.
При бета-талассемии нарушен синтез бета-цепей, входящих в HbA. Проявления — гипоксия, обусловленная малым количеством эритроцитов в периферической крови (следствие
усиленного гемолиза и нарушенного эритропоэза). Гемолиз эритроцитов при бета-талассемии
связан с потерей эластичности (ригидностью), что способствует задержке эритроцитов в
селезенке и их лизису. Патогенетической терапии не существует. Спленэктомия малоэффективна.
Проявления гемолитических анемий:
1) В костном мозге. Как правило, сохраняется нормобластический тип кроветворения. Однако после выраженных гемолитических кризов могут появляться мегалобласты.
2) В периферической крови. Выраженность анемии при наследственных или приобретенных формах ГА различна в зависимости от их причин и состояния организма. При гемолитических кризах содержание Нb может снижаться до 40–50 г/л. В периоды стабильного состояния его уровень может достигать 90–110 г/л. Количество эритроцитов, как правило, снижено
в разной степени. Содержание ретикулоцитов повышено, обычно до 12 %, но иногда и до 5–6
%.
Уровень Нb в эритроцитах (цветовой показатель) как при приобретенных, так и наследуемых ГА близок к норме или даже несколько выше ее. Вместе с тем при приобретенных ГА
хронического течения часто цветовой показатель ниже 0,85.
Дизэритропоэтические анемии (ДА)
(вследствие нарушения кровообразования)
В зависимости от происхождения эти анемии условно делят на две группы:
А. Обусловленные нарушением эритропоэза в связи с преимущественным повреждением
стволовых клеток: гипо- и апластические анемии.
Б. Обусловленные нарушением эритропоэза в связи с преимущественным повреждением
клеток- предшественников миелопоэза и/ или эритропоэтинчувствительных клеток: 1) вследствие нарушения синтеза нуклеиновых кислот эритроплазмоцитов (мегалобластические):
витамин В12 — и/или фолиево-дефицитные анемии (болезнь Аддисона–Бирмера); витамин
В12
—
и/или
фолиево-независимые
анемии;
2)
в
результате
нарушения
синтеза
гема
(железодефицитные
анемии);
3) вследствие нарушения синтеза глобина: талассемии; серповидно-клеточная анемия.
Дадим краткую характеристику анемий этих групп.
Гипо- и апластические анемии. Как правило, не представляют собой определенной нозологической формы, а являются синдромом других патологических процессов.
По происхождению могут быть: а) приобретенными (вторичными) или б) наследуемыми
(первичными).
Приобретение — чаще результат действия одного или нескольких из трех групп причинных факторов:
1) физического характера (ионизирующая радиация);
2) химического характера (чаще лекарственные: левомицетин, бутадион, аминазин, цитостатики);
3) биологического происхождения (чаще вирусы: инфекционный гепатит, инфекционный
мононуклеоз).
Патогенез. Любой из указанных выше механизмов (или их комбинация) обусловливает
нарушение пролиферации и/или гибель стволовых гемопоэтических клеток, включая эритропоэтические, что и ведет к гипо- или апластическим анемиям.
Наследственная апластическая анемия. Впервые описана Фанкони в 1927 г. Причина —
наследуемый по рецессивно-аутосомному типу дефект гемопоэтических клеток.
Патогенез — нарушение процессов репарации ДНК стволовых клеток, для которых характерна повышенная мутабельность.
Проявления. В костном мозге значительное уменьшение числа ядросодержащих клеток
миелоидного ряда. Одновременно нередко обнаруживается увеличение числа лимфоидных
клеток различной степени зрелости.
В периферической крови чаще всего — панцитопения, т.е. снижение числа всех видов
форменных элементов крови. Исключением может быть нормальное число лимфоцитов.
Содержание Нв в каждом эритроците в норме (нормохромия), однако общая концентрация
его в крови резко снижается (в связи с эритропенией), достигая нередко уровня 20–30 г/л.
Количество ретикулоцитов снижается.
Многие эритроциты превышают нормальный размер (макроцитоз, анизоцитоз) в связи с
элиминацией незрелых клеток из костного мозга. Продолжительность жизни эритроцитов
снижается.
Клинически — признаки гипоксии, тромбоцитопении (кровотечения), лейкопении (инфекции).
В12-дефицитная анемия. Впервые эту разновидность ДА описал Аддисон в 1849 г., а затем в 1872 г. Бирмер, назвавший ее «прогрессирующей пернициозной» (злокачественной)
анемией.
Причины: нарушение поступления с пищей в организм витамина В12 или нарушение его
усвоения.
Эти анемии протекают тяжело и трудно поддаются лечению. Напомню, что В12 содержится в животных продуктах (яйца, сыр, мясо, печень, молоко). В этих тканях он связан с белком. При кулинарной обработке, а также в желудке (под влиянием ферментов) он освобождается от белка. В свободном состоянии В12 образует комплекс с синтезирующимся в желудке
гликопротеином (внутренний фактор Кастла) и в таком виде всасывается в кровь. Только 1 %
витамина всасывается без участия внутреннего фактора. Запасы витамина в организме велики: 2–5 мг. В основном он депонирован в печени. В связи с этим дефицит витамина при
значительном снижении его потребления и усвоения развивается лишь через 3–6 лет.
Недостаток витамина в результате снижения его всасывания может быть следствием: 1)
уменьшения или прекращения синтеза внутреннего фактора (не исключен аутоиммунный
механизм повреждения); 2) нарушения всасывания комплекса витамин + гликопротеин в
подвздошной кишке; 3) повышенного расходования витамина, «конкурентного» использования его в кишечнике микробами.
Неусвоение В12 в кишечнике может быть обусловлено паразитарной инфекцией. Конкурентом хозяина по отношению к витамину является широкий лентец. Вспомогательным
диагностическим признаком дифилоботриозной анемии служит возникающая при этом
эозинофилия. Парентеральное введение В12 в количестве, потребляемом лентецом, способно
вызвать у хозяина ремиссию. Однако присутствие лентеца не всегда вызывает мегалобластную анемию. Так, фиксация паразита ниже подвздошной кишки — основного места всасывания В12, не приводит к развитию анемии.
Патогенез. Недостаток витамина В12 любого происхождения обусловливает нарушение
синтеза нуклеиновых кислот в эритрокариоцитах, а также обмена жирных кислот в них и в
клетках других тканей.
Проявления. В костном мозге обнаруживается в большем или меньшем количестве мега-
лобласты (d > 15 мкм), а также мегалокариоциты. Нарушается дифференцировка и других
клеток миелоидного ряда.
В периферической крови значительно снижается число эритроцитов, иногда до 0,7-0,8
х1012/л. Они большего размера, овальной формы, без центрального просветления. Как правило, встречаются мегалобласты. Во многих эритроцитах обнаруживаются остатки ядерного
вещества (тельца Жолли) и нуклеолеммы (кольца Кебота). Характерны анизоцитоз и пойкилоцитоз. Эритроциты избыточно насыщены Нb. ЦП=1,1–1,3. Однако общее содержание Нb в
крови существенно снижено в связи с уменьшением числа эритроцитов. Количество ретикулоцитов чаще снижено, как правило, наблюдается лейкопения (за счет нейтрофилов). В связи
с повышенным гемолизом — билирубинемия.
В12-дефицитная анемия сопровождается и другими признаками авитаминоза: в связи с
нарушением деления и созревания клеток наибольшие изменения в слизистых оболочках
ЖКТ. Это сопровождается глосситом, формированием «полированного» языка (атрофия его
сосочков), стоматитом, гастроэнтероколитом и неврологическим синдромом (вследствие
изменений в нейронах). Все это усугубляет течение анемии.
Фолиево-дефицитные анемии. При дефиците поступления (много в мясе, печени, дрожжах) запасы ее в организме исчерпываются в течение 3–4 месяцев. Всасывается в верхнем
отделе тонкого кишечника.
Причины развития — недостаточность поступления и всасывания фолиевой кислоты.
Патогенез. Недостаточность фолиевой кислоты вызывает нарушение синтеза и структуры
ДНК. Это приводит к переходу нормобластического типа кроветворения на мегалобластический. Следовательно, проявления похожи на те, что при В12-дефицитной анемии. Однако
отсутствует гастроэнтероколит и неврологический синдром.
Необходимо подчеркнуть, что В12- и фолиево-дефицитные анемии развиваются изолированно и весьма редко сочетанно. Во многом патогенез их сходен, но вместе с тем имеет и
существенные различия. В связи с чем неверно ставить знак равенства между этими разновидностями мегалобластических анемий (В12- и фолиево-дефицитной). Эта неточность в
названии и классификации приводит к тому, что больным с мегалобластической анемией
назначают одновременно витамин В12 и фолиевую кислоту, хотя в этом нет необходимости.
Терапия анемий, связанных с дефицитом В12 и фолиевой кислоты, заключается в парентеральном введении этих витаминов (при дифилоботриозе — удаление паразита). Пероральное
введение названных витаминов неэффективно, поскольку начальным этапом этих анемий
является нарушение усвоения данных витаминов в кишечнике.
Железодефицитная анемия. Встречается наиболее часто у человека. Составляет 2/3 от
всех разновидностей анемий. В организме взрослого 4–5 г железа в составе различных белков. Основная часть (58 %) в Нb, 28 % — в мышцах, 8 % — в печени. После всасывания в
кишечнике Fe попадает в плазму крови, где связывается с белком — трансферрином. Он
доставляет Fe эритрокариоцитам костного мозга. Он же транспортирует в костный мозг Fe от
клеток паренхиматозных органов и макрофагов. Железо доставляется к митохондриям, где
оно соединяется с протопорфирином и участвует в образовании гема.
Причиной железодефицитных ДА является превышение потерь организмом железа в сравнении с его поступлением. При этом уменьшается содержание железа в плазме крови, костном мозге и в тканевых депо.
Железодефицитные анемии возникают при следующих состояниях:
1) хронических кровопотерях;
2) повышенной потребности в железе на фоне его экзогенной недостаточности (при беременности, лактации);
3) повышенном потоотделении (с потом выводится много железа). Например, при длительных значительных физических нагрузках, проживании в жарком климате, работе в горя-
чих цехах;
4) неусвоении железа организмом: при ахлоргидрии (HCL ионизирует железо, что необходимо для его усвоения); при авитаминозе С (витамин C стабилизирует железо в двухвалентном состоянии, а трехвалентное железо не усваивается); при энтеритах и массивной резекции
тонкой кишки;
5) у новорожденных при длительном однообразном (с дефицитом железа) вскармливании.
Патогенез. Дефицит железа в плазме крови и клетках организма обусловливает снижение
его содержания в митохондриях эритрокариоцитов костного мозга. Это тормозит синтез гема,
соединение его с глобином и, следовательно, образование Hb.
Одновременно нарушается синтез других железосодержащих соединений как в эритроцитах, так и в других клетках (цитохромы, каталазы, пероксидазы). Это обусловливает снижение резистентности к повреждающему действию перекисных соединений, повышает их
гемолиз и снижает продолжительность жизни.
Проявления. В костном мозге сохраняется нормобластический тип кроветворения, часто
наблюдается умеренная гиперплазия клеток красного ростка гемопоэза.
В периферической крови снижается количество эритроцитов и содержание Нb (до 30–40
г/л). ЦП снижается до 0,6. Количество ретикулоцитов различно: от нормы до сниженного
(при хроническом течении) или повышенного (на начальных этапах). Характерны пойкилоцитоз, анизоцитоз (много микроцитов), наличие «теней» эритроцитов (снижено содержание в
них Нb). Уровень железа в плазме снижен (сидеропения) до 1,8–7,2 мкмоль/л (N 12–30
мкмоль/л).
При значительном дефиците железа в организме наблюдается извращение вкуса, мышечная слабость, выпадение волос, ломкость ногтей, трещины кожи, атрофический гастрит.
Принципы и методы терапии гемолитических анемий: 1) устранение причины гемолиза (прекращение действия гемолиза литических факторов); 2) устранение эритропении (спленэктомия); 3) предотвращение гемосидероза (применение железосвязывающихпрепаратов,
веществ, выводящих железо из организма); 4) устранение гипоксии (переливание эритроцитной массы, антигипоксанты, антиоксиданты); 5) коррекция КЩР (введение буферных растворов); 6) устранение последствий гемолиза (коррекция функции сердечно-сосудистой
системы, почек, печени).
Принципы и методы терапии ДА: 1) устранение причины нарушения деления эритроцитов (прекращение действия повреждающих факторов, введение дефицитных факторов); 2)
устранение
гипоксии;
3) предотвращение гемосидероза; 4) коррекция КЩР; 5) устранение последствий гипоксии.
ГЛАВА
НАРУШЕНИЯ И ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ЛЕЙКОЦИТОВ.
ГЕМОБЛАСТОЗЫ
В крови здорового человека в условиях покоя до приема пищи содержится от 4 до 9 х10 9/л
лейкоцитов. Большее число лейкоцитов находится за пределами сосудистого русла — в
тканях, где они участвуют в реализации реакций иммунного надзора.
Выделяют следующие типовые формы изменения общего количества лейкоцитов в крови:
1. Лейкопении. 2. Лейкоцитозы. 3. Лейкемоидные реакции. Все они, в отличие от лейкозов,
как правило, не являются самостоятельными заболеваниями, а относятся к числу реакций
системы лейкоцитов, развивающихся при различных болезнях, патологических процессах и
состояниях.
Очень кратко охарактеризую две последние формы.
Лейкоцитозы
Это состояние, характеризующееся увеличением числа лейкоцитов в единице объема крови > 9 х109/л.
Причины. Лейкоцитозы развиваются вследствие воздействия на организм разнообразных
факторов физического (радиационное воздействие в малых дозах), химического (алкоголь,
некоторые лекарства) и биологического характера (микробы, вирусы, комплекс А-Т, БАВ и
тд.) эндогенного и экзогенного происхождения.
Механизмы развития: 1) стимуляция нормального процесса лейкопоэза и выход лейкоцитов из гемопоэтической ткани в периферическую кровь; 2) опухолевая активация лейкопоэза
при лейкозах; 3) перераспределение лейкоцитов в сосудистом русле; 4) гемоконцентрация.
Усиление лейкопоэза в результате действия причинного фактора обычно является следствием повышения уровня либо активности гуморальных стимуляторов лейкопоэза: лейкопоэтинов, колониестимулирующих факторов, либо снижения содержания ингибиторов пролиферации и индукторов дифференцировки клеток. При этом наблюдается увеличение числа
пролиферирующих клеток лейкопоэтической ткани, сочетающееся, как правило, с дифференцированием их в зрелые лейкоциты. Лейкоцитозы с таким механизмом развития называют
регенераторными, «истинными» или «абсолютными» в отличие от перераспределительных
(«ложных», «относительных»), при которых отмечается локальное увеличение числа лейкоцитов в каком-либо сосудистом регионе без признаков гиперплазии лейкопоэтической ткани
и увеличения общего числа лейкоцитов в крови. Это может наблюдаться после значительной
физической нагрузки («миогенный» лейкоцитоз), при травматическом, гемотрансфузионном,
анафилактическом шоке (увеличение числа лейкоцитов в микрососудах легких, печени,
кишечника).
Перераспределительный лейкоцитоз носит временный характер и не сопровождается возрастанием числа молодых клеток.
Гемоконцентрационный лейкоцитоз — это следствие гипогидратации организма различного происхождения (диареи, повторной рвоты, полиурии). При этом в единице объема
крови возрастает не только число лейкоцитов, но и других форменных элементов.
Проявления. В периферической крови лейкоцитозы проявляются равномерным увеличением всех форм лейкоцитов или (чаще) преимущественно отдельных их видов: лимфоцитов,
моноцитов, гранулоцитов. Это в большей мере определяется характером причинного фактора. Так, при аллергических реакциях отмечается обычно эозинофильный лейкоцитоз. Метаболиты и компоненты микробов, продукты распада клеток стимулируют миелопоэз и элиминацию в кровь гранулоцитов.
Истинные лейкоцитозы сопровождаются изменениями в лейкоцитарной формуле, связанными с увеличением в крови числа имеющихся и в норме молодых форм клеток и/или появлением тех, которые в норме отсутствуют. В таком случае говорят об изменении соотношения зрелых и незрелых форм лейкоцитов — об ядерном сдвиге гранулоцитов (чаще нейтрофилов) влево или вправо (термины связаны с расположением молодых нейтрофилов в левой
части формулы). Повышение количества молодых и незрелых форм нейтрофилов обозначается как ядерный сдвиг влево, увеличение числа гиперсегментированных ядерных форм —
как ядерный сдвиг вправо (последний еще называют дегенеративным ядерным сдвигом
вправо).
Ядерный сдвиг влево разделяют на несколько степеней. О гипорегенеративном сдвиге говорят в случае увеличения содержания п/я нейтрофилов выше нормы — 6 % на фоне умеренного (10–11х109/л) лейкоцитоза. Регенеративный сдвиг характеризуется увеличением выше
нормы процентного содержания п/я нейтрофилов и появлением метамиелоцитов на фоне
более высокого лейкоцитоза (13–18 х109/л). Гиперрегенеративный сдвиг свидетельствует о
выраженной гиперплазии миелоцитарного ростка лейкопоэтической ткани. Он сопровождается значительным увеличением уровня п/я нейтрофилов, наличием в крови большого числа
метамиелоцитов, а также появлением миелоцитов и даже промиелоцитов. Общее число
лейкоцитов при этом повышается до 20–25 х109/л, но может оставаться и нормальным.
В большинстве случаев лейкоцитоз сочетается с активацией функций лейкоцитов, в частности их фагоцитарной активности. Это способствует повышению специфической и неспецифической резистентности организма, отдельных его органов и тканей.
Однако лейкоцитоз, развивающийся при лейкозе в результате гиперплазии лейкопоэтической ткани опухолевой природы, сопровождается снижением функциональной активности
лейкоцитов.
Лейкемоидные реакции. Относятся к числу типовых процессов в системе лейкоцитов,
характеризующихся значительным увеличением числа их различных незрелых форм (вплоть
до бластных клеток) и, как правило (но не всегда), повышением общего количества лейкоцитов в периферической крови. Такое название реакции получили в связи с тем, что изменения
в крови похожи на те, что имеются при лейкозах, однако они не трансформируются в тот
лейкоз, на который похожи.
Причины. Как правило, это реакция на внедрение в организм агентов биологического характера: вирусов, микробов, паразитов. А также веществ, появляющихся при иммунных
процессах, распаде тканей и т.д.
Проявления. Характеризуются значительным увеличением числа незрелых форм лейкоцитов, нередко включая бластные клетки, обычно одного-двух отдельных видов лейкоцитов. По
клеточному составу выделяют: миелоцитарные, моноцитарные, лимфоцитарные и смешанные формы лейкемоидных реакций. В зависимости от общего числа лейкоцитов в единице
объема крови лейкемоидные реакции подразделяют на лейкопенические (число лейкоцитов <
4 х109/л), алейкемические (нормальное количество лейкоцитов), лейкемические (при их
числе до 50–80 х109/л и выше).
Значение. Если сопровождаются увеличением количества зрелых форм — имеют защитное
значение (усиливается фагоцитоз). В случае преобладания незрелых форм — резистентность
организма снижается.
Лейкоцитарная формула. Подробно этот вопрос рассмотрим в курсе физиологии.
Напомню, что лейкоцитарная формула отражает соотношение различных видов циркулирующих лейкоцитов в крови.
Важное уточнение — при характеристике изменений состава лейкоцитов следует оценивать как относительное, так и обязательно абсолютное их содержание. Во многих случаях
направленность этих изменений совпадает. Часто встречается, например, относительная и
абсолютная нейтрофилия. Однако отклонения относительного (процентного) содержания
клеток не всегда отражают изменение их истинного, абсолютного числа в единице объема
крови. Например, относительная нейтрофилия может сочетаться с абсолютной нейтропенией
(содержание нейтрофилов может быть равно 80 %, а общее число лейкоцитов составляет
лишь 1,0 х109/л).
При общей оценке состояния периферической крови нужно ориентироваться на абсолютные, а не на относительные величины, поскольку первые отражают истинное содержание тех
или иных видов лейкоцитов в крови, а вторые — только соотношение различных клеток
между собой и фактически необходимы лишь для расчета соответствующих абсолютных
чисел.
Гемобластозы
Гемобластозами обозначают опухоли, возникающие из кроветворных клеток. К гемобластозам относят две разновидности опухолей: лейкозы и гематосаркомы. Лейкозы представляют собой опухоли, диффузно поражающие гемопоэтическую ткань костного мозга. Долгое
время в качестве синонима термина «лейкоз» использовался термин «лейкемия» — «белокровие», предложенный Р. Вирховым. Сейчас от него отказались в связи с тем, что к лейко-
зам относятся (помимо опухолей, поражающих лейкопоэтический росток) также новообразования из эритро- и мегакариопоэтических ростков кроветворной ткани. Кроме того, термин
«лейкемия» подразумевает и увеличение числа лейкоцитов в крови, что при лейкозах наблюдается не всегда.
Уровень заболеваемости лейкозами в разных странах колеблется от 3 до 10 человек на
100 000 населения. При этом мужчины болеют различными формами лейкоза в 1,5 раза чаще,
чем женщины. Максимальный уровень заболеваемости хроническими лейкозами отмечается
у людей старше 40–50 лет, а острыми — в возрасте до 10–18 лет.
Гематосаркомы также происходят из кроветворных клеток, но находятся вне костного
мозга. Кроме того, гематосаркомы, в отличие от лейкозов, характеризуются местным, локальным ростом. Их клетки не распространяются по системе кроветворения (до этапа метастазирования). Однако лейкозы и гематосаркомы могут «переходить» друг в друга: метастазирование лейкозных клеток за пределы костного мозга (в лимфоузлы, селезенку, миндалины) приводит к развитию гематосарком и наоборот — попадание клеток гематосарком в
костный мозг обусловливает развитие лейкоза.
Этиология и патогенез гемобластозов. Причинами гемобластозов, как и других опухолей, являются канцерогенные агенты химической, физической и биологической природы.
Одно из важных условий, способствующих возникновению гемобластозов, — «наследственно-генетический» фактор. Об этом свидетельствуют, в частности: 1) наличие так называемых «лейкозных семей», 2) частое развитие лейкозов у людей с патологией хромосом (при
трисомии 21-й пары, синдроме Дауна лейкоз бывает в 18–20 раз чаще), 3) высокая частота
структурных изменений в хромосомах лейкозных клеток. Другим условием, способствующим реализации действия канцерогенных факторов, служит низкая активность антиканцерогенных механизмов противоопухолевой резистентности организма.
Трансформация нормальных гемопоэтических клеток в опухолевые является следствием
изменения в геноме, обеспечивающим «переключение» нормальной генетической программы
на программу формирования опухолевого атипизма. При этом под действие канцерогена
опухолевой трансформации попадает одна гемопоэтическая клетка, затем дающая в процессе
пролиферации начало клону «однотипных» гемобластозных клеток. Важное условие, способствующее опухолевой трансформации клеток гемопоэтической ткани, — это снижение
активности антимутационных механизмов противоопухолевой защиты (первичный или
вторичный иммунодефицит).
Характеристика атипизма гемобластозов. В основе формирования атипизма гемобластозов лежит процесс опухолевой прогрессии. Опухолевая прогрессия по своему существу
является механизмом нарастания степени злокачественности опухолевых клеток. Повышенная и постоянная изменчивость свойств опухолей, обусловливая их гетерогенность, создает
условия для все большей приспособленности их клеток к условиям среды, включая и возможность «ускользания» от цитостатической терапии.
К числу основных проявлений опухолевой прогрессии гемобластозов относят следующие:
1) трансформацию гемобластозов из моноклоновых в поликлоновые; 2) переход лейкозов от
алейкемической формы к лейкемической; 3) метастазирование гематосарком в костный
мозг — «лейкемизация» их; 4) метастазирование лейкозных клеток во внекостно-мозговую
гемопоэтическую ткань, а также — вне органов гепоэза; 5) угнетение нормальных ростков
кроветворной ткани с развитием анемии, тромбоцитопении; 6) снижение числа относительно
дифференцированных опухолевых клеток и увеличение бластных их форм;
7) утрату ферментной специфичности лейкозных клеток; 8) нарастание признаков клеточного
атипизма; 9) формирование устойчивости к воздействию противоопухолевых агентов. Процесс опухолевой прогрессии является основой формирования атипизма роста, обмена, функции и структуры гемобластозов.
Атипизм роста. В костном мозге при лейкозах обнаруживают клетки, относящиеся к двум
качественно разным типам гемопоэза: нормальному и лейкозному. Кроме того, выявляются
признаки патологического «омоложения» состава гемопоэтических клеток. Это отражает
процесс диффузного увеличения числа делящихся лейкозных костно-мозговых клеток, в
основном I–III классов, сопровождающегося нарастанием количества атипичных бластных и
молодых клеток гемопоэтической ткани.
В периферической крови происходит следующий комплекс изменений:
1) нередко наблюдается лейкемическая картина крови, характеризующаяся увеличением
количества лейкоцитов разной степени зрелости: бластных форм и их предшественников,
молодых клеток. Этому способствует увеличение проницаемости (в условиях опухолевого
процесса) гистогематического барьера, который в норме препятствует элиминации незрелых
и бластных клеток из костного мозга в кровь.
В зависимости от общего количества лейкоцитов и наличия бластных клеток в единице
объема крови выделяют четыре формы лейкоза: лейкемическую, когда число лейкоцитов
9/л и обнаруживается большое количество бластных форм лейкозных
больше 50–
9
9/л,
при наличии большого количества бластных клеток; лейкопеническую, когда число лейкоцитов ниже нормы и обнаруживаются единичные бластные лейкозные клетки; алейкемическую, при которой количество лейкоцитов в периферической крови нормально, а также
отсутствуют бластные клетки. В данном случае увеличение количества атипичных лейкоцитов, их бластных и молодых форм выявляется в ткани костного мозга.
2) для острого миелобластного лейкоза (очень частая форма) характерно наличие признака
«Hiatus leukaemicus» — лейкемического «провала». Он характеризуется наличием в крови, с
одной стороны, бластных и молодых лейкозных клеток (чаще нейтрофильного ряда), с другой — зрелых сегментоядерных нейтрофилов и с третьей — отсутствием одной или нескольких переходных форм, например, миелоцитов, промиелоцитов. Причина — торможение или
блок процесса созревания лейкозных клеток. Это характерное проявление атипизма дифференцировки опухолевых клеток вообще;
3) при хроническом миелолейкозе отсутствует признак лейкемического «провала», но, как
правило, наблюдается так называемая «эозинофильно-базофильная ассоциация», которая
характеризуется одновременным существенным увеличением количества базофилов и эозинофилов в периферической крови. Это следствие того, что образуется большое количество
атипичных бластных клеток и их предшественников миелоцитарного «ростка» гемопоэза. Из
них созревает соответственно и большее количество зрелых форм лейкозных гранулоцитов (в
том числе эозинофилов и базофилов, которые в норме обнаруживаются в небольшом количестве);
4) спутником большинства лейкозов является анемия. Степень ее интенсивно нарастает
при острых формах лейкозов. При хронических лейкозах анемия прогрессирует медленно.
Причины развития анемии: а) подавление пролиферации клеток нелейкозногоэритропоэтического «ростка» гемопоэза лейкозными клетками (в частности их метаболитами), а также интенсивным потреблением лейкозными клетками субстратов обмена веществ;
б) торможение деления нормальных стволовых клеток, в том числе дифференцирующихся в
эритроциты;
5) развитие лейкозов часто сопровождается выраженной тромбоцитопенией. Причины те
же, что и при анемии;
6) тромбоцитопения и эритропения обусловливают снижение свертываемости крови. Мы
знаем, что тромбоциты и эритроциты содержат большинство факторов свертывания;
7) геморрагический синдром. Проявляется частыми кровотечениями, в том числе в полости тела и полые органы (желудок, кишечник, мочевой пузырь). Причина — снижение свертываемости крови, а также «разрыхление» стенок сосудов в связи с образованием в них
метастазов (гематосарком). Это биохимический атипизм, он проявляется в следующем: а)
прекращается синтез в лейкозных клетках отдельных ферментов или, напротив, образуются
новые, ранее отсутствовавшие в этих клетках энзимы. Например, нарастание степени «малигнизации» миелолейкоза сопровождается утратой опухолевыми клетками маркерных
ферментов: кислой фосфатазы, миелопероксидазы; б) развиваются пара- и диспротеинемии.
Парапротеинемия характеризуется появлением в крови иммуноглобулинов, синтезируемых
атипичными В-лимфоцитами, которые отличаются от нормальных по биохимическому
составу. Примером могут быть аномальные моноклоновые иммуноглобулины: свободные
легкие цепи (белок Бенс–Джонса); «полумолекулы» иммуноглобулинов, состоящие из отдельных белковых цепей без дисульфидных связей.
В основе дис- и парапротеинемий лежит изменение генетической информации в атипичных лимфоцитах (экспрессия ранее «молчавших» или подавление «активированных» генов).
Структурный атипизм. Проявляется, с одной стороны, тканевым атипизмом — это изменение соотношения числа клеток (лейкозных) с другими клетками гемопоэтической ткани, а с
другой — клеточным атипизмом (нарушением структуры отдельных клеток). Последний
характеризуется увеличением объема клеток, изменением формы (уродливые клетки), нарастанием объема ядра, изменением числа, формы и объема субклеточных структур.
Главная причина формирования тканевого и клеточного атипизма лейкозов — изменения в
геноме, что сопровождается нарушением синтеза нуклеиновых кислот, белков и липидов,
необходимых для пластических процессов.
Функциональный атипизм. Характеризуется расстройством функций лейкозных клеток:
1) нарушением функционирования опухолевых клеток, относящихся к иммунокомпетентной системе (Т,-В-лимфоциты). Проявляется снижением фагоцитарной активности лейкоцитов, нарушением механизмов реализации клеточного и гуморального иммунитета. Все это
обусловливает развитие иммунодефицита и, следовательно, снижение противоинфекционной
устойчивости организма (часто развивается сепсис, фурункулез, пневмонии);
2) снижением специфических функций атипичных эритроцитов и тромбоцитов, соответственно при эритромиелозе, мегакариобластном и мегакариоцитарном лейкозах. Как следствие — развитие анемии, нарушение гемостаза с формированием тромбогеморрагического
синдрома.
Совокупность указанных изменений при опухолевом атипизме лейкозных клеток приводит
к ряду других проявлений, в частности, к развитию лихорадочных состояний, наблюдаются
они у 60 % пациентов с лейкозами. Это следствие повышенного лизиса атипичных лейкоцитов, сопровождающегося высвобождением из них интерлейкина-1. Повышение температуры
тела нередко возникает из-за развивающейся инфекции.
Кроме того, лейкозы характеризуются нарушением течения адаптивных процессов и реакций. Например, воспаление у пациентов с лейкозами протекает с преобладанием альтеративных, экссудативных и язвенно-некротических реакций (следствие депрессии иммунных
механизмов, гипопротеинемии).
Виды лейкозов
Единой, общепринятой классификации лейкозов на сегодняшний день не разработано. В
связи с этим они условно дифференцируются по нескольким признакам.
I. По виду клетки — «родоначальницы» лейкоза:
А. При острых лейкозах: миелобластный, лимфобластный, монобластный (миеломонобластный), эритромиелоз (эритролейкоз), мегакариобластный, плазмобластный, промиелоцитарный, недифференцируемый (морфологическими методами).
Б. При хронических лейкозах: миелолейкоз, лимфолейкоз, моноцитарный (миеломоноцитарный), эритромиелоз, эритремия, мегакариоцитарный.
Судя по названиям, понятно, что для острых лейкозов характерно наличие бластных и молодых лейкозных клеток. Хронические лейкозы являются более «зрелоклеточными» опухолями.
II. По общему количеству лейкоцитов и наличию бластных клеток в периферической
крови: лейкемические, сублейкемические, лейкопенические, алейкемические.
Характеристика этих видов приведена выше.
III. По дифференцируемости лейкозных клеток:
1) морфологически дифференцируемые;
2) морфологически не дифференцируемые, но дифференцируемые по цитохимическим
признакам (выявление пероксидазы, кислой фосфатазы, полисахаридов в лейкозных миелобластах; отсутствие реакций на пероксидазу и липиды в лимфобластах и т.д.);
3) морфологически и цитохимически не дифференцируемые.
IV. По течению и выраженности опухолевой прогрессии лейкозов:
1. Острые: 1) длительность течения лейкоза: обычно до 2–8 месяцев (при успешном лечении ремиссии > 5–10 лет); 2) в периферической крови: большое число бластов, лейкемический провал (при миелобластном лейкозе), признаки умеренной, но быстро нарастающей
анемии, тромбоцитопении; 3) выраженная опухолевая прогрессия.
2. Хронические: 1) длительность течения, как правило, >2–4 лет (при усиленном лечении
ремиссии >15–20 лет); 2) в периферической крови немного бластных клеток; 3) опухолевая
прогрессия выражена незначительно.
Итак, лейкозы и лейкемоидные реакции по своему существу — качественно различные
явления. Необходимо уяснить, что лейкемоидные реакции не переходят в лейкоз, с которым
они морфологически сходны.
ГЛАВА
НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА
Гемостаз — система обеспечения и сохранения жидкого состояния крови и ОЦК путем
предупреждения и остановки кровотечений.
Биологическое значение этой системы — поддержание гомеостаза путем обеспечения
нормального кровоснабжения органов и сохранения необходимого ОЦК.
Механизмы гемостаза, фазность происходящих при этом процессов хорошо известны из
курса физиологии. Напомню лишь, что система гемостаза очень сложна. Она включает в себя
десятки факторов, обеспечивающих функционирование свертывающих, противосвертывающих и фибринолитических механизмов. Факторы системы гемостаза (прокоагулянты, антикоагулянты, ингибиторы антикоагулянтов и др.) содержатся, как правило, в неактивном
состоянии в плазме, клетках крови и сосудистой стенке.
Нарушения функций системы гемостаза называют коагулопатиями.
Различают следующие их формы: 1) чрезмерное повышение свертываемости крови, что
выражается усилением процесса тромбообразования — гиперкоагуляция; 2) значительное
понижение свертываемости крови, что выражается ослаблением процесса коагуляции ее
белков и формирования тромба — гипокоагуляция;
3) двухфазное нарушение свертываемости крови, при котором фаза гиперкоагуляции, сопровождаясь интенсивным потреблением прокоагулянтов, переходит в фазу гипокоагуляции
— так называемая коагулопатия потребления.
Дадим краткую характеристику каждой из форм коагулопатий.
Гиперкоагуляция. Тромботический синдром
Повышение свертываемости крови и тромбообразования может происходить в результате:
1) повышения концентрации в крови прокоагулянтов; 2) чрезмерной активации прокоагулянтов, т.е. повышенного образования активированных факторов свертывания; 3) снижения
концентрации или угнетения активности антикоагулянтов; 4) снижения концентрации или
угнетения активности фибринолитических факторов. Первый путь развития гиперкоагуляции
— наиболее редкий. Даже в нормальных условиях прокоагулянтов в крови содержится
гораздо больше, чем необходимо для свертывания крови. Однако этот «потенциал» прокоа-
гулянтов сдерживается активностью антикоагулянтов и фибринолитических факторов. Тем
не менее встречаются случаи, когда гиперкоагуляция связана со значительным повышением
концентрации плазменных или тромбоцитарных прокоагулянтов (при выраженной гиперпротромбинемии, гиперфибриногенемии, тромбоцитозе). В основе обычно лежит избыточный
синтез прокоагулянтов, усиление тромбоцитопоэза или выраженная гемоконцентрация.
Второй путь встречается гораздо чаще. Причинами выступают тяжелая травма, оперативное вмешательство, ожоги, массивный гемостаз, шок, сепсис и др. Гиперкоагуляция при
перечисленных патологических состояниях может достигать крайней степени в виде так
называемого синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВСсиндрома), характеризующегося образованием множественных тромбов как в магистральных
сосудах, так и в микроциркуляторном русле.
Большое практическое значение имеют третий и четвертый пути формирования повышенной свертываемости крови. Например, тяжелый тромботический синдром развивается при
дефиците антитромбина III (синтез нарушается при заболеваниях печени и почек, при злокачественных опухолях или генетическом дефекте). Он может быть обусловлен недостатком
основного компонента фибринолитического механизма — плазминогена или дефицитом его
активаторов, а также, напротив, избытком ингибиторов фибринолиза (антиплазминов и др.).
Причины нарушения выработки фибринолитических факторов выявляются не всегда, однако
во многих случаях расстройства фибринолиза связаны с повреждением стенок сосудов (при
васкулитах, атеросклерозе и т.д.), ростом злокачественных опухолей, токсикозами.
Возможно лекарственное происхождение гиперкоагуляции крови. Например, гепарин и
фибринолитические препараты, применяемые при лечении тромбозов, в случае длительного
использования или сразу после их отмены могут провоцировать гиперкоагуляцию, поскольку
первый из них в процессе своего действия снижает содержание антитромбина III в плазме, а
вторые аналогичным образом действуют на уровень плазминогена. Этим же объясняется
появление «рикошетных» тромбов в процессе лечения тромботического синдрома гепарином
или фибринолитическими препаратами. Другой пример: длительный прием гормональных
противозачаточных препаратов (препараты только с высокой дозой гормона) обусловливает
усиление агрегационной способности тромбоцитов и снижение уровня антитромбина III.
Сам по себе тромботический синдром представляет значительную опасность для организма. При нем всегда существует угроза эмболии.
Характер и тяжесть расстройств кровообращения при тромбозе определяются количеством, диаметром и типом пораженных сосудов, скоростью формирования тромба. Последствия зависят также во многом от значимости пораженного органа для жизнедеятельности
организма.
Гипокоагуляция. Геморрагический синдром
В основе снижения свертываемости крови лежат следующие механизмы: 1) снижение концентрации в крови прокоагулянтов; 2) недостаточная активация прокоагулянтов; 3) повышенная концентрация или чрезмерная активация антикоагулянтов; 4) повышенная концентрация или чрезмерное усиление активности фибринолитических факторов.
Дефицит прокоагулянтов (первый механизм) встречается очень часто. Он может быть обусловлен тромбоцитопенией, тромбоцитопатией, недостаточным или нарушенным синтезом
различных плазменных факторов свертывания, чрезмерно повышенным потреблением данных факторов в процессе коагуляции.
I. Тромбоцитопении. По патогенезу разделяют на следующие виды:
1) связанные с повышенным разрушением тромбоцитов в результате: а) иммунных конфликтов; б) механического разрушения (спленомегалии);
2) связанные с недостатком образования тромбоцитов вследствие: а) снижения пролиферации унипотентных клеток костного мозга — предшественниц тромбоцитов (апластические
анемии); б) замещения костного мозга опухолевой тканью; в) недостатка витамина В12 и
фолиевой кислоты;
3) связанные с повышенным их потреблением (обычно при множественном тромбозе).
Наиболее частой причиной тромбоцитопений является повышенное разрушение клеток. При
этом обычно обнаруживают наследуемый дефект структуры мембран тромбоцитов либо
снижение активности ферментов гликолиза или цикла Кребса. Как следствие — значительное
укорочение продолжительности жизни тромбоцитов (несколько часов, вместо 7–10 дней) и
повышение их разрушения в селезенке. Одновременно с этим отмечается увеличение образования тромбоцитов в единицу времени. Причина — повышение уровня тромбоцитопоэтинов
в связи с тромбоцитопенией.
В клинической практике наиболее часто встречаются:
а) лекарственная тромбоцитопения. Диагностируется на основании совпадения во времени
приема препарата и развития тромбоцитопении (может быть вызвана приемом эстрогенов,
тиазидных диуретиков, противоопухолевых средств, этанола и др.);
б) аутоиммунная тромбоцитопения — результат усиленного разрушения тромбоцитов под
действием антитромбоцитарных антител (обычно развивается у здоровых до этого людей);
в) тромбоцитопения беременных. Встречается у 5–10 % беременных и обычно не вызывает
серьезных осложнений у женщины и плода;
г) тромбоцитопения, обусловленная ВИЧ-инфекцией. Тромбоцитопению часто обнаруживают у носителей ВИЧ, и она может быть первым проявлением инфекции;
д) тромбоцитопения, обусловленная трансфузиями. Может развиться после массивных
гемотрансфузий или применения искусственного кровообращения, что обусловлено разведением тромбоцитов в крови или их механическим удалением. Такая тромбоцитопения сохраняется в течение 3–5 суток и поддается коррекции трансфузией тромбоцитов. Признаки
заболевания обычно появляются примерно через 7 суток после переливания крови. Тромбоцитопения этого типа протекает, как правило, тяжело и может сопровождаться внутричерепными кровоизлияниями;
е) тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — более редкий синдром, характеризующийся тромбоцитопеней, микроангиопатической гемолитической анемией, преходящими
неврологическими нарушениями, часто сочетающийся с лихорадкой и поражением почек.
Диагноз ставят на основании симптомов микроангиопатии — фрагментации эритроцитов в
мазках периферической крови, повышения уровня ретикулоцитов и активности лактатдегидрогеназы сыворотки — при отсутствии признаков ДВС-синдрома по лабораторным данным.
Однако нужно помнить, что обычно при содержании тромбоцитов в крови более 50 000 в 1
мкл значительной кровоточивости не наблюдается; если число тромбоцитов превышает
20 000 в 1 мкл и отсутствуют нарушения, связанные с факторами свертывания крови или
функцией тромбоцитов, то тяжелые спонтанные кровотечения возникают редко.
II. Тромбоцитопатии. Тромбоцитопатиям (ТП), в отличие от тромбоцитопений, свойственны стабильные, длительно сохраняющиеся функциональные, биохимические и морфологические изменения в тромбоцитах, которые наблюдаются даже при их нормальном количестве и не исчезают при устранении тромбоцитопении, если она сочеталась с дисфункцией
кровяных пластинок.
По происхождению тромбоцитопатии разделяют на: 1) наследственные и врожденные
(первичные); 2) приобретенные (вторичные).
Причины — факторы физического, химического и биологического характера. Виды ТП: 1)
с преимущественным нарушением «контактной» активности: агрегации и/или адгезии тромбоцитов (дизагрегационные ТП); 2) с преимущественным нарушением «свертывающей»
(прокоагулянтной) активности тромбоцитов («дискоагуляционные» ТП).
Патогенез: 1) нарушение синтеза и накопления в тромбоцитах и их гранулах биологически активных веществ: прокоагулянтов, факторов свертывающей и фибринолитической
систем; 2) нарушение реакций «дегрануляции» и «освобождения» тромбоцитарных факторов
в плазму крови; 3) нарушение физико-химических свойств и структуры мембран тромбоцитов (изменение поверхностного заряда, нарушение конформации мембранных гликопротеидов, белков и т.д.).
Примером наследственной дизагрегационной тромбоцитопатии служит тромбоастения
Гланцмана. Впервые эта патология описана в 1918 г. как наследственный, передающийся по
рецессивному аутосомному типу геморрагический диатез, характеризующийся удлинением
времени капиллярного кровотечения (по Дьюку) и отсутствием или резким ослаблением
ретракции кровяного сгустка при нормальном или почти нормальном содержании тромбоцитов в крови. Тип кровоточивости — микроциркуляторный: легкое появление питехий и
экхимозов на коже, снижение резистентности сосудов (положительная проба щипка, баночная), возможны повторяющиеся носовые и десневые кровотечения, меноррагии, кровотечения при удалении зубов и т.д.
Основополагающую роль в происхождении тромбоастении Гланцмана играет отсутствие в
оболочках кровяных пластинок комплекса гликопротеинов (IIb и IIIa), необходимых для
взаимодействия этих клеток со стимуляторами агрегации и фибриногеном. Прогноз при
тромбостении в большинстве случаев благоприятный, но ухудшается при кровоизлиянии в
мозг и в сетчатку глаза. Геморрагический синдром при этой патологии заметно более выражен в детском и юношеском возрасте и у лиц женского пола.
В клинике у некоторых пациентов регистрируются признаки одновременного нарушения
как «контактной», так и «прокоагулянтной» активности тромбоцитов. Так, при синдроме
Вискотта–Олдрича (встречающемся у мальчиков наследственном заболевании, передающемся рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой) отмечается нарушение синтеза и хранения компонентов гранул различного типа, а также освобождения их содержимого. Это сопровождается расстройством адгезивной, агрегационной и прокоагулянтной активности тромбоцитов.
Клинические проявления тромбоцитопатий лишены патогномоничности и обычно заключаются в геморрагическом синдроме.
Нарушение синтеза плазменных факторов. Ряд прокоагулянтов образуется в печени.
Поэтому патология этого органа сопровождается снижением синтеза факторов I (фибриногена), II (протромбина), V (проакцелерина), VII (проконвертина) и др. Отсюда следует, что при
поражениях печени наблюдается гипофибриногенемия, гипопротромбинемия и т.д. Иногда
возникает нарушение синтеза этих факторов. В таких случаях говорят о дисфибриногенемии,
диспротромбинемии и т.д.
Многие из факторов свертывания синтезируются в печени с участием витамина К (факторы II, VII, IX и др.) — это так называемые «витамино-зависимые прокоагулянты». Их синтез
становится резко сниженным при недостаточном уровне в организме этого витамина, что
бывает: 1) при недостаточном образовании витамина К в кишечнике; 2) при патологии печени (отсутствие желчи, нарушение его всасывания в кишечнике); 3) при длительном применении или передозировке антагонистов витамина К (антикоагулянты косвенного механизма
действия).
Уменьшение или аномалии синтеза прокоагулянтов могут быть детерминированы генетически. Пример: гемофилия А — наследственное заболевание, в основе которого лежит дефицит антигемофильного глобулина (ф.VIII). Возможны другие виды гемофилий. Подробно их
характеристика дана в учебниках.
Известен механизм снижения концентрации в крови прокоагулянтов, обусловленный связыванием их аутоантителами (это факторы V, VIII,IX). При этом провоцирующую роль
играют тяжелые заболевания (опухоли, сепсис и др.).
Второй механизм развития гипокоагуляции — недостаточная активация прокоагулянтов
(при их нормальной концентрации) во многом связан со снижением активирующей роли
тромбоцитов (дефицит фактора 3, АДФ). Как правило, наблюдается при выраженной тромбоцитопении или тромбоцитопатии. Нарушение активации прокоагулянтов может быть вызвано
также расстройствами функционирования калликреин-кининовой системы (при болезни
печени, сепсисе, обширном воспалительном процессе или наследственном дефиците компонентов этой системы).
Третий механизм гипокоагуляции связан с нарушениями в системе противосвертывающих
факторов. Например, при анафилактическом шоке, других аллергических реакциях, некоторых лейкозах, лучевой болезни возможно возникновение гипергепаринемии. При патологии
печени может возрастать активность антитромбопластинов. Наконец, при аутоиммунных
заболеваниях описано появление в крови патологических белков, обладающих антикоагулянтной активностью.
Четвертый путь развития гипокоагуляции — чрезмерная активация фибринолитических
механизмов. Массивное выделение в кровь тканевых активаторов плазминогена может
происходить при обширных травмах, ожогах, некрозе тканей, различных токсических состояниях. Аналогичную роль могут сыграть микробные киназы при тяжелых инфекционных
заболеваниях. Гипокоагуляция в условиях избытка плазмина объясняется тем, что он расщепляет не только фибрин и фибриноген, но также факторы свертывания V,VIII и др.
К причинам развития гипокоагуляции (мы уже этого касались) следует добавить действие
группы лекарственных препаратов, применяемых в целях профилактики и лечения состояний
гиперкоагуляции и тромбоза. Это антикоагулянты (гепарин, антагонисты витамина К и др.) и
фибринолитические препараты (фибринолизин, стрептокиназы и др.). Их передозировка или
неправильное назначение опасны развитием гипокоагуляции и геморрагического синдрома.
Кроме того, цитостатики могут вызвать тромбоцитопению и нарушение синтеза прокоагулянтов в печени, а антибиотики — приводить к развитию дисбактериоза кишечника и в связи
с этим к нарушению эндогенного синтеза витамина К и соответствующему гиповитаминозу.
Наконец, многие лекарственные средства могут стать причиной формирования аутоиммунной патологии тромбоцитов.
Геморрагический синдром проявляется наклонностью к повторным кровоизлияниям и
кровотечениям, возникающим после незначительной травмы или даже «самопроизвольно»,
без достаточно заметной самому больному причины. В условиях гипокоагуляции даже небольшие хирургические операции (удаление зуба и др.) могут стать смертельно опасными,
если не проводить профилактической коррекции нарушенной свертываемости крови и не
предпринимать энергичных мер с целью прекращения начавшейся кровопотери.
Если геморрагические проявления у больного существуют постоянно или достаточно часто повторяются, говорят о геморрагическом диатезе (греч. diathesis — предрасположенность, склонность). Геморрагический диатез характерен для наследственных форм гипокоагуляции (гемофилии и др.), наследственных тромбоцитопатий, затяжных тромбоцитопенических состояний, хронических болезней печени и т.д. Острый геморрагический синдром
возникает как осложнение многих форм патологии — посттравматических состояний, лучевой болезни, лейкозов, инфекционных болезней, лекарственной болезни.
Нужно обратить внимание на то, что геморрагический синдром сопровождает не только
состояния гипокоагуляции, но и некоторые формы патологии сосудистой стенки (вазопатии),
например, геморрагический васкулит. В основе этого заболевания лежит воспалительный
процесс, поражающий капилляры и другие мелкие сосуды и вызывающий повышение их
проницаемости (для эритроцитов и тромбоцитов) и нарушение эластичности (повышение
ломкости). Причины вазопатий: 1) инфекционно-токсические; 2) гиповитаминозы (С,РР); 3)
лекарственные препараты.
Исследование коагуляционного гемостаза проводят с помощью тестов, фиксирующих
время образования сгустка в цитратной плазме после добавления кальция, фосфолипидов и
соответствующего активирующего агента. Постановке точного диагноза той или иной формы
коагулопатии, контролю за проводимой терапией помогает исследование коагулограммы
больного — комплексного лабораторного анализа свертывающей системы крови, включающего до 20 различных тестов. В качестве примера остановлюсь лишь на некоторых из них.
1) Время капиллярного кровотечения по Дьюку. Укорочение времени — усиление агрега-
ции тромбоцитов либо увеличение их числа. Удлинение — снижение способности тромбоцитов к агрегации либо снижение числа тромбоцитов. В норме равно 2–5 мин.
2) Протромбиновое время — это время образования кровяного сгустка после добавления
тканевого тромбопластина (тканевого фактора и фосфолипидов) к рекальцифицированной
плазме. В норме ПВ составляет приблизительно 10–18 с, но может значительно колебаться. С
помощью ПВ оценивают активность внешнего и общего механизмов свертывания крови; это
наиболее чувствительный метод диагностики дефицита факторов VII и X. Увеличение ПВ
наблюдается также при дефиците фактора V, протромбина и фибриногена.
3) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) составляет в норме 30–
40 с. Его измеряют как время образования сгустка крови после добавления фосфолипида к
рекальцифицированной плазме, которая была преинкубирована с инертными частицами,
вызывающими контактную активацию внутреннего механизма свертывания. Увеличение
АЧТВ указывает на снижение концентрации факторов VIII, IX,XI или XII на 30 % и более по
сравнению с нормой.
4) Тромбиновое время — это время образования сгустка после добавления в плазму тромбина. В норме оно составляет 14–16 с и может увеличиваться при ДВС-синдроме, гипо- и
дисфибриногенемии. Гепарин тоже вызывает его увеличение, однако действие гепарина
можно нейтрализовать добавлением в плазму протамина сульфата. Отражает состояние
конечного этапа гемокоагуляции — образование фибрина. Укорочение времени — гиперкоагулягия.
5) Продукты деградации фибрина (ПДФ) в сыворотке определяют методом агглютинации
частичек латекса, несущих на себе антитела к ПДФ или фибриногену. Повышенный уровень
ПДФ (>8 мкг/мл) встречается при ДВС-синдроме, тромбоэмболических осложнениях и во
время проведения фибринолитической терапии. Тяжелые заболевания печени могут вызывать
умеренное повышение ПДФ; ложноположительные результаты могут возникать при наличии
ревматоидного фактора.
6)
Этаноловый
тест.
Заключается
в
образовании
сгустка
через
10 мин при температуре не выше 26 °С — качественный показатель скрытой гиперкоагуляции, свидетельствующий о наличии в плазме активированного тромбина.
7) Определение дефицита отдельных факторов свертывания крови основано на изменении
времени образования сгустка в плазме с заведомо известным дефицитом фактора гемостаза
после добавления к ней плазмы больного. Результаты исследования выражают в виде процента от активности смешанной плазмы здоровых доноров. У здоровых лиц активность
факторов свертывания крови колеблется в пределах 60–160 %, однако эти границы должны
определяться независимо в каждой лаборатории.
8) Содержание фактора фон Виллебранда (ФфВ) определяют в тех случаях, когда увеличено время кровотечения, количество тромбоцитов находится в пределах нормы и нет явных
причин дисфункции тромбоцитов. ФфВ синтезируется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами; он образует агрегаты, содержащие от 2 до 40 и более субъединиц. ФфВ необходим для нормальной адгезии тромбоцитов. Определение кофакторной активности ристоцетина основано на способности этого антибиотика стимулировать in vitro взаимодействие ФфВ с
тромбоцитарным гликопротеином. В большинстве случаев болезни фон Виллебранда этот
показатель снижен.
Коагулопатия потребления. Тромбогеморрагический синдром
Коагулопатия потребления — возникает вследствие интенсивного использования основных прокоагулянтов в процессе генерализованного-диссеминированного внутрисосудистого
свертывания крови (ДВС-синдрома). В данном случае одна форма коагулопатии сменяет
другую: фаза гиперкоагуляции (ДВС-синдром) переходит в фазу гипокоагуляции, а тромботический синдром осложняется (дополняется) развитием геморрагического синдрома. Такая
смешанная, сложная форма коагулопатии носит название тромбогеморрагического синдрома
(ТГС).
У детей раннего возраста, особенно новорожденных, отмечается предрасположенность к
развитию ДВС из-за следующих причин: низкого уровня прокоагулянтов, антитромбина III и
плазминогена; быстрой декомпенсации системы микроциркуляции; неэффективного удаления активированных факторов свертывания и продуктов деградации фибрина (ПДФ) фагоцитарной и фибринолитической системой.
Во многих случаях ТГС протекает остро: переход первой его фазы во вторую происходит в
течение десятков минут или нескольких часов. Нередко синдром носит подострый характер;
в этих случаях длительность его измеряется многими часами или несколькими днями.
Однако не всякая гиперкоагуляция «автоматически» влечет за собой достаточно выраженную, в форме геморрагического синдрома, гипокоагуляцию. Гиперкоагуляция должна быть
интенсивной, распространенной; только в этом случае она сопровождается значительным
потреблением прокоагулянтов — у больного развивается тромбоцитопения, гипофибриногенемия, снижение содержания в крови факторов V, VII и др. Кроме эффекта потребления
прокоагулянтов ДВС-синдром дает еще одно изменение гипокоагуляционного характера:
быстрое и диссеминированное тромбообразование сопровождается резкой активацией противосвертывающих и фибринолитических механизмов, т.е. своего рода защитой, противодействующей тромбозу реакцией.
Таким образом, смена фаз ТГС, развитие часто тяжелой гипокоагуляции объясняются неблагоприятным сочетанием трех эффектов первой (гиперкоагуляционной) фазы: 1) значительным потреблением прокоагулянтов; 2) чрезмерной активацией антикоагулянтов; 3)
выраженной стимуляцией фибринолитических механизмов.
Для понимания патогенеза нарушений, развивающихся в организме при ТГС (ДВСсиндроме), необходимо учитывать вовлечение в процесс факторов, сопряженно функционирующих с системой гемостаза (кинины, лейкоциты и система комплемента). Интегрирующей
функцией в этом взаимодействии обладает ф.XII. Его активация не только стимулирует
коагуляцию, но и фибринолитическую систему, и кининообразование. Тканевые протеазы и
плазмин активируют также С1 и С2 компоненты комплемента, а они могут усиливать повреждение клеточных мембран и тем самым обеспечивать дополнительный выход протеаз.
Между указанными факторами устанавливаются не только прямые, но и обратные взаимоусиливающие влияния.
Через комплемент и тромбоцитарные факторы в этот процесс обязательно вовлекаются
лейкоциты, активация которых приводит к дополнительному синтезу и выделению цитокинов (лейкотриены, интерлейкины, фактор активации тромбоцитов и др.) и протеолитических
ферментов. Указанные БАВ способны не только активировать тромбообразование, но и
вызывать генерализованные (или локальные) реакции гладких мышц сосудов, бронхиол,
кишечника. Следовательно, при развитии ДВС-синдрома в кровеносном русле накапливается
большое количество продуктов катаболизма белков и БАВ, обладающих повреждающими и
выраженными токсическими свойствами. Представленные данные явились основанием для
трактовки ДВС-синдрома как своеобразного «протеазного взрыва», с одной стороны, а с
другой — применения терапии, учитывающей необходимость как удаления из крови подобных субстанций (плазмофорез), так и уменьшения интенсивности образования за счет применения ингибиторов протеаз (В.Т. Долгих, 2000).
Наряду с пониманием ТГС как общепатологического генерализованного процесса в литературе появились данные об аналогичном местном синдроме. Вместо термина «местный
ДВС» предлагается использовать понятие «локальное внутрисосудистое свертывание крови в
системе микроциркуляции» (ЛВС). Именно это обстоятельство отличает данный феномен от
тромбоза, развивающегося в крупных сосудах. Но пусковые факторы обоих синдромов
одинаковы. Синдрому ДВС свойственны те же условия образования, которые действуют
применительно к развитию тромбоза в крупных сосудах. Более того, известно, что ТГС не
всегда в своем развитии проходит все стадии. Он может ограничиться развитием только
стадии гиперкоагуляции и внутрисосудистого свертывания крови, что сближает два указанных феномена. Если учесть, что при тромбозах крупных сосудов многими исследователями
отмечено развитие коагулопатии потребления и активирование фибринолиза, то эти данные
свидетельствуют о том, что оба синдрома имеют единый генез и могут сочетаться в разных
соотношениях. Например, изменение гемостаза у онкологических больных протекает не
только по типу тромбозов, но и в виде локального или распространенного свертывания
крови.
Опыт научно-практической работы лаборатории под руководством профессора А.П. Колесниченко продемонстрировал значимость потенциальной гиперкоагуляции для дифференциальной диагностики стадий и фаз диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Интенсивность потенциальной гиперкоагуляции оценивалась с помощью проб переноса в
различных коагуляционных тестах (активированное время свертывания крови, частичное
тромбопластиновое время, активированное ТВ, аутокоагуляционный тест с вычислением
индекса потенциальной хронометрической гиперкоагуляции (ИПХГ). Если найденный индекс оказывался на уровне 0,9 и менее, то это указывало на наличие потенциальной гиперкоагуляции. Увеличение этого показателя более чем на 1,0 рассматривается как проявление
интенсификации антитромбиновой активности.
В целях ориентировочной диагностики (А.П. Зильбер,1977) могут быть использованы самые простейшие лабораторные тесты:
1. Если кровь в пробирке свертывается за 8–10 мин, то ДВС-синдрома нет.
2. Если кровь свертывается меньше, чем за 3 мин, то следует заподозрить первую стадию
ТГС (ДВС).
3. Если в несвернувшейся крови больного растворяется чужой тромб, значит свертываемость уже подавлена, но фибринолиз еще имеется (и может быть далее повышен).
4. Если кровь в пробирке не свертывается и чужой тромб не растворяется, значит это стадия истощения всех компонентов плазменных систем гемостаза.
5. Если кровь исследуемого (3 мл), добавленная в пробирку с готовым тромбином, коагулирует сразу, то она содержит достаточное количество фибриногена, а если время свертывания составляет более 10 мин, то такая кровь содержит фибриногена менее 50 % от нормального уровня.
Как правило, тромбогеморрагический синдром развивается как осложнение многих тяжелых болезней, которые могут сопровождаться ДВС-синдромом. В первую очередь, речь идет
об инфекционных, септических и гнойно-септических заболеваниях, всех видах шока и
коллапса, терминальных состояниях. ТГС вызывают обширные травмы, ожоги, некротические поражения паренхиматозных органов, тяжелые формы акушерской патологии, поздние
стадии развития злокачественных опухолей. ДВС-синдром может возникнуть также при
остром внутрисосудистом гемолизе, после сложных и длительных хирургических вмешательств. В качестве причин синдрома могут выступить различные отравления (уксусной
кислотой, метанолом), укусы змей и насекомых (многочисленные), лекарственные препараты. Известно, что при интенсивном разрушении клеток (в любых случаях) фосфолипиды
мембран клеточных органелл, содержащие кальций (тканевой тромбопластин), попадают в
кровоток. Это является стимулирующим фактором реакций свертывания крови.
При всех перечисленных видах патологии развитие ТГС означает грозное осложнение,
которое может стать непосредственной причиной смерти. При острой форме тромбогеморрагического синдрома летальность достигает 60 %. Это объясняется тем, что при ТГС в организме сочетаются последствия двух тяжелых синдромов — тромботического и геморрагического. Многочисленные тромбы, сгустки фибрина и агрегаты форменных элементов крови
вызывают расстройства регионарного кровообращения и микроциркуляции. Плюс сопутствующие тромбозу тромбоэмболии. В фазу гипокоагуляции к этому присоединяются геморрагические осложнения — множественные кровоизлияния, нередко массивные кровотечения,
остановка которых в условиях существенного нарушения механизмов гемостаза является
крайне сложной задачей.
Оценивать тяжесть клинических проявлений ТГС, кроме выраженной геморрагической
манифестации, по сдвигам параметров гемостаза очень часто не представляется возможным.
Поэтому сейчас рекомендуют тяжесть стадий и фаз синдрома оценивать по клиническим
признакам не только на основании динамики расстройств гемостаза, но и степени развития
синдрома полиорганной недостаточности (СПОН).
Принципы коррекции нарушений гемостаза.
I. Этиотропная терапия. Устранение действия патогенных факторов (противомикробная,
противовоспалительная, антиаллергическая и детоксикационная терапия), ликвидация дефицита того или иного необходимого агента (например, витамина К), лечение болезней кроветворных органов, печени, почек, травматических состояний.
II. Патогенетическая терапия. Включает в себя методы коррекции нарушенных звеньев
гемостаза (включая заместительное лечение), иммуносупрессивную терапию (при аутоиммунных нарушениях) и создание оптимальных условий для репаративных процессов. Восстановительная терапия включает в себя полноценное питание, применение витаминов, стимуляторов тромбоцитопоэза и т.п.
Наиболее важное практическое значение в проведении антикоагулянтной, тромболитической и гемостатической терапии принадлежит методам фармакокоррекции. С этой целью
применяются лекарственные средства, являющиеся аналогами физиологических компонентов
свертывающей системы крови (тромбин, фибриноген, гепарин, плазмин и др.) или действующие как активаторы, либо ингибиторы тех или иных звеньев этой системы (антивитамин К,
стимуляторы и ингибиторы фибринолиза, препараты антигепаринового действия и т.п.).
В гемостатической терапии широко используется переливание компонентов крови.
Наибольшую ценность представляют препараты в форме свежезамороженной плазмы, ее
преципитатов и концентратов, содержащие такие факторы свертывающей системы, которые в
настоящее время еще не могут быть получены в чистом и пригодном для хранения виде. При
отсутствии этих препаратов применяется свежая плазма или свежая донорская кровь.
Глубокая тромбоцитопения требует введения тромбоцитарной массы, а в еще более тяжелых случаях (при аплазии костного мозга) возможно проведение миелотрансплантации.
Применение длительно хранившейся консервированной крови, как правило, противопоказано, поскольку в ней не сохраняются в активном состоянии многие факторы свертывающей
системы и, наоборот, содержится значительное число агрегированных эритроцитов, тромбоцитов, продуктов распада форменных элементов и компонентов плазмы.
В целях устранения гемоконцентрации, водно-электролитных расстройств и нарушений
кислотно-основного состояния организма показана инфузия плазмозаменителей, электролитных и других корригирующих растворов.
В последнее время приобретают широкое практическое значение различные методы экстракорпоральной коррекции нарушенного состава крови. Для этого кровь больного пропускается через специальные аппараты, где может проводиться: а) гемосорбция (поглощение из
крови токсических соединений); б) гемодиализ (очищение крови от токсических веществ,
избытка электролитов и т.д.); в) плазмофорез (отделение плазмы от форменных элементов с
целью очищения ее от аномальных белков, аутоантител, избытка фибриногена и т.п.); г)
тромбоцитофорез (освобождение крови от избытка тромбоцитов при слишком высоком
тромбоцитозе).
При кровотечениях из мелких сосудов и капилляров применяются давящие повязки, местное охлаждение, наложение гемостатической губки или биологического «клея», орошение
растворами гемостатиков локального действия.
Хирургические методы: удаление тромбов из сосудов (или вшивание сосудистых протезов), экстирпация селезенки при некоторых аутоиммунных тромбоцитопениях, перевязка
кровоточащих сосудов.
Патогенетические принципы терапии ТГС. В первую фазу — введение антикоагулянтов
(гепарин). Во вторую фазу — введение коагулянтов: свежая плазма крови, тромбоцитарная
взвесь. Необходимо при этом не забывать о возможности вызвать стимуляцию первой фазы
тромбообразования.
Выбор адекватной и безопасной дозы гепарина при коррекции гиперкоагуляционной стадии является особенно важной и достаточно трудной задачей. Для исключения рикошетных
гипер- и/или гипокоагуляционных состояний у тяжелых больных отдают предпочтение
постоянной в/венной инфузии гепарина методом титрования.
Профилактика обычно осуществляется путем введения гепарина за несколько часов до
операции. Он, блокируя все три фазы реакции свертывания крови, способен оборвать эту
цепную реакцию и тем самым предотвратить развитие геморрагических осложнений. Вместе
с тем J.Hirsh (1991) указывает на следующие принципиальные недостатки гепарина как
антикоагулянта: 1) отсутствие достоверной прямой связи между величиной дозы и выраженностью эффекта; 2) необходимость частых повторных исследований показателей гемостаза;
3) нет клинически значимого действия на тромбин, связанный с тромбом; 4) зависимость
действия
от
активности
антитромбина
III
в
плазме
крови;
5) послеоперационные кровотечения как побочный эффект гепарина; 6) реакции повышенной
чувствительности, в которых гепарин играет роль аллергена.
Говоря о принципах терапии фаз ТГС, необходимо дифференцировать его проявления с
другими расстройствами гемостаза. Сдвиги гемостаза при критических состояниях различного генеза обычно представлены следующими патологиями: ДВС-синдром (55–75 %), коагулопатия разведения (15–35 %), тромбоцитопатия (3–11 %), дисфибриногенемии (0,8–6 %),
ингибиторная коагулопатия (0,4–3,2 %), экстракорпоральный ДВС (18–52 %). Главными
отличительными признаками коагулопатии разведения от ДВС являются: отрицательные
тесты паракоагуляции, отсутствие или не резко выраженная потенциальная гиперкоагуляция,
выраженное снижение тромбоцитов (< 75 тыс.) и фибриногена (<1,5 г/л) на фоне нормальных
или умеренных сдвигов аутокоагуляционного теста (АКТ) и активированного частичного
тромбопластинового времени (АЧТВ).
При интенсивной терапии критических состояний различного генеза, сопровождающихся
патологией гемостаза, нужно воздержаться от применения гепарина при следующих ситуациях: коагулопатия разведения, изолированные тромбоцитопатии, дефицит К-зависимых факторов, терминальная стадия ДВС крови, выраженные иммунодефицитные состояния, несанированные очаги инфекции.
ГЛАВА
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ
Главной задачей функциональной системы внешнего дыхания (СВД) является обеспечение
адекватного метаболическим потребностям организма газообмена с внешней средой. Основными регулируемыми параметрами при этом служат парциальные напряжения кислорода и
двуокиси углерода в артериальной крови: РО2 и РСО2 .
Напомню также, что, помимо газообмена, СВД у человека выполняет ряд недыхательных
функций: речевую, гемодинамическую, метаболическую, выделительную, защитную и др.
Эффективность функционирования СВД определяют следующие взаимосвязанные факторы: 1) состояние и реактивные свойства ДЦ («генератора центральной инспираторной активности»); 2) состояние афферентных каналов, обеспечивающих регуляцию дыхательного
ритмогенеза; 3) состояние эффективных каналов, обеспечивающих передачу сигналов из
центра к дыхательным мышцам; 4) состояние и активность дыхательных мышц; 5) целостность и подвижность грудной клетки; 6) состояние плевры и плевральной полости; 7) пропускная способность воздухоносных путей; 8) целостность и эластичность легочной ткани; 9)
диффузионная способность аэрогематического барьера; 10) состояние капиллярного легочно-
го кровотока (перфузии легких).
Выделяют следующие типовые нарушения СВД:
1. Нарушения альвеолярной вентиляции: а) альвеолярная гиповентиляция; б) альвеолярная
гипервентиляция.
2. Нарушения перфузии легких.
3. Нарушения вентиляционно-перфузионных отношений.
4. Нарушения диффузионной способности легких.
5. Смешанные формы.
Нарушения альвеолярной вентиляции
Альвеолярная гиповентиляция. Это типовая форма нарушения СВД, при которой минутный объем альвеолярной вентиляции меньше газообменной потребности организма за
определенный отрезок времени. В основе развития лежат два основных механизма: а) нарушения биомеханики дыхания; б) расстройства регуляции системы внешнего дыхания.
Нарушения биомеханики дыхания. Наиболее часто к альвеолярной гиповентиляции приводят отечно-воспалительные процессы в дыхательных путях и легочной ткани, деструкция или
утолщение межальвеолярных перегородок, спазм гладкой мускулатуры бронхиол. При одних
формах патологии (бронхиальная астма, бронхиты) преимущественно ухудшается бронхиальная проходимость; при других, например, пневмосклерозе, изменяются в основном эластические свойства легких, а при таких заболеваниях, как эмфизема легких, крупозная пневмония, возникают сочетанные нарушения проходимости дыхательных путей и эластичности
легочной ткани.
В связи с вышесказанным принято выделять обструктивный и рестриктивный типы гиповентиляционных расстройств дыхания.
Обструктивный тип (лат. obstructio — преграда) расстройств дыхания характеризуется
уменьшением проходимости воздухоносных путей. Патологическую основу данного типа
патологии составляет возрастание так называемого «резистивного» (неэластического) сопротивления воздушному потоку.
Нарушения проходимости верхних дыхательных путей возникают при их частичной или
полной обтурации, например, при западении языка во сне, в условиях наркоза, в коматозном
состоянии; попадании пищи или инородных тел в трахею; закупорке дыхательных путей
мокротой, рвотными массами, слизью или меконием у новорожденных; при утолщении
слизистых оболочек трахеи и бронхов при воспалении, при отеке гортани; при компрессии
верхних дыхательных путей опухолью и т.д.
Нередко возникает спазм мышц гортани психогенного (при истерии) или рефлекторного
(при вдыхании раздражающих газов) происхождения, ведущий к острому расстройству
внешнего дыхания. Во всех указанных случаях, как правило, развивается так называемое
стеническое дыхание, характеризующееся замедлением заполнения легких воздухом. Редкое,
глубокое дыхание при этом объясняется запаздыванием включения рефлекса Геринга–
Брейера с рецепторов растяжения легких, участвующего в механизме переключения фаз
дыхательного цикла.
Главными патогенетическими механизмами нарушения проходимости нижних дыхательных путей являются:
1) бронхо-и бронхиолоспазм; 2) спадение мелких бронхов при утрате легкими эластических свойств; 3) сужение просвета воздухоносных путей вследствие развития отечновоспалительных изменений стенки бронхов; 4) обтурация бронхиол патологическим содержимым (кровью,экссудатом и т.д.); 5) компрессия мелких бронхов в условиях повышения
трансмурального давления (например, при кашле). При обструкции нижних дыхательных
путей становится необходимым участие дыхательных мышц для осуществления выдоха, так
как сила эластической тяги легких и стенок грудной клетки оказывается недостаточной для
изгнания воздуха из альвеолярных пространств. В результате давление в плевральной поло-
сти во время такого активного выдоха переходит в зону положительных значений, что приводит к повышению внутрилегочного давления и «экспираторному закрытию дыхательных
путей». Закрытие дыхательных путей происходит на уровне мелких бронхов, лишенных
хрящевого каркаса, бронхиол и альвеолярных ходов. Феномен экспираторной компрессии
может развиться и в норме при форсированном выдохе.
Альвеолярная гиповентиляция обструктивного типа нередко возникает и при утрате легкими эластических свойств, так как просвет воздухоносных путей в значительной степени
зависит от эластичности легочной ткани. Переполнение легких воздухом может быть острым
(приступ бронхиальной астмы, астмоидный бронхит) или носить хронический характер
(различные виды эмфиземы легких).
К рестриктивным нарушениям СВД относят гиповентиляционные расстройства, возникающие вследствие ограничения расправления легких. Выделяют две группы факторов —
внутрилегочные и внелегочные, приводящие к ограничительным нарушениям вентиляции
легких.
Патогенетическую основу легочной формы рестриктивных расстройств составляет увеличение эластического сопротивления легких. Величина этого сопротивления зависит от растяжимости паренхимы легких. Под растяжимостью понимают изменения объема легких на
единицу изменения транспульмонального давления.
Рестриктивный тип расстройств наблюдается, например, при обширных пневмониях,
пневмофиброзе, ателектазах, опухолях и кистах легких. Диффузное межальвеолярное и
перибронхиальное разрастание соединительной ткани вызывает уменьшение способности
легких растягиваться во время инспирации. Вследствие этого глубина вдохов уменьшается, а
частота дыхания увеличивается за счет преимущественного укорочения выдоха, — так называемое «короткое» (или поверхностное) дыхание. Большое значение в развитии данного типа
расстройств имеет дефицит сурфактантов — антиателектатических факторов легочного
происхождения. Повреждающее действие на сурфактантную систему оказывают хлор, табачный дым, этиловый спирт, ионизирующая радиация, О2 в повышенных концентрациях,
многие микроорганизмы и вирус гриппа.
Рестриктивные расстройства дыхания внелегочного происхождения возникают вследствие
ограничения экскурсий грудной клетки при больших плевральных выпотах, гемо- и пневмотораксе и других патологических процессах, ведущих к компрессии легочной ткани и нарушению расправления альвеол при вдохе. В реальных условиях при заболевании органов
дыхания имеется сочетание и обструктивных, и рестриктивных нарушений, т.е. это смешанная вентиляционная недостаточность, однако одна из форм может преобладать.
Задачами функционального исследования являются дифференциальная диагностика патологии, раннее обнаружение нарушений дыхания на доклинической стадии, оценка эффективности проводимого лечения и обоснование патогенетической терапии. Эти задачи решаются
и с помощью таких распространенных методов исследования вентиляции легких, как спирография и пневмотахография, и более сложных методов, позволяющих исследовать показатели
механики дыхания и газообмена легких. Ниже остановлюсь только на оценке спирографических показателей.
Важное диагностическое значение в клинике имеет форсированная спирометрия. Определяют два показателя: 1) объем односекундного форсированного выдоха (ОФВ1) и 2) жизненная форма легких (ЖЕЛ). Далее обычно ОФВ1 выражают в процентах от ЖЕЛ (индекс Тиффно). Процентное отношение односекундного объема к ЖЕЛ показывает, какую часть ЖЕЛ
испытуемый может реально использовать. Если это отношение ниже 70 %, то произошло
нарушение проходимости дыхательных путей. Интерпретация всех спирографических показателей строится на расчете отклонений фактических величин от должных (рассчитывается
процентное отношение фактической величины к должной величине, которая обозначается
индексом «Д»). Наиболее широко используется оценка следующих величин: ОФВ1/ДОФВ1,
ЖЕЛ/ДЖЕЛ, индекс Тиффно (ИТ), КИО2 (коэф. использования кислорода = потребленный
кислород в мл / МОД в л).
Обращаю внимание на то, что в ряде случаев наличие рестриктивных и смешанных нарушений может быть выявлено только при оценке структуры ОЕЛ. Кроме того, не всегда
правильно делать заключения о наличии рестриктивного синдрома только на основании
уменьшения ЖЕЛ. Такое изменение возможно и при обструктивном синдроме, несвоевременная диагностика которого может задержать применение мер для его коррекции.
Нарушения регуляции дыхания
Расстройства центральной регуляции вентиляции легких возникают в основном вследствие нарушений функции дыхательного центра (ДЦ). Известно, что ритмическая активность
ДЦ возможна лишь при условии непрерывного притока к нему возбуждающих афферентных
сигналов, которые в конечном счете преобразуются в залпы, передаваемые к дыхательным
мышцам.
Исходя из этого выделяют несколько механизмов расстройств регуляции дыхания:
1. Дефицит возбуждающей афферентации лежит в основе встречающегося в акушерской
практике синдрома асфиксии новорожденных. Из-за незрелости хеморецепторного аппарата
ребенок (чаще недоношенный) может рождаться в состоянии асфиксии. Для активации ДЦ в
таких случаях обычно используют дополнительные стимулирующие воздействия на кожные
экстерорецепторы (похлопывание по ножкам и ягодицам, обрызгивание тела холодной водой
и др.), ликвидируя тем самым дефицит возбуждающей афферентации через неспецифическую
активацию ретикулярной формации.
Другим примером может быть альвеолярная гиповентиляция и остановка дыхания, возникающие при угнетении ДЦ средствами для наркоза.
2. Избыток возбуждающей афферентации. «Перевозбуждение» ДЦ может характеризоваться развитием очень частого, но поверхностного дыхания. Альвеолярная гиповентиляция
при тахипноэ является следствием увеличения функционального мертвого пространства.
Причинами чрезмерной активации ДЦ могут быть: стрессорные воздействия, приводящие к
генерализованному возбуждению ЦНС (неврозы, чаще истерия), нарушения кровообращения,
острое воспаление, травма и др. Избыток афферентации, возбуждающей ДЦ, может быть и
рефлекторного происхождения, например, при раздражении брюшины, термических или
болевых воздействиях на кожные покровы.
3. Избыток тормозной афферентации. Возникает, например, при раздражении слизистой
оболочки верхних дыхательных путей в условиях развития острого респираторного заболевания. Кроме того, интенсивное раздражение слизистой полости носа и носоглотки химическими или механическими агентами может вызвать рефлекторную остановку дыхания на выдохе.
4. Повреждающие воздействия на ДЦ. Поражения ДЦ, характеризующиеся развитием
альвеолярной гиповентиляции, часто наблюдаются при различных органических заболеваниях ЦНС (энцефалитах, нарушениях мозгового кровообращения, бульбарной форме полиомиелита и др.). Причинами поражения ДЦ могут быть отек, механическая травма, опухоль
продолговатого мозга, интоксикации.
Грубые нарушения ритмогенеза ДЦ закономерно возникают в условиях тяжелой гипоксии,
при шоковых и коматозных состояниях. Эти расстройства характеризуются, как правило,
развитием различных патологических типов дыхания: апнейзиса — дыхания с длительными
инспираторными задержками; гаспинга — резкого судорожного дыхания «вздохами», пери-
одических форм дыхания Биота и Чейн–Стокса, дыхания типа Куссмауля и др.
5. Нарушения эфферентных путей (связывающих ДЦ с дыхательными мышцами) возникают при повреждении проводящих путей, связывающих ДЦ с диафрагмальными мотонейронами, когда дыхание утрачивает автоматизм. Больной в таком случае дышит только
произвольно (за счет межреберных мышц): дыхание становится неравномерным, а при засыпании прекращается (синдром «проклятия Ондины»). Причинами развития этого синдрома
могут быть сирингомиелия, рассеянный склероз, травма или нарушения кровообращения
спинного мозга, полиомиелит. Напротив, при прерывании кортикоспинальных путей утрачивается способность к произвольному контролю дыхания, которое становится неестественно
регулярным, «машинообразным», с периодически повторяющимися усиленными вставочными вдохами.
6. Миогенные расстройства дыхания. Нарушения функций дыхательных мышц могут возникать не только при повреждении проводящих путей спинного мозга, но и: а) при расстройствах нервно-мышечной проводимости (слабость и утомляемость респираторных мышц при
миастении). Причина — снижение лабильности нервно-мышечных синапсов; б) при воспалительных процессах в дыхательной мускулатуре, сопровождающихся мышечной слабостью и
миалгией.
Альвеолярная гипервентиляция. Различают пассивную и активную формы альвеолярной гипервентиляции. Пассивная обычно возникает при аппаратной вентиляции легких (во
время операций или в послеоперационном периоде, при параличе или судорожном состоянии
дыхательных мышц и т.д.). Активная форма развивается при чрезмерной стимуляции ДЦ
избытком поступающей к нему возбуждающей афферентации. Может быть несколько вариантов альвеолярной гипервентиляции: психогенный (при эмоциональном возбуждении);
церебральный (при органических поражениях головного мозга, опухолях, воспалении, травмах, кровоизлияниях и т.д.) и рефлексогенный (при интенсивном раздражении рецепторов:
болевых, температурных, барорецепторов и др.).
Альвеолярная гипервентиляция возможна также при различных интоксикациях организма,
лихорадке, при воздействии на ДЦ лекарственных препаратов-аналептиков.
Гипервентиляция приводит к серьезным расстройствам жизнедеятельности организма,
возникающим вследствие изменений электролитного обмена (гипокальциемии, гипернатриемии, гипокалиемии), направленных на компенсацию респираторного алкалоза.
Нарушение перфузии легких
Напомню, что движущей силой легочного кровотока (перфузии легких) является градиент
давления в правом желудочке и в левом предсердии, а основным регулирующим механизмом
— легочное сосудистое сопротивление.
Неадекватность легочно-капиллярного кровотока уровню альвеолярной вентиляции чаще
всего возникает при развитии гипер- и гипотензии малого круга кровообращения.
Различают две формы легочной гипертензии — прекапиллярную и посткапиллярную.
Прекапиллярная форма легочной гипертензии развивается при спазме артериол, сдавлении,
облитерации или обтурации капилляров легочных сосудов, что приводит к уменьшению
объема эффективной легочной перфузии. Острый рефлекторный спазм сосудов возможен при
значительном эмоциональном напряжении, стрессорных воздействиях, а также при раздражении рецепторов легочных сосудов эмболом. Эмболия даже небольшой ветви легочного
ствола может привести к резкому рефлекторному уменьшению, вплоть до полного закрытия,
просвета других легочных сосудов и повышению давления в малом круге кровообращения.
Последнее вызывает раздражение барорецепторов и включение рефлекса Швачка–Парина,
характеризующегося падением системного артериального давления, замедлением ритма
сердечных сокращений, увеличением кровенаполнения селезенки и вазодилятацией скелетных мышц. Этот защитный рефлекс, направленный на предотвращение отека легких, может
привести к остановке сердца и гибели организма.
Посткапиллярная форма легочной гипертензии характеризуется застойными явлениями в
легких. Она возможна при сдавлении легочных вен опухолью, спайками, а также при митральном стенозе, кардиосклерозе, гипертонической болезни, инфаркте миокарда и других
формах патологии, приводящих к левожелудочковой сердечной недостаточности.
Посткапиллярная форма может осложняться прекапиллярной и наоборот (смешанная форма легочной гипертензии).
Легочная гипотензия развивается при гиповолемии различного происхождения, возникающей при коллапсе и различных шоковых состояниях. Выраженные расстройства легочного
кровообращения развиваются при пороках сердца со сбросом крови справа налево. При таких
пороках (тетрада Фалло, атрофия клапанов легочной артерии и др.) значительная часть
венозной крови поступает в артерии большого круга, минуя легочные капилляры.
В условиях шунтирования легочного кровотока ингаляция чистого кислорода практически
не повышает степени оксигенации крови. Сохранение гипоксемии при проведении этой
функциональной пробы является простым диагностическим тестом для выявления данной
формы патологии.
Нарушение диффузионной способности легких
Толщина альвеолярно-капиллярной мембраны варьирует от 0,3 до 2,0 мкм. Ее основу составляет альвеолярный эпителий и капиллярный эндотелий. Между ними находится интерстиций, включающий гелеобразное основное вещество и пучки соединительнотканных
волокон. В условиях патологии легких снижение диффузионной способности их может быть
обусловлено изменением качества аэрогематической мембраны или толщины отдельных ее
слоев. Удлинение диффузионного пути кислорода наблюдается при утолщении слоя жидкости на поверхности альвеол, отечности альвеолярной мембраны, увеличении объема интерстициальной жидкости и плазменной фракции крови.
В типичной форме нарушения диффузионной способности наблюдаются, например, при
диффузном фиброзирующем альвеолите (синдром Хаммана–Рича), характеризующимся
качественными и количественными изменениями коллагена в легочном интерстиции, приводящими к утолщению альвеоло-капиллярных мембран, а также при «синдроме гиалиновых
мембран» у новорожденных, обусловленном недостаточной выработкой сурфактантов.
Диффузия газов снижается при пневмокониозах — хронических заболеваниях легких, вызываемых длительным вдыханием различных видов пыли и характеризующихся развитием
фиброза легочной ткани (силикозе, асбестозе, бериллиозе и т.д.). Кроме того, диффузионная
способность легких понижается при токсических поражениях легких, развитии интерстициального отека, а также в старческом возрасте (в связи со склеротическим изменением паренхимы легких и стенок сосудов).
Функциональный тест для выявления нарушений диффузионной способности легких —
произвольная гипервентиляция легких. При этом имевшаяся у больного гипоксемия не
устраняется, а усугубляется, так как увеличивается расход кислорода, поступающего в организм с затруднением, на обеспечение возросшей работы дыхательной мускулатуры.
Нарушения вентиляционно-перфузионных отношений
Важнейшим условием, определяющим эффективность газообменной функции легких, является степень соответствия легочной вентиляции гемодинамике в малом круге кровообращения (даже на уровне долей, сегментов, субсегментов). Соотношение между вентиляцией и
кровотоком принято характеризовать с помощью так называемого показателя вентиляционно-перфузионных отношений. В норме данный показатель (Va/Qt) равен 0,8–1,0, что отражает адекватность минутного объема альвеолярной вентиляции минутному объему кровотока в
легких. Адекватность легочной вентиляции кровотоку в различных структурнофункциональных единицах обеспечивается, главным образом, внутрилегочными (местными)
механизмами ауторегуляции вентиляционно-перфузионных отношений.
Увеличение неравномерности вентиляционно-перфузионных отношений в разных участках легких является одним из важнейших патофизиологических механизмов нарушений
газообмена при разнообразных формах легочной патологии. Например, снижение соотношения вентиляция/кровоток наблюдается при локальной альвеолярной гиповентиляции (причина расстройства обструктивного типа, нарушения эластичности легочной ткани). Увеличение
показателя вентиляционно-перфузионных отношений в тех или иных регионах легких происходит при локальной закупорке, стенозе (облитерации) или спазме сосудов системы легочной
артерии, что приводит к частичному обесцениванию альвеолярной вентиляции в данных
участках легких. Для диагностики применяют радиоизотопные методы исследования.
Респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ)
РДСВ — типовой патологический процесс, характеризующийся артериальной гипоксемией резистентной к обычным методам кислородотерапии, развивающийся на фоне тяжелых
состояний в результате первичного повреждения альвеолярно-капиллярной мембраны, интерстициального отека легких, микроателектазирования и образования в альвеолах и бронхиолах гиалиновых мембран. Частота этой патологии, например, при сепсисе составляет
около от 40 до 80 %. Развитие РДСВ имеет свои закономерности и происходит в несколько
стадий (рассмотрим ниже). В основе нарушения газообмена лежат рестриктивные изменения
и внутрилегочное шунтирование.
Патогенез. В процессе развития
основного патологического процесса создают условия
для диффузного повреждения эндотелия микрососудов. В легкие с током крови из очага
повреждения поступают эндотоксины, микроагрегаты, метаболиты, БАВ (см. лекцию по
СЭИ). Повреждение эндотелия происходит при замедлении кровотока и стазе, образовании в
сосудах или попадании извне микроагрегатов и микроэмболов. Это сопровождается повышением агрегационной активности тромбоцитов — образуются микроагрегаты, в которые
внедряются лейкоциты.
Первичное поражение (коллапс, шок, системная воспалительная реакция и др.) запускает
реакцию активации комплемента. Он и его метаболиты способствуют агрегации и секвестрации активных нейтрофилов. Последние выделяют протеолитические ферменты и токсичные
свободные радикалы. Эти вещества повреждают эндотелий легочных капилляров в условиях
сниженного или отсутствующего кровотока.
Тромбоцитарно-лейкоцитарные агрегаты нестойкие, при восстановлении кровотока в легких они разрушаются на второй-третий день. Но повреждение эндотелия, вызванное нарушениями микроциркуляции, прогрессирует. Повышается проницаемость сосудистой стенки
легочных капилляров. На изменение тканевого гомеостаза тучные клетки, которыми богата
легочная ткань, реагирует дегрануляцией и выделением БАВ.
При повреждении клеточных мембран усиливается метаболизм арахидоновой кислоты,
образуются лейкотриены, простагландины, обладающие мощным вазо- и бронхоактивным
эффектом. Их повреждающее действие усиливается еще и активными пептидами (ВИП,
субстанция Р, брадикинин и др.), белками и ферментами (лимфокины, тромбопластин,
эластаза, коллагеназа).
Итак, условием для развития респираторного дистресс-синдрома в любом случае является повышение концентрации БАВ, вызывающих массивное повреждение эндотелия
микроциркуляторного русла и увеличение проницаемости сосудистой стенки. Через
поврежденный эндотелий и базальную мембрану вода, электролиты, белки плазмы, форменные элементы крови перемещаются в интерстиций легочной ткани. Развивается интерстициальный отек.
Наряду с развитием интерстициального отека происходит повреждение клеток альвео-
лярного эпителия в результате тканевой гипоксии и дефицита субстратов (первыми повреждаются пневмоциты I порядка).
После достижения критического уровня жидкость устремляется в альвеолы, которые отделены от интерстиция тонкой мембраной эндотелиальных клеток. Начинается альвеолярный
отек. Миграция жидкости в альвеолы усугубляет гипоксемию, альвеолы заполняются экссудатом, богатым фибриногеном. Образующаяся фибриновая выстилка создает условия для
формирования гиалиновых мембран.
Альвеолярный отек при РДСВ, в отличие от кардиогенного отека, который возможен
только при повышенном гидростатическом давлении в легочных сосудах, развивается медленно.
При альвеолярном отеке, коллабировании альвеол, образовании гиалиновых мембран
снижается объем оксигенированной крови из-за перфузии невентилируемых альвеол (истинный внутрилегочный шунт). Кровь остается венозной и подмешивается к крови, прошедшей
мимо альвеол с нормальной оксигенацией. Чем больше процент шунтирования, тем более
значима артериальная гипоксемия. При шунтировании 15–20 % крови больного переводят на
искусственную вентиляцию легких (для устранения чрезмерной работы дыхательных мышц).
При шунтировании более 30 % крови никакая концентрация кислорода во вдыхаемом воздухе не может изменить Pa O2.
Полная клиническая картина разворачивается за 2–4 дня.
Клинически выделяют 4 стадии респираторного дистресс-синдрома.
1-я стадия — повреждение эндотелия капилляров. Процесс обратимый. Это латентный
период процесса, поэтому клинических проявлений мало. Характерны одышка с инспираторным компонентом, развивающаяся вследствие этого гипокапния и газовый алкалоз.
2-я стадия — ранний респираторный дистресс-синдром. Проявления — стойкая гипервентиляция, прогрессирующая артериальная гипоксемия и гипокапния, шунтирование составляет 10–20 %. Нередко отмечается временное улучшение больного.
3-я стадия — прогрессирующая дыхательная недостаточность. Нарастают гипоксемия,
одышка, акроцианоз. Появляется гиперкапния, положение в постели — вынужденное. Часто
присоединяются сердечная недостаточность и пневмонии.
4-я стадия — терминальная стадия дыхательной недостаточности. Прогрессирующая
артериальная гипоксемия в сочетании с гиперкапнией, ацидозом. Нарушается общая органная гемодинамика, развивается гипотензия с одновременным повышением венозного давления, появляются признаки ишемии миокарда, олигурия. Постепенно вовлекаются другие
органы, развивается синдром полиорганной недостаточности. Примерно в 30% случаев у
пациентов обнаруживается ДВС-синдром (гипофибриногенемия — меньше 2 г/л, снижение
протромбинового индекса — меньше 50 %, тромбоцитопения и другие признаки).
Последствия РДСВ. Нарушения процесса газообмена у лиц, перенесших РДСВ, связаны с
развитием интерстициального фиброза, обструкцией микрососудов, а также феноменом
гиперактивности бронхов. При функциональном обследовании в ближайших 6 месяцев у
пациентов выявляют: уменьшение ЖЕЛ, ФОЕ, увеличение альвеолярно-артериальной разницы по кислороду. У 30-40 % пациентов нормализация функциональных показателей происходит спустя год после заболевания (у 70 % из них преобладают нарушения по обструктивному
типу).
Некоторые патогенетические показания к применению ИВЛ
Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) представляет собой крайне инвазивный элемент
интенсивной терапии. Поэтому в патогенетическом отношении необходимо четко представлять ее обоснованные цели:
1) Достижение адекватных потребностям организма оксигенации смешанной венозной
крови и освобождения ее от углекислого газа. Достижение данной цели ИВЛ предотвращает
летальный исход: когда в результате типических патологических процессов, легочных заболеваний, а также нарушений регуляции внешнего дыхания (респираторный дистресс-синдром
взрослых, астматический статус, побочный центральный депрессивный эффект наркотических анальгетиков и др.) поглощение кислорода легкими и экскреция углекислого газа падают до опасно низкого уровня.
2) Уменьшение потребления кислорода организмом за счет почти полного исключения или
снижения уровня потребления свободной энергии при внешнем дыхании. Достижение данной
цели позволяет снизить патогенное относительно насосной функции сердца возрастание
минутного объема кровообращения. Снижение потребления кислорода организмом, обусловленное миоплегией при ИВЛ, может положительно сказаться на насосной функции сердца у
больных с тяжелой сердечной недостаточностью.
Приведем данные функции внешнего дыхания и легочного газообмена, являющиеся показаниями к началу ИВЛ (по В.Ю. Шанину, 1998):
1) напряжение кислорода в артериальной крови, мм рт. ст. — < 50;
2) напряжение углекислого газа в артериальной крови, мм рт. ст. — > 55;
3) общее (сумма анатомического, физиологического и истинного) шунтирование смешанной венозной крови, % от минутного объема кровообращения — >20;
4) физиологическое мертвое пространство, % дыхательного объема — >60;
5) жизненная емкость легких, мл/кг массы тела — < 10.
ГЛАВА
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И АСТМАТИЧЕСКИЙ СТАТУС
Примерно до 80-х годов прошлого столетия, по данным литературы, суть бронхиальной
астмы (БА) сводилась к бронхоспазму и закупорке бронхов слизистыми пробками. Представления же о механизмах этих изменений, приводящих к обструкции дыхательных путей,
менялись. Так, до начала XX века считалось, что такая обструкция являлась результатом
чисто нервных влияний. Затем бронхиальная астма отождествлялась с анафилаксией. После
введения понятия атопии, ее стали рассматривать как атопическое заболевание. Термин
«атопия» означает генетически детерминированную предрасположенность организма к
местным анафилактическим реакциям в ответ на аллергены, поступающие преимущественно
per os или ингаляционным путем. Напомню, что при анафилаксии и атопии повреждение
тканей вызывается первым типом аллергических механизмов. Однако атопия (идиосинкразия) отличается от анафилаксии по ряду моментов, и в первую очередь тем, что в ее развитии
большую роль играют неспецифические неиммунные механизмы: рецепторные нарушения,
дисбаланс вегетативного гомеостаза, нарушения метаболизма арахидоновой кислоты и др.
Далее появились многочисленные попытки дать дефиницию бронхиальной астме. Во всех
определениях с той или иной степенью подробности указывалось на три признака, встречающихся при астме: гиперреактивность бронхов, обратимая обструкция дыхательных путей
и одышка. При этом одна группа авторов считала бронхиальную астму единой нозологической формой, а другие — синдромом, состоянием дыхательных путей, «семейством» болезней бронхолегочного аппарата.
Несколько лет назад (1993) медицинской общественности был предложен Международный консенсус по БА, который определил БА как хроническое воспалительное заболевание
дыхательных путей, в котором главную роль играют: тучные клетки, эозинофилы и Тлимфоциты. И к этому добавлялись три указанных выше признака.
А поскольку формирование гиперреактивности бронхиальной стенки, ее отечности, утолщения вследствие клеточной пролиферации во многом обусловлены воспалением и влиянием
на стенки бронхов БАВ и цитокинов, высвобождаемых из клеток системы иммунитета на
уровне стенки бронхов, то стало принятым считать, что определяющим звеном патогенеза
бронхиальной астмы является воспаление. Было сделано заключение, что БА — это единая
нозологическая форма болезни. Однако такое утверждение вызывает возражение, потому что
воспаление как таковое не может объединять в одной нозологической единице различные
заболевания. Диагноз, который формулируется только как воспаление какого-то органа или
его части, например, «гастрит», «энтерит», «миокардит», «пневмония», является только
синдромным. И чтобы перевести синдромный диагноз в нозологический, надо указать, чем
вызвана эта «пневмония» (вирусная, туберкулезная, стафилококковая и др.). Астма как
воспалительное заболевание здесь не исключение.
И уже в зарубежных обзорах последних лет появилась неудовлетворенность концепцией
БА, принятой Международным консенсусом, и начали возрождаться ранее существовавшие
представления об этой патологии как о синдроме. Все чаще сейчас говорят о том, что БА —
синдром, и констатируют, что пока нет четкой логической схемы ее патогенеза.
Поэтому представляется, что в настоящее время наиболее приемлемым будет определение
БА, данное проф. В.И. Пыцким (1999): «Бронхиальная астма — синдром, объединяющий
группу заболеваний, развивающихся у предрасположенных людей под влиянием аллергенов,
инфекций или псевдоаллергенов и характеризующийся гиперреактивностью бронхов, обратимой их обструкцией с клиническими проявлениями приступов экспираторного удушья и
эозинофилией».
Распространенность БА в России и странах СНГ почти достигла уровня ишемической болезни сердца и гипертонической болезни. Исследования последних лет свидетельствуют о
том, что от 4 до 10 % населения планеты страдают бронхиальной астмой различной степени
выраженности. В детской популяции этот процент повышается до 10–15 %.
Существует ряд этиопатогенетических классификаций БА, но большинство из них выделяет два основных вида заболевания:
1. Аллергическая (атопическая) астма, которая возникает, как правило, в детском возрасте
и связана с антигенной стимуляцией системы иммунитета определенными аллергенами (чаще
вызывают аллергены пыльцы, пищевых продуктов, яды насекомых).
2. Неаллергическая астма, патогенез которой в основном составляет гиперреактивность и
которая впервые чаще развивается у взрослых больных.
Важнейшая роль в патогенезе БА принадлежит эозинофилам. Они мигрируют в межклеточные пространства бронхиальной стенки, единица массы которой у больных БА содержит
эозинофилов в 100 раз больше, чем единица массы циркулирующей крови здорового человека. Особенно много эозинофилов содержит подслизистый слой стенки дыхательных путей. В
этой связи БА часто определяют как хронический десквамационный эозинофильный бронхит.
После активации эозинофила, которая происходит через активацию G-протеинов (рецепторы), он высвобождает цитокины и ферменты, нарушающие работу реснитчатого эпителия,
вызывающие гиперреактивность и усиливающие воспаление. При этом из гранул эозинофилов, в частности, высвобождается фактор, активирующий тромбоциты, который можно
рассматривать в качестве медиатора бронхиальной астмы, так как данный цитокин обладает рядом соответствующих свойств: усиливает бронхоспазм; индуцирует агрегацию тромбоцитов и вызывает микротромбоз; стимулирует выброс эозинофилами главных медиаторов
бронхиальной астмы (эйкосаноидов); вызывает активацию полиморфонуклеаров и клеток
системы мононуклеарных фагоцитов, высвобождающих фактор некроза опухолей и интерлейкины (следствие — прогрессирование воспаления бронхиальной стенки).
По мере обратного развития тканевой эозинофилии исчезает и астма.
Полагают, что инициирующим моментом тканевой эозинофилии и воспаления как непосредственных причин БА служит высвобождение цитокинов эпителиоцитами дыхательных
путей. Цитокины, высвобождаемые эпителиоцитами, выступают хемоаттрактантами относительно эозинофилов.
Глюкокортикоиды, наоборот, ослабляют тканевую эозинофилию (индуцируют апоптоз
эозинофилов, подавляют синтез и секрецию цитокинов), как следствие — восстанавливают
нормальную реактивность бронхов по отношению к регуляторным влияниям, спазмирующим
бронхи. В результате глюкокортикоиды могут устранить симптомы бронхиальной астмы.
Классическая схема патогенеза БА — это описание реакции повышенной чувствительности первого типа, при которой превалируют обструктивные расстройства альвеолярной
вентиляции в результате высвобождения активированными тучными клетками низкомолекулярных медиаторов анафилаксии, которые повышают секрецию железистыми клетками
эпителия дыхательных путей и вызывают бронхоспазм (гепарин, гистамин, серотонин и ряд
ферментов).
Но у большинства больных анафилактоидные (псевдоаллергические, сходные с анафилаксией) реакции развиваются и без взаимодействия аллергенов с иммуноглобулинами Е, фиксированными на базофилах и тучных клетках. Анафилактоидная реакция — это высвобождение медиаторов анафилаксии под влиянием факторов неиммунной природы, т.е. неаллергенов и иммуноглобулинов. Ее вызывают влияние на клетки флокогенов, высвобождаемых в
очаге воспаления, а также побочное действие радиоконтрастных препаратов, вводимых для
рентгенологического исследования, и нестероидных противовоспалительных средств.
Отсюда важное заключение (оно встречается все чаще в специальной литературе) — бронхиальная астма не имеет специфического патогенеза, представляя собой униформный
результат многих и разнообразных патологических процессов, которые на уровне бронхов и
бронхиол через свое взаимодействие разрешаются воспалением.
Итак, еще раз подчеркнем, для всех больных БА характерна неспецифическая гиперреактивность гладкомышечных элементов стенок бронхов. Она проявляется спазмом бронхов
при ингаляции суживающих их веществ (гистамин и др.) в дозах, обычно не вызывающих
бронхоспазм. При обследовании здоровых людей гиперреактивность бронхов выявляют как
предболезнь в развитии БА.
Ряд авторов указывают на важное значение в патогенезе БА снижения чувствительности
бета-2-адренорецепторов. Бета-2-адренорецепторы широко представлены на всем протяжении дыхательных путей. Их возбуждение через систему аденилатциклазы и АМФ миоцитов
ведет к расслаблению гладкомышечных элементов бронхиальной стенки и расширению
бронхов. Возбуждение альфа-адренорецепторов дыхательных путей приводит к эффектам,
противоположным вызываемым возбуждением бета-2-адренорецепторов. Об определенной
роли возбуждения альфа-адренорецепторов в развитии БА свидетельствует эффективность
альфа-адреноблокаторов в ослаблении бронхоспазма у части больных БА.
Возникновение мощного бронхоспазма может быть обусловлено дисбалансом вегетативного гомеостаза — чрезмерной парасимпатической стимуляцией гладких мышц стенок
бронхов. Это вызывает рост содержания в их клетках вторичного мессенджера, циклического
гуанозинмонофосфата (ГМФ), тормозящего внутриклеточные эффекты аденозинмонофосфата. Гладкие мышцы бронхов сокращаются, и развивается бронхоспазм (обострение бронхоспазма при отрицательном эмоциональном стрессе обычно связано с нервной парасимпатической стимуляцией бронхов). Значит, при таком обострении бронхоспазма эффективны холинолитики.
И еще один патогенетический фактор, на который хочу обратить внимание. Сейчас у многих больных ведущим звеном патогенеза БА признают врожденные или приобретенные
расстройства обмена арахидоновой кислоты в легких. В результате этих расстройств в обмене арахидоновой кислоты на уровне легких начинает преобладать активность фермента 5липоксигеназы. Это обусловливает рост содержания в легких производных арахидоновой
кислоты с бронхоспастической активностью (эйкосаноидов): сульфидопептидных лейкотриенов, лейкотриена В4, простагландина Е2 и др.
В последнее время появляется все больше данных (в первую очередь экспериментальных),
которые позволяют предположить, что воспаление как причина БА может быть в основном
нейрогенного характера.
Что под этим подразумевают? Нейрогенное воспаление может происходить во многих
тканях, в том числе в коже и во внутренних органах. Его вызывают аксон-рефлексы, реализуемые через рецепторы нервных С-волокон (С-рецепторы), ветвящихся в тканях. Возбуждение
этих нервных окончаний вызывает распространение нервных импульсов во всем рецепторном комплексе, что приводит к высвобождению из нервных окончаний и самих нервных
волокон сенсорных нейропептидов. Действие нейропептидов обусловливает сокращение
гладкомышечных элементов бронхиальной стенки, стимулирует секрецию слизи, а также
расширяет микрососуды и увеличивает их проницаемость.
Кроме С-рецепторов, в патогенез нейрогенного воспаления через аксон-рефлексы могут
быть вовлечены так называемые быстро адаптирующиеся рецепторы (БАР). БАР представляют собой окончания нервных волокон, контактирующие с эпителием и гладкомышечными
элементами бронхиальной стенки.
Возбуждение С-рецепторов и БАР вызывает изменения не только в пределах аксонрефлекса, но и центральных рефлексов. Последние приводят к развитию БА за счет:
1) парасимпатической стимуляции бронхиальной стенки (медиатор-ацетилхолин), что вызывает бронхоспазм. Эфферентные нервные волокна, по которым проводятся импульсы,
вызывающие спазм гладкомышечных миоцитов, из своих окончаний высвобождают и расширяющие бронхи факторы: вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП) и оксид азота.
Это универсальный принцип регуляции — системные регуляторные влияния всегда неоднозначны по своему конечному эффекту, что предотвращает патогенную гиперактивацию
одних из структурно-функциональных элементов, значит, при врожденном или приобретенном дефиците ВИП появляется предрасположенность к БА;
2) роста секреции бронхиальными железами дыхательных путей небольшого диаметра в
результате их парасимпатической стимуляции;
3) расширения микрососудов бронхов небольшого диаметра как причины утолщения и отека бронхиальной стенки (за счет ослабления симпатической стимуляции стенки данных
бронхов);
4) ларингоспазма;
5) кашля как следствия активации БАР;
6) неприятных ощущений, связанных с дыханием, что усиливает отрицательный психоэмоциональный стресс у больных с сбострением БА.
Диагностика и клинические проявления БА
Наиболее распространенные симптомы заболевания: эпизодические приступы удушья,
одышки, появление свистящих хрипов, ощущения тяжести в грудной клетке, а также кашель.
Важный клинический маркер БА — исчезновение симптомов спонтанно или после применения бронходилататоров и противовоспалительных препаратов. Имеют место частые повторные обострения, провоцируемые аллергенами или неспецифическими стимулами — холодным и влажным воздухом, физической нагрузкой, различными запахами, плачем, смехом или
вирусной инфекцией, а также сезонная вариабельность симптомов. Для БА характерна крайняя вариабельность степени тяжести обструктивных расстройств внешнего дыхания у одного
больного в разные периоды болезни.
Поскольку симптомы астмы меняются в течение дня, при физикальном обследовании врач
может и не выявить при осмотре характерных признаков болезни. Необходимо помнить, что
у некоторых больных даже в период обострения при аускультации хрипы могут не выслушиваться, в то время как с помощью объективных исследований будет зарегистрирована значительная бронхообструкция, вероятно за счет преобладающего вовлечения в процесс мелких
дыхательных путей.
Измерение функции внешнего дыхания обеспечивает объективную оценку бронхообструкции, а измерение ее колебаний — непрямую оценку гиперреактивности дыхательных путей.
Наиболее широкое применение получили измерения объема форсированного выдоха за 1
секунду (ОФВ1) и связанного с ним изменения форсированной ЖЕЛ (ФЖЕЛ), а также форсированной (пиковой) скорости выдоха (ПСВ). Международное обозначение последнего
показателя — PEF (peak expiratory flow) отражает калибр центральных дыхательных путей и
силу, развиваемую дыхательными мышцами.
Важным диагностическим критерием является значительное увеличение ОФВ1 (более 12
%) и ПСВ (более 15 %) после ингаляции бета-2-агонистов короткого действия (сальбутамол,тербуталин). Поскольку у детей постановка дигноза зачастую очень затруднена из-за
скудности клинических проявлений (ночной кашель у практически здоровых детей), то в
педиатрической практике обязательно исследование ФВД с бронходилататором, спирометрический тест с физической нагрузкой.
Пикфлоуметрия — наиболее важное нововведение в диагностике и контроле БА.
Мониторирование астмы дает врачу возможность: 1) определения обратимости бронхиальной обструкции; 2) оценки тяжести течения заболевания; 3) оценки гиперреактивности
бронхов; 4) прогнозирования обострений астмы; 5) оценки эффективности лечения; 6) определения профессиональной астмы.
Каждому больному БА показана ежедневная пикфлоуметрия.
Классификация БА
О патогенетической классификации мы уже упоминали. В клинике чаще подразделяют БА
по степени тяжести. Ее определяют в соответствии с Глобальной инициативой по профилактике и лечению БА по следующим показателям: 1) количество ночных симптомов в неделю;
2) количество дневных симптомов в день и в неделю; 3) кратность применения бета-2агонистов короткого действия; 4) выраженность нарушений физической активности и сна; 5)
значение пиковой скорости выдоха (ПСВ); 6) суточные колебания ПСВ.
БА легкого интермиттирующего (эпизодического) течения — симптомы реже раза в
неделю, ночные симптомы два раза в месяц или реже; отсутствие симптомов и нормальная
функция легких между обострениями; ПСВ больше 80 % от должного и суточные колебания
менее 20 %.
БА легкого персистирующего течения: симптомы раз в неделю и чаще, но реже раза в
день; обострения могут нарушать активность и сон; ночные симптомы два раза в месяц; ПСВ
более 80 % от должного; колебания ПСВ 20–30 % от должного.
БА средней тяжести: ежедневные симптомы; обострения нарушают активность и сон;
ночные симптомы возникают более одного раза в неделю; ежедневный прием бета -2агонистов короткого действия; ПСВ 60–80 % от должного. Колебания ПСВ более 30 %.
Бронхиальная астма тяжелого течения: постоянные симптомы в течение дня, частые
обострения; физическая активность ограничена проявлениями астмы; ПСВ менее 60 % от
должного; колебания более 30 %.
Данная классификация степеней тяжести дается без учета применения терапевтических
схем. Если при лечении тяжелого течения БА имеют место проявления, характерные для
легкого течения, то говорят о тяжелом течении БА.
Обострение бронхиальной астмы — это эпизоды прогрессивного нарастания одышки,
кашля, появление свистящих хрипов и чувство нехватки воздуха и сдавливания грудной
клетки. Отмечается снижение ПСВ и ОФВ1, причем эти показатели более объективно отражают тяжесть обострения, чем выраженность клинических проявлений.
Астматический статус — обострение бронхиальной астмы и соответственно обструктивных расстройств внешнего дыхания, которое не купируют три последовательных ингаляции,
прием или введение обычно эффективных бронхорасширяющих средств (бета-2адреномиметиков и др.).
Астматический статус, в частности, отличается от затянувшегося приступа БА тем, что он
может быть обострением не только атопической или неаллергической бронхиальной астмы,
но и представлять собой осложнение хронического обструктивного бронхита, эмфиземы
легких, интерстициального пневмофиброза, а также других хронических неспецифических
заболеваний легких. Чаще всего астматический статус — это или обострение БА, или результат обострения хронического обструктивного бронхита.
Астматический статус у многих больных сопровождается системными проявлениями массивного высвобождения БАВ, обладающих сосудорасширяющим действием и свойством
повышать проницаемость капилляров. Основными признаками и следствиями роста высвобождения этих веществ являются артериальная гипотензия и крапивница.
В отличие от приступа БА, в том числе и затянувшегося, при астматическом статусе крайнюю степень обструктивных расстройств дыхания обусловливает не предельный спазм
бронхиол, а отек, воспаление их стенок при полной или частичной обтурации просвета
бронхиол вязкой неоткашливаемой мокротой. Полное прекращение дренирования мокроты
из просвета бронхиол через действие его естественных механизмов знаменует трансформацию затянувшегося приступа БА в астматический статус.
Нарушение дренирования дыхательных путей при астматическом статусе на пути к своей
предельной степени выраженности проходит три стадии:
1. Компенсированная бронхорея, при которой рост образования мокроты увеличивает ее
транспорт реснитчатым эпителием без падения дренирования мокроты из просвета дыхательных путей.
2. Декомпенсированная бронхорея, когда продукция мокроты может сохраняться на прежнем уровне или расти, но действие мукоцилиарного механизма уже не приводит к адекватному дренированию просвета дыхательных путей, что проявляется постоянным или приступообразным кашлем.
3. Обструкция. В этой стадии вязкость мокроты возрастает на столько, что возникает рефлюкс, т.е. обратный ток мокроты, который обусловливает распространенную закупорку
дыхательных путей разного диаметра.
Сопротивление дыхательных путей особенно возрастает в фазу выдоха, что ведет к перераздуванию легких и эмфиземе. Перераздувание легких, а также экспираторная задержка
части дыхательного объема в легких при спадении дыхательных путей с небольшим диаметром во время выдоха повышают функциональную остаточную емкость и остаточный объем
легких.
Сужение просвета мелких бронхов при обострении БА и астматическом статусе выражено
на уровне каждого бронха по-разному, что приводит к неравномерности вентиляции участков
ткани легких, респиронов, вызывающей патологическую вариабельность их вентиляционноперфузионных отношений, которая ведет к артериальной гипоксемии. При астматическом
статусе патологическое варьирование вентиляционно-перфузионных отношений респиронов
резко возрастает и развивается выраженная артериальная гипоксемия.
Для поддержания прежнего дыхательного объема в условиях возросшего ФОЕ требуется
больший градиент давлений. Для этого необходим рост работы дыхательных мышц. Работу
повышает и увеличение сопротивления дыхательных путей. Своего пика работа при внешнем
дыхании достигает при падении напряжения кислорода в артериальной крови ниже 70 мм рт.
ст., что резко повышает потребление кислорода организмом.
Несоответствие высокого потребления кислорода организмом низкому поглощению кислорода легкими вызывает быстрое падение напряжения кислорода в артериальной крови.
Артериальная гипоксемия достигает столь низкого уровня, что вызывает сердечные аритмии,
которые переходят в фибрилляцию желудочков.
Вследствие дыхательной гипоксии в мышцах накапливается молочная кислота, которая
выходит в интерстиций и циркулирующую кровь. Возникает лактатный метаболический
ацидоз. Ацидоз нарастает очень быстро, так как блокирован основной механизм его компен-
сации, увеличение экскреции углекислого газа при дыхании. Ацидоз вызывает нарушения
насосной функции сердца и кровообращения, которые часто служат причиной развития
терминального состояния при астматическом статусе: угнетение сократительной способности
сердца, аритмию, снижение ОПСС вплоть до некупируемой артериальной гипотензии.
В фазу вдоха для поддержания нормальной объемной скорости газотока по дыхательным
путям через рост силы сокращений дыхательных и вспомогательных мыщц патологически
растет абсолютная величина отрицательного давления в плевральной полости. Это повышает
присасывающее действие плевральной полости и общий венозный возврат к сердцу. Рост
преднагрузки правого желудочка увеличивает выброс им крови в легочную артерию, что
служит причиной легочной артериальной гипертензии.
Ключевым методом терапии больных с астматическим статусом является искусственная
вентиляция легких (ИВЛ). Одна из главных целей ИВЛ — снижение потребления кислорода и образования углекислого газа организмом за счет почти полного исключения утилизации
свободной энергии при внешнем дыхании.
Однако необходимо отметить следующее. Крайняя степень неравномерности вентиляции
легких при астматическом статусе, артериальная гипоксемия и гиперкапния непосредственно
перед началом ИВЛ обусловливают риск опасного обострения гипоксемии при «десинхронизации» больного с режимом работы аппарата искусственной вентиляции. Разнонаправленный
ток смеси газов при совпадении во времени самостоятельного выдоха с искусственным
вдохом и наоборот резко обостряет неравномерность вентиляции. Увеличение неравномерности вентиляции ведет к падению напряжения кислорода в артериальной крови ниже 60 мм рт.
ст.
В этой связи больным в астматическом статусе, которым проводят ИВЛ, показаны седатация и фармакодепрессия дыхательного центра (например, в\в вводят морфина сульфат).
При астматическом статусе ИВЛ у значительной части больных быстро возвращает в нормальные пределы как напряжение кислорода в артериальной крови, так и напряжение в ней
углекислого газа. Прекращение ИВЛ возможно лишь после обратного развития обострения
обструктивных расстройств альвеолярной вентиляции.
При фармакотерапии у больных с обострением БА и астматическим статусом учитывают,
что принципы применения бронходилататоров не меняются по мере трансформации БА
умеренной выраженности в ее тяжелые формы. Препараты с бронхорасширяющим действием
(бета-2-агонисты) вместе с кортикостероидами (беклометазон, триамсинолон и др.) составляют краеугольный камень фармакотерапии больных с обострением тяжелой БА.
Из современных патогенетических средств фармакотерапии следует выделить группу препаратов со свойствами антагонистов медиаторов воспаления (фенсиприн), которое на уровне
бронхиальной стенки во многом составляет патогенез БА. Например, антагонисты 5липооксигеназы блокируют синтез в легких из арахидоновой кислоты лейкотриенов как
медиаторов воспаления, подвергая обструктивные расстройства внешнего дыхания обратному развитию. Эффективны также и антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст,
монтелукаст).
Кроме того, есть сообщения о положительных результатах использования в терапии больных БА и в астматическом статусе антагонистов фактора активации тромбоцитов.
ГЛАВА
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ
В норме сердечно-сосудистая система оптимально обеспечивает текущие потребности органов и тканей в кровоснабжении. Нарушение функции сердца, сосудистого тонуса или
изменения в системе крови могут привести к недостаточности кровообращения. Наиболее
частой причиной недостаточности кровообращения является расстройство функций сердечно-сосудистой системы.
Несмотря на наметившуюся в последние годы тенденцию к снижению показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, они по-прежнему занимают первое место среди
причин инвалидизации и гибели человека. Причина в широкой распространенности различных форм патологии сердца и, прежде всего, ишемической болезни (ИБС). В промышленно
развитых странах 15–20 % взрослого населения страдает ИБС. Она является причиной внезапной смерти 60 % пациентов, умерших от сердечно-сосудистых заболеваний. Постоянно
увеличивается заболеваемость и смертность от ИБС среди молодого населения (до 35 лет), а
также жителей сельской местности.
К числу основных факторов, определяющих высокий уровень заболеваемости сердечнососудистой патологией, относят частые, повторные стрессовые эпизоды с эмоционально
негативной «окраской», хроническую гиподинамию, интоксикацию алкоголем, курение,
потребление избытка чая, кофе и других «бытовых допингов», некачественное питание и
переедание.
Большую часть различных заболеваний и патологических процессов можно отнести к трем
группам типовых форм патологии: коронарной недостаточности, сердечной недостаточности,
аритмиям.
Коронарная недостаточность
Коронарная недостаточность (КН) — типовая форма патологии сердца, характеризующаяся превышением потребности миокарда в кислороде и субстратах метаболизма над их притоком по коронарным артериям, а также нарушением оттока от миокарда биологически активных веществ, метаболитов и ионов.
Виды КН. Все разновидности КН можно дифференцировать на две группы: 1) обратимые
(транзиторные); 2) необратимые.
Обратимые нарушения клинически проявляются различными вариантами стенокардии
стабильного или нестабильного течения. Кроме того, в связи с интенсивным внедрением в
кардиологию различных способов восстановления перфузии кровью ранее ишемизированного участка сердца особо выделены состояния после реперфузии (реваскуляризации) миокарда
у пациентов с хронической КН. Необратимое прекращение или длительное значительное
уменьшение притока крови по коронарной артерии в каком-либо регионе сердца завершается,
как правило, его гибелью — инфарктом. Если это не приводит к смерти пациента, то погибший участок сердца замещается соединительной тканью. Развивается крупноочаговый кардиосклероз.
<Таблица название>Виды, клинические формы и исходы коронарной недостаточности
Этиология КН. Причинные факторы КН делят на две группы:
1. Коронарогенные — вызывающие уменьшение или полное закрытие просвета венечных
артерий и, следовательно, уменьшение притока артериальной крови к миокарду. Они обусловливают развитие так называемой абсолютной КН (вызвана «абсолютным» понижением
доставки крови к миокарду).
2. Некоронарогенные — обусловливающие существенное повышение расхода миокардом
кислорода и субстратов метаболизма в сравнении с уровнем их притока. КН, вызываемую
ими, обозначают как относительную (может развиваться и при нормальном уровне притока
крови к миокарду).
Наиболее частыми коронарогенными факторами (вызывают абсолютное понижение доставки крови) являются:
1) Атеросклеротическое поражение коронарных артерий. Первые признаки атеросклероза сосудов сердца обнаруживаются в 11–15 лет. У случайно погибших в 35–40 лет атеросклеротические изменения артерий отмечены в 66 % случаев. Доказано, что при 50 % сужении
просвета артерии уменьшение ее внешнего диаметра только на 9–10 % (при сокращении
мышечных волокон) вызывает окклюзию сосуда и прекращение притока крови к миокарду.
2) Агрегация форменных элементов крови (эритроцитов и тромбоцитов) и образование
тромбов в венечных артериях сердца. Этому способствуют атеросклеротические изменения
стенки сосудов.
3) Спазм коронарных артерий. Считают, что решающее значение в развитии коронароспазма имеют катехоламины. Значительное увеличение их содержания в крови, или повышение адренореактивных свойств сосудов миокарда сопровождается всеми клиническими,
электрокардиографическими и биохимическими изменениями, свойственными стенокардии.
Однако сейчас все больше ученых считают, что в реальной жизни КН является следствием не
только «чистого» сосудистого спазма. Видимо, длительное и значительное сужение просвета
коронарной артерии — это результат действия комплекса таких взаимозависимых факторов,
как: а) сокращение мышц коронарных артерий под влиянием катехоламинов, тромбоксана
А2, простагландинов; б) уменьшение внутреннего диаметра артерий в результате утолщения
ее стенки; в) сужение или закрытие сосуда тромбом («динамический» стеноз коронарных
артерий).
4) Уменьшение притока крови к миокарду, т. е. снижение перфузионного давления в коронарных артериях (при аритмиях, недостаточности аортальных клапанов, острой гипотензии и
т.д.).
Значительное повышение потребления миокардом кислорода и субстратов обмена веществ
(некоронарогенные причины КН) чаще всего вызывают следующие факторы:
1) Повышение в крови и миокарде уровня катехоламинов (при стрессе, феохромоцитоме и
т.д.). Избыток катехоламинов в миокарде обусловливает развитие кардиотоксического эффекта (чрезмерное повышение расхода миокардом кислорода и субстратов метаболизма,
снижение к.п.д. энергопродуцирующих процессов, повреждение мембран и ферментов свободными радикалами и продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ), образование
которых стимулируют катехоламины и т.д.).
2) Значительное возрастание работы сердца. Это может быть следствием чрезмерной физической нагрузки, длительной тахикардии, острой артериальной гипертензии и т.д. Важно,
что эти причины приводят, как правило, к активации симпатоадреналовой системы.
Механизмы повреждения миокарда при КН
1. Расстройство процессов энергообеспечения кардиоцитов — инициальный и один из
главных факторов повреждения клеток при КН. При этом реакции энергообеспечения нарушаются на основных его этапах: ресинтеза АТФ; транспорта его энергии к эффекторным
структурам клеток (миофибриллам, ионным «насосам» и т.д.), утилизации энергии АТФ. В
условиях ишемии быстро истощается резерв кислорода, связанного с миоглобином, и интенсивность окислительного фосфорилирования в митохондриях значительно снижается. В
связи с низкой концентрацией О2 — акцептора протонов и электронов — нарушается их
транспорт компонентами дыхательной цепи и сопряжение с фосфорилированием АДФ. Это
обусловливает снижение концентрации в кардиомиоцитах АДФ и КФ.
Нарушение аэробного синтеза АТФ вызывает активацию гликолиза, в результате происходит накопление лактата, а это сопровождается развитием ацидоза. Внутри- и внеклеточный
ацидоз существенно изменяет проницаемость мембран для метаболитов и ионов, подавляет
активность ферментов энергообеспечения (в том числе энзимов гликолитической продукции
АТФ), синтеза клеточных структур.
Эти механизмы действуют главным образом в ишемизированной зоне. В отдаленных от
нее участках процесс ресинтеза АТФ страдает меньше.
Известно, что основная доля энергии АТФ (до 90 %) потребляется в реакциях, обеспечивающих сократительный процесс, следовательно, расстройство энергоснабжения проявляется
в первую очередь нарушением сократительной функции сердца, а значит, и нарушением
кровообращения в органах и тканях.
2. Повреждение мембранного аппарата и ферментных систем кардиоцитов. В условиях
коронарной недостаточности их повреждение является следствием действия общих механизмов: интенсификации свободнорадикальных реакций и ПОЛ; активации лизосомальных и
мембрансвязанных гидролаз; нарушения конформации молекул белков и липопротеидов;
микроразрывов мембран в результате набухания клеток миокарда и т.д.
3. Дисбаланс ионов и жидкости. Как правило, дисиония развивается «вслед» или одновременно с расстройствами реакций энергообеспечения кардиоцитов, а также с повреждением
их мембран и ферментов. Суть изменений заключается в выходе ионов калия из ишемизированных кардиоцитов, накоплении в них натрия, кальция и жидкости. В качестве ведущих
причин K+-Na+ дисбаланса при КН называют дефицит АТФ, повышение проницаемости
сарколеммы и торможение активности K+-Na+ — зависимой АТФ-азы, что создает возможность пассивного выхода K+ из клетки и входа в нее Na+ по градиенту концентрации. КН
сопровождается также высвобождением больших количеств калия и кальция из митохондрий.
Потеря калия кардиомиоцитами сопровождается повышением его содержания в интерстициальной жидкости и крови. В связи с этим гиперкалиемия является одним из характерных
признаков коронарной недостаточности, особенно при инфаркте миокарда. Гиперкалиемия
— одна из главных причин подъема сегмента ST при ишемии и инфаркте миокарда. Дисбаланс ионов и жидкости вызывает нарушение электрогенеза и сократительных характеристик
клеток миокарда. В связи с отклонениями трансмембранного электрогенеза развиваются
аритмии сердца.
4. Расстройство механизмов регуляции сердца. Например, КН характеризуется фазными
изменениями активности механизмов регуляции, в том числе — симпатической и парасимпатической. На начальном этапе ишемии миокарда, как правило, наблюдается значительная
активация симпатоадреналовой системы. Это сопровождается увеличением содержания в
миокарде норадреналина и особенно — адреналина. Вследствие этого развивается тахикардия, увеличивается величина сердечного выброса (снижающегося сразу после начала эпизода
КН). Параллельно усиливаются и парасимпатические влияния, но в меньшей степени. На
поздних сроках КН регистрируется уменьшение содержания в миокарде норадреналина и
сохранение повышенного уровня ацетилхолина. В результате отмечается развитие брадикардии, снижение величины сердечного выброса, скорости сокращения и расслабления миокарда.
Инфаркт миокарда
Инфаркт миокарда (ИМ) — патологическое состояние сердца и всего организма, которое
развивается вследствие прекращения или резкого падения объемной скорости кровотока в
определенных сегментах стенок сердечных камер в результате обтурации венечных артерий
атеросклеротическими
бляшками
и
тромбами
(В.Ю. Шанин,1999).
В клинико-патофизиологическом отношении ИМ прежде всего характеризует асинхронное
сокращение сегментов стенок желудочка, пораженного циркуляторной гипоксией. Острое
снижение выброса крови левым желудочком в аорту происходит не столько вследствие
ишемического цитолиза кардиомиоцитов, сколько в результате обусловленного циркуляторной гипоксией падения сократительной способности клеток рабочего миокарда
(В.Ю. Шанин,1997). Уже через 15 сек после наступления ишемии клетки сократительного
миокарда жертвуют своей функцией, дабы сохранить жизнеспособность через ограничение
энерготрат в условиях гипоксического гипоэргоза. Благодаря коллатеральному кровоснабжению в системе венечных артерий, а также гибернации сердца, не все кардиомиоциты в зоне
инфаркта одинаково страдают от циркуляторной гипоксии. Но все саркомеры миокарда в той
или иной степени теряют способность к сокращению. При этом в соответствии с законом
асинхронного реагирования структурно-функциональных элементов эффекторов функций
при системных патологических реакциях саркомеры миокарда теряют сократительную
способность по-разному. На органном уровне неравномерное падение силы сокращений
саркомеров миокарда приводит к асинхронному сокращению сегментов стенок левого желудочка, которое служит причиной снижения его ударного объема.
На основании результатов гистопатологических, ангиографических и ангиоскопических
исследований выделяют шесть стадий (вариантов) морфопатогенеза ИМ:
1. Разрастание атероматозной бляшки.
2. Патологический спазм пораженного атеросклерозом участка сосудистой стенки, т. е.
аномально интенсивное сокращение гладкомышечных элементов измененной атеросклерозом
сосудистой стенки в ответ на действие нейрогенных, паракринных и механических стимулов.
3. Разрыв или повреждение сосудистой стенки в области атероматозной бляшки вследствие: а) резкого увеличения массы бляшки; б) дегенерации и гибели эндотелиоцитов из-за
инфильтрации макрофагами сосудистой стенки и секреции ими протеолитических ферментов; в) спазма артерии, который повреждает эндотелий в области бляшки.
4. Тромбоз. Механические повреждения эндотелия обнажают лежащие под ним фибронектин, коллаген и фактор фон Виллебранда, каждый из которых активирует тромбоциты.
Адгезия активированных тромбоцитов друг к другу служит инициирующим моментом тромбообразования.
5. Спонтанный лизис тромба. После завершения тромбообразования тканевой активатор
плазминогена превращает плазминоген в плазмин, что ведет к деполимеризации фибрина.
Одновременно ингибитор активатора плазминогена и циркулирующий с плазмой крови
альфа-2-антиплазмин тормозят лизис тромба. Соотношение между тромбообразованием
наряду с падением объемной и линейной скорости кровотока, с одной стороны, и лизисом
тромба вместе с разрушающим его действием кровотока — с другой, определяет время
образования или исчезновения тромба в просвете артерии. Частичная окклюзия сосуда тромбом часто проявляет себя нестабильной стенокардией. Полная обтурация просвета сосуда
обычно служит причиной ИМ.
6. Ретромбоз, распространение тромба по сосуду и тромбоэмболия. У 50 % больных ИМ
полная обтурация просвета сосуда происходит быстро. У других больных прогрессирование
окклюзии вследствие тромбоза чередуется с разрушением тромба под влиянием спонтанного
лизиса и кровотока. В результате у таких пациентов нет внезапного появления всех симптомов инфаркта, первыми из которых могут быть учащение приступов стенокардии и депрессия
сегмента ST электрокардиограммы.
Гибернация и станнинг миокарда. Если после возникновения циркуляторной гипоксии
сердца в его пораженном недостатком кислорода участке продолжает оставаться высоким
отношение потребности клеток сердца в кислороде к доставке О2 кардиомиоцитам, то связанные с гипоксией патологические изменения могут прогрессировать вплоть до цитолиза.
Циркуляторная гипоксия сердца индуцирует на органном уровне защитную реакцию гибернирующего миокарда (гибернации сердца).
Под гибернирующим миокардом понимают состояние сердца, которое характеризует угнетение насосной функции в условиях покоя без цитолиза кардиомиоцитов, причина которого
— снижение объемной скорости кровотока по венечным артериям (Nirromand, Kubler, 1994).
Состояние гибернирующего миокарда — это результат защитной реакции, направленной на
снижение высокого соотношения между силой сокращения гипоксичного участка сердечной
мышцы и его кровоснабжением. Таким образом, гибернация задерживает цитолиз клеток
сердца, обусловленный гипоэргизмом.
Гипокинезия и акинезия сегментов стенки левого желудочка, вызванная гибернацией
сердца, еще не говорят о необратимых изменениях кардиомиоцитов, в которых при гистологическом исследовании не находят признаков характерной для начальных стадий гипоксического гипоэргоза дегенерации. Гибернация сохраняет кардиомиоциты таким образом, что
возобновление кровотока в течение недели после возникновения ишемии (АКШ, чрезкожная
эндоваскулярная пластика венечной артерии) подвергает обратному развитию гипо- и акинезию сегментов стенки желудочков.
К сожалению, в настоящее время не существует широко доступных достоверных способов
определения жизнеспособности (гибернации) сердечных клеток. Лишь комбинация ангиографии, ЭхоКГ, сцинтиграфии и компьютерной томографии сердца при кумуляции в кардиомиоцитах и элиминации из них радионуклидов позволяет получить достоверную информацию о степени жизнеспособности гибернирующего миокарда.
Станнинг (англ. stunning — оглушение, ошеломление) миокарда — это состояние вследствие снижения насосной функции сердца в результате его циркуляторной гипоксии, которое
не подвергается обратному развитию, несмотря на восстановление объемной скорости кровотока в испытавших циркуляторную гипоксию сегментах стенок сердечных камер (Bolli,
1990).
До сих пор не выяснено, что собой представляет станнинг — это сугубо патологическое
состояние миокарда или следствие защитной реакции гибернации. Существенное отличие
станнинга от гибернации в том, что восстановление доставки клеткам сердца кислорода и
энергопластических субстратов не устраняет угнетения насосной функции сердца. Предположительно в основе развития станнинга лежат образование свободных кислородных радикалов, нарушения миграции кальция через клеточные мембраны и низкая эффективность улавливания кардиомиоцитами свободной энергии при биологическом окислении. Состояние
станнинга миокарда может длиться дни или месяцы.
При абсолютной коронарной недостаточности наряду с патогенетическими формируются
и включаются саногенетические механизмы:
1. Усиление коллатерального кровообращения. Известно, что коронарные артерии характеризуются очень малым количеством коллатералей. Однако, несмотря на это, кровоснабжение инфарцированной области может быть улучшено, во-первых, за счет расширения
других ветвей той коронарной артерии, в одной из ветвей которой нарушена проходимость;
во-вторых, за счет расширения других коронарных артерий (когда коронарные артерии
распределяются в сердце по рассыпному типу, перекрывают одну и ту же зону); в-третьих,
при ослаблении сократительной способности миокарда и возникающего при этом остаточного систолического объема крови в полости желудочков, а также повышении внутриполостного диастолического давления, когда кровь по системе сосудов Вьессена–Тебезия может идти
ретроградно — из полости сердца в венечные сосуды, что усиливает васкуляризацию ишемизированного участка.
2. Усиление парасимпатических влияний на миокард понижает его потребность в кислороде. Причем это понижение «перекрывает» коронаросуживающий эффект парасимпатических медиаторов.
Эффекты постокклюзионной реперфузии миокарда
Возобновление тока крови является наиболее эффективным способом прекращения действия патогенных факторов ишемии. Реперфузия препятствует развитию инфаркта миокарда;
формированию аневризмы в ранее ишемизированной зоне сердца; способствует образованию
соединительной ткани в стенке аневризмы, если она развилась; восстановлению сократитель-
ной функции сердца. Однако начальный этап постокклюзионной реперфузии коронарных
сосудов и миокарда нередко сопровождается нарушениями ритма сердца, дестабилизацией
показателей кровообращения, дисбалансом биохимических параметров.
Следовательно, на ранних этапах реперфузии возможно пролонгирование и даже потенциирование повреждения реперфузируемого участка сердца. В связи с этим сформулировано
положение (П.Ф. Литвицкий, 1995) о том, что КН чаще всего является совокупностью двух
синдромов: ишемического и реперфузионного, а не только одного — ишемического, как
считалось ранее.
Итак, постокклюзионная реперфузия коронарных артерий может оказывать, наряду с основным — репаративным, восстановительным эффектом, также и патогенное действие на
миокард. Последнее служит совокупным следствием пролонгирования его ишемического
повреждения, а также — дополнительной альтерации его факторами реперфузии и реоксигенации (см. главу 19).
К основным механизмам дополнительного реперфузионного повреждения клеток миокарда относят:
1) Усугубление нарушения энергетического обеспечения клеток реперфузируемого миокарда на этапах ресинтеза, транспорта и утилизации энергии АТФ. Подавление процесса
ресинтеза АТФ обусловлено, главным образом, гипергидратацией, набуханием и разрушением митохондрий клеток реперфузируемого миокарда. Последнее является результатом осмотического отека органелл в связи с избыточным накоплением в них ионов кальция и жидкости. Повышение содержания кальция в митохондриях обусловлено: а) постишемическим
усилением транспорта в них электронов в связи с их реоксигенацией и использованием
энергии транспорта электронов как раз для «закачки» Са2+ в митохондрии; б) увеличением
внутримитохондриального содержания неорганического фосфата, активно связывающего
катионы Са2+. Вместе с тем ионы Са2+, помимо их высокой гидрофильности, обладают и
разобщающим эффектом.
2) Нарастание степени повреждения мембран и ферментов клеток миокарда (активируются
кислородзависимые липоперекисные процессы, кальциевая активация протеаз и т.д.).
3) Увеличение дисбаланса ионов и жидкости.
4) Снижение эффективности регуляторных (нервных, гуморальных) воздействий на клетки
миокарда.
5) Расстройства микроциркуляции (повышение проницаемости стенки капилляров миокарда вследствие высвобождения активированными лейкоцитами и эндотелиоцитами протеаз, цитокинов и др.). Подробнее вопросы реперфузионных нарушений рассматриваются в
специальной главе (см. ниже).
В связи с вышесказанным понятно, что сейчас активно разрабатываются методы лечения и
профилактики, направленные на предупреждение или уменьшение степени постокклюзионных повреждений и потенциирование адаптивных, репаративных эффектов реперфузии.
Изменения показателей функции сердца при КН.
1. Ударный и сердечный выбросы, как правило, снижаются. Величина снижения коррелирует со степенью и продолжительностью ишемии миокарда, размером и топографией поврежденной зоны сердца. Механизм компенсации снижения ударного выброса — тахикардия
(следствие активации симпатоадреналовой системы).
2. Конечное диастолическое давление в полостях сердца обычно возрастает. Оно обусловлено: а) снижением сократительной функции поврежденного миокарда, что ведет к увеличению «остаточного» объема крови в его полостях; б) уменьшением степени диастолического
расслабления миокарда (избыток Са2+ в миофибриллах определяет субконтрактурное состояние).
3. Скорость систолического сокращения и диастолического расслабления миокарда существенно снижается. Причина — дефицит АТФ, повреждение мембран миофибрилл, снижение
активности Са2+ -зависимых АТФ-аз.
Кратко укажу на другие некоронарогенные некрозы миокарда. Различают следующие виды таких некрозов:
1. Электролитно-стероидные некрозы. Механизм скорее всего такой: кортикоиды повышают проницаемость миокардиоцитов для натрия. Последний в больших количествах входит
в клетку, нарушая ее гидратацию; происходит «осмотический взрыв клетки», ее гибель и
возникновение очага некроза. В чистом виде такие некрозы встречаются редко. Но при
терапии каких-либо заболеваний об этом помнить нужно.
2. Катехоламиновые некрозы. При эмоциональном возбуждении в кровь выделяется
большое количество катехоламинов. Сердечная мышца их активно адсорбирует из циркулирующей крови. Если в малых концентрациях катехоламины стимулируют энергетический
обмен, оказывают положительное инотропное влияние на сердечную мышцу, то при их
больших концентрациях начинает превалировать гистотоксический эффект (см. выше; растет
потребность в кислороде и т.д.). По мнению W. Raab, именно такие нейрогуморальные
механизмы могут лежать в основе развития некротических поражений миокарда у людей
интеллектуального труда (деятельность, связанная с большими эмоциональными переживаниями). У таких индивидуумов часто при вскрытии обнаруживаются массивные некрозы
сердечной мышцы, в то время как коронарные сосуды практически интактны.
3. Токсические и воспалительные некрозы. Токсический фактор может разрушить миокардиальные волокна, вызвать их некроз. А при миокардитах (ревматическом, дифтерийном) —
часть волокон повреждается непосредственно самим воспалительным процессом, а часть
сдавливается воспалительным отеком и тоже гибнет.
4. Аутоиммунные некрозы. Возникая на фоне повторных инфарктов миокарда, аутоиммунные некрозы значительно осложняют их течение. Продукты тканевого распада при
некрозе миокарда могут стать аутоантигенами, к которым в организме вырабатываются
антитела. Запуск реакции антиген — антитело во многих участках сердечной мышцы вызывает множественные микроинфаркты, а также тромбообразование и обтурацию тромбами
капилляров и мельчайших сосудов. В результате падает сократительная способность миокарда, нарушаются процессы клеточной биоэнергетики.
Кардиомиопатии
Комитет экспертов ВОЗ относит кардиомиопатии к заболеваниям сердца, этиология которых неизвестна. В то же время есть ряд кардиомиопатий, для которых можно говорить об
определенном этиологическом факторе (алкогольная, постмиокардическая). Однако многие
исследователи утверждают, что даже в этих случаях заключение о причинном факторе можно
высказать лишь предположительно. Возможно, что алкоголь или воспалительный процесс
только выявляют имевшиеся до той поры, но скрытые изменения.
Различают три типа кардиомиопатий: застойную (дилатационную); гипертрофическую;
рестриктивную.
Застойная кардиомиопатия характеризуется расширением камер сердца и застойной сердечной недостаточностью. При этом происходит снижение ударного и минутного объема
сердца. Гипертрофия миокарда не развивается. Этот тип кардиомиопатии имеет две формы:
первичную и вторичную. Первичная наиболее широко распространена в тропических странах
и скорее всего связана с белково-калорийной недостаточностью (частичным голоданием). Не
исключена также роль и вирусов Коксаки В-3. Вторичные застойные кардиомиопатии связывают с алкогольным поражением сердца и с перенесенными ранее неспецифическими миокардитами. Сюда же относят и кардиомиопатию, развивающуюся при повторных беременностях у женщин с низким социально-экономическим положением (злоупотребление алкоголем, инфекции). Для таких женщин характерен дефицит массы тела.
Гипертрофическая наследственная кардиомиопатия характеризуется развитием мощной
гипертрофии сердечной мышцы. Морфологически отмечается увеличение количества митохондрий и грубое изменение их формы, а также нарушение пространственной ориентации
миофибрилл. В этиологии важную роль играет наследственный фактор. Чаще болеют мужчины, патология сопровождается дефектами некоторых энзимов и врожденными дефектами
межжелудочковой перегородки (что создает перегрузку левого желудочка).
Рестриктивная кардиомиопатия возникает на почве фиброза различной (в том числе неясной) этиологии. Долгое время имеет бессимптомное течение, а затем наступает стремительное развитие сердечной недостаточности на почве склеротических изменений в сердце.
Сердечная недостаточность
Сердечная недостаточность (СН) — одна из частых причин утраты трудоспособности, инвалидизации и смертности пациентов, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой
системы. СН — типовая форма патологии, при которой нагрузка на сердце превышает его
способность совершать адекватную этой нагрузке работу.
Нагрузка на сердце определяется в основном двумя факторами: 1) величиной объема крови, притекающей к сердцу («преднагрузка») и 2) сопротивлением изгнанию крови в аорту и
легочную артерию («постнагрузка»).
Виды сердечной недостаточности.
I. По происхождению:
1) преимущественно в результате непосредственного повреждения миокарда — «миокардиальная»; 2) преимущественно в результате перегрузки сердца — «перегрузочная»; 3)
смешанная.
II. По первичности нарушения сократительной функции миокарда или притока венозной
крови:
1) первичная (кардиогенная) — возникает в результате первичного снижения сократительной функции сердца при почти нормальной величине притока венозной крови; 2) вторичная
(некардиогенная) — в результате первичного уменьшения венозного притока к сердцу при
близкой к нормальной величине сократительной функции миокарда.
III. По преимущественно пораженному отделу сердца:
1) левожелудочковая; 2) правожелудочковая; 3) тотальная.
IV. По скорости развития:
1) острая (минуты, часы); 2) хроническая (неделя, месяцы, годы).
Патогенез сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность вследствие повреждения миокарда характеризуется снижением развиваемого сердцем напряжения, что проявляется падением силы и скорости его сокращения и расслабления.
СН в результате перегрузки миокарда формируется на фоне более или менее длительного
периода его гиперфункции, что в конце также приводит к снижению силы и скорости сокращения и расслабления сердца.
В обоих указанных случаях снижение его сократительной функции сопровождается включением экстра- и интракардиальных механизмов компенсации этого сдвига. Условно выделяют четыре таких механизма (известных из курса физиологии): 1) механизм Франка–
Старлинга, обеспечивающий увеличение развиваемого сердцем напряжения в ответ на растяжение миокарда (гетерометрический); 2) механизм, обеспечивающий увеличение силы его
сокращений в ответ на повышенную нагрузку при неизмененной длине волокон миокарда
(гомеометрический); 3) увеличение частоты сердечных сокращений в результате повышения
давления крови в полых венах, правом предсердии и растяжении их (рефлекс Бейнбриджа); 4)
усиление симпатоадреналовых влияний на миокард, в частности, в связи со снижением
сердечного выброса.
Реализация названных механизмов обеспечивает экстренную компенсацию снижения сократимости миокарда. Это сопровождается значительным увеличением интенсивности функционирования сердца — его гиперфункцией. Последнее, в свою очередь, обусловливает
активацию генетического аппарата кардиомиоцитов, проявляющуюся увеличением интенсивности синтеза нуклеиновых кислот и белков. Ускорение их синтеза приводит к нарастанию массы миокарда — гипертрофии.
Биологическое значение компенсаторной гипертрофии сердца заключается в том, что увеличенная функция органа выполняется его возросшей массой. Однако потенциальные возможности такого миокарда снижаются. Если на сердце продолжает действовать повышенная
нагрузка или оно дополнительно повреждается, сила и скорость его сокращений падают, а их
энергетическая «стоимость» возрастает. Это обусловлено тем, что компенсаторная гипертрофия сердца ведет к нарушению сбалансированности роста различных его структур. Она
проявляется следующими сдвигами:
1) нарушением регуляции в связи с отставанием роста нервных окончаний от темпа увеличения массы кардиоцитов;
2) снижением «сосудистого обеспечения» миокарда в результате отставания роста артериол и капилляров от увеличения размеров мышечных клеток;
3) большим увеличением массы клеток миокарда в сравнении с их поверхностью (как
следствие — развитие ионного дисбаланса и нарушение метаболизма клеток);
4) снижением энергообеспечения клеток миокарда в результате меньшей массы митохондрий по сравнению с массой миофибрилл;
5) нарушением пластических процессов в кардиомиоцитах в результате относительного
снижения числа митохондрий, уменьшения поверхности клеток, объема микроциркуляторного русла и т.д.
Приведенный комплекс сдвигов в конечном счете обусловливает падение силы сердечных
сокращений и скорости контрактильного процесса, т.е. — развитие сердечной недостаточности.
Снижение сократительной функции сердца является итогом сердечной недостаточности
различной этиологии. Этот факт дает основание для следующего заключения: несмотря на
различие причин и своеобразие начальных звеньев патогенеза СН, ее конечные механизмы —
на клеточном и молекулярном уровнях — едины. Среди них выделяют (они уже упоминались): 1) нарушение энергообеспечения клеток миокарда; 2) повреждение их мембранного
аппарата и ферментных систем; 3) дисбаланс ионов и жидкости в кардиоцитах; 4) расстройство их нейрогуморальной регуляции.
Нарушения функции сердца и гемодинамики при СН. К числу основных нарушений
относят: 1) уменьшение ударного и минутного выбросов сердца; 2) увеличение остаточного
систолического объема крови (следствие неполной систолы); 3) повышение конечного диастолического давления в желудочках сердца в результате увеличения количества крови,
скапливающейся в их полости, а также нарушения расслабления миокарда; 4) дилятацию
полостей сердца из-за увеличения в них конечно-диастолического объема крови и растяжения миокарда; 5) повышение давления крови в тех регионах сосудистого русла и сердечных
полостях, откуда поступает кровь в преимущественно пораженный отдел сердца; 6) снижение
скорости сократительного процесса (увеличение длительности периода изометрического
напряжения и систолы в целом)
ГЛАВА 20
НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА (АРИТМИИ)
Аритмии — типовая форма патологии сердца, характеризующаяся нарушением частоты и
периодичности генерации им импульсов возбуждения.
Нарушения ритма сердца являются спутником многих заболеваний сердечно-сосудистой
системы. Наиболее часто они наблюдаются при коронарной недостаточности. Так, в остром
периоде инфаркта миокарда аритмии при непрерывном (мониторном) наблюдении регистри-
руются у 95—100 % пациентов.
Аритмии — главная причина внезапной смерти при сердечной патологии (около 93 %
умерших внезапно погибает в связи с нарушением ритма сердца). При этом конечным механизмом «аритмической» внезапной смерти является, как правило, фибрилляция желудочков.
В большинстве стран мира внезапная сердечная смерть составляет около 15 % от всех случаев «естественной» смерти (П.Ф.Литвицкий, 2000).
Виды аритмий, их этиология и патогенез. Аритмии являются следствием нарушения
основных свойств сердечной мышцы: автоматизма, проводимости и возбудимости.
Аритмии сердца в результате нарушения автоматизма
Под автоматизмом понимают способность ткани сердца спонтанно генерировать электрические импульсы. Автоматизм определяется своеобразием формирования мембранного
электрического потенциала в клетках — водителях ритма. Сущность этого своеобразия
заключается в спонтанном медленном уменьшении величины диастолической поляризации.
Электрический ток, возникающий спонтанно благодаря снижению выхода из клетки калия и
медленному поступлению в нее натрия во время диастолы, в конце концов резко увеличивает
проницаемость мембраны для натрия, что вызывает формирование электрического импульса.
С электрофизиологических позиций, интервал между сокращениями сердца равен отрезку
времени, в течение которого мембранный потенциал покоя в клетках синусового узла
смещается до уровня порогового потенциала возбуждения.
Три механизма оказывают влияние на продолжительность этого интервала и, следовательно, на частоту сердечной деятельности.
Первый из них (наиболее важный) — скорость (крутизна) диастолической деполяризации.
При ее возрастании пороговый потенциал возбуждения достигается быстрее и происходит
учащение синусового ритма. Противоположный эффект, т.е. замедление спонтанной диастолической деполяризации, ведет к урежению синусового ритма.
Второй механизм, оказывающий влияние на уровень автоматизма синусового узла, —
изменение мембранного потенциала покоя его клеток (максимального диастолического
потенциала). При увеличении этого потенциала (в абсолютных значениях), т.е. при гиперполяризации клеточной мембраны (например, под воздействием ацетилхолина), требуется
больше времени для достижения порогового потенциала возбуждения, если, разумеется,
скорость диастолической деполяризации остается неизменной. Следствием такого сдвига
будет уменьшение числа сердечных сокращений в единицу времени.
Третий механизм — изменение порогового потенциала возбуждения. Его смещение по
направлению к нулю удлиняет путь диастолической деполяризации и способствует урежению синусового ритма.
Приближение порогового потенциала к потенциалу покоя сопровождается учащением
синусового ритма.
Возможны и различные комбинации трех основных электрофизиологических механизмов,
регулирующих автоматизм синусового узла.
Преобладание синусового узла над остальными водителями ритма, рассеянными в проводящей системе сердца, обеспечивается прежде всего присущим ему более высоким уровнем
автоматизма (скоростью спонтанной диастолической деполяризации), что приводит к
опережающей разрядке латентных автоматических центров синусовыми импульсами. В
этом проявляется «иерархия» автоматизма.
Итак, деятельность центров автоматизма подчиняется закону, согласно которому ритм
сердца в целом определяется ритмом элемента, функционирующего с наивысшей частотой
самовозбуждения. Работающие в сердце центры с меньшей частотой самовозбуждения
начинают самостоятельно генерировать импульсы лишь тогда, когда либо подавлен вышележащий центр автоматизма, либо его импульсы не проходят к нижележащему центру.
Нарушение свойства автоматизма сердца проявляется изменением частоты и регулярности
его сокращений. При этом импульсы могут генерироваться синусовым узлом (номотопный,
синусовый ритм), а также водителями ритма 2-го или 3-го порядка (гетеротопный ритм).
Аритмии, развивающиеся в результате нарушения автоматизма: номотопные (синусовая
тахикардия, синусовая брадикардия, синусовая аритмия); гетеротопные (предсердный
медленный ритм, атриовентрикулярный (узловой) ритм, идиовентрикулярный (желудочковый) ритм, диссоциация с интерференцией, «выскакивающие» сокращения, миграция водителя ритма и др.).
Номотопные аритмии. Синусовая тахикардия характеризуется увеличением в покое частоты сердечных сокращений выше пределов возрастной нормы (как правило, более 100 в
мин) при генерации синусовым узлом импульсов с одинаковыми интервалами между ними.
Ведущим электрофизиологическим механизмом развития синусовой тахикардии является
ускорение спонтанной диастолической деполяризации клеток синусового узла. Это может
быть обусловлено рядом факторов:
1) активацией влияния на сердце симпатоадреналовой системы. При этом увеличивается
выброс нейромедиатора – норадреналина из терминалий симпатической нервной системы и
гормона – адреналина из мозгового вещества надпочечников. Такая ситуация наблюдается
при эмоциональном стрессе, физических нагрузках, неврозах. Усиление симпатоадреналовых
влияний может быть результатом острой артериальной гипотензии, сопровождающейся
активацией афферентной импульсации с барорецепторов, сердечной недостаточности (вследствие повышения притока крови к правому предсердию и включению рефлекса Бейнбриджа),
гипертермии, лихорадки и др.;
2) снижением влияния на сердце парасимпатической нервной системы. Это может быть
следствием повреждения ее центральных нервных образований (подкорковых ядер, ретикулярной формации, ядер продолговатого мозга), проводящих путей, парасимпатических
ганглиев и нервных стволов, а также результатом снижения холинореактивных свойств
миокарда;
3) прямым действием факторов различной природы (физических, химических, биологических) на клетки синусового узла. Последнее часто наблюдается при миокардитах, инфаркте
миокарда, перикардитах, механической травме, кардиосклерозе.
Синусовая брадикардия проявляется уменьшением частоты сердечных сокращений ниже
пределов возрастной нормы при генерации синусовым узлом импульсов с одинаковыми
интервалами между ними. Ритм сокращений сердца при синусовой брадикардии колеблется,
как правило, между 40 и 60 уд./мин. При этом меняется соотношение длительности систолы и
диастолы: время систолы изменяется незначительно, а урежение ритма обусловлено в основном удлинением диастолы. Надо помнить, что синусовая брадикардия встречается и в норме
у лиц с врожденным повышенным тонусом парасимпатического отдела ВНС (у Наполеона
сердце сокращалось 40 раз в минуту) или у людей некоторых профессиональных групп
(тренированные спортсмены и др.).
Синусовая брадикардия развивается в результате замедления спонтанной диастолической
деполяризации клеток синусового узла. Это может быть следствием:
1) активации влияния на сердце парасимпатической нервной системы, что наблюдается
при раздражении ядер блуждающего нерва (в частности, вследствие повышения внутричерепного давления при менингитах, энцефалитах и т.п.) или его окончаний. Активация влияний блуждающего нерва и синусовая брадикардия отмечаются при надавливании на глазные
яблоки (рефлекс Даньини—Ашнера), надавливании в зоне проекции бифуркации сонной
артерии (рефлекс Геринга), солнечного сплетения и др.;
2) снижения симпатоадреналовых влияний на сердце. Синусовая брадикардия может развиваться при срыве высшей нервной деятельности, повреждении мозговых структур (например, гипоталамуса), проводящих путей, нервных ганглиев и окончаний симпатической нервной системы, иннервирующих сердце, а также вследствие снижения его адренореактивных
свойств;
3) непосредственного воздействия повреждающих факторов физического, химического
или биологического генеза на клетки синусового узла. Такими факторами могут быть: механическая травма, кровоизлияние, инфаркт в зоне синусового узла, токсины, лекарственные
препараты (хинин, препараты наперстянки, опиаты, холиномиметики), метаболиты (непрямой билирубин, желчные кислоты).
Указанные выше факторы могут обусловить не только развитие синусовой брадикардии,
но и (при их значительной силе или длительности действия) прекращение генерации импульсов синусовым узлом. Такое состояние получило название «отказ синусового узла» («остановка узла», «Sinus arrest» и т.п.).
Синусовая аритмия характеризуется неравномерными интервалами между отдельными
сокращениями сердца вследствие неправильного чередования электрических импульсов,
исходящих из синусового узла. Данная аритмия проявляется сменой периодов нормального
ритма периодами тахи- и брадикардии. Так, наблюдается колебание частоты сокращений
сердца при различных формах невроза, энцефалитов, стенокардии, отравлениях и т.п.
Выделяют несколько основных факторов развития синусовой аритмии: флюктуация парасимпатических влияний на сердце; нарушение соотношения симпатоадреналовых и парасимпатических воздействий на миокард; колебание содержания в крови газов (О2 и СО2), метаболитов (лактата, пирувата, желчных кислот), лекарственных препаратов (наперстянки,
опиатов, холино- и симпатолитиков и — миметиков); изменение холино- и адреналореактивных свойств сердца; действие агентов механического и физического характера непосредственно на клетки синусового узла (травма, кровоизлияние и т.п.).
Гетеротопные аритмии. Снижение или прекращение активности синусового узла в результате его функционального или органического повреждения может создать условия для
включения автоматических центров второго и третьего порядка. При этом эктопический очаг
с его обычным ритмом принимает на себя функцию пейсмекера. В связи с этим подобные
нарушения ритма носят название гетеротопных, пассивных, замещающих синусовый ритм
аритмий.
Предсердный медленный ритм характеризуется редкими сокращениями сердца (как правило, менее 70—80 уд./мин). Он может наблюдаться при неврозах, приобретенных (ревматических) или врожденных пороках сердца и миокардиопатиях. Эктопический водитель ритма
находится, как правило, на территории левого предсердия.
Атриовентрикулярный (узловой) ритм наблюдается в тех случаях, когда импульсы в синусовом узле или вообще не возникают, или генерируются с меньшей частотой, чем в клетках
атриовентрикулярного соединения.
Источником импульсов может быть верхняя, средняя и нижняя часть атриовентрикулярного узла. Чем выше локализация пейсмекера, тем более выражено его влияние и тем выше
частота генерируемых им импульсов.
Идиовентрикулярный (желудочковый) ритм развивается как замещающий при подавлении
активности центров первого и второго порядка. Обычно импульсы генерируются в пучке
Гиса верхней части межжелудочковой перегородки, в одной из его ножек и их разветвлениях
(ритм ножек пучка Гиса) и реже — в волокнах сети Пуркинье.
Диссоциация с интерференцией. Сущность этого рода аритмий заключается в одновременной, несогласованной работе двух генераторов сердечного ритма: как правило, номотопного
— синусового и гетеротопного — чаще всего атриовентрикулярного или (реже) желудочкового.
«Выскакивающие» сокращения заключаются в появлении отдельных (замещающих) сокращений сердца под влиянием импульсов, генерируемых центрами автоматизма второго или
третьего порядка при временном снижении автоматической функции синусового узла.
Миграция водителя ритма представляет собой перемещение пейсмекера из синусового
узла в нижележащие отделы (преимущественно в атриовентрикулярный узел) и обратно. Это
обусловлено, как правило, подавлением автоматизма синусового узла преходящим повыше-
нием влияний блуждающего нерва. Ритм сердца при этом зависит от нового источника импульсов и потому становится неправильным.
Аритмии в результате нарушения проведения возбуждения
Способность воспринимать и проводить импульсы возбуждения свойственна всем клеткам
сердца, но в наибольшей степени — клеткам проводящей системы. Электрический импульс
воздействует на клеточную мембрану и вызывает трансмембранный ток ионов. Это движение
ионов регистрируется как потенциал действия, который деполяризует соседние клетки, и,
таким образом, электрический импульс проводится по ткани сердца.
Движение импульса в сердечном волокне зависит от нескольких взаимодействующих
факторов: силы электрического стимула — потенциала действия в возбужденном участке
волокна, электрического ответа соседнего еще не возбудившегося участка волокна, межклеточного электротонического взаимодействия, пассивных свойств клеточных мембран, анатомических особенностей строения волокон (их величины, типа, геометрии, направленности). Наиболее значительным параметром, от которого зависит скорость проведения,
являются скорость и амплитуда потенциала действия клетки. Снижение скорости и амплитуды потенциала действия приводят к замедлению или прекращению проводимости.
Самым важным фактором, от которого зависит уменьшение потенциала действия клетки,
является понижение ее потенциала в состоянии покоя (наличие более положительного потенциала покоя). Проводимость может прерываться постепенно, по мере последовательного
уменьшения потенциала действия из одной клетки к другой, пока он не станет настолько
слабым, что не сможет уже достичь порогового потенциала соседних клеток и активировать
их.
В других случаях проводимость прерывается сразу в данных клетках, которые настолько
поражены, что не могут создавать потенциал действия. Одним из наиболее частых механизмов прекращения проводимости являются случаи, когда электрический импульс достигает клеток в рефракторном состоянии.
Выделяют несколько разновидностей нарушений проведения электрического импульса в
сердце:
I. По характеру: замедление, блокада, ускорение.
II. По продолжительности: временное (преходящее), постоянное.
III. По локализации: синоаурикулярное, внутрипредсердное, атриовентрикулярное, внутрижелудочковое: а) в области пучка Гиса («поперечное» замедление проведения или блокада); б) в одной из ножек пучка Гиса или ее разветвлений («продольное» замедление или
блокада).
Замедление и блокада проведения импульсов возбуждения являются следствием морфофункциональных изменений в проводящей системе сердца. Они развиваются в результате
действия следующих основных факторов: 1) повышения парасимпатических влияний на
сердце и (или) его холинореактивных свойств. Активация тонических воздействий блуждающего нерва на миокард обусловливает существенное замедление скорости «пробега» волны
возбуждения по проводящей системе, особенно на уровне атриовентрикулярного узла (отрицательный дромотропный эффект ацетилхолина); 2) непосредственного повреждения клеток
проводящей системы сердца факторами физического, химического и биологического происхождения. Наиболее часто такими являются некроз, кровоизлияние, операционные (кардиохирургические) травмы, опухоли, соединительнотканные рубцы, перерастяжение сердечной
мышцы. Нередко нарушения проведения импульсов являются следствием интоксикации
алкоголем, никотином, медикаментами (препаратами наперстянки, хинидина, блокаторами
бета-адренорецепторов и др.), действия бактериальных ядов (при дифтерии, скарлатине,
брюшном тифе), вирусной инфекции, нарушениях трансмембранного распределения ионов
(чаще всего гиперкалиемии).
Нарушение синоаурикулярного проведения. Торможение или блокада передачи импульса
возбуждения от синусового узла к предсердиям обусловливает выпадение отдельных сердечных сокращений. При этом наблюдается замедление частоты и нарушение регулярности
сердечных сокращений.
Нарушение внутрипредсердного проведения. В связи с несимметричным расположением
синусового узла по отношению к предсердиям возбуждение их в норме происходит неодномоментно (вначале — правого и с некоторым запозданием — левого). Возрастание гетерохронии возбуждения предсердий в условиях патологии может обусловить различную степень
внутрипредсердного торможения или блокады проведения синусовых импульсов.
Нарушение атриовентрикулярного проведения представляет собой замедление или блокаду проведения импульсов возбуждения из предсердий в желудочки, как правило, в связи с
удлинением рефракторного периода после реализации потенциала действия клеток предсердия и атриовентрикулярной системы. Нарушения проведения импульса разделяют на две
большие группы: неполную и полную атриовентрикулярную блокаду. Первая, в свою очередь, имеет три разновидности в зависимости от выраженности нарушения проводимости: I
степень характеризуется замедлением атриовентрикулярного проведения и проявляется
увеличением интервала между сокращениями предсердий и желудочков. На ЭКГ отмечается
некоторое удлинение интервала Р—Q; при II степени наблюдается дальнейшее ухудшение
проводимости и присоединяется феномен периодического выпадения сокращений желудочков, обусловленное блокадой проведения импульсов из предсердий в желудочки; III степень
нарушения проведения импульсов характеризуется периодическим выпадением нескольких
сокращений желудочков без удлинения предсердно-желудочкового интервала.
Полная атриовентрикулярная блокада (полный сердечный блок) характеризуется прекращением проведения волны возбуждения из предсердий в желудочки, что обусловливает
десинхронизацию их сокращений: предсердия возбуждаются синусовыми, а желудочки
«замещающими» импульсами из гетеротопных очагов ритмической активности второго и
третьего порядка. Частота ритма предсердий колеблется в интервале 60—80 в минуту, а
желудочков примерно в два раза реже — 30—40 в минуту.
Внутрижелудочковые нарушения проведения проявляются торможением или блокадой
распространения моторного электрического импульса по ножкам пучка Гиса, его разветвлениям и сети Пуркинье. Чаще наблюдается нарушение проведения импульса в одной из ножек
пучка Гиса.
Блокада проведения импульсов на любом уровне проводящей системы сердца может
осложниться синдромом Морганьи—Адамса—Стокса. Патогенетической основой синдрома
является значительное снижение, вплоть до прекращения, эффективной работы сердца,
обусловливающее развитие острой ишемии органов, прежде всего мозга. Клинически он
проявляется внезапной потерей сознания, отсутствием пульса и сердечных тонов, часто
эпилептиформными судорогами. Длится приступ обычно 5—20 с, редко 1—2 мин.
Ускорение проведения возбуждения проявляется развитием синдрома Вольфа—
Паркинсона—Уайта (синонимы — синдром WPW, преждевременного возбуждения желудочков и т.п.). Проявляется указанный синдром тахикардией (в 50—80 % случаев), мерцанием или трепетанием (в 20—30 % случаев) предсердий и (или) желудочков.
Со временем описания синдрома выдвинуто несколько десятков теорий его происхождения. На сегодняшний день выдержали испытание временем лишь две: дополнительных путей
и повышенной возбудимости гетеротопного желудочкового очага.
Согласно теории дополнительных путей импульса, синусовые разряды поступают в желудочки по двум различным путям — дополнительным пучкам проводящей ткани и по нормальному, атриовентрикулярному.
Теория повышенной возбудимости гетеротопного очага импульсации базируется на представлении о возможности преждевременного возбуждения атриовентрикулярного или желудочкового фокуса ритмической активности, находящегося в состоянии повышенной возбудимости, под влиянием синусового импульса, а также электрической или механической
стимуляции предсердий.
Аритмии в результате нарушений возбудимости сердечной ткани и проведения импульса возбуждения
Под возбудимостью ткани понимают ее способность воспринимать и реагировать на различные раздражители. Возбудимость сердечной мышцы выражается в способности генерировать потенциал действия в ответ на раздражение. Это свойство сердца следует отличать от
автоматизма, заключающегося в спонтанной генерации импульсов.
Свойством возбудимости обладают как кардиомиоциты, так и клетки проводящей системы. Возбудимость лежит в основе распространения электрического импульса по сердцу.
Большая группа сердечных аритмий развивается в результате сочетания повышения возбудимости сердечной ткани и нарушения проведения возбуждения в ней. Поскольку при этом
эктопический очаг (или несколько очагов) с патологически повышенной возбудимостью
генерируют импульсы с частотой, превышающей синусовый ритм, и становится водителем
сердечного ритма, аритмии такого генеза условно называют «активными». Они отличаются
от «пассивных», «замещающих» гетеротопных аритмий тем, что последние возникают при
снижении синусового автоматизма вплоть до прекращения генерации импульсов или в результате нарушения проведения синусовых импульсов к нижележащим отделам сердца. На
этом фоне роль пейсмекера, замещающего синусовый узел, берут на себя центры автоматизма второго и третьего порядка.
Виды аритмий, возникающие в результате повышения возбудимости, а также сочетания
повышения возбудимости и нарушения проведения импульса: 1) экстрасистола, экстрасистолия, 2) пароксизмальная тахикардия, 3) трепетание, 4) фибрилляция (мерцание).
Экстрасистола — внеочередной, преждевременный импульс, вызывающий, как правило,
сокращения сердца или его отделов. При этом правильная последовательность сердечных
сокращений нарушается.
Нередко экстрасистолы регистрируются повторно. Если две и более их следуют одна за
другой, говорят об экстрасистолии.
Если нормальные синусовые сокращения сочетаются в определенной последовательности
с экстрасистолами, то такую аритмию называют аллоритмией («связанным ритмом»). Аллоритмия может формироваться за счет сочетаний нормальных синусовых сокращений с предсердными, узловыми или желудочковыми экстрасистолами. У человека при развитии сердечной патологии нередко встречаются три разновидности аллоритмий: бигеминия (экстрасистола после каждого нормального сокращения), тригеминия (экстрасистола после двух
синусовых сокращений), квадригеминия (экстрасистола после трех нормальных сокращений); наиболее часто встречается бигеминия.
Под пароксизмальной тахикардией понимают внезапно возникающий приступ резкого
учащения сердечного ритма (до 180-200 сокращений сердца в минуту), который может
длиться от нескольких секунд до нескольких часов, и столь же резко обрывающийся.
Пароксизмальная тахикардия представляет собой приступообразное увеличение импульсации правильного ритма из эктопического очага. По своему механизму пароксизмальная
тахикардия (ПТ) представляет собой экстрасистолию, которая генерируется очагом, имеющим частоту самовозбуждения выше, чем номотопные водители ритма. ПТ весьма тяжела
для больного субъективно: ему может недоставать воздуха, он испытывает неприятные
ощущения в области сердца и даже страх смерти, головокружение, впадать в полуобморочное состояние. После прекращения приступа указанные ощущения проходят. Как правило,
прекращение длительного приступа сопровождается обильным диурезом, что свидетельствует об определенной «вегетативной буре» в организме во время приступа.
Трепетание предсердий и желудочков проявляется высокой частотой сокращений правильного ритма (предсердий — обычно 220— 350 в минуту; желудочков — 150—300 в
минуту), характеризуется отсутствием диастолической паузы и поверхностными, гемодинамически неэффективными сокращениями миокарда.
Фибрилляция (мерцание) представляет собой нерегулярную, беспорядочную электрическую активность предсердий или желудочков, сопровождающуюся прекращением эффективной насосной функции сердца. Мерцание предсердий развивается при частоте импульсов
более 400—500 в минуту, желудочков — более 300—500. При такой частоте возбуждений
клетки миокарда не могут ответить синхронным, координированным сокращением, охватывающим все сердце. Отдельные волокна или микроучастки сердца сокращаются беспорядочно по мере выхода их из рефракторного периода. Это настолько драматичное состояние, что выдающийся французский клиницист Буйо, один из первых описавший состояние
фибрилляции, образно назвал ее delirium cordis («бред сердца»). Зрительно фибрилляция
открытого сердца воспринимается как нечто фантастическое: оно подергивается, переливается, мерцает (отсюда название), напоминая, по образному выражению, «клубок копошащихся
червей».
Некоторые физико-химические и обменные нарушения
в миокарде при пароксизмальной тахикардии, трепетании
и фибрилляции предсердий и желудочков сердца
Развитие пароксизмальной тахикардии, трепетания и фибрилляции сопровождается нарушением метаболизма в миокарде. Степень и сочетание этих нарушений при различных видах
аритмий различные. Наибольшее значение для аритмогенеза имеют увеличение внеклеточной
концентрации ионов калия, повышенное образование лактата и в связи с этим снижение рН в
миокарде, накопление в кардиомиоцитах ц-АМФ и высших неэстерифицированных жирных
кислот (П.Ф.Литвицкий, 2000).
Внеклеточное содержание К+, например при ишемии миокарда, увеличивается уже в течение первых 10 с почти в два раза. Одновременно с этим отмечается снижение амплитуды и
укорочение потенциала действия. В дальнейшем гиперкалиемия продолжает нарастать.
Основными причинами повышения экстрацеллюлярной концентрации К+ является снижение содержания в клетках миокарда АТФ, а также торможение активности сарколеммальной
K-Na-зависимой АТФ-азы. В эксперименте внутривенное введение солей К+ вызывает различные нарушения ритма сердца, включая фибрилляцию желудочков.
Повышение содержания лактата и снижение в связи с этим рН в миокарде является другим
важным фактором аритмогенеза. Лактат-ацидоз, в частности, при ишемии миокарда, развивается в течение нескольких секунд после редукции венечного кровотока и в последующем
нарастает. Увеличение содержания молочной кислоты в миокарде сочетается со снижением
потенциала покоя, укорочением длительности потенциала действия, уменьшением его амплитуды и скорости нарастания, ускорением фазы деполяризации.
Развитию сердечных аритмий, как правило, предшествует увеличение внутриклеточного
содержания ц-АМФ. Полагают, что аритмогенное действие ц-АМФ реализуется благодаря
стимуляции под его влиянием так называемого «медленного», входящего в клетку тока ионов
кальция.
Существенную роль в аритмогенезе играет увеличение содержания высших жирных кислот (ВЖК) в миокарде. Доказано, что введение в кровь экзогенных жирных кислот провоцирует развитие аритмий у животных.
Повышение ВЖК в миокарде, в частности при его ишемии, обусловлено главным образом
катехоламиновой активацией липолиза, захватом кардиомиоцитами жирных кислот из плаз-
мы крови, гидролизом мембранных фосфолипидов.
В основе аритмогенного действия ВЖК лежит сокращение длительности потенциала действия. Последнее, в свою очередь, обусловлено дефицитом энергии в миокарде под влиянием
разобщающего процесс окисления и фосфорилирования действия ВЖК. Другой механизм
ВЖК — индуцированного аритмогенеза заключается в ингибировании жирными кислотами
гликолитического синтеза АТФ. Это допущение основано на том, что главным образом АТФ
гликолитического происхождения используется катионными насосами при формировании
потенциала покоя, а также при развитии потенциала действия. Дефицит гликолитической
АТФ обусловливает укорочение потенциала действия и сопровождается нарушением ритма
сердца.
Электрофизиологические механизмы развития экстрасистолии,
пароксизмальной тахикардии, трепетания и фибрилляции предсердий и желудочков
сердца
В качестве ведущих электрофизиологических механизмов развития указанных видов
аритмий выделяют два:
1) повторного входа возбуждения (возвратный ход возбуждения, циркуляция возбуждения,
re-entry) и 2) гетеротопного автоматизма.
Механизм циркуляции возбуждения заключается в повторном входе импульса в какуюлибо зону проводящей системы и сократительного миокарда.
Циркуляция возбуждения может развиваться на базе трех основных феноменов:
1) Замедление или блокада проведения импульса в одном направлении (антероградном) с
возможностью проведения в другом (ретроградном). Такая ситуация складывается обычно в
микроучастке на периферии проводящей системы, а также в зонах контактов окончаний сети
Пуркинье с мышечными клетками. В этих местах терминалии сети Пуркинье делятся на
мелкие ветви и в участках их контактов между собой и с кардиомиоцитами образуются
петли. Обычно такая петля представлена двумя ветвями клеток Пуркинье и кардиомиоцитом.
Реже она состоит только из ответвлений клеток проводящей системы. В результате локальной блокады проведения возбуждения в антероградном направлении по одной из ветвей (А)
синусовый импульс не проходит к мышечному волокну; он распространяется по второй
ветви (В) и достигает мышечного волокна. Отсюда импульс поступает в ветвь А, движется
ретроградно через ее блокированный участок, вновь поступает в ветвь В и сократительную
клетку мышечного волокна, которая уже вышла из состояния возбуждения и находится во
внерефракторном периоде. Этот процесс может быть однократным, а повторяясь многократно, он обусловливает циркуляцию возбуждения.
2) Продольная диссоциация проведения импульса (феномен отражения). Этот феномен
развивается в неразветвленных клетках Пуркинье, которые идут нормально параллельно друг
другу и связываются небольшими анастомозами. Здесь также должны присутствовать
клетки Пуркинье с замедленной проводимостью и клетки с местной блокадой проведения
возбуждения в одном направлении. Синусовый импульс не может распространяться антероградно к периферии по одному из волокон (А) ввиду наличия местной блокады. Он
медленно проходит только по второму волокну (В), проводимость которого замедлена.
Отсюда импульс может пройти по межклеточным анастомозам в дистальный участок (под
местом блокады) волокна А и обратно, ретроградным путем, через блокированный участок,
и активировать проксимальную часть (над местом блокады) волокна А, а затем уже по
межклеточным анастомозам снова попасть в волокно В, находящееся уже в состоянии покоя
(внерефракторном периоде). Этот процесс может быть однократным или же повторяться
многократно с образованием кружащего возбуждения. Данный механизм очень характерен
для механизма «повторного входа» в атриовентрикулярном узле и пучке Гиса, но его
можно наблюдать и в периферических неразветвленных клетках Пуркинье в желудочках и
предсердиях.
3) Суммирование импульсов возбуждения. Предпосылкой развития этого феномена также
является наличие участка клетки Пуркинье с замедленной проводимостью. Когда синусовый
импульс входит только с одной стороны этой клетки, она не может активироваться или
импульс возбуждения очень слаб и не может выйти из клетки. Однако, когда синусовый
импульс поступает одновременно с обоих концов в клетку, импульсы встречаются и суммируются в участке с замедленной проводимостью. Таким образом возникает короткий по
времени импульс, который, однако, достаточно силен и может снова перейти в окружающие
клетки, находящиеся уже в состоянии покоя (внерефракторном периоде). Чем короче
рефракторный период соседних клеток, тем больше возможность повторного вхождения
импульса возбуждения.
Различают: а) macrore-entry (макрориентри), или упорядоченное re-entry; б) microre-entry
(микрориентри), или «случайное» re-entry. Разумеется, при таком делении учитывают
размеры петли (круга), в которой осуществляется повторный вход. Однако не меньшее
значение имеют электрофизиологические особенности каждого из этих двух подвидов reentry.
Для формирования macrore-entry с характерными для него свойствами требуются определенные условия, в частности: а) наличие устойчивой замкнутой петли, длина которой
зависит от периметра анатомического невозбудимого препятствия, вокруг которого движется импульс; б) однонаправленная блокада проведения в одном из сегментов петли re-entry; в)
длина движущейся волны возбуждения должна быть короче длины петли.
При другой разновидности повторного входа — microre-entry движение импульса происходит по малому замкнутому кольцу, не связанному с каким-либо анатомическим препятствием. При этом импульс совершает не только круговое, но и центростремительное движение в разных направлениях. По мере приближения к центру амплитуда и скорость подъема
фазы 0 потенциала действия понижаются и возбуждение затухает. Клетки в центре циркулирующей волны дают только локальный электрический ответ, поскольку они поддерживаются в рефракторном состоянии под воздействием поступающих с разных сторон импульсов. Место схождения этих импульсов служит функциональной основой для циркуляции
волны возбуждения. Оно как бы заменяет анатомическое препятствие и защищает возбуждение от шунтирования.
Это явление можно сравнить с водоворотом и воронкой в его центре. Такую движущуюся,
вращающуюся систему еще называют термином leading circuit, т.е. «ведущий кружок», или
ведущая петля microre-entry, которая и определяет частоту возбуждения миокарда.
Необходимо упомянуть еще об одном механизме — re-entry в неразветвленном волокне.
Речь идет об «отраженном повторном входе». Основу данного механизма составляет электротонически опосредованное замедление проводимости. В неразветвленном волокне
Пуркинье создается узкая зона (2 мм) функциональной невозбудимости, через которую
осуществляется медленное электротоническое движение импульса от проксимального к
дистальному участку волокна. Если время этого антероградного движения велико, то создаются условия для электротонического тока в ретроградном направлении с повторным
возбуждением проксимального участка волокна, вышедшего из состояния рефракторности.
Таким образом, импульс движется вперед и назад через один и тот же функционально блокированный сегмент благодаря электротонической передаче, а не вследствие продольного
разделения волокна на два канала.
Механизмы формирования гетеротопных очагов автоматизма также разнообразны. Среди них выделяют (А.И. Воложин, Г.В. Порядин, 2000) три основных: 1) осцилляция трансмембранного
потенциала;
2) остаточный (следовой) потенциал; 3) местный электроток повреждения.
Осцилляция трансмембранного потенциала представляет собой колебание величины потенциала покоя клетки в результате различных воздействий (гипоксии, гипокалиемии, механического растяжения, гипоосмолярности, интоксикации и т.п.). Когда величина одной из
осцилляции достигнет уровня порогового потенциала, развивается деполяризация клетки и
генерируется эктопический импульс возбуждения.
Остаточный (следовой) потенциал, сохраняющийся после реализации предыдущего импульса, также может вызвать образование гетеротопного очага импульсации при достижении
им величины потенциала порога возбуждения кардиоцита.
Местный электрический ток повреждения регистрируется в зоне альтерации отдельных
клеток или участков миокарда, в связи с чем фазы трансмембранного потенциала развиваются в различных соседних клетках неодновременно. Благодаря этому создается локальная
неоднородность по виду и величине электрического заряда. Между соседними клетками (или
микроучастками миокарда) создается, таким образом, местный потенциал и протекает электрический ток, который может обусловить формирование гетеротопного очага возбуждения.
Описанные механизмы могут лежать в основе формирования одиночных импульсов и обусловить возникновение экстрасистолы. При наличии условий для повторного возникновения
возбуждения может быть генерирована серия импульсов, обеспечивающая развитие пароксизмальной тахикардии, трепетания или фибрилляции предсердий и желудочков.
ГЛАВА 21
АРТЕРИАЛЬНЫЕ ГИПЕРТЕНЗИИ
По статистике примерно 40 % от всех болезней сердечно-сосудистой системы составляет
гипертензия.
Артериальная гипертензия (АГ) — состояние, при котором систолическое АД составляет 140 мм рт. ст. и выше и/или диастолическое АД 90 мм рт. ст. и выше при условии, что эти
значения получены в результате как минимум трех измерений, произведенных в различное
время на фоне спокойной обстановки, а больной за сутки до измерений не принимал ЛС,
изменяющих АД (П.Ф. Литвицкий, 2002).
Артериальная гипертензия — основной клинический синдром гипертонической болезни.
Причина длительного и устойчивого подъема АД выше верхнего предела диапазона нормальных колебаний у 95 % больных в возрасте от 18 до 65 лет обычно остается не вполне
ясной. Таких пациентов считают страдающими от гипертонической болезни, т. е. первичной
или эссенциальной (лат. essentia — сущность) артериальной гипертензии.
При эссенциальной АГ длительный и патологический подъем АД представляет собой первичное звено патогенеза болезни, саму ее сущность, а не является следствием какого-либо
другого заболевания.
По данным ВОЗ, повышенное АД, расцениваемое как артериальная гипертензия, наблюдается у 8–18 % всего населения Земли. После 40 лет частота АГ возрастает до 30–40 %, а после
60 лет повышенное АД наблюдается у 50–70 % населения.
ВОЗ и Международное общество гипертензии в 1999 г. предложили классификацию артериальной гипертензии по уровню АД.
Виды артериальных гипертензий. Гипертензии дифференцируют по следующим признакам:
1. По минутному объему (сердечному выбросу) на: гиперкинетические — с повышением
сердечного выброса больше нормы, эукинетические — с нормальным сердечным выбросом,
и гиперкинетические.
2. По изменению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) на гипертензии с повышенным, нормальным и сниженным ОПСС.
3. По объему циркулирующей крови (ОЦК) на: гиперволемические (объемозависимые,
например, при первичном гиперальдостеронизме — синдроме Кона) и нормоволемические
(объемонезависимые) гипертензии.
4. По виду повышенного артериального давления на: систолические, диастолические и
смешанные — систолически-диастолические гипертензии.
5. По содержанию ренина в крови на: гиперрениновые, норморениновые и гипорениновые.
6. По клиническому течению на: доброкачественные (развиваются многие годы) и злокачественные (быстро прогрессирующие, ведущие в течение 1–2 лет к летальному исходу).
Для злокачественной АГ характерно быстрое развитие почечной недостаточности. Гипертензию считают злокачественной при уровне диастолического АД выше 120 мм рт.ст.
7. По происхождению на: первичную, эссенциальную гипертензию, или гипертоническую болезнь (за рубежом чаще используется термин «эссенциальная гипертензия»), и вторичные симптоматические гипертензии.
Патогенез гипертонической болезни. У большинства пациентов с эссенциальной АГ ведущим звеном ее патогенеза признают прогрессирующий от транзиторного до патогенно
постоянного повышенный уровень ОПСС. У меньшей части больных всех возрастных групп
эссенциальная АГ — это следствие возрастания минутного объема крови (МОК), не имеющего биологического смысла.
На этапе развития эссенциальной гипертензии, который можно определить как стадию
предболезни первичной АГ, ее признаком у больных в возрасте до 30 лет считают отсутствие
реакции снижения ОПСС в ответ на физическую нагрузку. Во время физической нагрузки у
людей без предрасположенности к гипертонической болезни ОПСС снижается для удовлетворения потребности в росте объемной скорости кровотока на периферии. У молодых людей
с предрасположенностью к гипертонической болезни ОПСС остается на патологически
высоком уровне, который можно признать нормальным только в условиях покоя. При усилении АГ по мере старения у больных с эссенциальной артериальной гипертензией патологически высокий уровень ОПСС все чаще служит основной причиной подъема АД.
Основные этапы развития гипертонической болезни в соответствии с ее нейрогенной теорией сейчас описываются следующим образом:
• отрицательный психоэмоциональный стресс расстраивает внутрицентральные отношения
таким образом, что на субсегментарном уровне автономной нервной системы возникает
устойчивое и повышенное возбуждение симпатических центров;
• на периферии через нервную симпатическую стимуляцию сосудистой стенки и гиперкатехоламинемию устойчивое возбуждение симпатических центров приводит к спазму сосудов
сопротивления и постоянно высокому уровню ОПСС, который обусловливает АГ;
• высокая интенсивность и длительность усиленного сокращения гладкомышечных элементов стенки резистивных сосудов ведут к росту потребления свободной энергии их миоцитами, что служит стимулом для гипертрофии последних;
• гипертрофия миоцитов стенки сосудов сопротивления служит одной из причин ее утолщения, которое сужает просвет резистивных сосудов;
• сужение сосудов сопротивления придает высокому уровню ОПСС фиксированный характер и делает АГ необратимой;
• когда сужение сосудов сопротивления во всем организме захватывает в соответствующей
мере и приводящие артериолы почечных нефронов, АГ становится не только нейрогенной и
связанной с гипертрофией стенок сосудов сопротивления, но и почечной сосудистой артериальной гипертензией, часто приобретая злокачественный характер.
Высокая активность ренина в плазме крови характерна не для всех больных с эссенциальной АГ. У 40 % больных с установившейся первичной АГ активность фермента находится в
нормальных пределах или даже несколько снижена. При нормальной активности ренина в
плазме крови у таких пациентов выявляют рост секреции альдостерона, снижение кровотока
в почках, задержку в организме натрия и усиленную реакцию сосудов сопротивления на
влияния ангиотензина-II как вазоконстриктора.
Системные сдвиги регуляции, которые вызывают артериальную гипертензию у больных с
первичной АГ, приводят к ней, несмотря на активацию стресс-лимитирующих систем на всех
уровнях. Так, АГ у людей с гипертонической болезнью развивается, несмотря на усиленную
секрецию предсердного натрийуретического пептида и интенсификацию функционирования
калликреин-кининовой системы.
Полагают, что наследственный фактор в развитии гипертонической болезни (ГБ) реализует себя через генетически детерминированные дефекты трансмембранного переноса ионов,
которые обусловливают рост содержания ионизированного кальция в цитозоле миоцитов
стенки резистивных сосудов. На уровне почек и всего организма определяемые генотипом
нарушения трансмембранного переноса ионов ведут к задержке во внутренней среде натрия,
росту преднагрузки сердца и устойчивому усиленному спазму сосудов сопротивления.
Генетический фактор в развитии эссенциальной АГ может реализовать себя и через патогенную экспрессию генома эндотелиоцитов, при которой снижено образование и высвобождение ими эндогенных вазодилятаторов (оксид азота, простациклин, простагландины и др.).
Таким образом, подытоживая сказанное, подчеркну, что ГБ на ее начальном этапе является вариантом нейрогенной (центральной) артериальной гипертензии, на последующих
этапах ГБ включаются другие «гипертензивные» механизмы: почечный, эндокринный,
гемический. Последовательность их включения и удельный вес в развитии ГБ у каждого
пациента имеет свои индивидуальные особенности.
Вторичные артериальные гипертензии
Вторичная АГ представляет собой следствие вполне определенных болезней и патологических состояний.
Вторичные (симптоматические) АГ по данным разных авторов составляют от 5 до 20 % от
всех случаев АГ у больных.
К числу наиболее распространенных у человека вторичных АГ относятся почечные (до 10
% от всех гипертензий). Кроме того вторичные АГ развиваются вследствие различных эндокринопатий (феохромоцитомы, синдрома Кушинга), в результате побочного действия лекарственных средств (адреномиметиков, тиреоидных гормонов, вазопрессина и др.), длительного
потребления избытка соли, а также в силу многих других причин.
Почечные АГ. Известно, что почкам принадлежит существенная роль в регуляции системного уровня АД. Поэтому очевидно, что многие почечные хронические заболевания
сопровождаются развитием АГ. Кроме того, еще раз подчеркну, что хотя большинство АГ
имеют другое происхождение, включая гипертоническую болезнь, почечные системы регуляции АД участвуют в качестве механизмов, потенциирующих формирование гипертензии.
Выделяют две разновидности почечных АГ: вазоренальную (реноваскулярную) и ренопривную.
Вазоренальная АГ. Причиной ее возникновения является снижение перфузионного давления различного генеза крови в сосудах почки. Это может быть следствием сдавливания
магистральных почечных артерий извне (опухоль, рубец, околопочечная гематома); сужения
или полного их закрытия изнутри (тромб, эмбол, опухоль, атеросклероз, васкулит); гиповолемии (постгеморрагической, при ожоговой болезни); компрессии сосудов почки при ее
воспалительных процессах (гломерулонефрит и др.).
Механизм развития вазоренальной АГ. Снижение объема протекающей крови воспринимается специализированными рецепторами — волюморецепторами клеток юкстагломерулярного аппарата — ЮГА (эти клетки расположены на «входе» в клубочек и в стенках приносящих
артериол). При уменьшении перфузионного давления в приносящих артериолах клубочков
почек ниже 100 мм рт. ст. продукция ренина в клетках ЮГА значительно возрастает. Субстратом ренина является белок плазмы крови, синтезируемый в печени альфа-2-глобулин
(ангиотензиноген).
Расщепление его с участием ренина ведет к образованию ангиотензина-I, который не влияет на тонус сосудов. Под воздействием ангиотензинпревращающего фермента ангиотензин-I
расщепляется с образованием октапептида, обозначаемого как ангиотензин-II. Этот процесс
преимущественно происходит в легких (там образуется до 50 % АТ-II), в плазме крови и
почках образуется около 20 % АТ-II. АТ-II — один из наиболее мощных прессорных факторов. Он оказывает следующие эффекты: 1) непосредственно вызывает сокращение гладких
мышц артериол; 2) активирует высвобождение катехоламинов; 3) повышает чувствительность сосудистой стенки к катехоламинам и другим вазоконстрикторным агентам.
Продукт метаболизма АТ-II — ангиотензин-III дает существенный хронотропный эффект,
проявляющийся увеличением ЧСС, сердечного выброса и АД. Кроме того, АТ-II стимулирует
выработку и выход в кровь из коры надпочечников альдостерона. Последний потенциирует
процесс реабсорбции в кровь из первичной мочи ионов натрия в дистальных отделах канальцев почек и экскреции в мочу ионов калия. Повышение концентрации натрия в плазме крови
вызывает увеличение ее осмотического давления, что, в свою очередь, активирует осморецепторы сосудистого русла, нейросекрецию АДГ и выход его в кровь. АДГ обусловливает
повышение проницаемости стенки почечных канальцев для жидкости. Задержка избытка
жидкости приводит к увеличению ее объема в уже суженном сосудистом русле. В связи с
этим повышается диастолическое АД. Кроме того, возрастает приток венозной крови к
сердцу и, как следствие, увеличивается его ударный выброс, а значит, еще более повышается
систолическое АД, т.е. развивается артериальная гипертензия.
Помимо названных ренальных эффектов, альдостерон оказывает также и экстраренальное
действие. В частности, высокая концентрация альдостерона стимулирует транспорт избытка
ионов натрия в клетки тканей, в том числе сосудов, что приводит к набуханию стенок артериол, повышению тонуса их мышечного слоя, увеличению чувствительности сосудов к
вазоконстрикторным агентам (КА, АТ-II, простагландинам и др.). В совокупности эти изменения обеспечивают сужение просвета сосудов, возрастание тонуса их стенок и, значит,
диастолического АД. Последнее, в свою очередь, увеличивает возврат крови к сердцу и его
ударный выброс. Повышенный выброс крови в суженное сосудистое русло потенциирует
нарастание АД — развивается АГ. Таким образом, альдостерон является конечным эффекторным продуктом взаимодействия каскада факторов единой в функциональном отношении системы «ренин — ангиотензин-II — альдостерон». Чрезмерная активация этой системы
обусловливает развитие стойкой АГ.
Ренопривная АГ. Причиной ренопривной АГ является уменьшение массы паренхимы почек, вырабатывающих соединения с гипотензивным эффектом. К ним относятся простагландины с сосудорасширяющим действием (Е1,Е2 ,А2), фосфолипидный ингибитор ренина,
простациклин I и кинины (брадикинин, каллидин).
Уменьшение массы почек может быть следствием удаления части почки, некроза их, тотального нефросклероза, гидронефроза и других процессов.
Механизм развития ренопривной АГ — уменьшение синтеза и выделения в кровь противогипертензивных факторов, в первую очередь простагландинов и кининов. Простагландиновый и кининовый компоненты почечной «гипотензивной системы» рассматриваются как
физиологические антагонисты системы «ренин — ангиотензин — альдостерон». Снижение
мощности этих компонентов гипотензивной системы в случае уменьшения массы почечной
ткани обусловливает доминирование почечной и других «гипертензивных» систем и развитие
АГ.
Эндокринные артериальные гипертензии. Эндокринные (гормонозависимые) АГ принципиально развиваются с участием двух механизмов. Первый — реализуется через увеличение выработки и инкреции гормонов с гипертензивным действием. Второй — через повышение чувствительности сосудов и сердца к их влияниям. Первый путь обычно ведет к формированию соответствующей АГ, второй — к «закреплению», стабилизации гипертензивного
уровня АД при гипертензиях другого происхождения, включая гипертоническую болезнь.
АГ при эндокринопатиях надпочечников. Все гормоны надпочечников имеют то или иное
отношение к регуляции АД. К числу основных разновидностей «надпочечниковых» АГ
относят: кортикостероидные и катехоламиновые.
Среди кортикостероидных АГ выделяют две клинические разновидности АГ: вызванные
гиперпродукцией преимущественно минералокортикоидов и глюкокортикоидов.
«Минералокортикоидные» АГ обусловлены гиперпродукцией главным образом альдостерона. Он основной минералокортикоид у человека. Действенность кортикостерона и дезоксикортикостерона значительно ниже. Причиной гиперпродукции альдостерона чаще всего
является гиперплазия или опухоль клубочковой зоны коры надпочечников. Такой первичный
альдостеронизм обозначают как синдром Конна. Механизм развития АГ при реализации двух
эффектов альдостерона ренального и внеренального мы уже разбирали.
«Глюкокортикоидные» АГ — следствие гиперпродукции глюкокортикоидов (кортизона,
гидрокортизона), что сочетается обычно и с увеличением в крови уровня альдостерона.
Различные формы гиперкортицизма, обусловленные преимущественным поражением
пучковой зоны коры надпочечников, продуцирующих в основном глюкокортикоиды, —
получили название синдрома Иценко–Кушинга (И-К). Нередко развитие АГ может быть
следствием длительного введения больших доз глюкокортикоидов с лечебной целью.
Механизм развития АГ при синдроме И-К обусловлен двумя эффектами глюкокортикоидов: 1) сами глюкокортикоиды оказывают гипертензивное действие, кроме того, при их
высокой концентрации в плазме крови растет чувствительность к действию катехоламинов;
увеличивается продукция ангиотензиногена в печени и синтез прессорного амина — серотонина; 2) глюкокортикоиды обладают минералокортикоидным (подобным альдостерону)
действием. А еще кортикостеромы обычно продуцируют избыток не только глюко-, но и
минералокортикоидов.
«Катехоламиновые» надпочечниковые АГ развиваются вследствие значительного хронического увеличения в крови уровня катехоламинов — адреналина и норадреналина. Причиной стойкого увеличения уровня катехоламинов, как правило, является опухоль мозгового
вещества надпочечников — феохромоцитома.
Механизм гипертензивного действия избытка катехоламинов заключается в сопряженном
увеличении под их влиянием тонуса стенок сосудов и работы сердца. Норадреналин стимулирует в основном альфа-адренорецепторы и, в меньшей степени, бета-адренорецепторы,
приводя к повышению АД главным образом за счет сосудосуживающего эффекта. Адреналин
воздействует как на те, так и на другие рецепторы. Следовательно, не только наблюдается
вазоконстрикция, но и значительно возрастает работа сердца (положительный хроно- и
инотропный эффект). Это обусловливает развитие АГ.
АГ при гипертиреоидных состояниях. В основе развития АГ при гипертиреоидных состояниях лежит кардиотонический эффект тироксина и трийодтиронина, проявляющийся значительным увеличением минутного выброса сердца. Последнее осуществляется из-за выраженной тахикардии (положительный хронотропный эффект), достигающей 120–160 сокращений
в минуту (следовательно, АГ в данном случае носит гиперкинетический характер). Наряду с
высоким систолическим АД обычно наблюдается нормальное диастолическое давление
(следствие компенсаторного расширения резистивных сосудов и прямого повреждающего
действия гормонов на сосудистую стенку).
Артериальная гипертензия сопровождает также расстройства функции гипоталамогипофизарной системы, в частности, при увеличении секреции в гипоталамусе и выделения
из гипофиза антидиуретического гормона. При этом АГ развивается в результате значительного увеличения объема жидкости в сосудистом русле. Это обусловлено активацией под
влиянием АД процесса реабсорбции жидкости из первичной мочи в дистальных отделах
канальцев почки.
Далее, в качестве последнего примера (из многих) вторичных АГ, остановлюсь на артериальной гипертензии вследствие беременности.
Физиологическим изменением АД при беременности можно считать его умеренное снижение в течение первых двух триместров с возвращением АД к исходному уровню в ее
последний триместр. Считают, что у больной развилась АГ вследствие беременности, если
систолическое давление у нее поднялось от исходного (до беременности) уровня на 30 мм рт.
ст., а диастолическое АД — на 15 мм рт. ст. Если до беременности у больной не было АГ, то
развитие АГ вследствие беременности констатируют при АД выше, чем 140/90 мм рт. ст.
Преэклампсия — это синдром, который характеризуют АГ вследствие беременности, —
протеинурия и отеки. Обычно преэклампсия возникает на 20-й неделе беременности и чаще у
молодых первородящих женщин. Если преэклампсия трансформируется в эклампсию, то у
больных возникают судороги и кома.
АГ в первый и второй триместры беременности обычно представляет собой эссенциальную первичную или вторичную АГ другого генеза, т. е. не связанную с состоянием беременности.
Сейчас большинство исследователей считают, что в основе развития АГ, связанной с беременностью, лежит активация реннин-ангиотензинового механизма и снижение на системном уровне образования и высвобождения простагландинов-вазодилятаторов при росте
синтеза и секреции на уровне всего организма вазоконстрикторов — тромбоксанов. Причиной этого нарушения обмена производных арахидоновой кислоты служат патогенные сдвиги
синтеза стероидов в плаценте.
Несколько слов об особенностях принципов терапии АГ при беременности. Фармакокоррекцию патогенно высокого уровня АД у больных с преэклампсией начинают тогда, когда
диастолическое АД становится выше 95 мм рт. ст. У 75 % больных сама госпитализация
устраняет преэклампсию. В настоящее время доказано, что центральные альфа-2адреномиметики могут вызывать эмбриопатию. Кроме того, стало известно, что действие
ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента может обусловить смерть плода.
АГ как причина неврологической нестабильности
Тяжелая АГ может приводить к периодической ишемии целых областей головного мозга,
обусловливать тромбоз и тромбоэмболию мозговых сосудов, интракраниальные, субарахноидальные кровоизлияния и энцефалопатию. С другой стороны, сам по себе рост внутричерепного давления рефлекторно вызывает тяжелую артериальную гипертензию, брадикардию и
гипервентиляцию.
Причиной гипертензивной энцефалопатии является очаговая ишемия головного мозга и
его генерализованный отек. На уровне гематоэнцефалического барьера мозг защищен от
системной АГ, благодаря спазму мозговых сосудов. Поэтому патогенно избыточная объемная
скорость кровотока в артериях головного мозга представляет собой следствие АГ только
тогда, когда диастолическое АД превышает уровень 120 мм рт. ст. Наиболее велика вероятность неврологических осложнений АГ при остром подъеме АД. Хроническая АГ повышает
эффективность сосудистого механизма защиты мозга от системной АГ, приводя к гипертрофии артериол (повышается эффективность защитной спастической реакции).
Поэтому следует исключительно осторожно подходить к использованию вазодилятаторов
как средств снижения АД у больных с прогрессирующими неврологическими осложнениями
АГ. Дело в том, что сосудорасширяющие средства, снижая степень защитного спазма сосудов
головного мозга на уровне гематоэнцефалического барьера, могут предрасполагать к неврологическим осложнениям АГ, увеличивая мозговой кровоток и внутричерепное давление. В
ауторегуляции объемной скорости мозгового кровотока у больных с АГ происходит сдвиг в
сторону спазма мозговых сосудов сопротивления. Поэтому резкое падение АД у больных с
прогрессирующими неврологическими осложнениями артериальной гипертензии не сопровождается адекватным снижением сосудистого сопротивления на уровне гематоэнцефаличе-
ского барьера и приводит к ишемии головного мозга. Следовательно, применение гипотензивных средств возможно только по схемам постепенного снижения АД.
АГ как причина гипертрофии миокарда
и сердечной недостаточности
АГ увеличивает циркуляторную гипоксию кардиомиоцитов через увеличение работы левого желудочка в фазу изгнания и снижение перфузионного давления субэндокардиального
слоя миокарда левого желудочка при увеличении его конечно-диастолического давления.
Одним из ведущих факторов гипертрофии кардиомиоцитов у больных гипертонической
болезнью сейчас считают рост экспрессии эндотелиальными клетками венечных артерий
эндотелина как фактора клеточного роста кардиомиоцитов в ответ на гиперкатехоламинемию и возрастание концентрации в крови ангиотензина-II. Стимулом для гипертрофии кардиомиоцитов выступает постоянно высокий уровень их энергозатрат, связанный с хронически повышенной постнагрузкой у больных с установившейся эссенциальной АГ. В такой
ситуации при проведении патогенетической терапии будет оправданным использование
средств, снижающих потребность клеток сердца в кислороде и свободной энергии: бетаодин-адренолитиков и антагонистов кальция.
Тяжелая АГ может быть причиной острой левожелудочковой недостаточности и кардиогенного отека легких. При этом патогенетически обоснованными мерами лечебного воздействия следует считать снижение преднагрузки левого желудочка через действие морфина
сульфата и диуретиков и уменьшения его постнагрузки посредством эффекта вазодилятаторов.
Гипертонический криз и принципы его коррекции
У части больных АГ различного генеза приводит к гипертоническому кризу, последний в
первую очередь характеризует устойчивый подъем диастолического АД выше 120–130 мм
рт. ст. (В.Ю. Шанин). Гипертонический криз рассматривают как патологическое состояние,
требующее неотложной интенсивной терапии. Чаще всего гипертонический криз (ГК) представляет собой результат прогрессирования эссенциальной АГ, но может быть обострением
почечной сосудистой гипертензии, АГ, связанной с заболеванием паренхимы почек, роста
ОПСС вследствие заболеваний, которые поражают стенку сосудов, побочного эффекта
адреномиметиков, антидепрессантов и других препаратов. Часто ГК развивается у больных,
переставших принимать антигипертензивные средства. Иногда он является элементом системной реакции на токсическое действие наркотиков у наркоманов. Основное звено морфопатогенеза гипертонического криза — это фибриноидный некроз стенок сосудов сопротивления как результат разрушающего их патогенно-интенсивного спазма.
При проведении интенсивной терапии больных в состоянии ГК диастолическое АД рекомендуют удерживать в диапазоне 100–120 мм рт. ст., что позволяет предотвратить терминальное состояние вследствие тяжелой АГ и исключить выраженные нарушения транспорта
кислорода и энергопластических субстратов к клеткам на периферии.
При выявлении клинических признаков ишемии мозга и (или) сердца, возникновение которых подтверждают данные специальных исследований, нужно помнить, что у больных с
хронической тяжелой АГ ее может обусловить снижение диастолического АД до уровня
меньшего, чем 90 мм рт. ст. В таких случаях целью терапии может быть подъем диастолического АД в диапазоне 100–120 мм рт. ст.
И последнее, у большей части больных в состоянии гипертонического криза он представляет собой крайнюю стадию прогрессирования гипертонической болезни, звеном патогенеза
которой выступает снижение объема внеклеточной жидкости и плазмы крови. Поэтому при
ГК, вызванном осложнением эссенциальной АГ, опасно начинать проведение интенсивной
терапии с введения или назначения диуретиков, действие которых может привести к серьезной гиповолемии.
ГЛАВА
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ГАСТРИТОВ И ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ
Благодаря системному характеру организации пищеварительных процессов практически
не существует изолированных нарушений тех или иных отделов желудочно-кишечного
тракта. Хотя в клинической практике выделяют заболевания отдельных пищеварительных
органов, однако при расстройстве функции любого из них неизбежно происходит перестройка всей пищеварительной системы в целом.
Причины, вызывающие нарушения функций системы пищеварения, отличаются многообразием как по своему характеру, так и по происхождению. Выделяют несколько групп причин нарушений функций системы пищеварения.
I группа — различные факторы нарушения питания. В частности, прием недоброкачественной пищи, качественно и количественно несбалансированное питание, недостаточное
пережевывание вследствие быстрой еды или отсутствия зубов. За исключением недоброкачественной пищи, которая даже при однократном приеме может вызвать острое нарушение
деятельности органов пищеварения (пищевые отравления), все другие факторы данной
группы способны оказать патогенное влияние на ЖКТ лишь при достаточно длительном их
воздействии.
II группа — объединяет инфекционные факторы: многочисленные патогенные микроорганизмы, вызывающие желудочно-кишечные заболевания (тиф, паратиф, дизентерия и др.) и
токсикоинфекции, а также гельминтозы, простейшие.
III группа — включает факторы физической и химической природы: механическая
травма, ионизирующая радиация, злоупотребление алкоголем, проф. вредности (действие
высоких температур, отравления солями тяжелых металлов, органическими растворителями
и т.д.), токсическое действие некоторых лекарственных препаратов, продукты обмена, накапливающиеся в организме (при уремии, печеночной недостаточности и др.).
IV группа — факторы, вызывающие расстройство нервной регуляции деятельности
пищеварительной системы. Например, нарушение функционального состояния высших
отделов ЦНС, развитие неврозов. Кроме того, сюда включают различные варианты дисбаланса пептидных гормонов, выделяемых АПУД-системой.
Под влиянием указанных факторов возникают разнообразные расстройства деятельности
пищеварительной системы. Они могут быть сведены к нарушениям аппетита, секреции
пищеварительных соков, моторики и эвакуации, всасывания.
V группа — вредные привычки (никотин, алкоголь).
VI группа — эндокринные факторы. Язвенная болезнь развивается чаще у мужчин, а у
женщин она чаще возникает в период климакса.
Нарушения аппетита
Снижение или отсутствие аппетита — гипорексия или анорексия при объективной потребности в приеме пищи возникает при поражениях органов пищеварения, например, воспалении слизистой оболочки полости рта, желудка, кишечника, при инфекционных заболеваниях, сопровождаемых интоксикацией организма, при злокачественных опухолях, при некоторых эндокринопатиях. К снижению аппетита могут приводить нейропсихические расстройства (неврозы, психозы).
Повышение аппетита — гиперорексия; в крайней степени — булимия, сопровождаемая
чрезмерным потреблением пищи (полифагия) и снижением чувства насыщения, возникает
при некоторых эндокринных заболеваниях (например, поражении инсулярного аппарата
поджелудочной железы), при функциональных и органических поражениях ЦНС. Длительная
полифагия приводит к ожирению, сахарному диабету, атеросклерозу.
Извращение аппетита — паррексия (от греч. para — отклонение от чего-либо), выражается в стремлении употреблять в пищу несъедобные вещества (мел, уголь, известь). Обусловлена прежде всего изменениями в приферической и центральных частях вкусового анализатора
(часто наблюдается у беременных).
Быстрая насыщаемость — характеризуется исчезновением аппетита вскоре после начала
приема пищи. Это наблюдается после операций на желудке, при интоксикациях (алкоголем),
при невротических состояниях.
Расстройство функции слюнных желез. Выделяют две формы нарушения слюноотделения — гипер- и гипосаливация.
Гиперсаливация — повышение слюноотделения. Возникает при воспалении слизистой полости рта (стоматите), некоторых интоксикациях (ртутью, при хроническом отравлении
никотином), гестозах беременных, гельминтозах, действии лекарственных средств, гипертонусе блуждающего нерва.
Гиперсаливация может приводить к ощелачиванию желудочного сока, а следовательно к
нарушению пищеварения в желудке, ускорению эвакуации пищевых масс из желудка в
кишечник.
При нейтрализации желудочного сока снижаются его бактерицидные свойства, что может
привести к развитию инфекционных заболеваний ЖКТ.
Гипосаливация — уменьшение cлюнooтдeлeния. Возникает при xронических заболеваниях
больших слюнных желез, нарушении проходимости их выводящих протоков, атрофии желез
в старческом возрасте, при инфекционных процессах, сопровождающихся лихорадкой,
действием лекарственных препаратов (атропин), некоторых эндокринопатиях (тиреотоксикоз), обезвоживании орханизма. Гипосаливация вызывает сухость слизистой оболочки полости рта (ксеростомию), что затрудняет прием пищи и способствует развитию инфекционновоспалительных заболеваний.
Нарушения функций желудка
Расстройства двигательной активности желудка. Основу расстройств двигательной
активности желудка составляют изменения его мышечного тонуса (гипер- и гипотония),
перистальтики (гипер- и типокинез) и эвакуации.
Повышение тонуса желудка — чаще возникает при язвенной болезни и гастритах. Тоническое сокращение мышц желудка может наблюдаться при повышении кислотности желудочного сока. При гипертонии обычно возникают болевые ощущения, замедляется эвакуация
пищевых масс. Наиболее длительная задержка в желудке его содержимого происходит при
повышении тонуса пилорического сфинктера — пилороспазме.
Понижение тонуса желудка — возникает в послеоперационном периоде вследствие
нарушения нервно-мышечной возбудимости, при инфекционных заболеваниях и астенических состояниях организма, опущении желудка. При гипотониях обычно ослабляется перистальтика желудка и нарушается его эвакуаторная функция (ускорена).
К нарушениям двигательной функции желудка относится и рвота. Рвота — это сложный
рефлекторный акт, в результате которого содержимое желудка извергается наружу через рот.
Рвоте обычно предшествуют тошнота, саливация, учащенное дыхание и сердцебиение.
Рвотный центр расположен в продолговатом мозге, вблизи чувствительного ядра блуждающего нерва. Центр может возбуждаться афферентными влияниями из желудка и кишок
(растяжение, некачественная пища, токсические вещества), печени, почек, матки (неукротимая рвота беременных), вестибулярного лабиринта, а также высших нервных центров (в
ответ на неприятные запахи, зрительные и словесные образы). Возможно прямое механическое (повышение внутричерепного давления) или химическое (недостаточность почек, алкалоз, дигиталис) раздражение рвотного центра.
Нарушения желудочной секреции. Они могут выражаться в форме гипо- или гиперсекреции, т.е. расстройствах, характеризующихся несоответствием между потребностью в
желудочном соке и его секрецией. Секреторные расстройства — это не только количественные, но и качественные изменения: повышенная киспотность — гиперацидитас, пониженная
кислотность — гипоацидитас, отсутствие свободной соляной кислоты (илu кислотности)
— ахлоргидрия, анацидитас.
При нормальном типе секреции в каждую из фаз (нервно-рефлекторную и нейрохимическую) выделяется примерно одинаковое количество желудочного сока и моторика желудка
является равномерной.
При патологии различают пять типов секреции:
1. Возбудимый тип — быстрое и интенсивное нарастание секреции в первую фазу, ее длительное продолжение и относительно медленный спад во вторую. Моторика характеризуется
гиперкинезом.
2. Тормозный тип — секреция и моторика снижены в обе фазы.
3. Астенический тип — в первую фазу быстрое нарастание секреции и бурная моторика,
но длится это недолго; во вторую фазу наблюдается быстрый спад секреции и гипокинезия
желудка.
4. Инертный тип — в первую фазу секреция и моторика нарастают медленно, но затем
долго держатся на высоком уровне и медленно угасают.
5. Хаотический тип — отсутствуют какие-либо закономерности динамики секреции и моторики.
Считается, что возбудимый тип наиболее характерен для гиперацидных гастритов, тормозной и астенический — для опухолевых заболеваний и гипоацидных гастритов. Хаотический тип секреции чаще наблюдается при язвенной болезни желудка.
Качественные изменения касаются и переваривающей активности желудочного сока.
Утрата способности желудочных желез выделять соляную кислоту и ферменты называется
ахилией. Встречается редко. У больных всегда выявляют секрецию того или иного компонента желудочного сока. Поэтому предпочтительней использовать термины «ахлоргидрия» и
«анацидность». Показателем секреции соляной кислоты слизистой оболочкой желудка в его
просвет является количество миллиграмм-эквивалентов протонов, которое поступает за
единицу времени в просвет желудка. Этот показатель представляет произведение объема
секрета, поступающего в просвет желудка, и концентрации в нем свободных ионов водорода.
Заметим, что в последние годы многие авторы пересматривают ранее сложившиеся представления о нормах желудочной кислотности. При этом указывают, что разнообразие показателей секреции нельзя втиснуть в узкие рамки границ нормы, а деятельность секреторного
аппарата желудка в определенные типологические группы. Так, например, среди здоровых
людей, у которых не выявляют признаков гастрита и язвенной болезни, уровень секреции
соляной кислоты в просвет желудка варьирует от состояния идиопатической желудочной
гиперсекреции, при котором дебит базальной секреции в пять раз превышает средние показатели у представителей основной части популяции, до другой крайности, ахлоргидрии (считается, что у здоровых людей рН желудочного сока может варьировать от 8,0 до 1,0). Поэтому,
ориентируясь при оценке той или иной клинической ситуации только на средние величины
показателей желудочной секреции, при которых теряются индивидуальные значения, можно
допустить серьезные ошибки.
Анацидность — рН содержимого желудка на уровне более высоком, чем 6,0, во время
наибольшей интенсивности стимуляции пентагастрином секреции соляной кислоты обкладочными клетками. Анацидность — это признак сугубо патологических изменений функций
желудка, который свидетельствует о значительной потере его слизистой оболочкой клеток,
секретирующих соляную кислоту. Анацидность могут обусловить рак желудка, аутоиммунный атрофический гастрит, гипотиреоз, применение лекарственных препаратов, снижающих
тонус блуждающего нерва.
Прежде чем перейти к обсуждению этиопатогенеза гастритов и язвенной болезни, напомню, что выделяют три уровня защиты слизистой оболочки желудка и всей его стенки от
деструктивных влияний со стороны желудочного сока.
1. Наличие градиента концентрации протонов между желудочным соком и поверхностью
эпителиальной клетки благодаря секреции эпителиоцитами поверхностного слоя слизистой
оболочки слизи и бикарбонатных анионов (защитные свойства желудочной слизи подробно
разбирают в курсе номальной физиологии).
2. Снижение электропроводности апикальной мембраны эпителиоцитов при возрастании
концентрации протонов в непосредственной близости от нее.
3. Способность эпителиоцитов слизистой оболочки стенки желудка выводить протоны
через свою базолатеральную мембрану в обмен на катионы натрия, калия и бикарбонатные
анионы.
Кроме того, ненарушенная микроциркуляция — это необходимое условие эффективности
такого защитного механизма выведения протонов из стенки желудка, после того как они в
патогенно высокой концентрации преодолевают защитный барьер слизистой в местах нарушения его целостности. Некоторые простагландины, образуемые в стенке желудка, повышают ее защитную функцию через рост объемной скорости тока крови по микрососудам, а
также действуют как стимуляторы секреции слизи и бикарбонатного аниона эпителиоцитами.
Патогенез гастритов
Острый гастрит — это в первую очередь воспаление слизистой оболочки, которое может
быть распространенным в пределах всего органа или захватывать какой-либо из его отделов.
Наиболее частая причина гастрита — побочное действие лекарственных средств и ядов
(нестероидные противовоспалительные средства, алкоголь), которые, снижая защитную
функцию слизистой оболочки, ведут к обратному поступлению пепсина и протонов из состава желудочного содержимого в слизистую оболочку желудка и его стенку. Поступление в
желудок сильных кислот и щелочей, а также растворов таких веществ, как формальдегид и
др., через некробиотические изменения стенки желудка приводит к ее воспалению, происходящему и в слизистой оболочке (коррозивный гастрит). Причиной острого гастрита может
быть также снижение защитной функции слизистой оболочки вследствие патологической
централизации кровообращения в остром периоде после тяжелых ранений, травм, ожогов,
которую поддерживает длительная (хроническая) боль. Относительно редкая причина острого гастрита — это бактериальная инвазия в стенку желудка (флегмонозный гастрит). Чаще
всего стенку желудка инфицирует стрептококк, реже — стафилококки.
У небольшой части пациентов острый гастрит приводит к кровотечениям из поврежденных первичной альтерацией и самим воспалением сосудов стенки желудка (геморрагический
эрозивный гастрит). Что касается клинических проявлений, то лишь у 30 % больных острый
гастрит сопровождается такими симптомами, как ощущение жжения и боли в эпигастральной
области, тошнота и рвота.
Эндоскопически при остром гастрите обычно выявляют петехиальные кровоизлияния в
слизистую оболочку, ее отечность, а также различные степени деструкции вплоть до поверхностных изъязвлений.
Патогенетические принципы терапии острого гастрита:
1. Устранение воздействия, снижающего защитную функцию слизистой оболочки (отказ
от спиртного, прекращение приема нестероидных противовоспалительных средств и т.д.).
2. Применение антацидных средств, и в частности, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, для снижения деструктивных относительно стенки желудка свойств желудочного содержимого.
Хронический гастрит характеризует лимфоцитарная инфильтрация мышечного слоя сли-
зистой оболочки желудка. При этом лимфоциты в основном инфильтрируют часть мышечного слоя, непосредственно контактирующую со слизистой оболочкой желудка.
Наиболее частыми причинами хронического гастрита являются: постоянное угнетение алкоголем защитной функции слизистой желудка, ее повреждение ионизирующим излучением,
аутоиммунное поражение через образование аутоантител к антигенам поверхности эпителиоцитов желудка. В ряде случаев хронический гастрит связан с острым гастритом, его рецидивами, в других случаях эта связь отсутствует. Очень важное условие развития хронического
гастрита — длительное воздействие патогенных факторов.
В настоящее время различают несколько типов хронического гастрита:
При гастрите типа А выявляют антитела, образующиеся к антигенам поверхности обкладочных клеток слизистой оболочки. Данный вид гастрита характеризует высокий уровень
секреции гастрина и его концентрации в циркулирующей крови в результате постоянного
действия такого стимула его секреции G-клетками, как ахлоргидрия, возникающая вследствие аутоиммунного поражения обкладочных клеток. При этом типе гастрита поражается
слизистая оболочка дна и тела желудка (фундальный гастрит, именно там расположены
клетки, к которым вырабатываются антитела). Антральный отдел интактен.
При гастрите типа Б (вызван бактериальной флорой) антитела к париетальным клеткам
не выявляются, поэтому фундальный отдел желудка относительно сохранен. Основные
изменения локализуются в антральном отделе (антральный гастрит). Гастринемия отсутствует, кислотность не повышена. Гастрит типа Б встречается в четыре раза чаще гастрита типа
А.
Хронический гастрит обоих типов очень часто протекает бессимптомно. Гастрит типа А
обычно сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями. За 10–20 лет своего течения
оба гастрита приводят к тяжелой атрофии слизистой оболочки желудка и пернициозной
анемии (поражены клетки, вырабатывающие фактор Кастла). Оба типа гастрита — это факторы риска язв желудка и 12-перстной кишки, полипов и рака желудка. Последний чаще
возникает у больных с гастритом типа Б.
Еще в классификации хронических гастритов выделяют сочетание типов А и Б, химикотоксический — С и особые типы гастрита.
Этиопатогенез язвенной болезни
Язвенная болезнь — это совокупность заболеваний, которые объединяет образование под
влиянием высокой концентрации свободных ионов водорода в просвете полых органов ЖКТ
и протеолитической активности их содержимого язв слизистой оболочки и подслизистого
слоя, которые способны обусловливать ряд вторичных изменений макроструктуры органов,
дисфункции в системе пищеварения, а также сдвиг регуляции и гомеостазиса на уровне всего
организма.
Считается, что этой патологией страдает от 7 до 15 % населения планеты. Пептические
язвы существенно чаще выявляют у мужчин, чем у женщин. Язвы 12-перстной кишки возникают в 10 раз чаще, чем язвы желудка, и гораздо раньше по ходу онтогенеза (в среднем на 10
лет). Риск трансформации предрасположенности к язвенной болезни в образование язвы 12перстной кишки достигает максимума в 40 лет (50 лет для язвы в желудке).
Образование язвы желудка и 12-перстной кишки представляет собой результат полиэтиологичного преобладания кислотно-протеолитической деструктивной относительно
слизистой оболочки желудка и его стенки активности желудочного сока над защитной
(относительно такой активности) функцией слизистой оболочки.
Что же может быть причиной развития язвенной болезни (быть факторами ульцерогенеза)?
Поскольку нейрогенные (вагусные) влияния являются одной из трех фаз желудочной секреции, то понятно, что это могут быть внутрицентральные сдвиги. Например, состояние
длительной повышенной тревожности, межличностные конфликты (гнев, враждебность)
приводят к росту объемной скорости кровотока в слизистой оболочке желудка и усиливают
секрецию соляной кислоты париетальными клетками слизистой стенки желудка. Хроническое повышение уровня секреции соляной кислоты при таких патогенных сдвигах в ЦНС
может быть фактором развития пептической язвы, чаще ДПК, реже — желудка. Длительные
депрессия и страх ведут к падению кровоснабжения слизистой и угнетают секрецию HCL ее
клетками, а также снижают уровень кровоснабжения мышечных элементов. Снижение кровоснабжения всей стенки желудка и ее слизистой оболочки может быть причиной падения
защитной функции слизистой, что ведет к образованию язвы желудка (чаще) и ДПК.
Известно, что риск возникновения пептической язвы у больных, принимающих с лечебной
целью нестероидные противовоспалительные средства, составляет 20–30 %. Эти препараты
(аспирин, ибупрофен, вольтарен и др.) угнетают синтез простагландинов в стенке желудка,
тормозя в ней активность циклооксигеназы и липооксигеназы. В результате падает защитная
функция слизистой оболочки стенки желудка, во многом определяемая образованием и
функционированием в ней простагландинов вазодилятаторов с функциями факторов клеточного роста. Кортикостероиды при длительной фармакотерапии как катаболические гормоны
(блокаторы анаболизма) тормозят репаративные процессы в желудочном эпителии, что
снижает его защитную функцию. Предполагают, что кортикостероиды через рост чувствительности адренорецепторов сосудистого русла к эндогенным катехоламинам усиливают
спазм резистивных сосудов и прекапиллярных сфинктеров в стенке желудка, что увеличивает
объем шунтирования крови и снижает защитную функцию слизистой оболочки желудка.
У больных язвенной болезнью 12-перстной кишки уровень базальной секреции соляной
кислоты обкладочными клетками и интенсивность ее выброса после стимуляции, как правило, повышены. У пациентов с язвенной болезнью желудка эти показатели обычно находятся
на нормальном уровне или несколько снижены. Поэтому большинство исследователей отдают более значимую роль в патогенезе пептической язвы желудка именно падению защитной
функции слизистой оболочки.
Язвенная болезнь с пептическими язвами желудка и 12-перстной кишки — это полигенное
заболевание, значит, для родственников пробанда первой степени вероятность страдать от
пептической язвы в три раза выше, чем у представителей основной группы популяции.
Например, у здоровых мужчин около миллиарда обкладочных клеток, а у больных с язвой
ДПК в два раза больше. Боль при язвенной болезни обусловлена действием протонов в
высокой концентрации на лишенную защитной функции слизистую оболочку стенки желудка
в области язвы. Однако у 25 % больных характерных жалоб на боль нет.
В последние годы многие указывают на все большую роль в образовании пептической язвы желудка инфицирования просвета желудка спиралевидными Гр(-)бактериями, обитающими в области привратника (пилорический геликобактер). Наличие в просвете желудка
Helicobacter pylori (Hp) достоверно связано с развитием хронического гастрита, пептических
язв, аденокарциномы желудка. При этом нет достоверной связи между инфицированием
просвета желудка определенными клонами Нр и развитием определенного заболевания
желудка. Инфицирование просвета желудка Нр приводит к стимуляции комплементзависимого воспаления и локальной стимуляции Т-лимфоцитов в стенке желудка, которые высвобождают лизосомальные ферменты. Это повышает в ней содержание цитокинов со свойствами факторов клеточного роста, что, в частности, может предрасполагать к неконтролируемой
клеточной пролиферации и малигнизации клеток. В целом считается, что инфицирование Нр
ведет к развитию гастрита, а гастрит уже выступает в качестве этиологического фактора
язвенной болезни.
Принципы терапии: основной патогенетический принцип терапии, направленной на закрытие (эпителизацию) пептической язвы — это восстановление нормального равновесия
между кислотно-протеолитическими свойствами желудочного сока и защитной функцией
ее слизистой оболочки.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ослабляя действие основного медиатора желудочной секреции — гистамина на клетки слизистой желудка, снижают секрецию протонов и
хлоридных анионов, тем самым уменьшают деструктивные свойства желудочного сока.
Сукральфат — защищающее слизистую оболочку желудка средство. Оно вступает во взаимодействие с белками некробиотически измененных клеток в области пептической язвы и
формирует на месте язвы экранирующий слой, защищающий стенку желудка от деструкции.
Прием внутрь антацидов. Эти препараты содержат слабые кислоты и их соли, анионы которых связывают протоны в просвете желудка и снижают концентрацию свободных ионов
водорода и деструктивные свойства желудочного сока. Их недостаток — через изменение
осмотических концентраций в просвете кишечника и специфическое действие вызывают
дисфункции в системе пищеварения (диарею).
Ингибиторы Н+-К+-АТФазы (омепразол), действуя на уровне плазматической мембраны,
быстро и значительно уменьшают секрецию соляной кислоты, тем самым обусловливая
эпителизацию пептической язвы.
Следует заметить, что современные средства фармакотерапии язвенной болезни желудка в
основном действуют на уровне клеточных эффекторов патологических процессов, чьи дисфункции вызывают образование пептических язв. Но при этом не затрагивается системная
регуляция, значит, при лечении больных с язвенной болезнью большое внимание нужно
уделять диете, режиму, нетрадиционным методам лечения, психотерапии.
В отношении диеты отмечу, что до сих пор не получено убедительных доказательств того,
что жидкая щадящая диета способствует заживлению язвы. Больные просто должны избегать
тех продуктов, которые вызывают у них диспепсию. Поздний ужин безусловно вреден. Он
стимулирует секрецию соляной кислоты в ночное время, когда больной спит и не може
принять антацид.
Помимо консервативного лечения, особенно в случаях, когда течение язвенной болезни
приобретает осложненный характер (прободение, кровотечение, стеноз привратника и т.д.), в
клинике широко используются и оперативные методы. При хирургическом лечении язвенной
болезни желудка и 12-перстной кишки чаще применяются три метода операций — гастроэнтеростомия (наложение желудочно-кишечного соустья), резекция желудка и ваготомия.
К сожалению, оперативные методы лечения в позднем послеоперационном периоде могут
сопровождаться осложнениями. Осложнения после резекции желудка по поводу язвенной
болезни получили название постгастрорезекционных синдромов или болезней оперированного желудка.
К группе функциональных расстройств (наиболее часто встречающихся) при постгатрорезекционных синдромах относят демпинг-синдром (еще выявляют: гипогликемический синдром, синдром приводящей петли, гастроэзофагальный рефлюкс, пострезекционную астению
и т.д.).
Демпинг-синдром в переводе означает синдром сбрасывания (частота 10–30 %). У лиц с
демпинг-синдромом, как правило, оперированный желудок быстро опорожняется, стремительно поступающие пищевые массы в кишечник, кроме неадекватных механических и температурных влияний, вызывают существенный осмотический эффект, а начальные отделы
тонкой кишки принимают на себя сложнейшую функцию желудка как осмотического регулятора. В ответ на поступление в кишечник пищевых масс с высоким осмотическим давлением
выделяется большое количество жидкости, что в свою очередь приводит к уменьшению
объема циркулирующей плазмы и нарушению баланса электролитов.
Таким образом, в весьма общих чертах, патогенез демпинг-синдрома следующий: 1) быстрая эвакуация пищевых масс из культи резецированного желудка; 2) стремительный пассаж
пищевых масс по тонкой кишке с последующими неадекватными осмотическими и нервнорефлекторными реакциями; 3) гипогликемические состояния (следствие гиперинсулинемии в
ответ на гипергликемию); 4) активация симпато-адреналовой и кининовой систем.
По тяжести течения синдром условно подразделяют на три степени (формы): легкую,
средней тяжести и тяжелую. Например, при средней тяжести течения приступы появляются
2–4 раза в неделю. В разгар приступа больные вынуждены ложиться, после приема любой
пищи у них появляется резкая слабость, шум в ушах, тошнота, чувство тяжести в эпигастрии,
головокружение, похолодание конечностей, затем жар, тахикардия. Такое состояние продолжается 30–60 минут. У больных отмечается дефицит веса, ряд обменных растройств, нарушается экскреторная функция поджелудочной железы.
Лечение легкой и средней степени преимущественно консервативное: диетотерапия, переливание плазмы, коррекция электролитных нарушений, применение пищеварительных ферментов, витаминов, гормонов, седативных и антисеротониновых препаратов. При безуспешности консервативных методов — оперативное лечение.
ГЛАВА
ПАТОГЕНЕЗ ДИСФУНКЦИЙ
СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ НА УРОВНЕ КИШЕЧНИКА
Расстройства пищеварения при ахолии
Уменьшение или полное прекращение поступления желчи в кишечник — ахолия (от греч.
chole — желчь) может возникать при недостаточности ее образования в печени (гепатит,
цирроз) или нарушении желчеотделения вследствие закупорки камнями, сужении, сдавлении
или дискинезии желчевыводящих путей.
Недостаточное поступление желчи в 12-перстную кишку вызывает серьезные расстройства
кишечного пищеварения (из-за выпадения многообразных функций желчи в обеспечении
нормального пищеварения). Расстройства кишечного пищеварения при недостаточном или
полном прекращении поступления желчи в кишечник характеризуются снижением переваривания и всасывания жиров, нарушением расщепления белков и углеводов, ослаблением
перистальтики толстой кишки. При ахолии создаются благоприятные условия для развития
гнилостных и бродильных процессов в кишечнике, понижается всасывание витамина К,
играющего важную роль в процессе свертывания крови. Часто нарушается темп эвакуации
желудочного содержимого в кишечник. Вследствие отсутствия желчных пигментов кал
обесцвечивается. При ахолии развивается стеаторея — повышенное содержание в кале жира
и жирных кислот.
Расстройства пищеварения при панкреатической ахилии
Уменьшение или полное прекращение секреции панкреатического сока возникает при органических поражениях поджелудочной железы (хронический панкреатит, опухоль), закупорке протока поджелудочной железы камнем или сдавлении его опухолью, а также при
расстройствах нейрогуморальных механизмов регуляции панкреатической секреции. Функциональная недостаточность поджелудочной железы может возникать при инфекционных
заболеваниях и эндокринопатиях.
Наиболее типичное проявление диспепсических расстройств при панкреатической ахилии
— поносы. Почему? Недостаток в кишечнике или падение активности амилолитических
ферментов приводит к росту содержания в просвете кишечника крахмала и других неабсорбируемых углеводов (сахаридов). Это повышает количество осмолей в кишечном содержимом, увеличивает его массу, снижает всасывание воды и ведет к диарее. Недостаточная
активность в просвете кишечника липолитических панкреатических ферментов (липазы,
фосфолипазы А и холестеринэстеразы) через снижение кишечного всасывания жиров и
недостаточность липолиза в просвете кишки приводит к диарее и стеаторее. Недостаточность
в кишечном соке панкреатических пептидаз и эластазы служит причиной белкового голода-
ния, может приводить к анемии, а также через увеличение осмолярности кишечного содержимого опять-таки вызывает осмотическую диарею.
Для панкреатической ахилии характерны также снижение аппетита, появление тошноты и
рвоты.
Нарушения мембранного пищеварения
Недостаточность желчевыделения или уменьшение секреции панкреатического сока приводят в основном к нарушениям полостного пищеварения в тонком кишечнике. Расстройства
полостного пищеварения, в свою очередь, могут явиться причиной нарушения мембранного
(пристеночного) пищеварения. Напомню, что последнее осуществляется при контакте пищевых субстратов с ферментами, локализованными на внешней поверхности мембран микроворсинок энтероцитов.
Основу нарушений мембранного пищеварения составляют три класса явлений (В.А. Войнов, 1995).
Во-первых, структурные изменения зоны щеточной каймы (уменьшение количества микроворсинок на единицу поверхности, нарушения их структуры или равномерности расположения), ее примембранного слоя — кликокаликса или нарушения структуры самих ворсинок.
Эти изменения возникают при воспалении слизистой оболочки, инфекционно-токсических
поражениях, опухолях, воздействии ионизирующей радиации и т.д.
Во-вторых, вследствие приобретенной или наследственной недостаточности энтеральных
ферментов: снижения их синтеза, транслокации с места образования на поверхность клеточных мембран или изменения сорбционных свойств последних. Снижение ферментативной
активности зоны щеточной каймы может возникать при лучевой болезни, интоксикациях,
уменьшении желчевыделения, голодании.
В-третьих, в основе нарушений мембранного пищеварения могут лежать двигательные
расстройства тонкой кишки и (или) микроворсинок. Например, при ускорении передвижения
содержимого кишечника пищевые субстраты не успевают проникать в зону щеточной каймы,
что снижает эффективность процессов мембранного пищеварения и деятельности пищеварительной системы в целом. Двигательная активность микроворсинок (особенно способность
изменять свою длину) в значительной степени определяет процесс проникновения питательных веществ в зону щеточной каймы.
При расстройствах мембранного пищеварения пищевые субстраты не усваиваются организмом, а включаются в бактериальный метаболизм, частично превращаясь в токсические
продукты. При длительно текущих нарушениях таким образом может происходить истощение организма, а также развитие кишечной аутоинтоксикации в результате всасывания из
кишечника образующихся в больших количествах продуктов гниения (индола, скатола,
биогенных аминов — путресцина, кадаверина и др.).
Безусловно, существенные расстройства пишеварения могут быть обусловлены и нарушениями двигательной активности кишечника (усилением или угнетением перистальтики).
Более подробно об этом будет сказано ниже, при обсуждении патогенеза ряда синдромов и
болезней.
Синдром недостаточного (нарушенного) всасывания
Из рассмотренного выше становится ясно, что неадекватно низкое относительно потребностей организма всасывание нутриентов из просвета кишечника могут вызывать расстройства любого вида и этапа пищеварения, патологические изменения органов-эффекторов
пищеварительной системы.
Симптомокомплекс, вызываемый синдромом недостаточного всасывания как патологического состояния всего организма, весьма вариабелен. Вот только некоторые симптомы или
проявления синдрома: повышенная утомляемость, мышечная слабость, понос, метеоризм,
глосситы, стоматит, макроцитарные и железодефицитные анемии, боли в костях и остеопо-
роз, экзема, тетания и парастезии, периферическая нейропатия, аменорея, ночная слепота и
т.д.
Синдром нарушенного кишечного всасывания (мальабсорбции) может быть первичным
(наследственным) или вторичным (приобретенным).
Наследственный синдром мальабсорбции чаще всего носит характер селективного дефицита ферментов или транспортных переносчиков. Вследствие этого страдает всасывание
одного или нескольких близких по своей структуре пищевых веществ. К этой группе нарушений всасывания относят непереносимость моносахаридов (глюкозы, галактозы, фруктозы);
недостаточность дисахаридаз (непереносимость лактозы, сахарозы); недостаточность пептидаз (целиакия); нарушение всасывания липидов (абеталипопротеинемия), аминокислот
(триптофанмальабсорбция, метионинмальабсорбция) и витаминов (В 12, фолиевой кислоты).
Приобретенный синдром недостаточного всасывания (мальабсорбции) наблюдается обычно после гастрэктомии (или резекции кишечника), при заболеваниях кишечника (энтероколиты, болезнь Крона и др.), поджелудочной железы, печени и др.
Ниже дадим краткую характеристику ряда болезней, в основе которых лежат патологические изменения стенки тонкого кишечника, приводящие к недостаточному всасыванию
нутриентов.
Целиакия (нетропическая болезнь, глютеновая болезнь). Этиопатогенез заболевания до
конца не ясен, но считается, что болезнь представляет собой следствие повышенной чувствительности к глютену, который содержат зерна злаков, употребляемых в пищу человеком.
Глютен — это белковая часть клейковины, склеивающего компонента зерен пшеницы, ржи,
ячменя, овса. Одна из фракций глютена — глиадин может оказывать токсическое действие на
слизистую оболочку тонкой кишки. Целиакия — это полигенное заболевание.
Теории, объясняющие патогенез заболевания.
1. Энзимопатическая гипотеза (см. выше) трактует целиакию как интестинальную энзимопатию. В основе ее лежит предположение, что целиакию обусловливает врожденный
дефицит специфической пептидазы, расщепляющей токсическую фракцию глиадина.
2. Иммунопатологическая гипотеза связывает возникновение глютеновой болезни с патологической реакцией системы иммунитета на глютен. Действительно, в крови выявляют
циркулирующие антитела к глютену. Кроме того, патологические изменения слизистой
оболочки кишки вследствие целиакии характеризуются признаками аутоиммунного поражения (рост содержания тучных и плазматических клеток, эозинофилов).
3. Синтетическая теория гласит, что нерасщепленный вследствие энзимопатии глютен
взаимодействует с клетками системы мононуклеарных фагоцитов в подслизистом слое
стенки кишки, что приводит к их активации как начальному моменту аутоиммунного поражения.
Приведу примеры патологий, обусловливающих развитие приобретенного синдрома
мальабсорбции.
Первичный или вторичный амилоидоз подслизистого слоя стенки тонкого кишечника может быть причиной падения кишечного всасывания. При этом связанное с амилоидозом
угнетение моторики тонкого кишечника способствует патологическому росту кишечной
флоры в его просвете, что еще в большей степени угнетает всасывание нутриентов.
Лучевое поражение кишечника (радиационный энтерит) — обычно это следствие лучевой терапии злокачественных опухолей соответствующей локализации. Как следствие —
стриктуры кишки, фиброзное перерождение ее стенок. Ведущее звено патогенеза синдрома
недостаточного всасывания при радиационном энтерите — нарушение микроциркуляции в
стенке кишки и брыжейке и потеря ими кровеносных и лимфатических микрососудов.
Инсулинзависимый сахарный диабет также может приводить к развитию синдрома недостаточного всасывания за счет нарушений иннервации стенки кишки, связанных с диабетической нейропатией, вызывающих изменения моторики кишечника; угнетения моторики
кишечника вследствие очень интенсивного бактериального роста в его просвете; недостаточ-
ности экзокринной функции поджелудочной железы (особенно часто при вторичном диабете).
Болезнь Крона — это хроническое воспалительное заболевание стенок органов, составляющих пищеварительный канал, которое обусловливает их патологические изменения на
любом уровне от ротовой полости до анального отверстия. Чаще заболевание возникает в
возрастном диапазоне от 12 до 30 или в возрасте около 50 лет. Мужчины болеют чаще, чем
женщины. Это полигенное заболевание. Известно, что вероятность страдать от болезни выше
у родственников пробанда, чем у других представителей популяции.
Часть исследователей считает болезнь Крона аутоиммунным заболеванием (выявляется
рост числа определенных Т-лимфоцитов, патологические клоны Т-клеток). Об аутоиммунном
характере заболевания свидетельствует его частое сочетание с аутоиммунным артритом.
Патологические изменения стенки кишки при болезни Крона включают: утолщение стенки
вследствие воспаления, захватывающего все ее слои; увеличенные мезентеральные лимфатические узлы; гранулемы стенки кишки (в 50 % случаев); глубокие извитые или линейные
изъязвления стенки кишки как причина образования свищей и стриктур; чередующиеся
участки нормальной и патологически измененной слизистой оболочки кишки.
Клинически часто сопровождается болевым синдромом типа кишечных колик. Колики у
пациентов связаны с обструкцией пассажу кишечного содержимого вследствие утолщения
стенки патологически измененной кишки со снижением ее просвета и возникновением стриктур.
Пернициозная анемия, часто выявляемая при болезни Крона, связана с низкой абсорбцией
витамина В12 патологически измененной повздошной кишкой. Другие симптомы: лихорадка,
потеря веса, выраженная общая слабость, анорексия и диарея. Клиническое течение болезни
характеризуется чередованием ремиссий и обострений.
Еще одной причиной развития вторичного синдрома недостаточного всасывания может
быть малая абсорбционная площадь внутренней поверхности кишечника. Это чаще всего
следствие обширной резекции тонкого кишечника (болезнь Крона, ишемический некроз и
т.д.). Резекция 50 % тонкой кишки не приводит к синдрому недостаточного всасывания при
условиях структурно-функциональной сохранности оставшейся части. Резекция 40–50 %
тонкой кишки обычно хорошо переносится больными при сохранении проксимального
отдела 12-перстной кишки, дистального отдела подвздошной кишки и илеоцекального клапана. Резекция подвздошной кишки и только одного илеоцекального клапана может приводить
к выраженной диарее и нарушениям всасывания при удалении менее 30 % кишки.
Патологические изменения структуры стенки кишечника и дисфункции ее клеточных элементов, связанные с бактериальными, вирусными и паразитарными инфекциями, также могут
вызывать синдром недостаточного всасывания. Так, вирусные и бактериальные энтериты
вызывают преходящее угнетение кишечного всасывания через снижение активности дисахаридазы и прямые повреждения клеток. Хроническая циркуляторная гипоксия кишки при
одновременной атеросклеротической обтурации верхней и нижней брыжеечной артерии
приводит к недостаточному всасыванию. Врожденные и приобретенные иммунодефициты, в
основе которых лежат дисфункции В-лимфоцитов, могут также приводить к синдрому недостаточного всасывания (особенно при недостаточности иммуноглобулинов A и G). В результате иммунодефицита как следствия гипоиммуноглобулинемии патогенные бактерии и
чужеродные иммуногены форсируют энтеророцитарный барьер, что вызывает гиперплазию
иммунокомпетентных клеток, локализованных в брыжеечных лимфатических узлах. Вследствие этого блокируется отток лимфы от кишечной стенки, развиваются лимфангиоэктазия и
сидром мальабсорбции.
Диарея
Диарея — учащенное опорожнение кишечника, при котором фекальные массы имеют
жидкую консистенцию.
Патогенетическая классификация диареи:
1. Секреторная. Ведущее звено патогенеза: рост секреции натриевого катиона в просвет
кишечника как причина возрастания в нем общего количества осмолей, как следствие —
повышается количество фекальных масс через их разжижение (встречается при холере
,VIPоме).
2. Экссудативная. Патогенез: воспаление стенок кишечника как причина низкого кишечного всасывания (встречается при язвенном колите, шигеллезе, амебиазе).
3. Как результат низкого кишечного всасывания: а) осмотическая (рост осмолярности
содержимого кишечника вследствие появления в нем неабсорбируемых молекул, в частности
из-за недостаточности пищеварения). Встречается при хроническом панкреатите, дефиците
лактазы, действии слабительных; б) из-за потери части кишечника (снижение части абсорбционной поверхности); в) вследствие расстройств моторики кишечника. Патогенез —
снижение времени кишечной абсорбции (гипертиреоз, синдром раздраженной кишки).
Несколько слов о диарее при эндокринопатиях. О роли гормонов АПУД-системы в патогенезе диареи (синдром Вернера–Моррисона — панкреатическая холера) мы поговорим
ниже. Сейчас отмечу в качестве примера, что некоторые из опухолей мозгового слоя надпочечников образуют и высвобождают простагландины, способные стимулировать моторику
кишечника и секрецию ионов в просвет кишки энтероцитами. Полагают, что патогенный
выброс простагландинов данными опухолями приводит к диарее. Лечение диареи — хирургическое удаление опухоли.
Из сказанного следует, что диарея — это очень полиэтиологичный синдром. Рассматривать эту проблему подробнее мы не имеем возможности. Далее остановлюсь лишь на синдроме раздраженной кишки.
Это патологическое состояние организма, обусловленное нарушениями моторики кишечника. Известны три клинических варианта данного синдрома. Первый из них называют
спастическим колитом. Больные при этом варианте жалуются на постоянные боли в области
живота и запоры. Прием пищи как стимул для регуляторных влияний, усиливающих моторику толстой кишки, может вызвать боли в области живота через 1–1,5 часа после еды. При
втором варианте синдрома больные страдают от перемежающейся диареи и часто не испытывают каких-либо болей в животе (первичная диарея). Третий вариант характеризуют поносы,
которые сменяют запоры, и боли в области живота.
Дисбактериоз кишечника
Дисбактериоз — значительный сдвиг в видовом и количественном соотношении микробов, а также в их биологических качествах. Может протекать самостоятельно, развиться как
осложнение тяжелого заболевания, а также возникнуть у пожилых людей и новорожденных
под влиянием незначительных нагрузок и воздействий.
Известно, что значение микробной флоры кишечника для организма особенно велико в
связи с ее витаминизирующими, ферментативными, антагонистическими, иммунологическими и другими свойствами. Микрофлора в тонкой кишке в норме представлена незначительным числом видов в минимальных количествах, до 104–105 в 1 мл химуса. Микрофлора
толстой кишки представлена двумя основными группами. Облигатные микробы — постоянные обитатели толстой кишки, они значительно превалируют над другими видами и выполняют все ведущие биологические функции. Это аэробные молочно-кислые и кишечные
палочки, энтерококки, анаэробные спорообразующие микробы и др.
Видовой состав факультативной микрофлоры толстой кишки более разнообразен. Эта
группа представлена как условно патогенными, так и патогенными видами, которые при
неблагоприятных условиях способны проявлять свои агрессивные свойства (стафилококк,
протей, дрожжевые грибки и др.). При дисбактериозе тонкий кишечник начинает заселяться
микрофлорой в большем количестве и не типичной для него по составу (это ключевое событие при дисбактериозе).
В целом просвет кишечника здорового человека содержит несколько миллионов смертельных доз бактерий и токсинов, которые могли бы вызвать быструю смерть, если бы их попаданию во внутреннюю среду организма не препятствовал защитный барьер слизистой оболочки кишечной стенки.
Основными элементами данной защитной системы являются:
— гликокаликс энтероцита и плотные соединения между клетками слизистой оболочки
кишечника;
— секреция слизи клетками кишечных стенок;
— иммуноглобулины А, которые содержатся в желчи и кишечной слизи. Образование с их
участием иммунных комплексов на поверхности чужеродных бактерий и иммуногенов
предотвращает их адгезию к энтероцитам как начальный этап проникновения патогенных
микроорганизмов и токсинов во внутреннюю среду и индукцию патологических иммунных
реакций;
— воздействие на экзогенные бактерии высокой концентрации протонов в желудочном
содержимом и его протеолитической активности (главный защитный бактерицидный механизм ЖКТ);
— конкурентное ингибирование роста потенциально патогенных микроорганизмов в просвете кишки облигатными бактериями (комменсалами), которые в физиологических условиях
находятся с организмом человека во взаимоотношениях, при которых один организм извлекает пользу из другого и другой организм не повреждается;
— вещества, обладающие неспецифической бактерицидной активностью, которые образуют и секретируют клетки слизистой оболочки кишечника: лизоцим, лактоферрин;
— постоянный процесс распознавания антигенов из просвета кишечника и периодическая
индукция иммунного ответа иммунокомпетентными клетками лимфатических узлов кишечной стенки и брыжейки.
При снижении или нарушении элементов защитной системы ЖКТ может существенно меняться состав бактериальной флоры кишечника. Другой причиной может быть изменение
условий естественной среды, которая вследствие того или иного патологического процесса
становится благоприятной для выживания и размножения патогенной флоры. Большое значение при этом имеет снижение общей резистентности макроорганизма, дефицит витаминов,
белковое голодание, изменение климата и т.д. В последние годы все чаще встречается лекарственный дисбактериоз кишечника. Нарушение системного равновесия в микрофлоре кишечника может происходить под влиянием антибиотиков, сульфаниламидных препаратов и
туберкулостатических средств. Антибиотики могут частично или полностью подавлять
кишечную флору, создавать резистентные штаммы, способствовать суперинфекции или
полигиповитаминозу.
Эндогенная суперинфекция — развивается в организме под влиянием антибиотиков в результате угнетения чувствительных видов микробов и быстрого размножения резистентных
сапрофитных бактерий в кишечнике. При этом отсутствует инвазия патогенной флоры извне.
Экзогенная суперинфекция. Антибиотики широкого спектра действия при их длительном
введении подавляют процессы жизнедеятельности естественной микрофлоры в кишечнике и
создают благоприятные условия для вторжения извне или перемещения из других органов
устойчивых микробов.
Клинически проявления дисбактериоза в значительной степени определяются локализацией дисбиотических изменений. Поэтому следует различать дисбактериоз тонкой и толстой
кишок. Проявления дисбактериоза в различных сочетаниях обнаруживаются практически у
всех больных с хроническими заболеваниями кишечника, при некоторых изменениях пита-
ния и воздействии ряда факторов окружающей среды, приеме антибиотиков. Поэтому дисбактериоз кишечника — это бактериологическое понятие, но ни в коем случае не диагноз.
Клинические проявления чрезмерного роста микроорганизмов в тонкой кишке могут полностью отсутствовать, быть одним из патогенетических факторов хронической рецидивирующей диареи, а у ряда больных приводить к тяжелой диарее со стеатореей, синдрому мальабсорбции с В12-дефицитной анемией.
Нарушения эубиоза толстой кишки в клинической практике встречаются относительно
редко, восстановление экологии происходит, как правило, самостоятельно и не требует
специального лечения.
Для диагностики дисбактериоза (тонкой кишки) применяют прямые и косвенные методы.
Прямой заключается в посеве дуоденального и еюнального содержимого, полученного с
помощью стерильного зонда. Избыточный рост бактерий диагностируется в случае, если
количество бактерий превышает 10 5/ мл или в нем определяются микроорганизмы, находящиеся в толстой кишке (энтеробактерии, клостридии и др.).
Известно, что в процессе метаболизма микробной флоры толстой кишки из углеводов образуется большое количество газов, в том числе водорода. Этот факт явился основой для
создания водородного теста, основанного на определении водорода в выдыхаемом воздухе.
Содержание водорода в выдыхаемом воздухе определяют с помощью газовой хроматографии
или электрохимическим методом.
Этиология и патогенез острой кишечной непроходимости
Острая кишечная непроходимость (илеус) — это патологическое состояние вследствие
быстрого прекращения пассажа кишечного содержимого в аборальном направлении, которое
в первую очередь характеризуют стремительное нарастание обезвоживания и дефицита
объема внеклеточной жидкости, экзо- и эндогенная интоксикация, а также вторичные по
отношению к ним расстройства системного и периферического кровообращения (В.Ю.
Шанин, 1999).
Острую кишечную непроходимость может обусловливать действие факторов как механической (механическая непроходимость), так и немеханической природы (адинамическая или
паралитическая). Сужение просвета кишечника из-за действия факторов механической
природы чаще всего вызывают спайки брюшной полости и грыжи (наружные и внутренние).
Особенно часто механическую кишечную непроходимость вызывают изолированные межкишечные, кишечно-париетальные или париетально-сальниковые сращения, которые приводят к странгуляции (от лат. strangulo — душить) подвижных сегментов кишечника (следствие
ишемии стенок кишки).
Спаечный процесс представляет собой защитную реакцию, направленную на отграничение
очагов инфекции, воспаления и связанной с ними альтерации тканей; участков повреждения
висцеральной брюшины; инфицированных инородных тел и кишечного содержимого, попадающих в полости живота и брюшины при проникающих ранениях живота, а также при
оперативных вмешательствах.
Как и всякая другая защитная реакция, спаечный процесс потенциально патогенен (когда
приводит к механической непроходимости). Образование спаек — это частный случай пролиферативного компонента воспаления на уровне брюшины, который отличает высокая
реактивность соединительнотканных клеток брюшины по отношению к цитокинам со свойствами факторов клеточного роста, которые в очаге воспаления брюшины высвобождаются
активированными мононуклеарными фагоцитами, другими клеточными эффекторами воспаления и клетками системы иммунитета.
Воспаление при образовании спаек брюшной полости служит стимулом нервных реакций
супрасегментарного уровня, приводящих к избыточной адренергической стимуляции стенок
кишечника, вызывающей паралитическую непроходимость. Кроме того, воспаление меняет
на местном уровне функционирование локальной нервной системы и деятельность клеток
АПУД-системы таким образом, что вызывает снижение двигательной и секреторной активности кишечника. Поэтому многие из спаек не вызывают механической кишечной непроходимости, так как при их образовании через воспаление снижается моторно-секреторная
активность кишечника.
У большинства больных после завершения воспаления как защитной реакции спайки
брюшной полости подвергаются обратному развитию. У части пациентов происходит сложное морфологическое преобразование спаек, в ходе которых развивается фиброз париетальной и висцеральной брюшины, который нередко распространяется на мышечную оболочку,
подслизистую основу кишечной стенки и на брыжейку, повреждая их сосуды и интрамуральный нервный аппарат соответствующего отдела кишечника.
Укажу, что одной из наиболее частых причин адинамической острой кишечной непроходимости является патологическая боль в условиях неадекватного обезболивания у больных
после высокотравматичных хирургических вмешательств. При этом боль выступает стимулом системной адренэргической стимуляции, которая на уровне стенок кишечника приводит
к гиперполяризации гладкомышечных клеток кишечной стенки и тем самым угнетает
моторику кишечника. При послеоперационной адинамической кишечной непроходимости
(вследствие неустраненной патологической боли, гиповолемии, циркуляторной гипоксии)
активность расположенного в 12-перстной кишке водителя ритма «медленных волн» возбуждения и сокращения сохраняется полностью. Однако миграции волн возбуждения и
сокращения в аборальном направлении не происходит из-за стойкой гиперполяризации
гладкомышечных клеток (интенсивная адренергическая стимуляция). Кроме того, распространение волн возбуждения-сокращения прекращается вследствие обусловленного циркуляторной гипоксией гипоэргоза кишечных миоцитов и нейронов местной нервной системы.
Патологические изменения трасмембранного потенциала гладкомышечных клеток стенок
кишечника как причины илеуса могут быть следствием гипо-или гиперкалиемии.
По мере разрушения острой кишечной непроходимостью экосистемы микрофлоры кишечника к звеньям патогенеза непроходимости присоединяется еще один элемент — высвобождение токсинов микроорганизмами как в просвете кишечника, так и в самой кишечной
стенке. Токсины расстраивают локальную нервную систему и угнетают гладкомышечные
миоциты.
Снижение двигательной активности кишечника приводит к угнетению полостного и пристеночного пищеварения через снижение ферментативной секреции железистого аппарата.
Таким образом, в просвете кишечника все больше аккумулируются молекулы, которые
представляют собой невсасываемые осмоли. В частности, они являются продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, быстро размножающихся при дисбактериозе.
В результате расстройств кишечного всасывания при острой кишечной непроходимости во
внутреннюю среду организма за сутки не поступают 8 л жидкости, и еще 4 литра теряются в
стенки кишечника из-за происходящих в них нарушений микроциркуляции и интерстициального отека. Связывание в просвете кишечника больших количеств жидкости приводит к
резкому уменьшению внеклеточного жидкостного сектора и нарушениям ионного состава
клетки, вторичным по отношению к гиповолемии и циркуляторной гипоксии. Тем не менее
нужно знать, что быстрая инфузия нескольких литров плазмозамещающих растворов, изотоничных по отношению к внеклеточной жидкости, несмотря на ее крайнюю необходимость для предотвращения летального исхода при острой кишечной непроходимости,
чревата опасными последствиями. Дело в том, что такая инфузия через частичное восстановление периферического кровообращения в стенках кишечника увеличивает концентрацию цитокинов со свойствами медиаторов чисто патогенного воспаления в крови, циркулирующей системно, «вымывая» цитокины из гипоксичных стенок кишечника. Это приводит к
системной гиперцитокинемии, множественной системной недостаточности и обусловливает некардиогенный отек легких и РДСВ.
И последнее, через циркуляторную гипоксию клеток защитного барьера слизистой оболочки кишечника и дисбаланс экосистемы кишечной микрофлоры острая кишечная непроходимость резко усиливает взаимодействие клеток системы иммунитета на уровне кишечника и связанными с ними органов-эффекторов с чужеродными микроорганизмами как источниками иммуногенов. В результате в кишечной стенке происходит активация мононуклеарных фагоцитов как антиген-презентирующих клеток, а межклеточные взаимодействия с
участием иммунокомпетентных клеток индуцируют системную иммунную реакцию. Далее, в
результате защитно-патогенной иммунной реакции при сохранении нарушений периферического кровообращения в кишечнике он становится локусом исключительно интенсивного
накопления цитокинов (ФНО, ряд интерлейкинов и др.), которые, попадая в системное кровообращение в патологически высокой концентрации, обусловливают на системном уровне
чисто патогенное воспаление, вызывающее множественную системную недостаточность.
Таким образом, патогенез критического состояния, вызванного острой кишечной непроходимостью, начинают составлять гиперцитокинемия и системная воспалительная реакция
вплоть до эндотоксического шока (сепсиса), развитие которых могут резко ускорить
хирургическое устранение механической причины циркуляторной гипоксии кишечной стенки
и гемодилюция внутривенными инфузиями. При этом гемодилюция обостряет системную
воспалительную реакцию (СВР), приводя к активации мононуклеарных фагоцитов кишечной
стенки по механизму реперфузионного повреждения через действие свободных кислородных
радикалов. К индукции СВР в условиях илеуса ведет и гипоксическая первичная альтерация
клеточных элементов кишечной стенки.
ГЛАВА
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
Клеточная система печени представлена гепатоцитами, звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами (макрофаги печени — клетки Купфера), эндотелиоцитами, липоцитами (липофибробласт). Выявлена функциональная гетерогенность гепатоцитов.
Темные гепатоциты, расположенные по периферии долек, осуществляют синтетическую
функцию, светлые гепатоциты центров долек — антитоксическую функцию. При воздействии вируса на печень избирательно реагируют темные, а токсических веществ — светлые
гепатоциты. Клетки Купфера являются гистогематическим барьером печени, они взаимодействуют с иммунной системой, участвуют в поддержании соединительнотканного остова в
печеночной дольке с помощью монокинов и коллагеназ. Гепатоциты и макрофаги обеспечивают метаболизм желчных пигментов, инактивацию гормонов.
Эндотелиоциты выполняют транспортную и барьерную функции, поглощая из крови и
расщепляя хиломикроны, альбумин, гепарин и др.
Липоциты — жирозависимые клетки (их пролиферация активируется после введения витамина А). В функциональном отношении они близки фибробластам — образуют коллаген
ретикулярных волокон перисинусоидального пространства, в них образуются простагландины.
Этиология заболеваний печени
Нарушения функции печени могут развиваться под влиянием инфекционных факторов,
токсических веществ экзогенной и эндогенной природы, вследствие дефицита белков, незаменимых аминокислот, липотропных веществ, витаминов, при расстройствах системной и
регионарной гемодинамики, гипоксии, радиационном воздействии и др. В зависимости от
природы причинного фактора, продолжительности его воздействия, индивидуальной чувствительности организма возможно развитие как острых, так и хронических процессов в
печени.
Гепатотоксические вещества. Избирательной гепатотоксичностью обладают продукты
переработки нефти, ароматические углеводороды, хлор- и фосфорорганические пестициды,
этанол и его суррогаты, фенолы, соединения фосфора, соли тяжелых металлов, токсины
растительного происхождения. Гепатотоксины могут оказывать как прямое повреждающее
действие, так и опосредованное в результате предварительной биотрансформации. Облигатные гепатотоксины вызывают необратимые некротические изменения гепатоцитов вплоть до
развития острой желтой дистрофии печени. Например, токсины бледной поганки. Факультативные гепатотоксины сами по себе не вызывают некроз гепатоцитов, а в процессе биотрансформаций преобразовываются в метаболиты, обладающие гепатотоксическим действием,
например, четыреххлористый углерод, полициклические ароматические углеводороды и др.
Лекарственные препараты. Известно более 300 различных лекарственных препаратов,
обладающих гепатотоксическим действием. К ним относят: средства для наркоза (фторотан,
хлороформ), снотворные (хлоралгидрат), психотропные (аминазин), ненаркотические анальгетики (индометацин, парацетамол), противотуберкулезные (ПАСК, пиразинамид, циклосерин), противопротозойные препараты (акрихин), антибиотики (тетрациклин, группа макролидов — эритромицин, олеандомицин, рифампицин), диуретики (фуросемид), синтетические
антидиабетические препараты (бигуаниды, сульфаниламиды) и др.
Механизмы их повреждающего действия сводятся к следующему:
1) действие на гепатоциты немодифицированной молекулы препарата, обычно липофильной природы;
2) влияние на гепатоцит активных продуктов метаболизма, образовавшихся в результате
биотрансформации препарата;
3) развитие аллергической реакции на введение препарата и аутоиммунного повреждения
гепатоцитов.
Повреждения, вызванные микроорганизмами. Механизм действия микроорганизмов на
печеночную ткань различен. Лишь немногие из них обладают прямым цитолитическим
действием на гепатоциты. Вирус Herpes лизирует гепатоциты непосредственно в фазу репликации. У возбудителей гепатита А и В этот механизм до конца выяснить не удалось. Так,
некротические и воспалительные изменения при гепатите В связаны с цитотоксическими и
иммунными реакциями, хотя сам вирус не обладает цитолитическим действием. При пневмонии, тифе, сепсисе причиной печеночной недостаточности может быть вторичное обсеменение печени, а чаще — воздействие экзо- и эндотоксинов. При попадании в печень эхинококков образуются однокамерные и многокамерные кисты, по периферии которых возникают
зоны дистрофии печеночной паренхимы, разрастания соединительной ткани. Простейшие
(двуустки), попадая во внутрипеченочные ходы и желчный пузырь, обтурируют их и вызывают воспаление. Развивается холестаз, холангит, холецистит.
Перфузионные нарушения. У человека через печень проходит в среднем 25–30 % ОЦК.
Треть этого объема поступает по печеночной артерии, 2/3 — по воротной вене.
Нарушения печеночного кровотока могут быть связаны с системными и локальными изменениями. Наиболее частыми причинами являются сердечная и сосудистая недостаточность. В печеночной артерии кровоток может нарушаться вследствие тромбозов, эмболий,
коарктации, при спаечном и объемном процессе в брюшной полости. Нарушения кровотока в
системе воротной вены чаще развиваются при тромбозах, связанных с воспалительным
процессом в венах и внепеченочных желчных протоках, циррозом печени и первичной карциномой печени.
При некоторых глистных инвазиях, например при шистоматозах, перфузия печени нарушается в связи с тем, что яйца шистосом, попадая в систему портальной вены, фиксируются
на эндотелии сосудов и повреждают его (возникает воспалительный процесс, уменьшается
просвет сосудов, развивается портальная гипертензия).
Врожденные дефекты. К врожденным дефектам в печени относятся аномалии развития
печени (каверноматоз воротной вены, врожденные аномалии сосудов печени, артериопече-
ночная дисплазия) и желчевыводящих путей и различные нарушения метаболизма. Продукты
обмена могут накапливаться в цитоплазме или лизосомах — болезни « накопления» (гликогенозы и др.).
Метаболические нарушения могут быть генетически обусловлены и связаны с энзимопатиями или структурными изменениями мембран (например, отсутствие рецептора). Врожденные дефекты клинически проявляются нарушениями обмена жиров, углеводов, гликолипидов, гликозаминогликанов, желчных кислот, желчных пигментов.
Механизмы первичного повреждения гепатоцитов. Механизмы клеточных повреждений типичны (перекисное окисление липидов, образование свободных радикалов, гипоксия,
изменения ферментных систем и др.), рассматривались нами ранее и хорошо изложены в
учебниках. Остановлюсь только на иммунных реакциях при патологии печени.
Клеточно-опосредованные иммунные реакции протекают с участием Т- и В-лимфоцитов,
при этом включаются как цитотоксические реакции, обусловленные антителами, так и клеточно-опосредованные реакции, в которых участвуют активированные киллеры, но не натуральные киллеры. При хронической и острой формах гепатита в крови выявляют повышенное содержание CD8+ Т-лимфоцитов, служащих супрессорами и обладающих цитолитическими свойствами. Аналогично эти клетки выявляются у пациентов с аутоиммунным хроническим персистирующим гепатитом.
В качестве антигенных детерминант, которые вызывают образование активированных Тлимфоцитов, выступают вирусы, аутоантигены и гаптены. При поражении вирусом гепатита
В возникают очаги иммунного цитолиза гепатоцитов, в которых персистирует вирус. При
этом обнаруживается поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg). Индукцию цитолиза обеспечивают циркулирующие иммунные комплексы как гетерологичные, содержащие
антиген вируса, так и аутологичные, образующиеся с включением печеночного аутоантигена
— липопротеида, к которому вырабатываются АТ (IgG). Антитела фиксируются на поверхности гепатоцитов, а также индуцируют цитотоксичность нормальных лимфоцитов в отношении печеночных клеток. В зависимости от иммунного статуса пациента и характера возбудителя преобладают цитотоксические реакции, ведущие к диффузному некрозу клеточной
ткани, или проявляется толерантность в отношении чужеродных антигенов.
Количество клеток, вступающих во взаимодействие с вирусом, определяет клиническое
течение гепатита. При хронических заболеваниях печени, особенно при циррозе, определяется высокое содержание иммуноглобулинов плазмы. Исходно повышение продукции антител
происходит в ответ на попадание в организм вирусов и бактерий, а затем, сохранение высокого титра антител следует расценивать как адаптивную реакцию организма на снижение
макрофагальной активности печени. В процессе развития заболевания образуется большое
количество антител к внутриклеточным антигенным детерминантам, высвобождающихся при
некрозе.
Типовые нарушения функции печени
Печень тесно связана с функциями большинства систем и органов, поэтому ряд нарушений ее деятельности имеет полиэтиологическую природу. Если исключить патологические
процессы, возникающие в печени в результате ее прямого повреждения конкретным причинным фактором, все остальные печеночные расстройства можно отнести к категории неспецифических (типовых).
Желтуха — симптомокомплекс, сопровождающийся окрашиванием в желтый цвет слизистых оболочек, склер и кожи вследствие накопления в крови (и далее — в тканях) избыточного количества билирубина. Желтуха — следствие поражения печени или желчных путей, а
также повышенного гемолиза эритроцитов. Для понимания патогенеза различных форм
желтухи рассмотрим некоторые аспекты обмена желчных пигментов в организме.
В состав желчи входят желчные кислоты, билирубин, холестерин, фосфолипиды, белки,
соли натрия, калия, кальция и вода. Основным желчным пигментом, находящимся в норме в
крови, является непрямой (свободный) билирубин. Он образуется из биливердина, который
в свою очередь представляет продукт окислительно-восстановительной трансформации
гемоглобина эритроцитов. В норме в общей сложности за сутки образуется 100–250 мг
непрямого билирубина. При этом в крови его концентрация не превышает 16 мкмоль/л.
«Непрямым» билирубин называют по той причине, что, не растворимый в воде, он находится
в плазме в комплексном соединении с транспортным белком (альбумином) и не дает прямой
реакции с диазореактивом Эрлиха. Соединенный с белком, непрямой билирубин не фильтруется в клубочках и отсутствует в моче.
Клетки печени захватывают непрямой билирубин из крови и превращают его в прямой
(связанный) билирубин посредством соединения первого с двумя молекулами глюкуроновой кислоты. Поскольку такой билирубин не соединен с белком, то он дает прямую реакцию
с диазореактивом. «Глюкуронизация» билирубина повышает растворимость его в воде,
снижает токсичность и способствует селективной экскреции в желчные капилляры. Однако
незначительное количество прямого билирубина может транспортироваться обратно в кровеносные капилляры, поэтому в норме в крови обнаруживается небольшое количество прямого
билирубина (до 5 мкмоль/л).
Выделяясь в составе желчи, прямой билирубин в желчевыводящих путях и в верхних отделах тонкого кишечника под влиянием кишечной микрофлоры превращается в уробилиноген, а в толстом кишечнике — в стеркобилиноген. Уробилиноген, всасываясь в тонкой
кишке, попадает в кровь системы воротной вены и далее в печень, где захватывается печеночными клетками и подвергается в них энергозависимому ферментативному разрушению. В
норме в моче уробилиногена нет. Часть стеркобилиногена, всасываясь в нижнем отделе
толстой кишки, поступает в геморроидальные вены и далее по портокавальным анастомозам
попадает в систему нижней полой вены. Стеркобилиноген легко проходит печеночный
фильтр и выводится с мочой, где, окисляясь на воздухе, превращается в стеркобилин, придавая ей соломенно-желтый цвет.
Подчеркну следующее. Выделяемый с мочой стеркобилиноген раньше называли уробилиногеном, указывая тем самым, что он выделяется из организма не с испражнениями, а с
мочой. Однако уробилиноген в норме полностью утилизируется печенью; появление его в
крови является одним из ранних и высокоспецифичных признаков нарушения функции печени
(В.А. Фролов, 1999). Оставшаяся после всасывания в кишечнике часть стеркобилиногена
выделяется с калом, где он также окисляется до стеркобилина (придавая испражнениям
коричневый цвет).
Нарушение синтеза составных частей желчи в печени, желчевыделения, а также расстройства обмена желчных пигментов проявляется в виде желтух. По происхождению различают
надпеченочные (гемолитические), печеночные и подпеченочные (обтурационные)
желтухи.
Причина развития надпеченочной желтухи заключается в усиленном разрушении эритроцитов или их незрелых предшественников. Следствие — избыточное образование из гемоглобина непрямого билирубина, превышающее способность нормальных печеночных клеток
к его захвату и трансформации в прямой билирубин. В результате наблюдаются: 1) увеличение в крови непрямого билирубина и 2) признаки гемолитической анемии. Кроме того, в
условиях гемической гипоксии происходит частичное ограничение активности ферментов
гепатоцитов, участвующих в глюкуронизации непрямого билирубина, что в итоге способствует развитию «непрямой» билирубинемии. Наряду с этим нарастает содержание стеркобилина в кале и моче (образование в печени прямого билирубина все же возрастает). Моча и
кал имеют темный цвет. При этом уробилиноген появляется в крови.
Такому «проскакиванию» уробилиногена через печеночный барьер способствуют два обстоятельства: 1) высокая концентрация пигмента в воротной вене; 2) обусловленное гипоксией снижение активности ферментов, разрушающих уробилиноген в печени.
Печеночная желтуха. Выделяют печеночно-клеточную (паренхиматозную) и энзимопа-
тическую разновидности печеночных желтух.
Печеночно-клеточная желтуха развивается из-за поражения гепатоцитов (в клинике это
чаще всего при вирусном гепатите или токсическом поражении печени), сопровождающегося
нарушением всех функций печеночных клеток. В зависимости от степени деструкции печеночных клеток и выраженности нарушения функции печени в целом различают три стадии
паренхиматозной желтухи.
Первая стадия (преджелтушная) характеризуется ранними специфическими признаками
поражения гепатоцитов, к которым относят: утрату способности печеночных клеток к ферментативному разрушению уробилиногена, поступающего по воротной вене, и развитию
уробилиногенемии и уробилиногенурии; «утечку» через поврежденную клеточную мембрану в
кровь печеночных трансаминаз (аспартат-, аланинаминотрансферазы и др.); снижение
количества стеркобилиногена в испражнениях, так как способность гепатоцитов к трансформации непрямого билирубина в прямой вследствие падения активности глюкуронилтрансферазы начинает уменьшаться.
Во второй стадии (желтушной) происходит нарастающее снижение интенсивности образования прямого билирубина из непрямого. Поврежденные гепатоциты начинают выделять
синтезируемую желчь не только в желчные, но и в кровеносные капилляры. Именно это
обстоятельство обусловливает, несмотря на снижение (но не прекращение) интенсивности
синтеза прямого билирубина, появление последнего в крови и моче. Появляются в крови и
желчные кислоты (холемия). Развитию последней способствует также и сдавление желчных
капилляров отечными гепатоцитами, что затрудняет нормальную эвакуацию из них желчи и
создает условия для увеличения ее резорбции в кровеносные капилляры. Эти нарушения
сопровождаются уменьшением поступления желчи в кишечник, а значит, происходит снижение содержания стеркобилиногена в крови и кале (моча светлеет, а кал может стать практически бесцветным).
Третья стадия может иметь два исхода. При бурном прогрессировании процесса гепатоциты полностью утрачивают способность захватывать из крови и трасформировать непрямой
билирубин в прямой. Таким образом, уровень непрямого билирубина в крови начинает
возрастать, а содержание прямого билирубина снижается. Поскольку последний в кишечник
практически не поступает, из крови исчезает уробилиноген. В кале и моче отсутствует стеркобилиноген. Процесс может закончиться развитием печеночной комы и смертью больного.
В том случае, если патологический процесс ослабевает и больной начинает выздоравливать,
все изменения желчного обмена возвращаются к уровню первой стадии и постепенно сходят
на нет (при этом моча и кал начинают темнеть).
Энзимопатическая форма паренхиматозной желтухи обусловлена нарушениями метаболизма билирубина в самих печеночных клетках в связи со снижением активности ферментов,
ответственных за захват, транспорт, связывание с глюкуроновой кислотой и экскрецию
билирубина из гепатоцитов. Такие нарушения относят к парциальной (частичной) печеночной
недостаточности. По этиологии эти желтухи обычно наследственные, но могут также развиваться при длительном голодании, после введения рентгеноконтрастных, радионуклидных
препаратов и других веществ, конкурирующих с билирубином за захват гепатоцитами.
В зависимости от конкретного механизма нарушения выделяют следующие формы энзимопатических желтух.
Синдром Жильбера–Мейленграхта — в основе лежит нарушение активного захвата и
транспорта непрямого билирубина из крови в гепатоциты (вследствие генетического дефекта
синтеза фермента). Отмечается гипербилирубинемия за счет непрямого билирубина.
Синдром Криглера–Найяра развивается в результате дефицита глюкуронилтрансферазы.
По этой причине в крови наблюдается возрастание концентрации непрямого билирубина.
Синдром Дабина–Джонсона возникает вследствие нарушения активности ферментов,
участвующих в экскреции прямого билирубина через мембрану гепатоцита в желчные капилляры, т. е. прямой билирубин поступает не только в желчные капилляры, но и в кровь.
Подпеченочная желтуха. Развивается, когда затруднено выведение желчи из желчных
капилляров, желчного пузыря или его протока в 12-перстную кишку. Нарушение оттока
желчи сопровождается повышением давления в желчных капиллярах, их перерастяжением,
повышением проницаемости стенок и диффузией компонентов желчи в кровеносные капилляры. В случаях полной обтурации желчевыводящих путей возможен разрыв желчных капилляров и выход желчи за пределы последних. При этом желчь, вступая в контакт с печеночной тканью, вызывает ее повреждение, проявляющееся в виде билиарного гепатита.
Для обтурационной желтухи типична манифестация двух синдромов: холемии и ахолии.
Холемия представляет собой комплекс нарушений, обусловленных появлением в крови
всех основных компонентов желчи — желчных кислот, билирубина и холестерина (ведущее
значение в развитии характерных симптомов придают гликохолевой и таурохолевой кислотам). Ранний признак холемии — окрашивание в желтый цвет кожи, склер и слизистых
оболочек, вызванное увеличением в крови содержания прямого билирубина. Выделение
последнего и желчных кислот с мочой придает ей «цвет пива» c ярко желтой пеной. Так как
количество стеркобилина в кале уменьшается, наблюдается обесцвечивание стула. Повышение в крови уровня холестерина приводит к его отложению под эпидермисом, в частности,
век и появлению ксантом. Важный субъективный симптом холемии — это кожный зуд
(раздражение нервных окончаний желчными кислотами). Отмечаются также снижение АД и
брадикардия. Появляются и так называемые «сосудистые звездочки» (местное расширение
мелких сосудов кожи под воздействием желчных кислот). Артериальная гипотензия объясняется снижением адренореактивности сосудов и сердца и падением базального тонуса гладких
мышц сосудистой стенки. Под влиянием желчных кислот повышается также тонус ядер
блуждающего нерва, что через возрастание активности парасимпатических эфферентных
влияний потенцирует гипотензию и брадикардию. Кроме того, желчные кислоты оказывают
прямое тормозное влияние на синусный узел сердца. При длительной холемии происходит
угнетение нервных центров головного мозга (депрессия, нарушение сна, быстрая утомляемость, снижение сухожильных рефлексов).
Ахолия — симптомокомплекс, развивающийся в результате непоступления желчи в кишечник и нарушения пищеварения (проявляется стеатореей, обесцвечиванием кала, дисбактериозом, угнетением кишечной перистальтики и т.д.).
Цирроз печени
Цирроз печени — хроническое прогрессирующее полиэтиологическое заболевание, характеризующееся диффузным разрастанием соединительной ткани, патологической узловой
регенерацией паренхимы, уменьшением количества функционально полноценных гепатоцитов, а также перестройкой структуры паренхимы и сосудистой сети. Непременными атрибутами цирроза печени являются портальная гипертензия и печеночная недостаточность. От
цирроза печени в мире ежегодно умирает около 300 000 человек. За последние 10 лет частота
циррозов увеличилась на 12 %.
С учетом этиопатогенеза циррозы печени подразделяют на постнекротические, билиарные, портальные и смешанные. По морфологическому критерию различают макро- и микронодулярные циррозы. Первые развиваются с образованием крупных, а вторые — мелких
узловых утолщений регенерирующей печеночной ткани.
Наиболее частой причиной постнекротического цирроза является вирусный гепатит, а
также хроническая алкогольная интоксикация и действие других гепатотропных токсических
веществ.
Билиарный цирроз печени подразделяют на первичный и вторичный. Этиология первичного — чаще аутоиммунное поражение эпителия внутрипеченочных желчных протоков, приводящее к их обтурации и, как следствие, — внутрипеченочному холестазу. Вторичный —
возникает из-за обтурации или стриктуры крупных желчных протоков, холангита, желчекаменной болезни. Обязательное условие формирования цирроза — неполное нарушение
оттока желчи; при полной обтурации желчевыводящих путей гибель организма наступает
раньше, чем успевает развиться цирроз печени.
Портальный (застойный) цирроз наблюдается при хронической застойной сердечной недостаточности, окклюзии нижней полой вены или печеночных (синдром Бадда–Киари) вен.
Независимо от того, какой именно причинный фактор инициировал цирроз, механизмы его
развития имеют общие звенья, включающие гипоксию и некроз гепатоцитов, вслед за которыми начинается патологическая регенерация паренхимы печени с диффузным разрастанием
соединительной ткани, структурной перестройкой и деформацией органа. Полагают, что при
циррозе печени не исключена возможность образования коллагена не только фибробластами,
но и самими гепатоцитами, которые под влиянием различных повреждающих факторов могут
менять свой генотип и становиться продуцентами коллагеновых волокон. Из регенерирующей ткани образуются узелки. Сдавливание этими узелками терминальных разветвлений
печеночных вен и ветвей воротной вены в портальных трактах является главной причиной
дезорганизации кровотока в органе и развития портальной гипертензии.
В патогенезе цирроза печени, обусловленного хроническим гепатитом, не исключено участие аутоаллергических механизмов в связи с выработкой аутоантител к гепатоцитам, поврежденным вирусом или другим патогенным фактором. Для патогенеза цирроза печени характерна следующая особенность. При циррозах происходит гибель части печеночной ткани, что
вызывает бурную регенерацию непораженной части (носит узловой характер). Эти очаги
регенерации сдавливают окружающую их паренхиму, а это приводит к гибели части последней и ее замещению соединительной тканью, что в свою очередь, усиливает узловую регенерацию оставшейся нетронутой паренхимы органа (принцип порочного круга).
1. Портальная гипертензия (следствие дезорганизации внутрипеченочного кровотока). При
большой длительности — варикозное расширение вен нижних двух третей пищевода, кардиального отдела желудка, передней брюшной стенки (голова медузы) и геморроидальных
вен.
2. Гепатомегалия и спленомегалия (результат затруднения оттока крови и региональной
гипоксии). Отмечается нарушение функции селезенки по элиминации из крови и разрушению
старых форменных элементов крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения). Сочетание
спленомегалии с этими изменениями в системе крови получило название гиперспленизма.
3. Асцит. Происхождение связывают, во-первых, с гемодинамическими, застойными явлениями в портальной системе; во-вторых, с гормональным фактором (депонирование крови в
органах брюшной полости ведет к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и
задержке натрия и воды в организме); в третьих, — с возможным дефицитом натрийуретического гормона, вырабатываемого печенью.
4. Паренхиматозная желтуха и геморрагический диатез (кровоточивость слизистой носа и
десен, подкожные петехии и кровоизлияния).
5. Диспротеинемия (гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия), повышение активности печеночных трансаминаз и концентрации прямого билирубина в крови, возрастание СОЭ.
6. Печеночная недостаточность (выраженная в разной степени) с гепатоцеребральным
синдромом.
Печеночная недостаточность
Печеночная недостаточность (ПН) представляет собой состояние, при котором происходит снижение одной или нескольких функций печени ниже уровня, необходимого для обеспечения нормальной жизнедеятельности организма. По течению различают острую и хроническую, а по количеству нарушенных функций — парциальную и тотальную печеночную
недостаточности.
Причины: печеночные и внепеченочные. К первой группе причин прежде всего относят гепатиты вирусной природы, реже гепатиты, вызванные бактериями, спирохетами, риккетсиями. Нередко причиной служат токсические гепатиты. К этой группе причин относятся также
дистрофии (гепатозы), циррозы печени, камни, опухоли или воспаления желчевыводящих
путей с выраженным холестазом. Ко второй группе причин ПН относят патологические
процессы, локализующиеся вне печени: шок, коллапс, сепсис, ожоги, обширные травмы,
хроническую сердечную или почечную недостаточность, белковое голодание.
Патогенез. Любой этиологический фактор инициирует стандартный набор реакций (свободнорадикальная деструкция мембран гепатоцитов и их органелл, в том числе — лизосом,
выход из последних гидролитических ферментов, активация внутриклеточных аутолитических процессов), сопровождающихся в конечном счете гибелью печеночных клеток. Кроме
того, в патогенезе ПН важную роль играет образование противопеченочных аутоантител и
аутосенсибилизированных Т-киллеров, вызывающих дополнительное аутоаллергическое
повреждение гепатоцитов.
Проявления. Нарушаются все виды обмена веществ.
1. Расстройство углеводного обмена: снижение способности гепатоцитов к синтезу гликогена и к его ращеплению (нестабильный уровень глюкозы в крови).
2. Нарушение липидного обмена. Снижение способности клеток печени превращать свободный холестерин в его менее атерогенную форму (холестеринэстер) и синтезировать
антиатерогенные фосфолипиды. Как следствие — условие для развития атеросклероза. Кроме
того, развивается ожирение печени (следствие нарушения синтеза липопротеинов, образующихся из белков и фосфолипидов).
3. Нарушения белкового обмена: снижение синтеза гепатоцитами альбуминов; уменьшение
синтеза прокоагулянтов и белков, участвующих в процессе свертывания крови (фибриноген,
протромбин и др.); снижение активности процесса дезаминирования аминокислот и синтеза
мочевины из аминогрупп и аммиака (следствие — снижение в крови концентрации мочевины
и повышение содержания аммиака и свободных аминокислот).
4. Нарушения ферментного обмена. Наблюдается как уменьшение синтеза и секреции печеночными клетками холинэстеразы, НАД, НАДФ, так и увеличение выхода из них маркерных печеночных ферментов (см. ниже);
5. Нарушения обмена витаминов: снижение всасывания в кишечнике жирорастворимых
витаминов (А, Д, Е, К); уменьшение способности превращать провитамины в активные
витамины (бета-каротин в витамин А); торможение образования из витаминов коферментов
(например, из витамина В1 — кокарбоксилазы пирувата).
Печеночная кома
Печеночная кома представляет собой конечный этап развития прогрессирующей печеночной недостаточности, когда на фоне интоксикации организма выявляются признаки выраженного повреждения ЦНС (гепатоцеребральный синдром), а также других органов и тканей.
Необходимо заметить, что «печеночной комы без печени не бывает». Это означает, что если
синдром уремии можно вызвать в эксперименте с помощью двусторонней нефрэктомии, то
для развития печеночной комы необходима частичная сохранность функций гепатоцитов.
Различают три варианта развития печеночной комы: шунтовой, печеночно-клеточный и
смешанный.
Шунтовая кома чаще всего возникает вследствие цирроза печени, при котором повышается давление в воротной вене. Длительная портальная гипертензия ведет к развитию портокавальных анастомозов через геморроидальные, пищеводные, пупочную вены. Таким образом,
оттекающая от ЖКТ кровь минует печень и проходит сразу в общий кровоток (эта кровь
содержит очень много не обезвреженных печенью токсических продуктов). Одна из особенностей данного варианта комы — отсутствие или слабая выраженность желтухи, поскольку
(особенно на начальных этапах развития) кома не сопровождается значительными нарушениями желчеобразовательной и желчевыделительной функции печени.
Печеночно-клеточная кома возникает при массивном некрозе паренхимы печени, когда
происходит существенное расстройство всех ее функций. В основе развития комы лежат
несколько патогенетических механизмов. Во-первых, это повышение в крови содержания
веществ, оказывающих общетоксическое действие и в первую очередь — свободного аммиака. Известно, что только гепатоциты имеют такой метаболический механизм, как орнитиновый цикл, во время которого происходит трансформация постоянно образующегося в процессе белкового обмена NH3 в мочевину. Синтез мочевины в печени нарушается в случае повреждения не менее 80 % всех печеночных клеток. Избыток аммиака оказывает прямое
повреждающее действие на органы и ткани, ингибируя активность многих важнейших ферментов. Другим важным механизмом развития печеночной комы является гипогликемия и
ацидоз, коррекция которых позволяет значительно улучшить состояние больных. Существенный «вклад» в интоксикацию организма вносит нарастание в крови содержания свободного билирубина и низкомолекулярных жирных кислот (масляной, валериановой). Еще один
фактор интоксикации — образующиеся в кишечнике продукты распада белков. Важно то, что
пораженная печень не способна поддерживать не только должное абсолютное количество, но
и необходимое для организма соотношение отдельных аминокислот и фракций белков крови.
Избыток одних и дефицит других аминокислот делает невозможным нормальный обмен
белков в тканях организма. И, наконец, следует упомянуть о наступающем в связи с интоксикацией нарушении системной гемодинамики (уменьшение АД, сердечного выброса и ОЦК).
К этим расстройствам присоединяются нарушения свертывающей системы крови и ухудшение ее реологических свойств.
Смешанный тип печеночной комы представляет собой ту или иную комбинацию первых
двух вариантов.
Лабораторные индикаторы повреждения печени
Дегенерация и некроз гепатоцитов сопровождаются изменением проницаемости клеточных мембран. В зависимости от объема повреждения из клеток в кровь высвобождаются
эквивалентные количества энзимов:
1) цитоплазматические (АЛТ, АСТ, ЛДГ); 2) митохондриальные (глютаматдегидрогеназа,
СДГ, малатдегидрогеназа, цитохромоксидаза, урокиназа и др.); 3) лизосомальные (бета-Nацетилглюкозаминидаза, кислые гидролазы — кислая фосфатаза, альфа-глюкозидаза, арилсульфатаза); 4) микросомальные (глюкозо-6-фосфатаза); 5) рибосомальные (холинэстераза).
Выделяют пять основных патологических синдромов поражения печени (В.А. Алмазов
и соавт., 1999):
1. Цитолиз: повышение активности АЛТ и АСТ, глютаматдегидрогеназы, ЛДГ, повышение содержания железа и витамина В12 в крови.
2. Холестаз: подъем уровня прямого билирубина, холестерина, повышение активности
ЩФ, гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ), 5-нуклеотидазы.
3. Печеночная (продукционная) гиперазотемия: повышение сывороточного аммиака, общего аминного азота, ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана),
фенолов, индикана.
4. Недостаточность синтетической функции печени: снижение уровня альбуминов, холестерина, прокоагулянтов протромбинового комплекса, падение активности холинэстеразы.
5. Поликлональная гаммапатия: повышение содержания в сыворотке крови общего белка,
бета-и гамма-глобулинов, IgA, G, M, положительные осадочные коллоидные пробы.
ГЛАВА
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
Основной функцией почек является поддержание гомеостатических параметров организма
путем выведения воды, электролитов и метаболитов.
Фунциональная активность почек зависит от нейрогуморальных воздействий и системной
гемодинамики.
Компенсаторные возможности почек чрезвычайно велики. Гибель 50 % нефронов, т.е.
уменьшение поверхности фильтрации примерно в два раза, не сопровождается клиническими
проявлениями почечной недостаточности. Признаки ретенционной гиперазотемии появляются при сохраненных 30 % функционирующих нефронов, симптомы уремии — при 10 %
функционирующих нефронов.
Патологией почек страдает примерно 2 % населения.
Регуляция функций почек и ее нарушения
Регуляция функции почек осуществляется вне- и внутрипочечными механизмами, главным
образом путем изменения почечного кровотока.
Основным механизмом регуляции почечного кровотока и гидростатического давления в
почечных клубочках является изменение тонуса и, соответственно, диаметра выносящей
клубочковой артериолы под действием симпатической нервной системы и БАВ (ренин,
ангиотензин, адреналин и др.). Эффективное фильтрационное давление поддерживается
благодаря тому, что диаметр приносящей артериолы примерно на 1/3 больше диаметра
выносящей артериолы. Поэтому повышение тонуса последней приводит к увеличению гидростатического давления в капиллярах и скорости клубочковой фильтрации. Напротив,
констрикция приносящей артериолы ведет к снижению клубочкового кровотока и, соответственно, клубочковой фильтрации.
Нервная регуляция осуществляется через альфа- и бета-адренорецепторы, которые обеспечивают поддержание почечной гемодинамики. Альфа-адренорецепторы локализованы в
стенках афферентных и эфферентных сосудов, их стимуляция оказывает вазоконстрикторный
эффект. Бета-адренорецепторы локализованы в стенке афферентных артериол, их активация
вызывает вазодилятацию. Бета-рецепторы имеются также в юкстагломерулярном аппарате
(ЮГА) и в стенке собирательных трубок. Их активация проявляется усилением секреции
ренина и увеличением просвета собирательных трубок.
В почках существует мощная система ауторегуляции кровотока и объема клубочковой
фильтрации в широких пределах колебаний системного АД (90-190 мм рт. ст.). В ответ на
растяжение афферентной артериолы притекающей кровью ЮГА секретирует ренин, под
действием которого изменяется локальная концентрация ангитензина II, избирательно регулирующего степень сокращения эфферентной артериолы, не влияя на афферентную, и активирующего сокращение клеток мезангия. Как следствие — увеличивается объем перфузии и
скорость клубочковой фильтрации.
Калликреин–кининовая система. Прекалликреин синтезируется в эпителиальных клетках нефрона, кининоген — в клетках эпителия дистальных канальцев. Под действием калликреина происходит расщепление кининогена, образуются брадикинин и каллидин. Кинины
обладают прямым и опосредованным (через простагландины) вазодилятаторным действием.
Это короткоживущие соединения (период полураспада 30 сек), которые разрушаются под
действием кининаз. Максимальный вазодилаятаторный эффект кининов выражен во внутреннем корковом слое на уровне афферентных артериол. Под влиянием кининов увеличивается почечный кровоток и скорость гломерулярной фильтрации, возрастает диурез и
натрийурез. Активность калликреина повышается под влиянием минералокортикоидов и
катехоламинов. Благодаря функциональным особенностям калликреин–кининовую систему
почек рассматривают как ренальный механизм, препятствующий прессорным влияниям.
Простагландины, как и кинины, образуются во всех органах и тканях. Стимулируют синтез простагландинов в почках ангиотензин II, кинины, вазопрессин, катехоламины. В условиях обычной функции почек регуляторная роль простагландинов минимальна. При изменениях ОЦК и внеклеточной жидкости, перфузии почек и фильтрационного давления их влияние
резко возрастает. Простагландины проявляют свое действие через специфические рецепторы,
а также блокируя альфа-адренорецепторы. ПГ Е1 ингибирует Na/k -АТФазу. ПГ Е2 обладает
вазодилятаторным действием, снижает реабсорбцию натрия, блокирует специфические
рецепторы к вазопрессину, стимулирует синтез ренина. ПГ I2 (простациклин) вызывает
расширение сосудов непосредственно в месте синтеза. ПГ Е2 и I2 стимулируют натрийурез.
ПГ F2 обладают вазоконстрикторными свойствами, кроме этого повышают тонус симпатоадреналовой системы. Таким образом, простагландины осуществляют локальную регуляцию
почечного кровотока, благодаря своим разнообразным свойствам.
Под влиянием натрийуретического фактора (предсердного) в почках резко возрастает
диурез, увеличивается выделение с мочой натрия, хлора и калия, а продукция ренина клетками ЮГА снижается.
Механизмы типовых нарушений экскреторной функции почек. Нарушение мочеобразования является следствием расстройств процессов клубочковой фильтрации, канальцевой
реабсорбции (транспорта ионов, воды, глюкозы, аминокислот и других веществ из канальцевой жидкости в кровь), экскреции (транспорта ионов, жидкости и ряда веществ из крови в
канальцевую мочу) и секреции (транспорта ионов и веществ из клеток эпителия канальцев в
мочу).
Нарушения клубочковой фильтрации.
Снижение клубочковой фильтрации (ниже 70 мл в мин) может происходить в результате
воздействия внепочечных факторов снижения ОЦК: сердечной недостаточности, гипотензивных состояний, шока, коллапса (клубочковая фильтрация прекращается при снижении уровня
почечного кровотока ниже 50 мл/мин); воздействия патогенных факторов на сами почки:
артериосклероз почек, некроз, хронический гломерулонефрит, сахарный диабет, амилоидоз и
другие болезни, при которых уменьшается площадь клубочкового фильтра.
Увеличение объема клубочковой фильтрации может являться результатом возрастания эффективного фильтрационного давления при повышении тонуса выносящих артериол клубочков под влиянием умеренных доз катехоламинов, простагландинов, ангиотензина, вазопрессина.
К усилению клубочковой фильтрации приводит и снижение тонуса приносящих артериол
клубочков (воздействие кининов, простагландинов), гипоонкия крови и увеличение проницаемости мембран клубочков под влиянием гистамина.
Снижение канальцевой реабсорбции. Причинами подавления активных механизмов реабсорбции часто являются генетические энзимопатии, приводящие к цистин-, аминоацид-,
или фосфатуриям, бикарбонатурии, почечному ацидозу.
Активные и пассивные механизмы реабсорбции могут нарушаться вследствие поражения
эпителия канальцев при воспалении, аллергических реакциях, дистрофических процессах,
интоксикациях. Это сопровождается нарушением реабсорбции Na, К, Са,Mg, глюкозы, лактата, аминокислот, хлоридов и др.
Проявления типовых нарушений экскреторной функции почек
Изменение показателей диуреза. В норме суточный диурез около 1,5 литра. О полиурии
говорят при выделении за сутки более 2–2,5 литров мочи. Анурия — полное прекращение
выделения мочи. Для того чтобы определить, за счет какой именно из парциальных функций
почек (фильтрации, реабсорбции, секреции, экскреции) произошло то или иное нарушение
диуреза, в клинике используют методы, в основе которых лежит определение клиренса или
коэффициента очищения плазмы крови от различных веществ (инулин выводится только
путем фильтрации).
Изменения способности почек к разведению и концентрации мочи. Используют метод
исследования мочи по Зимницкому, сущность его заключается в том, что при обычном
пищевом рационе в каждой из 8 порций мочи, взятой в течение суток через каждые 3 часа,
определяют ее относительную плотность. В норме колебания объема в каждой порции — от
50 до 200–300 мл, относительной плотности — не менее 12–16 единиц между максимальным
и минимальным показателем. Низкие показатели относительной плотности (<1010) указывают на гипостенурию, а мало меняющаяся в течение суток относительная плотность — на
изостенурию, что свидетельствует о нарушении концентрационной способности почек.
Низкая относительная плотность при резком снижении амплитуды ее колебаний в разных
порциях мочи (1004–1008; 1006–1010) расценивается как гипоизостенурия (обычно свойственна поздней стадии ХПН и свидетельствует о тяжелых нарушениях концентрационной
способности почек). Увеличение относительной плотности мочи более 1029 — гиперстенурия, встречается реже (это следствие усиления реабсорбции воды в канальцах).
Изменение ритма мочеиспускания. Частое мочеиспускание — поллакиурия — сопровождает полиурию или встречается при раздражении мочевыводящих путей (воспаление, конкременты) при заболеваниях предстательной железы. При олигурии, как правило, наблюдается редкое мочеиспускание (оллакиурия). При преобладании ночного диуреза над дневным
имеет место никтурия (не путать с энурезом — ночным недержанием мочи, часто встречающимся у детей). У взрослых никтурия может быть результатом нарушения кровоснабжения
почек, аденомы простаты, амилоидоза почек, цистита, уретрита сердечной недостаточности.
Изменения состава мочи. Практически при всех заболеваниях почек и мочевыводящих
путей в моче появляются отсутствующие в норме компоненты: белок, эритроциты, лейкоциты, цилиндры. Протеинурия в сочетании с гематурией, лейкоцитурией и цилиндрурией
объединяются в понятие «мочевой синдром».
Протеинурия может быть физиологической и патологической. Физиологическая (до 1 г в
сутки) наблюдается у ряда лиц после употребления богатой белком пищи (алиментарная),
при нервном перенапряжении (эмоциональная), большой физической нагрузке (рабочая или
маршевая), при длительном нахождении тела в вертикальном положении (ортостатическая).
Однако повторное обнаружение даже незначительной протеинурии должно насторожить
врача и служить основанием для тщательного обследования.
Патологическая протеинурия — один из наиболее важных признаков заболевания почек.
Главные факторы генеза — повышение проницаемости клубочкового фильтра (базальной
мембраны) для белков плазмы и снижение канальцевой реабсорбции профильтровавшегося в
первичную мочу белка. Секреция белка клетками патологически измененного эпителия
канальцев и выделение белка вследствие тубулорексиса (распада клеток канальцевого эпителия) играют второстепенную роль.
Кроме почечной протеинурии выделяют и протеинурию непочечного происхождения.
Преренальная протеинурия (переполнения) обусловлена действием на организм ряда патогенных факторов (охлаждение, длительная инсоляция), а также патологией (синдром размозжения, гемолиз, анафилаксия), которая приводит к изменению концентрации белка в плазме,
качества и количества белковых фракций, появлению патологических белков (Бенс–Джонса).
Постренальная протеинурия обусловлена выделением с мочой слизи и белкового экссудата
при воспалении мочевыводящих путей. Пре- и постренальная протеинурия встречаются
относительно редко и бывают незначительными (до 1 г белка в сутки).
Гематурия (эритроцитурия) — выделение с мочой эритроцитов. О гематурии можно говорить в тех случаях, когда количество эритроцитов, выделяемых с мочой, в течение суток
превышает 2х106. В зависимости от интенсивности экскреции эритроцитов различают микрогематурию (при микроскопии до 13 эритроцитов в поле зрения) и макрогематурию (моча
цвета «мясных помоев», количество клеток в моче подсчету не поддается. Для дифференцирования причины гематурии применяют «трехстаканную пробу». Суть — во время одного
мочеиспускания больной последовательно мочится в три сосуда. Если кровь в первой порции
— источник скорее всего в мочеточнике, если в первой и второй — в мочевом пузыре, а если
во всех трех — то либо поражены лоханки, либо сами почки. Если увеличено количество
эритроцитов в трех порциях — то источник в мочевом пузыре (так как в конце мочеиспускания происходит спазм пузыря, моча как бы выжимается (количество эритроцитов может
увеличиваться).
Лейкоцитурия представляет собой экскрецию с мочой лейкоцитов, количество которых
превышает норму: при микроскопии — больше 56 в поле зрения, при исследовании суточной
мочи — более 4 х 106 в сутки. Лейкоцитурия также может указывать на повреждение и почек
и мочевыводящих путей. Если выявляется более 11–12 клеток в поле зрения, то говорят о
пиурии.
Цилиндрурия — экскреция с мочой цилиндров, которые представляют собой образующийся в просвете канальцев слепок из белка и (или) клеток. В зависимости от того, какие
частицы и в каком количестве покрывают белковый слепок, различают гиалиновые (не адсорбировавшийся и свернувшийся белок), зернистые (дистрофически измененные и некротизированные клетки эпителия проксимальных отделов канальцев), восковидные (погибшие
клетки эпителия дистальных отделов канальцев), эритроцитарные, лейкоцитарные и жировые цилиндры. Все цилиндры имеют исключительно почечный генез, так как они образуются
только в почечных канальцах.
Экстраренальные признаки заболеваний почек. К ним относят так называемые общие
нефрогенные синдромы: отечный и тромбо-геморрагический, а также артериальную гипертензию, анемию, изменение показателей объема и состава крови.
К последним двум принадлежат: гиперволемия, гиповолемия, азотемия (повышение концентрации небелкового или остаточного азота), гипопротеинемия, диспротеинемия, негазовый почечный ацидоз (из-за ограничения выведения кислых метаболитов, снижение в почках
интенсивности ацидогенеза, аммониогенеза).
Этиология и патогенез основных заболеваний почек. Все основные заболевания почек
объединяют в понятие нефропатии. Заболеваниями почек страдают около 2 % населения
планеты, эта патология составляет около 6 % от общей заболеваемости. В зависимости от
того, какой критерий положен в основу дифференцировки разных видов патологии почек
(морфологический, этиологический, патогенетический и др.), выделяют: нефропатии с преимущественным поражением тех или иных структур (гломерулопатии, тубулопатии), инфекционные (нефриты, пиелонефриты), паразитарные, иммуноаллергические, радиационные,
лекарственные нефропатии; «сопутствующие» нефропатии, обусловленные коллагенозами,
сахарным диабетом, амилоидозом, атеросклерозом, беременностью и др.
Нефротический синдром. Термин «нефротический синдром» сейчас используется вместо
ранее существовавшего термина «нефроз». Считалось, что при нефрозах отсутствуют воспалительные изменения в клубочках, а ведущее значение в патоморфологии принадлежит
дегенеративным изменениям в канальцах. Однако в последние годы установлено, что ведущими морфологическими изменениями при нефрозах являются воспалительные изменения в
почечных клубочках (т.е. гломерулонефрит). Поражение канальцев развивается позже.
Нефротический синдром проявляется массивной протеинурией (на 80–90 % за счет альбуминов), гипо- и диспротеинемией (коэффициент альбумины/глобулины уменьшается),
гиперлипидемией и отеками. Уникальность нефротического синдрома состоит в том, что он
остается единой «маской» многих, очень не схожих между собой, принципиально различающихся заболеваний: поражения клубочков (гломерулонефриты), метаболические расстройства (сахарный диабет, амилоидоз), серповидно-клеточная анемия, лекарственные поражения
и др.
В связи со сказанным различают первичный (результат первичного поражения почек, в
80% случаев — гломерулонефрит) и вторичный (сопровождает многие заболевания) нефротический синдром.
Одним из начальных звеньев патогенеза синдрома является образование в крови иммунных комплексов (ИК) в результате взаимодействия антител с антигенами как экзогенного
(бактериальные, вирусные, пищевые и др.), так и эндогенного происхождения с участием
комплемента сыворотки. В других ситуациях ИК образуются вследствие реакции, в которую
вступают между собой поврежденные компоненты базальных мембран клубочковых капил-
ляров и вырабатывающиеся к ним антитела. Осаждаясь на базальной мембране клубочков
(из-за сходства их антигенного состава с другими экзо- и эндогенными антигенами), либо
образуясь непосредственно на них, ИК вызывают повреждение базальной мембраны.
Аутоаллергические механизмы активируют гуморальные и клеточные звенья воспалительной
реакции с освобождением медиаторов и модуляторов воспаления, что приводит к повышению проницаемости базальных мембран, нарушению микроциркуляции в клубочковых
капиллярах, повышению свертывания крови и развитию микротромбов.
Нефриты
К нефритам относится группа нефропатий, характеризующаяся двусторонним диффузным
поражением почечной ткани воспалительного или иммуновоспалительного генеза с вовлечением в патологический процесс всех отделов нефрона, интерстициальной ткани, почечных
сосудов.
Острый диффузный гломерулонефрит (ОДГ). Заболевание отличается большой распространенностью в детском и молодом возрасте и тем, что часто приобретает хроническое
течение и заканчивается развитием почечной недостаточности. Установлена связь гломерулонефритов с определенным фенотипом HLA-системы, что позволяет рассматривать данное
заболевание как патологический процесс, локализующийся в генетически дефектных почках
и реализованный под влиянием различных факторов.
Причиной ОДГ является чаще всего бета-гемолитический стрептококк 12-го типа группы
А. Для него характерна высокая способность к поражению базальной мембраны клубочков.
Инфекционная этиология ОДГ подтверждается:
1) когда возникновению нефрита предшествует какая-либо стрептококковая инфекция (ангина, тонзиллит, отит и др.); 2) при обнаружении в организме очагов стрептококковой инфекции (в миндалинах, аденоидах и др.); 3) при выявлении в крови антител на один или более
стрептококковых экзоферментов.
Гломерулонефрит можно рассматривать как своеобразную мембранную патологию. Антитела, образующиеся против находящегося в организме стрептококка, взаимодействуют не
только с ним, но и с белками базальных мембран клубочков, имеющих сходные со стрептококком антигены. Это обусловливает повреждение белков и других компонентов мембран,
которые после подобных изменений сами становятся аутоантигенами. Существуют еще два
других механизма, приводящих к образованию почечных аутоантигенов: 1) прямое воздействие токсинов стрептококка на базальные мембраны; 2) воздействие на почки ИК, образующихся в крови вследствие связывания антител с внепочечными и внеклубочковыми антигенами (при участии комплемента С3). Эти ИК осаждаются и фиксируются на базальных
мембранах клубочковых капилляров либо в мезангии, что вызывает нарушение микроциркуляции с развитием микротромбозов и микронекрозов в структурах клубочка.
В пользу аутоаллергического патогенеза ОДГ свидетельствуют: 1) его развитие в среднем
через 14–16 дней после перенесенной стрептококковой инфекции; 2) обнаружение в крови
нефроцитотоксических аутоантител; 3) возникновение или обострение болезни по механизму
аллергических реакций 2-го типа; 4) обнаружение при иммунофлюоресцентной микроскопии
в капиллярах клубочков и мезангии отложений комплексов «Ig+ антигены+комплемент С3»;
5) возможность моделирования в эксперименте ОДГ посредством инъекции животным
нефротоксической сыворотки.
В патогенезе ОДГ существенную роль играет также нарушение почечной гемодинамики,
микроциркуляции и реологических свойств крови. Повышение внутрисосудистой свертываемости в клубочковых капиллярах, агрегация в них тромбоцитов и выпадение фибрина приводят к обтурации их просвета. Важным фактором, способствующим периодическому обострению процесса, является воздействие неспецифических разрешающих агентов (охлаждение,
интоксикации и др.).
Наиболее характерные клинические признаки ОДГ включают в себя отеки, гипертензивный синдром, брадикардию (экстраренальные проявления), а также мочевой синдром (олигурия, протеинурия, гематурия).
Хронический диффузный гломерулонефрит (ХДГ). Это тоже воспалительное заболевание почек иммунопатологического генеза с преимущественным поражением почечных
клубочков. У 10–20 % пациентов ХДГ является исходом острого гломерулонефрита, а у 80–
90 % — самостоятельным заболеванием с вялым, клинически слабо выраженным, «скрытым»
течением.
В случаях, когда ХДГ есть следствие острого гломерулонефрита, причины развития патологии те же. В случаях возникновения первично хронического диффузного гломерулонефрита большое значение могут иметь обострения очаговой стрептококковой и иной инфекции,
повторные охлаждения, неблагоприятные условия труда и быта, злоупотребление алкоголем,
травмы.
В основе развития те же иммунопатологические процессы. Комплексы «антиген-антителокомплемент», фиксирующиеся на базальной мембране клубочков и сосудов, индуцируют
воспалительный процесс с сопутствующей миграцией лейкоцитов в поврежденные ткани и
развитием иммуноаллергических реакций, потенциирующих дальнейшее повреждение ткани.
Из неимунных факторов в патогенезе ХДГ значение имеют повышение внутрисосудистого
свертывания крови, выпадение фибрина и продуктов его распада в капиллярах клубочков, а
также повышение концентрации в крови кининов, серотонина, простагландинов.
Проявления во многом схожи с ОДГ. Но отличаются характерным волнообразным течением, когда периоды ремиссии сменяются обострением. Отмечается неуклонное, более или
менее быстрое прогрессирование заболевания, приводящее к ХПН.
Пиелонефриты. Острый или хронический пиелонефриты представляют собой неспецифическое инфекционное воспаление слизистой лоханок, чашечек и паренхимы почек. Болезнь
широко распространена, характеризуется большой длительностью течения и потерей трудоспособности.
Возбудителями чаще являются бактерии, главным образом кишечная палочка, реже — энтерококки, стрептококки, протей. Не исключается возможность участия вирусной инфекции.
Источниками инфекции могут быть: кариес зубов, фурункулез, тонзиллит, холецистит,
мастит, остеомиелит, уретрит и др.
Проникновение инфекции в почки возможно нисходящим (гематогенным и лимфогенным)
либо восходящим (урогенным) путем.
В механизме проникновении инфекции из лоханок в почечную ткань важным предрасполагающим фактором являются нарушения уродинамики и уростаз, которые возникают при
атонии или стриктуре мочеточников, конкрементах в мочевых путях, аденоме простаты.
Затруднение оттока мочи создает благоприятные условия для внедрения и размножения
микробов, способствует их продвижению к лоханке, повышению в ней давления мочи и
приводит к развитию пиелоренальных рефлюксов, которые облегчают проникновение инфекции в венозную и лимфатическую системы почек. При пиелонефрите вначале отмечается
воспаление слизистой оболочки чашечек, лоханок, а также интерстициальной ткани почек.
Далее поражение распространяется на эпителий канальцев и клубочки, что в итоге приводит
к нарушению механизмов фильтрации и реабсорбции.
Наиболее значимые лабораторные признаки пиелонефрита: протеинурия, лейкоцитурия,
бактериурия, иногда гематурия. При тяжелом двустороннем поражении — нарастание в
крови содержания мочевины и креатинина.
Почечно-каменная болезнь
Причины нефро-и уролитиаза можно разделить на экзогенные и эндогенные. К первым относят: избыточное потребление солей (особенно кальциевых) и гиповитаминозы (особенно
А). Вторые подразделяют на инфекционные и неинфекционные (нарушение функции щито-
видной и паращитовидной железы, подагра, миеломная болезнь).
Образованию конкрементов способствуют: 1) уменьшение концентрации в моче, вопервых, так называемых солюбилизаторов (веществ, поддерживающих соли мочи в растворенном состоянии — мочевина, креатинин, цитраты), во-вторых, ингибиторов кристаллизации солей (неорганический пирофосфат) и, в-третьих, комплексообразователей (ионов Mg,
цитратов); 2) увеличение содержания в моче так называемых «нуклеаторов», веществ, инициирующих кристаллизацию солей в моче (коллаген, эластин, мукопротеины, сульфаниламиды); 3) сдвиги рН мочи (при рН около 5 образуются в основном ураты; при
рН >7 — фосфаты кальция, фосфорно-кислый аммиак); 4) повышение в моче содержания
камнеобразующих солей (кальциевых); 5) затруднение оттока мочи.
Механизм образования камней объясняется двумя теориями: кристаллизационной и коллоидной. Согласно первой, образование камней начинается с процесса кристаллизации солей, в
ходе которой в состав камня включаются и органические компоненты (фибрин, коллаген,
клеточный детрит). Другая гласит, что вначале образуется органическая матрица, на которой
уже впоследствии кристаллизуются соли.
Образование камней может сопровождаться развитием почечной колики, гидронефроза (с
последующей атрофией почки и нефросклерозом), пиелита, пиелонефрита, почечных абсцессов.
Почечная недостаточность
В зависимости от темпов развития выделяют ее острую и хроническую форму.
Острая почечная недостаточность (ОПН) — это синдром, развивающийся в результате
быстрого снижения или прекращения функции почек, в первую очередь экскреторной.
В зависимости от того, какой фактор вызвал ОПН, последнюю подразделяют на преренальную, ренальную и постренальную. При этом преренальная и постренальная формы в
процессе своего развития обязательно трансформируются в ренальную форму ОПН.
Главными причинами преренальной ОПН являются шок и коллапс различной этиологии,
массивная кровопотеря, сердечная недостаточность, тромбоз почечной артерии, нарушения
водно-электролитного баланса (неукротимая рвота, длительная диарея, декомпенсированный
стеноз привратника и др.). Упомянутые состояния обусловливают развитие выраженной
ишемии почек, и, несмотря на то, что функции самих почек при этом на начальных этапах
ОПН остаются сохраненными, тем не менее они не могут реализоваться из-за значительного
уменьшения величины почечного кровотока.
Наиболее частая причина возникновения ренальных форм ОПН — прямое повреждающее
действие на почки нефротоксических веществ (CCL4, тяжелые металлы, антибиотики, сульфаниламиды, органические растворители). Возможно как непосредственное их токсическое
действие на эпителий канальцев (концентрация веществ в моче больше, чем в крови), так и
влияние с помощью других механизмов (обструкция почечных канальцев уратами или участие аллергических компонентов). К этой форме ОПН относят и случаи ее возникновения на
фоне собственно почечной патологии (гломерулонефрит, пиелонефрит, волчаночный нефрит
и др.).
Для дифдиагностики преренальной и ренальной ОПН пользуются следующим алгоритмом.
Для преренальной характерны: гипонатрийурия, снижение мочевины и креатинина мочи. Для
ренальной ОПН: гипернатрийурия, рост мочевины, креатинина и осмолярности мочи:
С целью дифдиагностики производят также расчет индекса экскретируемой фракции
натрия.
где Cr — креатинин.
Для преренальной ОПН индекс экскретируемой фракции натрия меньше 1, при остром
канальцевом некрозе — больше 1.
Постренальная почечная недостаточность развивается вследствие нарушения оттока мочи
различного генеза (камни, опухоли, сгустки крови, воспалительный отек, сдавление маткой
при беременности и др.).
Главное звено патогенеза ОПН — нарушение почечного кровотока, сопровождающееся
значительным снижением объема клубочковой фильтрации. При этом важны: критическое
падение системного АД (до 40–60 мм рт. ст.) и шунтирование почечного кровотока, вазоконстрикция почечных артериол как реакция на артериальную гипотонию, микротромбозы и
агрегация клеток крови в микрососудах почек (особенно при сепсисе, травматическом и
геморрагическом шоке). В происхождении артериальной констрикции существенная роль
принадлежит серотонину, гистамину, простагландинам и катехоламинам. Дополнительные
факторы патогенеза — сужение просвета канальцев в результате накопления в поврежденных
клетках ионов кальция, отека и набухания эпителия, закрытие канальцев клеточным детритом
или цилиндрами.
Клинические проявления имеют определенную стадийность. В начале периода олигурии
(анурии) проявления незначительны и маскируются симптоматикой основного заболевания,
затем начинают проявляться симптомы уремии.
Хроническая почечная недостаточность (ХПН) — это неизбежный исход многих неизлеченных хронических заболеваний почек, представляющий собой синдром, развивающийся
как результат прогрессирующей гибели и уменьшения количества функционирующих нефронов. Клинические проявления начинаются при снижении числа функционирующих
нефронов до 30 %. Уменьшение их количества до 10–15 % от нормы сопровождается развитием уремии. Причины ХПН подразделяют также на преренальные (хронические артериальные гипертензии, медленно прогрессирующий стеноз почечных артерий), ренальные (неизлеченные гломерулонефриты, пиелонефриты, тубулопатии и др.) и постренальные (длительная
обструкция мочевыводящих путей).
При ХПН происходит постепенное уменьшение количества действующих нефронов, что
отражает постепенно прогрессирующий фибропластический процесс, т.е. замещение клубочков соединительной тканью, атрофию канальцев и практически полное отсутствие регенерации. Как следствие — нарушение всех механизмов мочеобразования.
В клинике чаще наблюдается медленно прогрессирующее течение. Обостряют развитие
ХПН интеркуррентные инфекции (грипп, отит, пневмония и др.) и обострение основного
процесса в почках. Характерный признак обострения ХПН — быстрое развитие уремической
интоксикации (нарастание азотемии, снижение диуреза, нарушения КОС и др.). Особенностью ХПН является то, что вплоть до развития уремии у больных сохраняется достаточный
диурез или даже полиурия. Это объясняется тем, что остающийся интактный нефрон компенсаторно выводит большее, чем в норме, количество осмотически активных веществ (мочевину, натрий). Вместе с этими веществами в первичной моче увеличивается содержание воды,
что в совокупности с атрофическими изменениями в канальцах приводит к снижению канальцевой реабсорбции и прогрессирующему падению концентрационной способности
почек. Моча выделяется с монотонно низкой относительной плотностью, изотоничной плазме (около 1011) — гипоизостенурия. Олигурия развивается в терминальной стадии ХПН.
Уремия. Почечная кома
Уремия (мочекровие) представляет собой синдром аутоинтоксикации организма продуктами обмена веществ и экзогенными соединениями, в норме выводящимися почками. Непосредственной причиной развития уремии является ОПН или ХПН. Уремия весьма часто
приводит к почечной коме (характеризуется угнетением функции ЦНС).
Механизмы развития обусловлены комплексным токсическим действием многих веществ,
содержащихся в организме. Патогенетическими механизмами этих процессов являются:
1) интоксикация организма избытком аммонийных соединений, которые образуются в
процессе трансформации мочевины в кишечнике (в условиях снижения экскреторной функ-
ции почек мочевина начинает усиленно выделяться через слизистые оболочки в полость
ЖКТ);
2) токсическое действие продуктов обмена ароматических аминокислот: фенолов, индолов, скатолов;
3) токсическое действие веществ с молекулярной массой 200–2000, которые принято
называть «средними молекулами»;
4) повреждение упомянутыми продуктами метаболизма мембран и ферментных систем
клеток;
5) нарушение кислотно-основного состояния (накопление кислых валентностей вследствие нарушений экскреции кислых соединений почками и ингибирования в них ацидо- и
аммониогенеза);
6) дисбаланс жидкости и ионов в клетках (повышение в крови содержания калия и магния, снижение кальция);
7) нарушение электрофизиологических процессов в ткани мозга и сердца (лежит в основе
потери сознания, расстройств сердечно-сосудистой системы, дыхания и нервной системы).
Помимо расстройств центральной и периферической нервной системы имеют место поражения ЖКТ (гастрит, энтероколит), уремическая пневмония и плеврит, уремические миокардиты и перикардиты, нарушения сердечного ритма, нарастающая анемия, появление одышки
(ацидотическое шумное дыхание Куссмауля). Характерным для уремии является выделение
азотистых продуктов через слизистые и серозные оболочки органов, что имеет в своей основе
компенсаторный характер (следствие — уремические гастриты, плевриты и т.д.). По образному выражению — при уремии «больной мочится себе в желудок». Однако это не снижает
интоксикации организма. Возникновение уремического перикардита обычно происходит в
финальной фазе уремии. Поэтому появление шума трения перикарда, характерного для
уремического перикардита, называют «похоронным звоном почечных больных».
К основным уремическим синдромам относятся также геморрагические проявления, Т- и
В-лимфопения, склонность к развитию иммунодефицитных состояний.
ГЛАВА
ШОК И ДРУГИЕ ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
При воздействии на организм различных особо вредоносных внешних факторов или при
неблагоприятном развитии уже имеющихся болезненных процессов, приводящих к грубым
расстройствам метаболизма и жизненно важных физиологических функций, могут возникать
тяжелые состояния, представляющие непосредственную опасность для жизни и требующие,
как правило, немедленных активных лечебных действий. Подобные состояния получили
общее название экстремальных (от лат. extremum — чрезмерный, чрезвычайный), а для их
обозначения в медицине иногда используется термин «критические состояния».
К числу наиболее опасных и распространенных экстремальных состояний (ЭС) обычно
относят коллапс, шок, кому, претерминальные и терминальные (агональные) состояния.
К сожалению, до настоящего времени в определениях и классификациях трех основных
форм ЭС — коллапса, шока и комы имеется ряд несогласованностей или, напротив, повторений, дискуссионных моментов и других сложностей различного рода. Сопоставление различных вариантов полных определений позволяет выделить в качестве главных отличительных
признаков для коллапса — остро развивающуюся системную артериальную и венозную
гипотензию, для комы — потерю сознания и утрату реакций на внешние, в том числе болевые, раздражители, а для шока — воздействие на организм сверхсильных патогенных раз-
дражителей (Н.И. Лосев и соавт.,1995).
Коллапс
Известно, что уровень системного артериального давления находится в прямой зависимости от нескольких связанных друг с другом параметров: объема циркулирующей крови
(ОЦК), сердечного выброса (СВ), общего периферического сопротивления сосудистой системы (ОПС) и в обратной зависимости от объема сосудистого русла.
Отсюда вытекают общие патогенетические механизмы и конкретные этимологические
факторы коллапса:
1) Уменьшение ОЦК. Абсолютное уменьшение ОЦК может быть обусловлено утратой части крови при кровопотере, плазморрагии, при обширных ожогах, обезвоживании организма
различного происхождения. Относительное уменьшение ОЦК возникает при значительном
увеличении ее депонированной фракции в бассейне низкого давления и капиллярах. Причиной избыточного депонирования крови обычно является значительное снижение тонуса
мелких сосудов или правожелудочковая сердечная недостаточность, приводящая к застою
крови в венах большого круга. Дополнительным патогенетическим фактором коллапса при
депонировании крови является увеличение общего объема сосудистого русла.
2) Первичное уменьшение сердечного выброса. Может возникнуть в результате острой недостаточности сердца при инфаркте, тампонаде, некоторых видах аритмий, тяжелых инфекциях и интоксикациях и т.д., приводящих к ослаблению сократительной функции сердца или
уменьшению венозного возврата крови и соответствующему снижению ударного объема.
3) Первичное падение общего периферического сопротивления может возникнуть при воздействии разнообразных патогенных факторов на стенки резистивных и емкостных сосудов
— это приводит к снижению их нейрогенного и миогенного тонуса и реактивности в отношении прессорных агентов. К таким патогенным факторам относятся инфекционные и неинфекционные интоксикации, некоторые лекарственные средства при их неправильном применении (адреноблокаторы и адренолитики), свободные радикалы, нарушения ионного состава
(гипонатриемия), избыток БАВ (гистамина, серотонина), эндокринные расстройства (недостаточность надпочечников, гипофиза), гипоксия и др. Резкое падение ОПС может быть
также связано с чрезмерным раздражением депрессорных рефлексогенных зон.
Из сказанного следует, что наиболее часто встречаются три патогенетических вида коллапса: кардиогенный, гиповолемический и вазодилятационный. Однако помимо этих видов в
практике часто выделяют разновидности коллапса с учетом его конкретной причины или
группы родственных причин: инфекционный, токсический, радиационный, панкреатический,
ортостатический, гипокапнический и др. К сожалению, общепринятой номенклатуры видов
коллапса не имеется. По И.Р. Петрову различают следующие виды коллапса: 1) инфекционно-токсический; 2) гипоксемический; 3) ортостатический; 4) панкреатический (поступление в
кровь продуктов метаболизма поджелудочной железы); 5) энтерогенный (при демпингсиндроме); 6) геморрагический.
Проявления коллапса. Обычно развивается остро и начинается с резких нарушений центральной гемодинамики. Среднее артериальное давление падает ниже 70–60 мм рт. ст. Сознание в большинстве случаев сохранено, но отмечается общая заторможенность, резкая
слабость, звон в ушах, ослабление зрения, жажда, зябкость, снижение температуры тела,
бледность кожных покровов, часто холодный пот, тремор пальцев рук, расширение зрачков,
иногда тошнота, рвота, судороги.
При тяжелом и длительном коллапсе почти неизбежно происходят нарушения микроциркуляции. Вследствие снижения перфузионного давления кровоток в микроциркуляторном
русле замедляется и кровь застаивается в капиллярах. Возникающая при этом циркуляторная
гипоксия приводит к увеличению проницаемости сосудистых мембран и выходу жидкой
части крови в околососудистую среду. Гемоконцентрация и ухудшение реологических
свойств крови могут способствовать агрегации эритроцитов и тромбоцитов с последующим
развитием стаза и появлением микротромбов (ДВС-синдром). В результате резкой артериальной гипотензии падает фильтрационное давление в почечных клубочках, возникает олигурия или анурия, приводящие к почечной недостаточности. В целом, при неблагоприятном
развитии процесса наблюдается картина тяжелой циркуляторной, а затем смешанной гипоксии с непосредственной угрозой жизни. Таково «усредненное» описание проявлений коллапса, вытекающее при анализе литературы. Но могут наблюдаться и дополнительные признаки, связанные с конкретной причиной, вызвавшей коллапс.
Обморок (синкопе) — внезапная непродолжительная потеря сознания вследствие преходящей ишемии головного мозга. Возникает рефлекторно. Является наиболее легкой формой
острой сосудистой недостаточности. Ведущий фактор в генезе обмороков — это снижение
АД до уровня, при котором не обеспечивается достаточная перфузия мозга.
Выделяют три основных патогенетических звена развития обморока:
1) падение АД вследствие уменьшения периферического сосудистого сопротивления при
системной вазодилятации (психогенные обмороки, обусловленные гиперактивностью парасимпатическим отделом ВНС, ортостатическая гипотензия);
2) нарушения ритма сердца (синдром Морганьи — Эдемса — Стокса);
3) уменьшение содержания в крови кислорода.
Шоковые состояния
Шок (от фр. choc — удар, толчок) является острым гемодинамическим нарушением, в результате которого развивается гипоперфузия тканей. Более полное определение может быть
следующим: шок — это тяжелый патологический процесс, сопровождающийся истощением
жизненно важных функций организма и приводящий его на грань жизни и смерти из-за
критического уменьшения капиллярного кровотока в пораженных органах. Вообще понятие
«шок» до настоящего времени не относится к числу точно детерминированных. Известно
высказывание Делорье на этот счет: «Шок легче распознать, чем описать, и легче описать,
чем дать ему определение».
Инициальным патогенетическим механизмом шока, как правило, является массивный поток биологически отрицательной афферентации, поступающей в ЦНС из области воздействия
повреждающего фактора.
Первоначально возникло представление о природе шока как результате связанного с травмой непереносимого болевого раздражения, вызывающего распространенное перевозбуждение ЦНС с последующим ее истощением.
Сегодня число состояний, которые разные авторы относят к шоку, чрезвычайно расширилось и в настоящее время в некоторых источниках исчисляется десятками. Например, гемолитический, болевой, акушерский, спинальный, токсический, геморрагический, кардиогенный шок и др. Включение столь значительного числа патологических процессов в понятие
шока часто, видимо, связано с тем, что его не дифференцируют от коллапса и комы. Действительно, у шока и коллапса есть общие патогенетические звенья: сосудистая недостаточность,
дыхательная недостаточность, гипоксия, компенсаторные реакции.
Однако есть и существенные различия, например, при коллапсе процесс начинается именно с системных гемодинамических расстройств; при шоке же изменения кровообращения
возникают вторично. Другие отличия приведены в таблице (по А.И. Воложину, Г.В. Порядину, 1999).
Стадии, проявления и основные механизмы развития шока. Для любого шока характерно двухфазное изменение деятельности ЦНС: первоначальное распространенное возбуждение нейронов («эректильная стадия» или стадия компенсации); в дальнейшем распростра-
ненное угнетение их активности («торпидная стадия» или стадия декомпенсации). Обычно в
обеих фазах шока сохраняется сознание. Оно может быть значительно редуцировано и изменено (особенно в торпидной фазе шока), однако не утрачивается полностью. Сохранены, хотя
существенно ослаблены, и рефлекторные реакции на внешние раздражители различной
модальности.
Иногда выделяют третью стадию шока — так называемую терминальную стадию, в которой сознание полностью отсутствует. Эта стадия, по существу, представляет собой коматозное состояние со всеми его характерными признаками.
Для эректильной стадии (компенсации) шока характерно усиление симпатоадреналовых и
гипофизарно-надпочечниковых влияний, которые повышают активность большинства физиологических систем. В начале торпидной фазы шока уровень катехоламинов и кортикостероидов обычно сохраняется повышенным, однако эффективность их действия на различные
органы снижается. В дальнейшем отмечается снижение активности симпатоадреналовой,
гипофизарно-надпочечниковой систем и содержания соответствующих гормонов в крови.
Поэтому во время первой стадии шока активируются функции системы кровообращения и
как следствие — возникает тахикардия, артериальная гипертензия, перераспределение кровотока; кроме того, наблюдается учащение дыхания и увеличение альвеолярной вентиляции;
может возникнуть эритроцитоз за счет выброса крови из депо.
Во второй стадии шока происходит ослабление центральной гемодинамики: АД снижается, увеличивается депонированная фракция крови, падает ОЦК и пульсовое давление, часто
отмечается «нитевидный» пульс. При легком шоке АД снижается до 90–100 мм рт. ст., при
средней тяжести — до 70–80, при тяжелом — до 40–60. Уменьшается альвеолярная вентиляция, могут появляться патологические формы дыхания. В стадии декомпенсации нарастающая недостаточность кровообращения и дыхания приводит к развитию тяжелой гипоксии, и
именно она в дальнейшем определяет тяжесть шокового состояния.
Характерными для шока являются расстройства микроциркуляции. Они могут возникать уже на первой стадии вследствие перераспределения кровотока и его редукции в ряде
органов (почках, печени, кишечнике и др.). По мере перехода в торпидную фазу нарушения
микроциркуляции приобретают все более распространенный характер, проявляясь не только
снижением перфузии микрососудов, но и ухудшением реологических свойств крови, повышением проницаемости стенок капилляров, агрегацией форменных элементов, периваскулярным отеком.
Обязательный патогенетический фактор при шоках разной этиологии — это эндотоксемия. Токсическое действие при шоке оказывают многочисленные БАВ, в избытке поступающие во внутреннюю среду организма (гистамин, серотонин, кинины, катехоламины и др.).
В крови могут появляться денатурированные белки и продукты их распада, лизосомальные
ферменты, токсические продукты кишечника, микробы и их токсины. Существенное значение в развитии токсемии имеют метаболиты, усиленно образующиеся в клетках вследствие
расстройств обмена веществ: молочная и пировиноградная кислоты, кетокислоты, калий и др.
Возникающие в результате гипоксии и расстройств микроциркуляции нарушения функции
печени и почек приводят к еще большим изменениям состава крови: ацидозу, ионному и
белковому дисбалансу, сдвигам осмотического и онкотического давления в различных средах
организма.
Указанные выше изменения в организме накладывают отпечаток на биохимические процессы и в клетке («шоковая» клетка). Для клеточных нарушений характерна известная триада
гипоксии: дефицит АТФ, ацидоз, повреждение биомембран.
Очень важно то, что в процессе развития шока часто возникают так называемые «порочные круги». При этом первоначальные расстройства деятельности органов и систем могут
потенциироваться, и шок получает тенденцию к «самоуглублению». Например, расстройства
центрального кровообращения и микроциркуляции приводят к нарушению функций печени и
почек, а возникающие в связи с этим неблагоприятные сдвиги в составе крови усугубляют
расстройства кровообращения. На определенном этапе торпидной стадии шока нарушения
гемодинамики могут достигать такой степени, что развивается вторичный коллапс, весьма
нередко присоединяющийся к шоку при его неблагоприятном развитии и резко ухудшающий
состояние больного.
Итак, мной изложены, в весьма общих чертах, современные представления о патогенезе
шоковых состояний. Понятно, что характер, выраженность и конкретное значение каждого из
патогенетических факторов могут колебаться в широких пределах в зависимости от вида
шока, его стадии и тяжести, а также реактивных свойств организма.
Еще раз подчеркну сложность проблемы классификации различных видов шоковых состояний. Вокруг этого вопроса до настоящего времени много дискуссий, поскольку единой
классификации нет. Однако большинство авторов с учетом основных этиологических факторов и патогенетических механизмов выделяют следующие формы шока: первичногиповолемический; кардиогенный; сосудисто-периферический; травматический. Примеры и
краткая характеристика этих форм шока дана в учебниках. Нам представляется, что наиболее
удачно шоковые состояния классифицированы В.А. Фроловым (см. схему).
Ранее мы рассматривали основные моменты патогенеза анафилактического и ожогового
шока. Поэтому остановимся лишь на травматическом, гемотрансфузионном и кардиогенном
шоке.
Травматический шок. Причиной являются обычно распространенные травмы костей,
мышц, внутренних органов, сопровождающиеся повреждением и сильным раздражением
нервных окончаний, стволов и сплетений. Травматический шок часто сопровождается или
его течение усугубляется кровопотерей и инфицированием ран.
Здесь остановлюсь на следующем моменте. Взгляды на механизм развития шока с течением времени претерпевали значительные изменения. Если нейрогенная теория шока, которая
была особенно популярна в 30-40-е гг. XX в. в нашей стране, в первую очередь объясняла
развитие шока как рефлекторное изменение состояния организма в ответ на болевую импульсацию, возникшую в момент травмы, то теория крово-и плазмопотери, выдвинутая Blelok
(1934), практически не принимала во внимание болевую импульсацию как значимый фактор
в его развитии. В настоящее время большинство патофизиологов и клиницистов считают, что
травматический шок развивается в результате воздействия на организм нескольких патологических факторов. В первую очередь это болевая импульсация, крово-и плазмопотеря, токсемия.
И еще два момента, на которые следует обратить внимание. Во-первых, несмотря на то,
что кровопотеря является одной из существенных причин развития травматического шока,
было бы неправильно отождествлять изменения кровообращения, в том числе и микроциркуляции, только с дефицитом ОЦК. Действительно, в развитии чистой кровопотери и травматического шока имеются общие патогенетические факторы — состояние стресса, гипотензия,
сопровождающаяся гипоксией, неадекватная афферентная импульсация из травмированных
тканей при шоке или с баро- и хеморецепторов сосудов при кровопотере. Однако нарушения
нервной деятельности при травматическом шоке возникают раньше и протекают более
тяжело, чем при кровопотере. Стимуляция ГГАС при шоке сопровождается резким снижением способности тканей к усвоению кортикостероидов, что влечет за собой развитие вненадпочечниковой кортикостероидной недостаточности. При кровопотере, напротив, уровень
потребления кортикостероидов тканями возрастает.
Во-вторых, активация защитных механизмов в ответ на тяжелую травму сопровождается
включением антиноцицептивной защиты (см. главу по патофизиологии боли). Но здесь
следует отметить, что повышение содержания эндогенных опиатов, которое должно было бы
носить при тяжелой травме защитный характер, на самом деле нередко оборачивается для
организма непоправимой катастрофой. Дело в том, что чрезмерная стимуляция всех звеньев
ГГАС, всегда сопровождающая тяжелую травму, приводит к высвобождению большого
количества энкефалинов и эндорфинов, которые, кроме блокады опиатных рецепторов,
выполняют еще ряд функций в организме. В первую очередь, — это участие в регуляции
кровообращения и дыхания. В настоящее время известно, что эндорфины способны нарушать
регуляцию кровообращения и способствовать развитию неуправляемой гипотензии.
Таким образом, эфферентные проявления болевого синдрома, приводящие к чрезмерной
стимуляции ГГАС, не только не защищают организм от травмы, а, напротив, способствуют
развитию глубоких повреждений важнейших систем жизнеобеспечения организма и развитию травматического шока.
Далее приведу краткую характеристику стадий проявления травматического шока.
Во время эректильной стадии у больного возникает речевое и двигательное возбуждение:
он мечется, остро реагирует даже на обычное прикосновение; кожные покровы бледные из-за
спазма микрососудов кожи; зрачки расширены в связи с активацией симпатоадреналовой
системы; показатели центрального кровообращения и дыхания повышены.
На смену первой стадии приходит вторая — торпидная. Классическая клиническая картина ее описана еще Н.И. Пироговым (1865): «С оторванной рукою или ногою лежит такой
окоченелый на перевязочном пункте неподвижно; он не кричит, не жалуется, не принимает
ни в чем участия и ничего не требует; тело его холодно, лицо бледно; взгляд неподвижен и
обращен в даль, пульс как нитка, едва заметен под пальцем. На вопросы окоченелый или
вовсе не отвечает, или только про себя, чуть слышным шепотом; дыхание также едва приметно. Рана и кожа почти вовсе не чувствительны ... Окоченелый не потерял совершенно
сознания, он не то что вовсе не осознает своего страдания».
Обычно больные с тяжелым травматическим шоком погибают от прогрессирующих расстройств кровообращения, дыхательной или почечной недостаточности. В легких возникают
нарушения микроперфузии, возрастает шунтирование крови, ухудшаются диффузионные
свойства альвеолярно-капиллярных мембран вследствие их набухания и развития интерстициального отека. Нарушения газообменной функции легких при травматическом шоке представляют собой очень опасное явление, требующее экстренного вмешательства («шоковое
легкое»).
Редукция кровообращения и микроциркуляторные расстройства в почках приводят к их
недостаточности, проявляющейся олигурией (или анурией), азотемией и другими нарушениями. На поздних стадиях шока в почках, наряду с резкими расстройствами микроциркуляции,
возможна блокада канальцевого аппарата вследствие образования гиалиновых и миоглобиновых цилиндров («шоковая почка»). В тяжелых случаях при травматическом шоке развивается
кишечная аутоинтоксикация.
Отметим, что течение шока в детском возрасте имеет свои особенности. Самая характерная черта травматического шока в раннем возрасте — это способность детского организма
длительно поддерживать нормальный уровень АД даже после тяжелой травмы. Длительная и
стойкая централизация кровообращения при отсутствии лечения внезапно сменяется декомпенсацией гемодинамики. Поэтому чем младше ребенок, тем более неблагоприятным прогностическим признаком при шоке является артериальная гипотония.
Гемотрансфузионный шок. Непосредственной причиной гемотрансфузионного шока
может быть несовместимость крови донора и реципиента по групповым факторам АВО,
резус-фактору или индивидуальным антигенам. Шок может развиться, а его течение значительно усугубится в случаях, когда используется недоброкачественная кровь (с гемолизом,
денатурацией белка, бактериальным загрязнением и т.д.).
Первые признаки шока могут появляться уже во время трансфузии (при групповой несовместимости) или в ближайшие часы (при резус-несовместимости или при несовместимости
по индивидуальным антигенам).
В возникновении гемотрансфузионного шока при групповой или резус-несовместимости
главным патогенетическим фактором является массивная агглютинация и образование конгломератов эритроцитов с последующим их гемолизом. В результате резко изменяются
физико-химические свойства крови. Полагают, что эти изменения служат пусковым меха-
низмом шока в результате чрезвычайного раздражения широкого рецептивного поля сосудистого русла. Значительный внутрисосудистый гемолиз приводит к резкому ухудшению
кислородтранспортных функций крови и развитию гемической гипоксии, тяжесть которой в
дальнейшем нарастает в результате расстройств кровообращения.
Проявления. В эректильной стадии возникает двигательное возбуждение, отмечается частое дыхание с затрудненным выдохом, чувство жара, боли в разных частях тела (особенно в
области почек). Может повышаться системное артериальное давление и возникать тахикардия.
Первая стадия быстро сменяется второй (торпидной). Возникает общая слабость, покраснение кожных покровов сменяется резкой бледностью, нередко возникают тошнота и рвота.
На фоне общей гиподинамии могут развиться судороги, АД падает. Для этого вида шока
характерны (в значительной мере определяют тяжесть состояния) нарушения функции почек
(так называемый гемотрансфузионный нефроз). Появление олигурии или анурии при гемотрансфузионном шоке всегда служит признаком опасного ухудшения состояния больного.
Кардиогенный шок — это критическое состояние, которое развивается вследствие
острой артериальной гипотензии, обусловленной резким падением насосной функции левого
желудочка. Первичное звено патогенеза кардиогенного шока — это быстрое снижение ударного объема левого желудочка, которое приводит к артериальной гипотензии, несмотря на
компенсаторный спазм резистивных сосудов и рост общего периферического сосудистого
сопротивления, направленные на восстановление артериального давления.
Артериальная гипотензия и снижение кровотока по обменным капиллярам вследствие
спазма мельчайших артерий, артериол и прекапиллярных сфинктеров нарушают кровоток в
органах на периферии и вызывают основные симптомы кардиогенного шока. А именно:
нарушения сознания; бледность кожи, холодные и влажные конечности; олигурия (<20 мл/ч);
артериальная гипотензия (систолическое АД < 90 мм рт.ст.).
Кардиогенный шок возникает, по данным многих авторов, в 12–15 % случаев инфаркта
миокарда. Возникновение кардиогенного шока зависит от размеров зоны поражения миокарда, его исходного состояния, центрального кровообращения, а также от функциональных
особенностей ноцицептивной и антиноцицептивной системы и других факторов, определяющих реактивность организма.
При поражении 50–65 % массы миокарда возникает либо фибрилляция сердца, либо острая недостаточность кровообращения. При этом шок может не возникнуть. Кардиогенный
шок чаще развивается при поражении меньшей массы миокарда (до 50 %) на фоне резких
болевых ощущений, сопровождающихся хаотическим возбуждением различных вегетативных центров и расстройствами нейроэндокринной регуляции кровообращения и других
физиологических систем.
Хочу обратить внимание на такую принципиальную отличительную черту патогенеза данного вида шока. Артериальная гипотензия, возникающая из-за травматического шока, — это
не ведущее звено патогенеза данного патологического состояния, а следствие несостоятельности компенсации травматического шока, при котором патологические сдвиги в органах и
тканях образуются задолго до снижения артериального давления. При кардиогенном шоке,
наоборот, артериальная гипотензия сразу же начинает выступать одним из основных звеньев
патогенеза.
Компенсаторные реакции в ответ на артериальную гипотензию и циркуляторную гипоксию при кардиогенном шоке почти идентичны таковым у больных в состоянии травматического или гиповолемического шока. В частности, они включают:
• преимущественно нейрогенный спазм вен в результате усиления симпатических сосудосуживающих влияний;
• активацию ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма, в том числе и в результате
системной адренергической стимуляции;
• компенсаторную аутогемодилюцию, т.е. мобилизацию жидкости из интерстициального
сектора в сосудистый вследствие изменения на системном уровне состношения между пре- и
посткапиллярным сосудистым сопротивлением.
Биологическая цель таких компенсаторных реакций понятна — поддержание МОК и артериального давления через рост общего венозного возврата, задержку в организме натрия и
воды, увеличение внутрисосудистого жидкостного сектора и возрастание ОПСС. При кардиогенном шоке эти защитные реакции увеличивают пре- и постнагрузку, а значит, повышают утилизацию свободной энергии кардиомиоцитами. Рост работы клеток сократительного
миокарда повышает несоответствие между потребностью сердца в кислороде и доставкой к
нему О2. В результате растет масса гипоксичного и гибернирующего миокарда, и еще больше
падает его сократимость.
Из сказанного следует: основная патофизиологическая особенность кардиогенного шока
заключается в том, что компенсаторным реакциям изначально присущи свойства звеньев
патогенеза, действие которых обусловливает прогрессирование шока и приобретение им
необратимого характера. Кроме того, при кардиогенном шоке поражен основной эффектор
компенсаторных реакций, направленных на поддержание минутного объема кровообращения, — сердце.
Принципы противошоковой терапии
Противошоковая терапия при различных его видах во многом сходная, однако в каждом
конкретном случае обязательно учитываются причина шока, особенности его патогенеза и
характер имеющихся нарушений. Если это оказывается возможным, прежде всего устраняется причина, вызвавшая развитие шока.
Хочу подчеркнуть два момента: 1) важнейшим принципом терапии шоковых состояний
является устранение болевого синдрома; 2) стратегическая цель терапии — это восстановление перфузии в русле микроциркуляции.
Кратко рассмотрим основные принципы терапии. Для устранения гиповолемии и нарушений водного баланса используется переливание консервированной крови, плазмы и других
жидкостей. Внутривенное вливание жидкости с повышением ОЦП ведет к повышению АД и
увеличению сердечного выброса, а также к снижению периферического сопротивления
сосудов. Одновременно проводится коррекция электролитного статуса и кислотно-основного
состояния.
При наличии дыхательной недостаточности, особенно периодического дыхания и апноэ,
немедленно используют искусственную вентиляцию легких.
Проводится также комплекс мер, направленных на снижение степени токсемии. Для этого
используют антидоты, блокаторы БАВ (гитамина, кининов и др.), глюкокортикоиды, вводят
гемодез, глюкозу, применяют гемосорбцию и гемодиану и т.д.
Коматозные состояния
Кома (от греч. «koma» – глубокий сон) – тяжелое патологическое состояние, характеризующееся угнетением ВНД, которое проявляется потерей сознания, расстройством рефлекторной деятельности и глубокими нарушениями дыхания, кровообращения и метаболизма.
Первичная кома (неврологическая) развивается вследствие первичного поражения ЦНС
(инсульт, травма, инфекция, опухоль).
Вторичная — в результате эндо- или экзогенной интоксикации ЦНС.
Ведущими звеньями в патогенезе любого вида комы являются: 1) прямое угнетение деятельности ЦНС токсическими продуктами; 2) нарушения мозгового кровообращения, ведущие к гипоксии нервных центров.
Различают 4 стадии или глубины комы:
1. Легкая кома. Больной не реагирует на обращение к нему, может открывать глаза, но
взгляда не фиксирует.
2. Кома средней тяжести. Исчезают целенаправленные, защитные реакции (реакция на
боль), но сохраняются сухожильные и периостальные рефлексы, а также вегетативные функции (дыхание, кровообращение, глотание и др.), появляются патологические рефлексы (Бабинского, Россолимо и др.).
3. Глубокая кома. Угнетение и утрата вегетативных функций (расширение зрачков с отсутствием их реакции на свет, расстройство глотания, изменение частоты и ритма дыхания,
гипо- и гипертермия, артериальная гипотензия, тахи- или брадикардия) свидетельствуют о
тяжелом нарушении всех функций головного мозга.
4. Терминальная кома. Остановка дыхания, падение АД до критических величин (систолического <70 мм рт. ст.), полная арефлексия. Эти симптомы свидетельствуют о необратимом прекращении всех функций головного мозга.
Независимо от причины, вызвавшей умирание, организм перед смертью проходит ряд стадий или этапов умирания, называемых терминальными состояниями. Терминальные состояния являются обратимыми этапами умирания, из которых организм при оказании надлежащей помощи может быть выведен.
Преагональное состояние характеризуется заторможенностью, спутанностью сознания,
АД не определяется, отсутствием пульса на периферических артериях (определяется на
сонных, бедренных и по сердечным сокращениям), одышкой, побледнением или цианозом.
Длительность от десятка минут до нескольких часов.
Терминальная пауза характеризуется временным прекращением дыхания на 30 сек – 1,5
мин и снижением АД почти до нуля, угасанием рефлекторной деятельности, в том числе
глазных рефлексов. В этот период происходит углубление процессов торможения в коре
головного мозга и полное выключение ее функций, происходят резкие сдвиги в обмене
веществ, быстро нарастает метаболический ацидоз. Процессы распада начинают преобладать
над процессами синтеза.
Период агонии. Длительность в среднем 2–5 мин. Это последний этап борьбы организма за
сохранение жизни. Характеризуется глубоким нарушением всех жизненных функций организма и торможением отделов ЦНС, лежащих выше ствола мозга. Вновь появляется редкое
глубокое дыхание и нередко происходит небольшое кратковременное, но отчетливое повышение АД до 15–20 мм рт. ст. Сознание и глазные рефлексы отсутствуют. Но могут кратковременно восстановиться.
Клиническая смерть (КС) — последний обратимый этап умирания, характеризующийся
отсутствием внешних признаков жизни (сердечной деятельности, дыхания, рефлексов, сознания, мышечного тонуса), наличием трупного цвета кожи, но сохранением в тканях обменных
процессов, протекающих на минимально низком уровне. В условиях нормотермии сроки
обратимой КС 3–4 мин и максимум 5–6 мин для человека. Если умирание происходит медленно и мозг длительное время находился в условиях резко ограниченного снабжения кровью, то кора мозга может безвозвратно погибнуть до прекращения дыхания и сердечной
деятельности. При очень быстром умирании (2–3 мин) обратимая КС может оказаться более
длительной.
Клиническая смерть переходит в истинную или биологическую смерть, характеризующуюся появлением необратимых изменений, прежде всего в высших отделах ЦНС, а затем в
других тканях организма, в том числе и на клеточном уровне. Достоверные признаки – посмертные изменения (трупное окоченение, трупные пятна и др.).
Прогноз эффективности возможных реанимационных мероприятий при травмах, если не
поврежден череп, следующий: длительность КС – 4 мин — прогноз относительно благоприятен; 5–10 мин — сомнителен; 20–22 мин — крайне сомнителен; больше 22 мин — абсолютно
безнадежен.
Неодновременность умирания отдельных систем, в частности отдельных частей ЦНС, является первым потенциальным условием возможности оживления. Вторым условием будет
сохранение во время КС в клетках и тканях обмена веществ на минимально низком уровне.
Основной принцип оживления — это как можно более раннее и полное восстановление
функции ЦНС, сердца и дыхания («треножник жизни»). Все мероприятия по оживлению
должны быть направлены на разрешение задачи – предохранение коры головного мозга от
глубоких нарушений в терминальных состояниях.
Комплексная методика реанимации включает в себя:
1) ИВЛ (с использованием аппарата или ручной метод);
2) массаж сердца (прямой, непрямой);
3) дефибрилляцию сердца (электрическую и химическую);
4) внутриартериальное центрипетальное (против тока крови по направлению к сердцу)
ритмическое нагнетание и внутривенное переливание крови с адреналином, глюкозой, витаминами (+перекись водорода). Внутрисердечная инъекция адреналина используется при
асистолии сердца, когда ни закрытый, ни открытый массаж сердца неэффективен.
Критерии эффективности реанимации: 1) появление пульса на сонных и лучевых артериях; 2) уменьшение цианоза; 3) сужение до того расширенных зрачков; 4) увеличение АД до
60–70 мм рт. ст.
В постреанимационном периоде различают несколько стадий:
1. Стадия временной стабилизации функций — наступает через 10-12 часов от начала
реанимации и характеризуется появлением сознания, стабилизацией дыхания, кровообращения, метаболизма. Независимо от дальнейшего прогноза состояние больного улучшается.
2. Стадия повторного ухудшения состояния — начинается в конце первых, начале вторых суток. Состояние больного ухудшается, нарастает гипоксия из-за дыхательной недостаточности, развивается гиперкоагуляция, гиповолемия из-за плазмопотери или повышенной
сосудистой проницаемости. Микротромбозы и жировая эмболия нарушают микроперфузию
внутренних органов.
На этой стадии развивается ряд синдромов, из которых формируется «постреанимационная болезнь» и может наступить отсроченная смерть:
а) Кардиопульмональный синдром, вызывается осложнениями реанимационных мероприятий и характеризуется острейшей сердечной и дыхательной недостаточностью.
б) Печеночно-почечный синдром, обусловлен длительным тяжелым гипоксическим повреждением паренхиматозных органов и развитием острой печеночной и почечной недостаточности и соответствующих коматозных состояний.
в) Постгипоксическая энцефалопатия, вызывается тяжелой гипоксией, длительной КС и
характеризуется функциональной и органической психоневрологической симптоматикой.
г) Постаноксическая эндокринопатия, возникает при реанимации в результате стрессорного и гипоксического поражения эндокринной системы с высокой биохимической активностью и регенераторной способностью. Начальное возбуждение симпатоадреналовой и кортикостероидной системы сменяется их истощением и дисбалансом гормонов.
д) Респираторная смерть мозга, может наступить при слишком интенсивной неадекватной ИВЛ с массивным вымыванием СО2 и значительной задержкой восстановления самостоятельного дыхания или его стабилизации (приводит к резкому повышению проницаемости
сосудов головного мозга и его отеку).
е) Синдром постреанимационных иммунных нарушений, развивается в результате повреждения при умирании лимфоидной ткани тяжелой гипоксией. Страдают все звенья иммунитета: неспецифические, клеточные и гуморальные (как следствие возникают инфекционные и
воспалительные осложнения).
ж) Постгипоксическая гастроэнтеропатия, характеризуется множеством эрозий и кровоизлияний в ЖКТ.
3. Стадия нормализации функций. Означает начало выздоровления пациента. Процесс
этот долгий. Зависит от тяжести умирания, длительности КС, перенесенной гипоксии. Больных нужно наблюдать в течение года после выздоровления.
ГЛАВА
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ЭНДОКРИНОПАТИЙ
Вначале напомню некоторые общие положения физиологии регуляции деятельности органов и систем, имеющие определяющее значение для дальнейшего рассмотрения материала. В
процессе эволюции у человека сформировалась физиологическая система, специально предназначенная для регуляции процессов жизнедеятельности. Как известно, это нервная система
и ее центральный орган — головной мозг. В мозг от различных рецепторных структур по
восходящим путям постоянно поступает информация о параметрах внутренней среды организма и об окружающей его среде. В мозге происходит обработка информации и вырабатываются эфферентные управляющие сигналы, регулирующие различные жизненные процессы:
двигательные акты, функции внутренних органов, метаболическую активность клеток, размножения, координацию роста и др.
Управление скелетной мускулатурой и функциями органов осуществляется посредством
электрохимических сигналов (нервных импульсов), приводящих к высвобождению из нервных окончаний нейромедиаторов: ацетилхолина, норадреналина, серотонина. Последние
через взаимодействие с рецепторами постсинаптической мембраны и обеспечивают соответствующие функции. Другой вид связи и регуляции осуществляется целой системой специальных химических посредников, вырабатываемых специализированными клетками и выделяемых в кровяное русло — гормонами. Анатомически определенная структура, вырабатывающая гормоны, часто представляет собой железу внутренней секреции (эндокринную
железу). Вместе с тем сейчас доказано, что нередко гормоны синтезируются и выделяются
клетками, не организованными в единую морфологическую структуру (железу). Образование
и выделение гормонов в большинстве случаев связано с нервной системой, что обусловило
современные представления о единой системе нейроэндокринной регуляции.
Структура и механизмы действия гормонов. По химическому строению большинство
гормонов относятся к следующим группам веществ: 1) амины, 2) стероиды, 3) пептиды
(белки), 4) простагландины. Гормоны попадают почти во все ткани организма, но действуют
только на те клетки, у которых имеются специфические для данного гормона рецепторы —
«клетки мишени». Сродство рецепторов к гормону чрезвычайно велико, он может оказывать
мощное воздействие в ничтожных концентрациях.
По механизмам действия на клетки-мишени гормоны делят на две группы. Одни — стероиды и гормоны щитовидной железы (липофильные гормоны) — легко проникают внутрь
клетки через поверхностную мембрану, а другие (все остальные, гидрофильные гормоны)
минуют наружную мембрану, с трудом или вообще не проходят через липидную фазу мембраны.
Гормоны первой группы, попав внутрь клетки, взаимодействуют со специфическим цитоплазматическим белковым рецептором, образуя активный комплекс, транспортируются в
ядро, где обратимо связываются с ДНК, выступая в роли активатора генов и меняют процессы транскрипции. В результате возникает специфическая мРНК, которая покидает ядро и
обусловливает синтез специфических белков и ферментов на рибосомах.
Большинство гормонов принадлежит к упомянутой выше второй группе. Они присоединяются к белковым рецепторам, находящимся на поверхности клеточной мембраны, запускают внутриклеточный каскадный механизм, что приводит к образованию внутриклеточного
регулятора в цитозоле клетки. В этом случае гормон называют внеклеточным или первым
посредником, а молекулы внутриклеточного регулятора, образующегося после взаимодействия гормона с рецептором, — внутриклеточным или вторым посредником. Таким образом,
действие большинства гормонов зависит от образования в клетке-мишени второго (третьего)
посредника, который определяет реакцию внутриклеточных процессов на гормоны. К числу
известных вторых посредников относят ионы кальция и циклические монофосфаты нуклеотидов: аденозинмонофосфат (цАМФ) и гуанозинмонофосфат (цГМФ). Действие этих посредников сводится к регуляции активности ферментов, фосфорилирующих различные белки
(ферменты).
Структура нейроэндокринной системы. Различают два основных типа структуры нейроэндокринной системы. Первый тип (церебропитуитарный) включает пять звеньев: кора—
подкорка (гипоталамус)— гипофиз (тропные гормоны)— периферическая железа — периферические клетки-мишени. Интересно, что нейросекреторные клетки гипоталамуса занимают
как бы промежуточное положение между нервными и эндокринными, а их нейросекреты —
между медиаторами и гормонами.
Второй тип — гипофизнезависимый. Он включает лишь четыре уровня. В нем отсутствует
промежуточное аденогипофизарное звено регуляции и последняя осуществляется парагипофизарно, главным образом, нервно-проводниковым путем, реализующимся через секреторное, сосудистое и трофическое влияние нервной системы на периферические железы.
В осуществлении функций некоторых эндокринных желез (щитовидной, половых) участвуют оба пути — трансгипофизарный и парагипофизарный.
Регуляторные связи в нейроэндокринной системе. Как правило, имеется некоторая относительно постоянная «базальная» секреция гормонов, которая может отклоняться под
действием поступающих в эндокринную ткань сигналов в ту или иную сторону. Регулируются эти процессы по известным принципам прямой или обратной связи. Напомню, что в
случае прямой связи секреция гормона происходит в ответ на внутренние или внешние
сигналы, но результаты секреции не оказывают на нее обратного действия. В системе обратной связи на секрецию железы могут влиять какие-либо результаты этой секреции. Как
правило, секреторная активность эндокринных тканей регулируется по принципу отрицательной обратной связи. Это означает, что повышение концентрации самого гормона или
сигналов о результатах реакции на него со стороны «ткани-мишени» оказывает тормозящее
или ослабляет стимулирующее действие на синтез или секрецию данного гормона. Уменьшение концентрации гормона или ослабление сигналов о реализации его действия вызывает
противоположный эффект. Выделившиеся из желез гормоны связываются в крови с определенными белками и циркулируют в двух формах — связанной и свободной. Специфической
активностью обладает лишь свободная форма гормона. Соотношение свободной и связанной
фракций и прочность транспортной связи различны у разных гормонов и могут варьировать у
одного и того же гормона. Таким образом, транспортная связь гормонов с белками крови
может в определенной степени играть роль регуляторного механизма гормональной активности.
Этиология и патогенез основных форм эндокринных нарушений
Из сказанного следует, что эндокринопатии могут возникать при нарушении функций любого звена нейроэндокринной системы — от коры больших полушарий до пострецепторных
процессов в клетках-мишенях. Соответственно выделяют три основных патогенетических
варианта эндокринопатий: 1) нарушения центральной регуляции функций периферических
эндокринных желез; 2) первичные нарушения гормонообразования в периферических железах; 3) внежелезистые нарушения (транспорта, рецепции гормонов, пострецепторных процессов и др.).
Этиологические факторы, вызывающие эти нарушения, многочисленны и разнообразны.
Часть из них не имеет специфической тропности к эндокринным органам, другие факторы
строго специфичны по своей природе или направленности на определенные объекты нейроэндокринной системы.
Нарушения центральной регуляции. Применительно к гипофиззависимым железам к
такой регуляции относят кору полушарий, подкорковые структуры и переднюю долю гипо-
физа. Нарушения центральной регуляции могут быть вызваны механическими повреждениями указанных структур, воспалительными процессами, расстройствами кровообращения,
опухолями и другими неспецифическими патогенными воздействиями, которые часто вовлекают в патологический процесс и кору больших полушарий и подкорковые структуры.
Более специфическими для кортикального генеза эндокринных нарушений являются
функциональные расстройства ВНД в виде психозов, неврозов, нервно-психических стрессорных состояний различного рода. Такие состояния часто приводят к нарушениям функции
половых желез, щитовидной железы и другим эндокринопатиям. Первичные корковые нарушения при этом обычно реализуются через лимбические и гипоталамические центры.
Нарушения регуляции на уровне гипоталамуса и гипофиза выражаются обычно в недостаточном или избыточном образовании либеринов, статинов, тропных гормонов и соответствующих нарушениях функции периферических эндокринных желез.
Первичные нарушения функции периферических эндокринных желез.
1. Частой причиной повреждения желез и нарушений гормонообразования служат опухоли. Если опухоль происходит из секреторных клеток, обычно продуцируются избыточные
количества гормонов, как следствие — картина гиперфункции железы. Если же опухоль не
секретирует гормона, а лишь сдавливает и вызывает атрофию или разрушает ткань железы,
развивается ее прогрессирующая гипофункция. Опухоли желез могут также продуцировать
гормоны, несвойственные данной эндокринной железе.
2. Эндокринопатии могут быть обусловлены врожденными дефектами развития желез или
их атрофией. Последняя может быть вызвана склеротическим процессом, хроническим
воспалением, возрастной инволюцией, длительным лечением экзогенными гормонами,
гормонально-активной опухолью парной железы. В основе повреждения и атрофии железы
могут лежать аутоиммунные процессы (заболевания надпочечников, щитовидной железы и
др.). Вместе с тем аутоиммунные процессы могут вызывать и гиперпродукцию гормонов
(щитовидной железой).
3. Еще одна частая причина поражения периферических эндокринных желез — инфекции.
Некоторые из них (туберкулез, сифилис) могут локализоваться в различных железах, вызывая
их постепенное разрушение. В других случаях имеется некоторая избирательность поражения (вирусный паротит часто вызывает орхит и атрофию тестикул).
4. Образование гормонов может быть нарушено в связи с наследственными дефектами
ферментов, необходимых для их синтеза, или инактивацией (блокадой) этих ферментов.
Таким путем возникают некоторые формы кортикогенитального синдрома, эндемического
кретинизма и др. Возможно также образование в железе аномальных форм гормонов (с
измененной конформацией, изменениями в активном центре). Такие гормоны обладают
неполноценной активностью или вообще ее лишены. В некоторых случаях нарушается
внутрижелезистое превращение прогормона в гормон (следовательно, в кровь выделяются
его неактивные формы). Причиной нарушений биосинтеза гормонов может стать дефицит
специфических субстратов, входящих в их состав (например, йода). И наконец, причиной
эндокринопатии может быть истощение биосинтеза гормонов в результате длительной стимуляции желез и ее гиперфункции. Таким путем возникают некоторые формы недостаточности бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, стимулируемых длительное
время гипергликемией.
Внежелезистые формы эндокринных расстройств. Даже при вполне нормальной функции периферических желез могут возникать эндокринопатии. Рассмотрим причины их возникновения.
1. При ослаблении или чрезмерном увеличении способности белков плазмы связывать
гормоны могут меняться (неадекватно потребностям) фракции свободного, активного гормона, а следовательно, и эффекты в «клетках-мишенях». Такие явления установлены в отношении инсулина, кортизола, тиреоидных гормонов. Причиной недостаточного связывания
гормонов может быть патология печени, где происходит синтез основных белков плазмы, в
том числе и вступающих в связь с гормонами.
2. Инактивация циркулирующих гормонов. Это обусловлено, как правило, образованием
антител к гормонам. Установлена такая возможность в отношении экзо- и эндогенных гормонов (инсулина, АКТГ, СТГ).
3. Нарушения рецепции гормона в клетках-мишенях (на их поверхности или внутри клетки). Такие явления могут быть следствием генетически обусловленного отсутствия или
малочисленности рецепторов, дефектами их структуры, различными повреждениями клетки,
конкурентной блокады рецепторов «антигормонами» и др. Большое значение придается в
настоящее время антирецепторным антителам. Антитела могут быть направлены к различным частям рецептора и могут вызывать разного рода нарушения: блокировать механизм
«узнавания» гормона и создавать картину гормональной недостаточности; связываться с
активным центром рецептора и имитировать гиперфункцию железы, тормозя при этом образование естественного гормона; приводить к образованию комплексов «рецептор-антитело»,
активирующих факторы системы комплемента и приводящих к повреждению рецептора.
Причиной образования антител может быть вирусная инфекция; считается, что вирус может
соединяться с гормональным рецептором на поверхности клетки и провоцировать образование антирецепторных антител.
4. Одна из форм недостаточности гормональных эффектов может быть связана с нарушением пермиссивного «посреднического» действия гормонов. Так, недостаток кортизола,
оказывающего мощное и разностороннее пермиссивное действие в отношении катехоламинов, резко ослабляет гликогенолитические и липолитические эффекты адреналина, прессорное действие и другие эффекты катехоламинов. Другой пример — при отсутствии необходимых количеств тиреоидных гормонов не может нормально реализоваться действие соматотропного гормона.
Причиной эндокринопатий могут быть нарушения метаболизма гормонов. Значительная
часть гормонов разрушается в печени, и при ее поражениях (гепатат, цирроз) нередко наблюдаются признаки эндокринных нарушений. Так, замедление метаболизма кортизола, наряду с
некоторыми проявлениями гиперкортизолизма, может тормозить выработку АКТГ и приводить к атрофии надпочечников. Недостаточная инактивация эстрадиола угнетает секрецию
гонадотропинов и вызывает половые расстройства у мужчин. Считается, что возможна и
чрезмерная активация ферментов, участвующих в метаболизме гормонов. Например, при
избыточной активности инсулиназы может возникнуть относительная инсулиновая недостаточность.
Подытоживая все сказанное, можно отметить следующее. Причины и механизмы эндокринных расстройств отличаются очень большим разнообразием. При этом далеко не всегда
в основе этих расстройств лежит недостаточная или избыточная продукция соответствующих
гормонов, но всегда — неадекватность их периферических эффектов в клетках-мишенях,
приводящая к сложному переплетению метаболических, структурных и физиологических
нарушений.
Мы изложим в общих чертах причины и механизмы нарушений так называемой «классической» эндокринной системы.
АПУД-система в норме и патологии
В 1968 г. английский патолог и гистохимик Е. Пирс обосновал теорию существования в
организме специализированной высокоорганизованной нейроэндокринной клеточной системы, основным специфическим свойством которой является способность составляющих ее
клеток к выработке биогенных аминов и полипептидных гормонов (APUD-системы). Входящие в АПУД-систему клетки получили название апудоцитов. Название системы — это
аббревиатура английских слов (amin — амины; precursor — предшественник; uptake —
накопление; decarboxilation — декарбоксилирование), указывающих на одно из основных
свойств апудоцитов: способность образовывать биогенные амины путем декарбоксилирова-
ния их накопленных предшественников. По характеру функций биологически активные
вещества системы делят на две группы: 1) соединения, выполняющие строго определенные
конкретные функции (инсулин, глюкагон, АКТГ, СТГ, мелатонин и др.) и 2) соединения с
многообразными функциями (серотонин, катехоламины и др.). Эти вещества вырабатываются практически во всех органах. Апудоциты выступают на уровне тканей в роли регуляторов
гомеостаза и контролируют метаболические процессы. Следовательно, при патологии (возникновении апудом в тех или иных органах) развивается симптоматика эндокринного заболевания, соответствующая профилю секретируемых гормонов.
Наиболее полно в настоящее время изучена деятельность АПУД-системы, локализованной
в тканях легких и ЖКТ (желудка, кишечника и поджелудочной железы).
Апудоциты в легких представлены клетками Фейтера и Кульчицкого. Они более развиты в
легких плода и новорожденных, чем в легких взрослых. Эти клетки расположены поодиночке
или группами в эпителии бронхов и бронхиол, имеют обильную иннервацию. Многие специфические эндокринные клетки легких сходны с таковыми в гипофизе, 12-перстной кишке,
поджелудочной и щитовидной железах. Среди нейропептидов, синтезируемых легкими,
обнаружены: лей-энкефалин, кальцитонин, вазоинтестинальный полипептид, субстанция Р и
др. Наиболее многочисленной и хорошо организованной группой апудоцитов в ЖКТ также
являются клетки Кульчицкого (Ec-клетки). Их функцией считаются синтез и накопление
биогенных аминов — серотонина и мелатонина, а также пептидных гормонов — мотилина,
субстанции Р и катехоламинов. Кроме того, в ЖКТ обнаружено больше 20 типов клеток
(A,D,G,K и др.), синтезирующих полипептидные гормоны. Среди них инсулин, глюкагон,
соматостатин, гастрин, субстанция Р, холецистокинин, мотилин и др.
Виды апудопатий. Нарушения структуры и функций апудоцитов, выражающиеся клиническими синдромами, называют апудопатиями. По происхождению различают первичные
(наследственно обусловленные) и вторичные (приобретенные) апудопатии.
К первичным апудопатиям относится, в частности, синдром множественных эндокринных
опухолей (СМЭО) различных типов (см. табл. по Н.Т. Старковой). Это аутосомнодоминантное заболевание, характеризующееся множественными доброкачественными или
злокачественными опухолями, исходящими из апудоцитов различной локализации. Так, в
группу заболеваний, относящуюся к СМЭО I типа, включаются больные прежде всего с
семейной формой гиперпаратиреоза. При этом синдроме обнаруживается гиперплазия всех
околощитовидных желез в сочетании с опухолью поджелудочной железы и (или) гипофиза,
которые могут секретировать в избытке гастрин, инсулин, глюкагон, ВИП, ПРЛ, СТГ, АКТГ,
обусловливая развитие соответствующих клинических проявлений. С СМЭО I типа могут
сочетаться множественные липомы и карциномы. Гиперпаратиреоз — наиболее экспрессированная эндокринопатия при СМЭО I типа, и наблюдается он более чем у 95 % больных. Реже
встречаются гастриномы (37 %), ВИПомы (5 %).
Для СМЭО IIа типа характерно наличие у больных медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и гиперплазии или опухоли ОЩЖ. Сочетание медуллярного рака
щитовидной железы с феохромоцитомой впервые подробно описано Сипплом (1961), поэтому данный вариант СМЭО называется синдромом Сиппла.
Вторичные апудопатии могут возникать при заболеваниях сердечно-сосудистой или нервной системы, инфекционных болезнях, интоксикациях, опухолях, локализованных вне
АПУД-системы.
По признаку распространенности различают множественные апудопатии (характеризуются вовлечением в патологический процесс различных типов апудоцитов) и солитарные апудопатии (нарушается функция какого-либо одного типа апудоцитов). Примером одной из
форм множественных апудопатий может быть описанный выше синдром МЭО. Среди солитарных наиболее часто встречаются апудомы-опухоли, исходящие из клеток АПУД-системы
и обладающие гормональной активностью. Хотя такие опухоли могут иногда продуцировать
несколько гормонов, происходящих из клеток различных типов, однако клинические прояв-
ления солитарных апудопатий определяются обычно действием одного гормона. Апудопатии
различают и по функциональному признаку. Выделяют гипер-, гипо- и дисфункциональные
формы расстройств. Основу первых двух форм обычно составляет соответственно гипер- или
гипоплазия апудоцитов; дисфункциональные расстройства характерны для множественных
апудопатий. Ниже будет дана краткая характеристика лишь некоторых пептидных гормонов
АПУД-системы и их роли в патологии.
Гастрин. Этот пептид образуется G-клетками преимущественно в пилорическом отделе
желудка. Установлен и другой представитель АПУД-системы — бомбезин, вырабатываемый
Р-клетками, являющийся стимулятором высвобождения гастрина. Поэтому бомбезин называют релизинг-гормоном гастрина. Гастрин является сильным стимулятором секреции соляной кислоты, а последняя по типу отрицательной обратной связи тормозит его образование.
Кроме того, гастрин стимулирует выработку ферментов поджелудочной железы и усиливает
отделение панкреатического сока, увеличивает желчевыделение; тормозит в тонком кишечнике абсорбцию глюкозы, натрия и воды, наряду с усиленным выделением калия; стимулирует моторную активность ЖКТ.
В 1955 г. Золлингер и Эллисон впервые описали больных с рецидивирующими пептическими язвами, выраженной гиперсекрецией соляной кислоты и островковой клеточной
опухолью — гастриномой, продуцирующей в повышенном количестве гастрин. Эта триада
признаков получила название синдром Золлингера–Эллисона. Гастринома чаще локализуется
в поджелудочной железе, а также в подслизистой 12-перстной кишки. До 75 % панкреатических и до 50 % дуоденальных гастрином дают метастазы. Клинически синдром проявляется
быстроразвивающимся язвенным поражением (чаще в луковице 12-перстной кишки), болями
в эпигастрии, частыми язвенными кровотечениями, тошнотой, рвотой, диареей.
Глюкагон. Пептидный гормон, образуется альфа-клетками островков поджелудочной железы. Глюкагон с несколько большей молекулярной массой секретируется клетками слизистой 12-перстной кишки. Панкреатический глюкагон обладает выраженным гипергликемизирующим действием за счет резкого усиления под его влиянием гликогенолиза в печени.
Энтеральный гормон оказывает стимулирующее влияние на выделение инсулина. Таким
образом, глюкагон принимает участие в стабилизации уровня глюкозы в крови. При снижении содержания глюкозы в крови происходит выделение глюкагона. Кроме того, он является
липолитическим гормоном, мобилизующим жирные кислоты из жировой ткани.
Описано более 100 глюкагеном — злокачественных гормонально-активных опухолей, локализующихся преимущественно в хвосте поджелудочной железы. Глюкагенома приводит к
развитию диабетическо-дерматитного синдрома. Он характеризуется признаками умеренно
выраженного сахарного диабета (вследствие гиперглюкагонемии) и изменениями кожи в
виде мигрирующей некролитической эритемы. Развивается также глоссит, стоматит, анемия,
похудание. У детей нередки судороги, периодами апноэ, иногда коматозное состояние.
Еще один гормон АПУД-системы — соматостатин (или соматотропин-релизинг). Этот
ингибирующий гормон вырабатывается не только в ЦНС (в гипоталамусе), но и в D-клетках
желудка, кишечника и поджелудочной железы, а также в малых количествах во всех тканях
организма. Кроме основной физиологической роли — ингибирования высвобождения соматотропного гормона, соматостатин тормозит выделение инсулина, тироксина, кортикостерона, тестостерона, пролактина, глюкагона, а также гастрина, холецистокинина, пепсина и др.
Наряду с перечисленными эффектами соматостатин угнетает моторную активность ЖКТ,
оказывает седативное действие, обладает способностью связываться с опиатными рецепторами мозга, оказывает влияние на непроизвольные движения. Из сказанного следует, что этот
гормон играет очень важную роль в жизнедеятельности организма.
Клинические проявления гиперсоматостатинемии (при опухолях поджелудочной железы,
секретирующих данный гормон — соматостатиномах) весьма полиморфны. Это различные
сочетания сахарного диабета, желчно-каменной болезни, экзокринной недостаточности
поджелудочной железы, желудочной гипо- и ахлоргидрии, железодефицитной анемии и др.
Вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП). Этот пептид вначале был выделен
из тонкой кишки, затем обнаружен в нервных образованиях всего ЖКТ, а также в ЦНС,
легких и других органах. ВИП тормозит желудочную секрецию, активирует секрецию кишечного сока, а также выделение поджелудочной железой воды и бикарбоната, вызывает
релаксацию нижнего пищеводного сфинктера и толстой кишки. Кроме того, ВИП способен
вызывать вазодилятацию, расширение бронхиол, стимулировать высвобождение гормонов из
поджелудочной железы, передней доли гипофиза; активировать глюкогенез и гликогенолиз.
Увеличение образования ВИП чаще всего наблюдается при випоме — эндокринной опухоли
островкового аппарата поджелудочной железы. Эта опухоль приводит к развитию синдрома
Вермера–Моррисона, проявляющегося диареей, стеатореей, обезвоживанием организма,
похуданием, гипо- и ахлоргидрией. Развивается гипокалиемия, гиперкальциемия, ацидоз,
гипергликемия. Могут наблюдаться судороги, артериальная гипотензия. Избыточное образование ВИП является основной причиной профузного поноса при синдроме Вернера–
Моррисона (эндокринная холера).
И, наконец, дадим характеристику еще одного пептида АПУД-системы. Это субстанцияР. Он широко распространен в ЦНС , особенно много в гипоталамусе, спинном мозге, в
легких. В ЖКТ субстанция Р обнаружена в мейснеровском и ауэрбаховском сплетениях, в
циркуляторных и продольных мышцах кишечника. В ЦНС этот пептид играет роль типичного нейромедиатора; он способен ускорять метаболизм биогенных аминов мозга, модулировать болевую реакцию. На уровне ЖКТ установлено, что субстанция Р усиливает секрецию,
но угнетает всасывание электролитов и воды в тонком кишечнике, вызывает сокращение
гладкой мускулатуры внутренних органов.
В завершение обсуждения темы подчеркну следующее: 1) представленный материал свидетельствует о сложившейся в организме в процессе филогенеза весьма сложной структурной
организации нейроэндокринной регуляции жизнедеятельности и об очень широком спектре
возможных причин и механизмов развития эндокринных нарушений; 2) можно отметить, что
за последние годы наши представления об этиопатогенезе эндокринопатий существенно
расширились и углубились. Предметом изучения стала не только «классическая» патология
эндокринной системы, но и ее «неклассические» виды.
ГЛАВА
ЭНДОКРИНОПАТИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ ФУНКЦИЙ ГИПОФИЗА
И НАДПОЧЕЧНИКОВ
НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙ ГИПОФИЗА
Гипофиз (мозговой придаток, питуитарная железа) — эндокринная железа, расположенная у основания головного мозга в гипофизарной ямке турецкого седла клиновидной кости
черепа и связанная с воронкой гипоталамуса промежуточного мозга. Гипофиз состоит из
двух долей. Передняя доля, или аденогипофиз, имеет эпителиальную природу. Задняя доля
гипофиза, или нейрогипофиз, является как бы выростом мозга и состоит из модифицированных клеток нейроглии.
Гормоны аденогипофиза:
1. Фоллитропин (фолликулостимулирующий гормон, ФСГ). Активирует рост овариальных
фолликулов у женщин и процесс сперматогенеза у мужчин.
2. Лютропин (лютеинизирующий гормон, ЛГ). У женщин способствует завершению со-
зревания яйцеклеток, процессу овуляции и образованию желтого тела в яичниках, а у мужчин
способствует дифференциации клеток интерстициальной ткани яичка и стимулирует продукцию андрогенов (тестостерона).
3. Пролактин (лютеомаммотропный гормон, ПРЛ). Активирует функцию желтого тела,
стимулирует образование молока и способствует лактации (при условии повышенного уровня эстрогенов).
4. Кортикотропин (адренокортикотропный гормон, АКТГ). Стимулирует пролиферацию
клеток коры надпочечников, является главным стимулятором биосинтеза глюкокортикоидов
и андрогенных кортикостероидов. В некоторой степени регулирует секрецию минералокортикоида альдостерона. АКТГ мобилизует жиры из жировых депо, способствует накоплению
гликогена в мышцах.
5. Тиреотропин (тиреотропный гормон, ТГ). Активизирует функцию щитовидной железы,
стимулирует синтез тиреоидных гормонов и гиперплазию железистой ткани. Предполагается,
что он стимулирует ЛГ.
6. Соматотропин (соматотропный гормон, СТГ). Это гормон с прямым воздействием на
клетки-мишени периферических тканей. Обладает выраженным белково-анаболическим и
ростовым воздействием. Определяет темп развития организма и его окончательные размеры.
7. Меланотропин (меланоцитостимулирующий гормон, МСГ). Образуется в промежуточной части передней доли гипофиза. Вызывает дисперсию пигментных гранул (меланосом) в
меланоцитах, что проявляется потемнением кожи. Участвует в синтезе меланина. Кроме того,
влияет на белковый и жировой обмен.
Напомню, что активность аденогипофиза контролирует ряд гипоталамических факторов
(пептидных гормонов). Они стимулируют (либерины, релизинг-факторы) или тормозят
(статины) их секреторную активность.
Выделяют несколько групп типовых форм эндокринопатий аденогипофиза: 1) по происхождению: первичные (гипофизарные) или вторичные (гипоталамические); 2) по уровню
продукции гормона и (или) выраженности его эффектов: гипофункциональные (гипопитуитаризм) или гиперфункциональные (гиперпитуитаризм); 3) по времени возникновения в
онтогенезе: ранние (развиваются до полового созревания) или поздние (возникают у взрослых); 4) по масштабу поражения и расстройству функции: нарушение продукции (эффектов)
одного гормона (парциальные эндокринопатии), нескольких (субтотальные) или всех (тотальные пангипо- или пангиперпитуитаризм).
Тотальный гипопитуитаризм
1. Болезнь Симмондса (гипоталамо-гипофизарная кахексия). В основе заболевания лежит
диффузное поражение (инфекция, опухоль, травма, кровоизлияние) гипоталамогипофизарной области с выпадением функции аденогипофиза и недостаточностью периферических эндокринных желез. Характерно резкое истощение (кахексия), преждевременное
старение, обменно-трофические нарушения. Чаще болеют женщины в возрасте 30-40 лет.
Патогенез. Недостаток тропных гормонов гипофиза ведет к резкому снижению функции
периферических эндокринных желез. Снижение продукции соматотропина обусловливает
истощение. Выпадение гонадотропной функции приводит к недостаточности яичников,
аменорее, атрофии матки, влагалища. Дефицит тиреотропина, как следствие — гипофизарная
микседема. Снижение продукции кортикотропина приводит к развитию недостаточности
коры надпочечников вплоть до аддисонических кризов. Обычно наблюдается именно такая
последовательность прогрессирования недостаточности гипофиза (выпадение гонадотропной
функции, соматотропной, тиро- и кортикотропной). Важно подчеркнуть, что аденогипофиз
обладает большими функциональными резервами. Поэтому явная симптоматика недостаточности гипофиза развивается лишь при разрушении 75–90 % железистой ткани. Клинически
выявляется общая слабость, адинамия, исхудание, атрофия мышц, отсутствие аппетита,
сонливость, аменорея, апатия. Во внутренних органах также резко выражены изменения в
виде гипофункции и атрофии (брадикардия, снижение АД, угнетение секреции в ЖКТ,
спланхноптоз и др.).
2. Болезнь Шихена — послеродовый гипопитуитаризм. В основе заболевания обычно лежит значительная и своевременно не возмещенная кровопотеря во время родов (в сочетании с
послеродовым сепсисом), сопровождающаяся спазмом сосудов передней доли гипофиза
(ПДГ). Важное значение при этом имеет гиперплазия ПДГ при беременности. При длительном спазме сосудов развивается ишемический некроз гипофиза и картина гипофизарной
кахексии. В отличие от болезни Симмондса, здесь не характерно резкое истощение и относительно меньше выражены нарушения половых желез.
Парциальный гипопитуитаризм
Строго моногормональные формы патологии почти не встречаются. Рассмотрим только
наиболее частые заболевания, в основе которых лежит частичная аденогипофизарная недостаточность.
Гипофизарный нанизм. Основное проявление этого заболевания — резкое отставание в
росте, связанное с абсолютным или относительным дефицитом соматотропина.Частота от
1:30005000 до 1:30000. В более широком плане нанизм — есть нарушение роста и развития,
возникновение которого может быть обусловлено не только дефицитом СТГ в связи с патологией самого гипофиза, но и нарушением гипоталамической регуляции его функций, нарушениями тканевой чувствительности к этому гормону.
Большинство форм гипофизарного нанизма относится к генетическим заболеваниям.
Наиболее распространенной является пангипопитуитарная карликовость, которая наследуется преимущественно по рецессивному типу. Генетический нанизм с изолированной недостаточностью гормона роста встречается эпизодически (более распространен в Африке и на
Ближнем Востоке).
В развитии вторичного нанизма, как симптома какого-либо заболевания, имеют значение
хронические инфекции, интоксикации, неполноценное питание.
Большую группу больных с нанизмом составляют больные с различными видами органической патологии ЦНС, возникшими внутриутробно или в раннем детском возрасте (недоразвитие гипофиза, его кистозная дегенерация, атрофия вследствие сдавления опухолью).
Нанизм может быть вызван травматическими повреждениями гипоталамо-гипофизарной
области (внутриутробным, родовым или постнатальным), что часто возникает при многоплодной беременности, а также при родах в ягодичном, ножном предлежании или в поперечном положении с поворотом на ножку (таков механизм родов у 1/3 больных с нанизмом).
Имеют значение инфекционные и токсические повреждения (внутриутробные вирусные
инфекции, туберкулез, токсоплазмоз; заболевания в раннем возрасте, сепсис новорожденных,
менинго- и арахноэнцефалит).
Клиника. Резкое отставание в росте и физическом развитии — это основные проявления
гипофизарного нанизма. Больные рождаются с нормальной массой и длиной тела и начинают
отставать в росте с 2–4 летнего возраста. Рост ниже 130 см у мужчин и 120 см у женщин
принято считать карликовым. Для гипофизарного нанизма помимо малых абсолютных размеров тела характерна и малая годовая динамика роста и физического развития. Телосложение пропорциональное, но пропорции тела больных свойственны детскому возрасту. Кожа
бледная, часто с желтоватым оттенком, сухая (обусловлено тиреоидной недостаточностью).
Важнейшим признаком болезни является задержка сроков дифференцировки и окостенения
скелета. В связи с этим страдает и зубочелюстная система: отмечается поздняя смена молочных зубов. Половые органы у большинства больных резко недоразвиты, но пороки развития
встречаются редко. Половая недостаточность сопровождается недоразвитием вторичных
половых признаков и снижением полового чувства, отсутствием менструаций.
Тиреоидная недостаточность — довольно частый признак нанизма. Интеллект в большинстве случаев не нарушен, хотя часто отмечается некоторая инфантильность в поведении. ЭЭГ
у больных характеризуется чертами незрелости, длительным сохранением высокого «детского» вольтажа; неравномерностью альфа-ритма по амплитуде и частоте; резким повышением
содержания медленных (тета- и дельта) ритмов.
Лечение. Это длительный процесс. Для получения эффекта необходимо соблюсти два основных принципа:
1) максимальное приближение индуцированного лечением развития к физиологическим
условиям; 2) щажение эпифизарных зон роста. Основным видом патогенетической терапии
гипофизарного нанизма является применение гормона роста человека (применяют соматотропин человека и приматов). Для лечения соматотропином подбирают больных с доказанной недостаточностью эндогенного гормона роста, с дифференцировкой скелета, не превышающей уровня, свойственного 13–14 годам. Кроме того, важнейшее средство терапии
карликовости — это применение анаболических стероидов (нерабол, нероболил), которые
стимулируют рост, усиливая синтез белка и повышая уровень эндогенного СТГ. При наличии
гипотиреоза назначают параллельно тиреоидные препараты. При лечении мальчиков следующим этапом является назначение хорионического гонадотропина. Девочкам после 16 лет
обычно назначают эстрогены. Заключительный этап лечения (после закрытия зон роста) —
постоянное назначение терапевтических доз половых гормонов, соответствующих полу
больного, с целью полноценного развития половых органов.
Нейроэндокринное ожирение. Данная форма патологии включает многочисленные варианты, отличающиеся по своим патогенетическим механизмам. В основе многих из них, как
сейчас считают, лежит недостаточный биосинтез в аденогипофизе жиромобилизующего
полипептида липотропина в результате поражения самого гипофиза или гипоталамических
центров с вторичным вовлечением гипофиза. Для гипофизарного ожирения характерно
избыточное отложение жира на животе, спине и проксимальных отделах конечностей при
относительной «худобе» дистальных отделов — предплечий и голеней.
В прогрессировании различных форм заболевания участвуют и другие эндокринные железы. Характерен гиперинсулинизм. Снижается уровень соматотропина и повышается уровень
кортикотропина. Снижается и гонадотропная функция гипофиза, как следствие — гипогонадизм.
Адипозогенитальная дистрофия. Чаще развивается у мальчиков. Это заболевание проявляется двумя основными синдромами — ожирением и гипогонадизмом. Самостоятельным
заболеванием такая патология может считаться только в том случае, если ее признаки появились в детском возрасте и причину болезни установить не удалось. При установлении характера процесса, повреждающего гипофиз (воспаление, опухоль и т. д.), ожирение и гипогонадизм рассматриваются как симптомы основного заболевания.
В основе заболевания — нарушение функций гипоталамуса, что приводит к снижению гонадотропной функции гипофиза, и как следствие — вторичный гипогонадизм. Адипозогенитальная дистрофия выявляется чаще в препубертатном возрасте (в 10–12 лет). Синдром
характеризуется общим ожирением по «женскому типу»: в области живота, таза, туловища,
лица. Пропорции тела евнухоидны (высокий рост, узкие плечи, слабое развитие мускулатуры
и др.). Половой член и яички уменьшены в размерах, часто выявляется крипторхизм.
Гиперпитуитаризм
Гиперпродукция аденогипофизарных гормонов, как правило, носит парциальный характер
и выражается в следующих наиболее частых формах.
Гигантизм — заболевание, возникающее у детей и подростков с незакончившимся физиологическим ростом. В основе гипофизарного гигантизма лежит чрезмерная секреция соматотропина на ранних стадиях развития организма. Патологическим считается рост выше 200 см
у мужчин и 190 у женщин. Грубых диспропорций телосложения обычно не наблюдается.
Однако чрезмерной относительной длиной отличаются предплечья и голени, голова относительно мала, с удлиненным лицом.
В начале заболевания мышечная система развита хорошо, но в дальнейшем выявляется
мышечная слабость, утомляемость. В большинстве случаев наблюдается гипергликемия,
может развиться сахарный диабет. Со стороны половой сферы — в разной степени выраженный гипогенитализм. В основе заболевания лежат опухолевые процессы (эозинофильная
аденома) и гиперплазия эозинофильных клеток ПДГ, связанная с чрезмерным стимулирующим влиянием гипоталамуса.
После окостенения эпифизарных хрящей гигантизм, как правило, переходит в акромегалию. Ведущий признак акромегалии — ускоренный рост тела, но не в длину, а в ширину, что
проявляется в диспропорциональном периостальном увеличении костей скелета и внутренних органов, который сочетается с характерным нарушением обмена веществ. Характерным
признаком акромегалии, естественно, также является повышенная секреция гормона роста.
Однако в 8 % случаев болезнь развивается при нормальном уровне СТГ. Это объясняется
относительным увеличением содержания особой формы гормона, обладающего большей
биологической активностью.
Частичная акромегалия, проявляющаяся увеличением отдельных частей скелета или органов, как правило, не связана с избытком секреции СТГ, а обусловлена врожденной локальной
гиперчувствительностью тканей.
Синдром персистирующей галактореи-аменореи
(СПГА, синдром персистирующей лактации)
Сидром СПГА — характерный клинический симптомокомплекс, развивающийся у женщин вследствие длительного повышения секреции пролактина. В редких случаях аналогичный симптомокомплекс развивается при нормальном сывороточном уровне пролактина,
обладающего чрезмерно высокой биологической активностью. У мужчин хроническая гиперсекреция пролактина встречается значительно реже, чем у женщин, и сопровождается развитием импотенции, гинекомастии, иногда с лактореей.
В последние 20 лет выяснилось (благодаря методам радиоимунного определения пролактина, томографии турецкого седла), что хроническая гиперпродукция гипофизарного пролактина сопровождает каждый третий случай женского бесплодия и может быть как основным
заболеванием, так и следствием ряда эндокринных и неэндокринных заболеваний с вторичным вовлечением в процесс гипоталамуса и гипофиза. СПГА — болезнь молодых женщин,
крайне редко встречается в детском и пожилом возрасте (средний возраст больных 25–40
лет). Значительно реже заболевание диагностируется у мужчин.
Генез заболевания неоднороден. Предполагается, что в основе СПГА, обусловленного
первичным поражением гипоталамо-гипофизарной системы, лежит нарушение тонического
допаминэргического ингибирующего контроля секреции пролактина. Концепция первичногипоталамического генеза предполагает, что снижение или отсутствие ингибирующего
влияния гипоталамуса на секрецию пролактина приводит сначала к гиперплазии пролактофоров, а затем к формированию пролактином гипофиза. Допускается возможность персистенции гиперплазии или микропролактиномы, не трансформирующихся в последующую стадию
заболевания (т.е. в макропролактиному — опухоль). Не исключают также в качестве этиологических факторов нейроинфекции и травмы черепа, в том числе в перинатальном периоде.
Главный симптом — нарушение менструального цикла и/или бесплодие. Первое варьирует
от опсо-,олигоменореи до аменореи. Особенно отчетливо нарушения менструального цикла
выявляются в период хронических стрессовых ситуаций (конфликтные ситуации, хронические заболевания). Галакторея редко бывает первым симптомом СПГА (не более чем у 20 %
больных). Ее степень варьирует от обильной, спонтанной, до единичных капель при сильном
надавливании. Часто выявляются различные неспецифические жалобы: повышенная утомляемость, слабость, тянущие боли в области сердца без четкой локализации.
Мужчины с гиперпролактинемией обращаются к врачу, как правило, в связи с импотенцией и снижением либидо. Гинекомастия и галакторея встречаются редко.
Гормоны нейрогипофиза и их основные эффекты
Нейрогипофиз секретирует два гормона: антидиуретический гормон (АДГ, вазопрессин) и
окситоцин. Оба гормона поступают в гипофиз из переднего гипоталамуса.
АДГ усиливает реабсорбцию воды из мочи в дистальных отделах почечных канальцев и
является важнейшим регулятором водного баланса организма. Под влиянием АДГ стенка
дистального канальца становится водопроницаемой (за счет активации цАМФ в клетках
канальцевого эпителия), вода абсорбируется по осмотическому градиенту, происходит концентрация мочи и уменьшение ее конечного объема. Выраженный вазопрессорный эффект
АДГ реализуется лишь при его концентрациях, во много раз превышающих антидиуретические. В физиологических условиях вазопрессорное действие не проявляется. Основным
регулирующим фактором секреции АДГ является осмотическое давление крови. При повышении осмотического давления крови секреция АДГ усиливается, стимулируется реабсорбция воды в почечных канальцах и гиперосмия крови устраняется.
Окситоцин вызывает сокращение мышц матки и миоэпителиальных клеток молочных желез. Действие его на матку проявляется главным образом в инициировании процесса родов. В
период беременности матка защищена от действия окситоцина прогестероном. Секреция
окситоцина стимулируется импульсами при растяжении родовых путей, раздражении наружных половых органов и сосков при кормлении грудью.
Гипосекреция АДГ. Проявлением дефицита АДГ является несахарный диабет. Причины и
механизмы его разнообразны, однако при первичных формах нарушения возникают всегда в
гипоталамусе, а не в нейрогипофизе.
По этиологическому признаку выделяют три формы несахарного диабета: 1) первичная
форма, связанная с опухолями гипоталамуса, воздействием на него различных повреждающих факторов или с дегенерацией гипоталамических ядер; 2) семейная (наследственная
форма), встречающаяся в двух вариантах: а) наследственный ферментный дефект и неспособность к синтезу АДГ; б) наследственный дефект почечных рецепторов АДГ (блокируется
чувствительность к гормону); 3) нефрогенная форма, связанная с приобретенной патологией
почечных канальцев.
Главное проявление несахарного диабета — это постоянная полиурия, достигающая 20 л
мочи в сутки и более. Она сопровождается вторичной резко выраженной жаждой (полидипсией), иногда приобретающей доминантный поведенческий характер (пьют грязную воду,
мочу).
Гиперсекреция АДГ. При этой патологии возникает «гипергидропексический синдром»
(синдром Пархона) или «синдром разбавленной гипонатриемии» (синдром Шварца). Их генез
связан с повреждениями мозга при повышении внутричерепного давления, после инфекционных заболеваний, а также в результате эктопической продукции АДГ. Заболевание проявляется олигурией, гипергидратацией и связанной с гемодилюцией гипонатриемией.
НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Корковое вещество надпочечников образует несколько стероидных гормоновкортикостероидов; мозговое вещество продуцирует биогенные моноамины — катехоламины.
Корковое вещество надпочечников состоит из трех зон: клубочковой, пучковой и сетчатой.
Клубочковая зона синтезирует минералокортикоиды, главным из которых является альдостерон. Основная точка приложения его действия — почки; он действует также на слюнные
железы, ЖКТ, сердечно-сосудистую систему. В почках альдостерон стимулирует канальцевую реабсорбцию натрия и экскрецию ионов калия, водорода, аммония и магния.
Пучковая зона продуцирует глюкокортикоиды (ГК) — гидрокортизон (кортизол) и корти-
костерон. ГК способствуют всасыванию углеводов в кишечнике, тормозят их превращение в
печени в жиры, способствуют накоплению гликогена в печени, ослабляют утилизацию глюкозы в мышцах. ГК активируют синтез белков в печени и в то же время обладают выраженным ингибирующим синтез и катаболическим действием в отношении белков мышц, соединительной ткани, лимфоидной и других тканей. Сложное действие оказывают ГК на жировой
обмен. Помимо торможения липогенеза и усиления мобилизации жира из депо и кетогенеза,
они оказывают пермиссивное действие на жиромобилизующий эффект катехоламинов, а при
длительном избытке способствуют повышенному отложению жира с характерной его топографией (в области туловища, лица). ГК оказывают влияние и на водно-электролитный
обмен. Обладая слабым минералокортикоидным действием, они усиливают реабсорбцию
натрия и выделение калия почками, тормозят выделение АДГ, а следовательно, увеличивают
диурез; снижают почечный порог для глюкозы и ведут к глюкозурии при нормогликемии. В
патологических условиях и при длительном воздействии значительных доз экзогенных
гормонов ГК проявляют еще ряд свойств: 1) противовоспалительное, 2) противоаллергическое и иммуносупрессивное, 3) подавляют размножение и активность фибробластов, 4)
усиливают секрецию соляной кислоты и пепсина.
Сетчатая зона надпочечников синтезирует мужские сексуальные гормоны (андрогены) —
дигидроэпиандростерон, дигидроэпиандростерон-сульфат и др., а также следовые количества
женских половых гормонов — эстрогенов. Эти надпочечниковые стероиды способны преобразовываться в тестостерон. Сами надпочечники вырабатывают мало этого вещества, равно
как и эстрогенов (эстрадиола, эстрона). Однако надпочечниковые андрогены могут служить
источником эстрогенов, образующихся в подкожно-жировой клетчатке, волосяных фолликулах, молочной железе. Важно отметить, что секреция андрогенов находится под контролем
АКТГ. Однако, в отличие от кортизола, в системе регуляции их синтеза не реализуется в
заметной степени обратная связь и при повышении их уровня ингибирования синтеза АКТГ
не происходит.
Гипофункция коры надпочечников
Остановлюсь лишь на некоторых заболеваниях, связанных с гипофункцией коры НП.
Острая недостаточность коры НП (синдром Уотерхауса–Фридриксена). Развивается у
новорожденных, детей и лиц молодого возраста. У новорожденных заболевание может быть
вызвано кровоизлиянием в кору надпочечников при тяжелых родах, сопровождавшихся
асфиксией или наложением щипцов, эклампсией. Кровоизлияние в кору надпочечников
возможно при инфекционных заболеваниях (грипп, корь, скарлатина, дифтерия), сепсисе, при
геморрагическом диатезе, тромбозе надпочечных вен и т.д. Развивается также при удалении
гормонально-активной опухоли коры НП (в случае функционально неполноценного оставшегося надпочечника).
Патогенез. В результате внезапного возникновения дефицита глюко- и минералокортикоидов катастрофически быстро возникают тяжелые нарушения обмена, свойственные аддисоновой болезни, бурно развивается состояние, напоминающее тяжелую форму аддисонового
криза, что нередко приводит к смертельному исходу.
Проявления. В зависимости от преобладания симптомов поражения той или иной системы
различают: 1) желудочно-кишечную форму (тошнота, рвота, понос, дегидратация, снижение
АД); 2) сердечно-сосудистую форму (тахикардия, снижение АД, коллапс); 3) менингоэнцефалитическую форму (бред, судороги, кома); 4) смешанную форму (встречается наиболее
часто).
Принципы терапии острой недостаточности коры НП: 1) замещение дефицита кортикостероидов; 2) коррекция водно-электролитного обмена (устранение дегидратации тканей, Na-K
равновесия); 3) повышение АД; 4) борьба с инфекцией.
Хроническая недостаточность коры НП (аддисонова болезнь). Заболевание описано
Аддисоном в 1885 г. Может быть связано с двусторонним туберкулезным процессом, мета-
стазами опухолей, токсическими поражениями, амилоидозом. Часто встречается атрофия
аутоиммунного происхождения. У многих больных выявляются антитела против стероидогенных клеток, и гипокортицизм комбинируется у них с гипогонадизмом. Хроническая
недостаточность коры НП может возникнуть при длительной кортикостероидной терапии
при различных заболеваниях. Вторичные (центральные) формы недостаточности НП могут
быть вызваны дефицитом АКТГ вследствие повреждения аденогипофиза или гипоталамуса
(редко). Гипофизарный гипокортицизм может быть компонентом пангипопитуитаризма при
тяжелых поражениях гипофиза. Отмечаются также случаи резистентности к кортизолу,
связанные с аномалиями глюкокортикоидных рецепторов. Хронический гипокортицизм
проявляется астенизацией, апатией, снижением работоспособности, мышечной слабостью,
артериальной гипотензией, анорексией, похуданием. Нередко наблюдается полиурия в сочетании с почечной недостаточностью.
Гиперпигментация кожи и слизистых — отличительный признак хронической первичной
(периферической) надпочечной недостаточности. Повышенное отложение меланина наблюдается на открытых и закрытых частях тела, особенно в местах трения одежды, на ладонных
линиях, в послеоперационных рубцах, на слизистых полости рта, в области ареол сосков,
анального отверстия, наружных половых органов, на задних поверхностях локтевых и коленных суставов. Обычно кожа приобретает бронзовую окраску, но может быть золотистокоричневой, иметь землистый оттенок. Гиперпигментация никогда не обнаруживается при
вторичной надпочечниковой недостаточности. Потемнение кожных покровов — это почти
всегда одно из первых проявлений заболевания. Причиной служит резкое повышение секреции АКТГ в ответ на снижение секреции гормонов корой НП. АКТГ, воздействуя на меланофоры, вызывает усиление пигментации.
В основе проявления тотального гипокортицизма лежит недостаточность эффектов всех
гормонов НП. Мышечная слабость связана с нарушением электролитного баланса (дефицит
альдостерона) и гипогликемией (дефицит ГК), а также уменьшением мышечной массы
(вследствие дефицита андрогенов). Артериальная гипотензия связана с гипонатриемией и
выпадением пермиссивного эффекта ГК. Как следствие этого — снижение реактивных
свойств сосудистой стенки к прессорным влияниям (катехоламинов). Гипотензия может
усугубиться ослаблением сократительной функции сердца.
Потеря натрия сопровождается полиурией, гипогидратацией, сгущением крови. Наряду с
артериальной гипотензией ухудшение реологических свойств крови приводит к уменьшению
клубочкового кровотока и эффективного фильтрационного давления. Отсюда наряду с полиурией может возникать недостаточность выделительной функции почек.
Со стороны ЖКТ часто отмечаются профузные поносы, являющиеся следствием недостаточного выделения пищеварительных соков и интенсивного выделения в кишечнике ионов
натрия (недостаток альдостерона).
Гиперфункциональные состояния коры НП
Различают две формы избыточной секреции альдостерона: первичный и вторичный гиперальдостеронизм.
Причиной первичного гиперальдостеронизма (синдром Конна) обычно служит гормонально-активная опухоль, происходящая из клубочковой зоны. Проявления первичного
гиперальдостеронизма сводятся к трем основным группам симптомов: сердечно-сосудистым,
почечным, нервно-мышечным. Основными проявлениями этих нарушений служат почечная
задержка натрия и потеря калия. Для восполнения дефицита калия в крови и внеклеточной
жидкости последний выходит из клеток. Взамен калия внутрь клеток поступают натрий,
хлор, протоны водорода. Накопление натрия в клетках стенок сосудов приводит к их гипергидратации, сужению просвета , увеличению периферического сопротивления и, следовательно, повышению АД. Артериальной гипертензии способствует также увеличение чувствительности сократительных элементов сосудистых стенок к действию прессорных аминов. В
результате гипертензии, особенно часто у детей, встречаются изменения глазного дна, приводящие к нарушению зрения вплоть до слепоты. Наблюдаются нарушения ритма сердца. На
ЭКГ характерные для гипокалиемии изменения (уменьшение зубца Т, высокий U). В начальной стадии болезни суточный диурез понижен. Затем олигурия сменяется стойкой полиурией, которая обусловлена дегенерацией эпителия почечных канальцев и снижением их чувствительности к АДГ. Отеков при синдроме Конна, как правило, не бывает. Это объясняется
полиурией и тем, что осмолярность межклеточной жидкости изменяется мало, а внутриклеточная повышается.
Нарушения в нервно-мышечной системе, как правило, проявляются мышечной слабостью,
парестезиями, судорогами.
Вторичный гиперальдостеронизм. В физиологических условиях встречается при сильных стрессах, беременности, менструации, гипертермии и т.д. Патологический гиперальдостеронизм возникает при трех группах заболеваний: сопровождающихся гиповолемией,
ишемией почек, нарушением функции печени (цирроз). Накопление альдостерона при заболеваниях печени связано с тем, что он там метаболизируется. Кроме того, при патологии
печени снижается количество глюкуроновых соединений гормона, а следовательно, растет
содержание его активной формы (свободной).
В частности, к первой группе относят острую кровопотерю, различные формы сердечной
недостаточности, нефрозы с выраженной протеинурией и гипопротеинемией. В этих случаях
усиленная продукция альдостерона связана с активацией ренин-ангиотензинной системы в
ответ на гиповолемию. Вторичный гиперальдостеронизм также проявляется задержкой
натрия, артериальной гипертензией, гипергидратацией и другими сходными симптомами.
Однако при нем, в отличие от синдрома Конна, в крови имеется высокий уровень ренина и
ангиотензина и развиваются отеки.
Гиперпродукция глюкокортикоидов. Болезнь Иценко–Кушинга. Эта патология обусловлена центральным гиперкортицизмом. Одной из причин данного заболевания является
гормонпродуцирующая опухоль передней доли гипофиза — базофильная аденома. В ряде
случаев болезнь связана не с опухолью гипофиза, а с чрезмерной продукцией соответствующими ядрами гипоталамуса кортиколиберина. Избыток этого фактора приводит к усиленному образованию базофильными клетками передней доли гипофиза АКТГ, чрезмерной стимуляции пучковой и сетчатой зон НП и двусторонней гиперплазии этих желез.
Проявления болезни связаны с гиперпродукцией глюкокортикоидов. Определенное значение имеет также избыточное образование андрогенов и минералокортикоидов. Болезнь И–К
чаще встречается у женщин молодого возраста.
Из неспецифических симптомов больных беспокоят общее недомогание, слабость, повышенная утомляемость, головная боль, боли в ногах, спине, сонливость. Характерен внешний
вид больного: круглое «лунообразное» багрово-красное лицо, умеренный гипертрихоз (у
женщин), ожирение (преимущественное отложение жира в области лица, шеи, верхней
половине туловища). Характерны также атрофические западающие багрово-красные или
фиолетовые «полосы растяжения» (стрии) на коже живота, плеч, молочных желез, внутренней поверхности бедер. Часто выявляется остеопороз — поражение белковой матрицы костей
с вторичной их деминерализацией. «Стрии» и костные изменения связывают с белковокатаболическим и антианаболическим действием избытка глюкокортикоидов. Как правило,
страдает сердечно-сосудистая система. Развивается стойкая высокая артериальная гипертензия с вторичными нарушениями: расстройством мозгового кровообращения, ретинопатией,
сморщенной почкой, перегрузочной формой сердечной недостаточности. В генезе кардиальных нарушений существенное значение имеет так называемая электролитно-стероидная
кардиопатия. Она связана с локальными электролитными сдвигами в различных участках
миокарда — увеличением внутриклеточного натрия и уменьшением калия. Следовательно,
при данной патологии перегрузочная форма сердечной недостаточности сочетается с миокардиальной. Основная роль в сердечно-сосудистых расстройствах при болезни И–К принад-
лежит нарушениям электролитного баланса, в частности задержке натрия. На ЭКГ изменения, характерные для гипокалиемии: снижение зубца Т, депрессия ST, удлинение интервала
QT, а также признаки гипертрофии левого желудочка. Иммунодепрессивным действием
избытка ГК обусловлено снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям при болезни
И–К. Кроме того, наблюдается пониженная толерантность к глюкозе, гипергликемия и нередко (в 15–25% случаев) — сахарный диабет (причина — «контринсулярные» свойства ГК).
Имеют место также нарушения свертывающей системы крови: кровотечения, тромбоэмболии. В периферической крови обнаруживаются лимфопения, эозинопения, эритроцитоз. В
большинстве случаев нарушается функция почек. При исследовании мочи часто обнаруживается протеинурия, увеличение количества форменных элементов, цилиндрурия. При биопсии
почек выявляются изменения по типу гломерулонефрита. Очень часто страдает функция
половых желез. У женщин нарушается менструальный цикл по типу олигоменореи. В 75 %
случаев наблюдается вирилизация. У мужчин наблюдаются явления демаскулинизации:
уменьшение размеров яичек и полового члена, снижение либидо и потенции, выпадение
волос на теле (тормозятся гипофизарные гонадотропины, как следствие — недостаток тестостерона в яичках, нарушение сперматогенеза).
Первично-гландулярная (периферическая) форма гиперкортицизма. Эта форма патологии является, как правило, следствием образования кортикостеромы — гормональноактивной опухоли коры надпочечников, исходящей из пучковой зоны и продуцирующей
кортизол, или злокачественной опухоли. Подчеркну, что при развитии опухоли вовлекаются
все зоны коры НП (первичный, тотальный гиперкортицизм). Периферическую, первичногландулярную форму гиперкортицизма в клинике обозначают термином «синдром Иценко–
Кушинга».
Внешние проявления синдрома И–К сходны с симптоматологией болезни И–К. Принципиальные различия между ними залючаются в том, что для болезни И–К характерно сочетание гиперкортицизма с высоким уровнем АКТГ и двусторонней гиперплазией НП. При синдроме И–К продукция АКТГ по механизму обратной связи подавлена первичным избытком
ГК и уровень АКТГ в крови понижен.
С целью уточнения механизма развития патологии в клинике используют пробу с дексаметазоном (тест подавления Лиддла) — активным аналогом глюкокортикоидов. При болезни
И–К введение его небольших доз (8 мг в день) подавляет активность коры НП (тормозится
выделение АКТГ); при синдроме И–К такой эффект отсутствует. Еще одно отличие синдрома
И–К: при нем, в отличие от болезни И–К, обнаруживается увеличение одного НП с атрофией
другого.
Гиперпродукция гормонов сетчатой зоны коры НП (адреногенитальный синдром,
АГС). Данный вид нарушений коры НП встречается в двух основных формах: 1) врожденной
вирилизирующей (virilis — мужской; андрогенизирующий) гиперплазии НП и 2) гормонально-активной опухоли — андростеромы (андробластомы).
Врожденная форма АГС. Эта форма патологии связана с генетическим поражением ферментных систем, участвующих в синтезе глюкокортикоидов, и, как следствие этого, избыточным образованием андрогенов с нарушением полового развития. Заболевание впервые
описал De Crechio (1865 г.), который на вскрытии больного мужского пола обнаружил внутренние женские половые органы.
В основе врожденного АГС лежат дефициты ферментов 21-гидроксилазы, 11гидроксилазы и 3-дегидрогеназы, участвующих в многоэтапном синтезе кортикостероидов. В
результате действия рецессивного гена может поражаться один из ферментов, что приводит к
нарушению образования кортизола, дефицит которого в крови опосредованно через гипоталамус, а также непосредственно через гипофиз вызывает избыточное (компенсаторное)
образование кортикотропина, гиперфункцию и гипертрофию коры НП. Резко возрастает
образование андрогенов, в синтезе которых вышеуказанные ферменты участие не принимают.
Различают четыре клинические формы заболевания: 1) простая вирилизирующая форма
(наиболее частая); 2) вирилизм с гипотоническим синдромом («сольтеряющая» форма, гипоминералокортицизм); 3) вирилизм с гипертензивным синдромом (встречается редко); 4)
смешанная. Еще раз подчеркну, что во всех случаях нарушается синтез кортизола, кортикостерона и альдостерона. Также во всех случаях синтез андрогенов увеличивается, что оказывает влияние на развитие половых органов.
Проявления АГС наиболее ярко выражены у девочек и в большинстве случаев обнаруживаются сразу после рождения (хотя могут проявляться и значительно позже). Как правило,
дети с этим заболеванием рождаются крупными в результате анаболического действия андрогенов. Если гиперпродукция андрогенов возникла на раннем этапе развития плода, изменения наружных половых органов выражены настолько резко, что бывает трудно установить
пол ребенка.
Если избыток андрогенов проявляется только после рождения, наружные половые органы
имеют нормальный вид и их изменение происходит постепенно по мере нарастания дисфункции НП. Ранним признаком вирилизации у девочек служит появляющееся в возрасте 2–5
лет (или ранее) ненормальное, избыточное оволосение — гипертрихоз (или гирсутизм). В
более поздние сроки избыток андрогенов сказывается и на строении тела девочек. В связи с
усилением анаболизма вначале отмечается быстрый рост, однако в результате преждевременного окостенения эпифизов трубчатых костей рост вскоре прекращается и в конечном
счете имеется низкорослость. Характерно также чрезмерное развитие мускулатуры (плечевого пояса). Молочные железы не развиваются, менструации не наступают. Голос грубеет,
появляется акне. У взрослых женщин также наблюдается аменорея, атрофия матки и молочных желез, часто появляется облысение в области лба.
Мальчики с врожденной гиперплазией НП обычно рождаются с нормальной дифференциацией наружных половых органов. В дальнейшем происходит раннее ложное половое созревание по изосексуальному типу: явно преждевременно развиваются вторичные половые
признаки и наружные половые органы (макрогенитосомия). В то же время из-за торможения
избытком андрогенов образования гипофизарных гонадотропинов половые железы остаются
недоразвитыми и сперматогенез может полностью отсутствовать. Характерен внешний вид:
низкий рост, короткие ноги, развитая мускулатура («ребенок геркулес»).
При гипотензивной (сольтеряющей) форме АГС в связи с резким уменьшением продукции
альдостерона, наряду с уже указанными признаками АГС, наблюдаются серьезные нарушения электролитного баланса: потеря натрия, гиперкалиемия, гипогидратация и, как следствие,
артериальная гипотензия. Нередко развиваются кризы с судорогами и расстройством гемодинамики вплоть до коллапса.
АГС с гипертензивным синдромом характеризуется значительным избытком дезоксикортикостерона, обладающего минералокортикоидным действием, что ведет к задержке натрия,
потере калия и, следовательно, к стойкой артериальной гипертензии. Наряду с этим имеются
также отчетливые признаки вирилизации (псевдогермафродитизм у девочек, макрогенитосомия у мальчиков). Иногда встречаются и стертые формы заболевания, проявляющиеся нерезко выраженными симтомами: умеренным гипертрихозом, нарушением менструального
цикла.
Диагностика АГС основывается на клинических проявлениях и результатах лабораторных
методов исследования. В настоящее время наиболее информативным для диагностики стертых форм АГС выступает определение исходного уровня гормонов в плазме крови и их
динамики на фоне проведения гормональных проб. Например, с целью уточнения источника
и характера гиперсекреции андрогенов при подозрении АГС используют пробы с дексаметазоном и АКТГ. При АГС назначение дексаметазона по механизму обратной связи подавляет
секрецию АКТГ. Уменьшение стимуляции надпочечников приводит к снижению надпочечникового стероидогенеза и уменьшению синтеза надпочечниковых андрогенов. Дексаметазон
обычно назначается в дозе 40 мг/кг веса в сутки в течение трех дней. Для оценки пробы
определяется исходный уровень андрогенов (обычно дегидроэпиандростерона и тестостерона) и 17-гидроксипрогестерона в крови (или суммарных 17-КС, ДЭА в моче) и в последний
день пробы. Проба считается положительной, если на фоне приема дексаметазона уровень
андрогенов и 17-гидроксипрогестерона снижается на 50 % и более.
Приобретенная форма гиперфункции сетчатой зоны вызывается, как уже отмечалось,
гормонально-активной опухолью, происходящей из сетчатой зоны НП и продуцирующей
большое количество андрогенов.
Проявления заболевания у женщин совпадают с врожденным АГС. В отличие от врожденного АГС, при андростероме обычно нет значительного повышения содержания АКТГ в
плазме, но резко увеличено выделение с мочой 17-кетостероидов (иногда до 1000 мг в сутки).
Мозговое вещество надпочечников. Мозговое вещество надпочечников синтезирует и
выделяет два гормона: адреналин и норадреналин. В нормальных условиях надпочечники
выделяют значительно больше адреналина (около 80 %). Метаболические и физиологические
эффекты катехоламинов многообразны. Они оказывают выраженное прессорное гипертензивное действие, стимулируют работу сердца, влияют на гладкую мускулатуру, регуляцию
углеводного обмена, катаболизм белков и т.д. Недостаточность гормонообразования мозгового вещества НП как самостоятельная форма эндокринопатий практически не встречается. Это
связано с тем, что в организме помимо мозгового слоя НП имеется достаточное количество
хромаффинной ткани, способной продуцировать адреналин. Чрезмерная секреция катехоламинов возникает при опухоли, исходящей из мозгового вещества НП, — феохромоцитоме и
некоторых других (редких) опухолях хромаффинной ткани. Усиленное выделение гормонов
может провоцироваться психической или физической нагрузкой, болевым раздражением и
другими стрессорными факторами. Для данного заболевания характерны прежде всего сердечно-сосудистые расстройства: тахикардия, спазм периферических сосудов и резкое повышение АД. При пароксизмальной форме больные ощущают тревогу, страх, резкие пульсирующие головные боли; возникают обильное потоотделение, мышечная дрожь, возможны
тошнота, рвота, нарушения дыхания. В крови отмечается гипергликемия (усиливается гликогенолиз). В случаях с постоянно повышенным артериальным давлением возникают изменения сосудов и другие нарушения, свойственные тяжелой прогрессирующей артериальной
гипертензии.
ГЛАВА
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ
И ПАРАЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗ
Общие вопросы структуры и функции щитовидной железы хорошо известны из курса физиологии, гистологии, экспериментальной патофизиологии. Поэтому подробно на этом мы
останавливаться не будем. Напомню, что главными гормонами щитовидной железы (ЩЖ)
являются йодистые производные аминокислоты тирозина — тироксин (тетрайодтиронин, Т4)
и трийодтиронин (Т3). Эти гормоны вырабатываются тироцитами (фолликулярными клетками, или А-клетками железы).
Специфическим регулятором образования и секреции Т3 и Т4 является тиреотропный гормон гипофиза (ТТГ), в свою очередь находящийся под контролем гипоталамического тиролиберина. Кроме ТТГ, секреция тиреоидных гормонов активируется непосредственно симпатическими импульсами (хотя и не столь интенсивно, как тиротропином). Таким образом,
регулирующие влияния гипоталамуса на ЩЖ могут осуществляться как через гипофиз, так и
парагипофизарно. Почти весь Т4, поступающий в кровь, обратимо связывается с белками
сыворотки. Между связанными и свободными Т4 устанавливается динамическое равновесие;
при этом гормональная активность проявляется только у свободной фракции. Т 3 связывается
с белками крови слабее, чем Т4. Рецепция гормонов происходит внутри клетки. Проникнув в
нее, значительная часть Т4 теряет один атом йода, переходя в Т3. Сейчас доминирует точка
зрения, что основным действующим в ядре клетки гормоном является Т3. Почти по всем
показателям активности тиреоидных гормонов Т3 значительно (в 3–10 раз) превосходит Т4.
Однако как в самой железе, так и в «клетках-мишенях», наряду с синтезом активной формы Т3, образуется некоторое количество так называемого «обратимого» (реверсивного)
трийодтиронина rТ3, практически лишенного специфической гормональной активности, но
способного занимать ядерные рецепторы. Таким образом, поступивший в клетку тироксин
частично может оказывать на нее свое специфическое действие, он частично становится
более активным, превращаясь в Т3, и частично инактивируется, превращаясь в rТ3 (нормальная концентрация последнего в крови — около 0,95 нмоль/л).
Метаболические эффекты тиреоидных гормонов:
1. Весьма выражено влияние тиреоидных гормонов на окислительные процессы. Они заметно усиливаются в сердце, печени, почках, скелетной мускулатуре. Отсутствует активирующий эффект или незначителен в матке, головном мозге.
2. Закономерно повышается теплопродукция (калоригенный эффект тиреоидных гормонов). Основное значение в калоригенном эффекте придается общему повышению интенсивности связанных с образованием и освобождением энергии процессов, усиленной сердечной
деятельности, активации синтеза Na-К-зависимой АТФ-азы и ионного транспорта через
биомембраны.
3. Тиреоидные гормоны оказывают влияние и на белковый обмен. В целом в физиологических условиях они оказывают выраженное протеанаболическое действие. Существенное
значение имеет при этом также стимулирующее действие на секрецию и эффекты соматотропного гормона. Высоким концентрациям Т3,Т4 свойственно, напротив, белковокатаболическое действие: активация протеаз, распада белков, глюконеогенеза из аминокислот, повышение уровня остаточного азота.
4. Влияние на жировой обмен характеризуется усилением мобилизации жира из депо, активацией, активацией липолиза и окисления жиров, а также торможением липогенеза.
5. Для липоидного обмена характерно, наряду с активацией синтеза холестерина, усиление
его использования и выделения печенью (следовательно, снижается уровень холестерина в
крови).
6. На углеводный обмен гормоны щитовидной железы оказывают действие, подобное адреналину: усиливают распад гликогена, тормозят его синтез из глюкозы и ресинтез из молочной кислоты. Они стимулируют всасывание углеводов в кишечнике, оказывая в целом гипергликемизирующее действие.
Физиологические эффекты. Из физиологических эффектов Т3 и Т4 наиболее выражены
активация симпатоадреналовой и сердечно-сосудистой систем. Именно усиление симпатоадреналовых влияний в основном обусловливает гипердинамическое состояние системы
кровообращения. Эти гормоны влияют также на систему кроветворения, стимулируя гемопоэз, на пищеварительную систему, усиливая сокоотделение и аппетит, на скелетную мускулатуру, на печень, половые железы.
Гипотиреозы
Недостаточный уровень тиреоидных гормонов в органах и тканях ведет к развитию гипотиреоза — заболеванию, впервые описанному В. Галлом в 1873 г. Термин «микседема»,
принадлежащий В. Орду (1878), обозначает лишь слизистый отек кожи. Различают первичные (периферические), вторичные (центральные гипофизарные) и третичные (центральногипоталамические) гипотиреозы.
Причины периферических гипотиреозов весьма разнообразны: 1) врожденная гипо- или
аплазия железы; 2) повреждение ткани железы патогенным агентом; 3) отсутствие или блок
ферментов, необходимых для синтеза гормонов; 4) недостаток необходимого специфического
субстрата (йода); 5) внежелезистые причины (транспортная связь, инактивация гормона и
др.).
Причиной центральных гипотиреозов могут быть опухолевые и другие поражения гипоталамуса. Чаще вторичный гипотиреоз возникает в рамках общей гипофизарной патологии
(преимущественно передней доли) и сочетается с гипогонадизмом, гипокортицизмом. В
настоящее время у взрослых наиболее распространен первичный гипотиреоз, возникающий
на основе хронического аутоиммунного тиреоидита. При хроническом тиреоидите ткань
щитовидной железы, пройдя стадию лимфоидной инфильтрации, постепенно атрофируется и
заменяется фиброзной. Железа при этом может и уменьшаться в размерах, и существенно не
меняться, и гипертрофироваться за счет компенсаторной гиперстимуляции ТТГ.
Патогенез гипотиреоза определяется снижением уровня тиреоидных гормонов. В результате угнетаются все виды обменов, утилизация кислорода тканями, тормозятся окислительные процессы и снижается активность различных ферментных систем, газообмен и основной
обмен (до минус 50–60 %).Замедление синтеза и катаболизма белка и белковых фракций, а
также процесса их выведения из организма ведет к значительному увеличению продуктов
белкового распада во внесосудистых пространствах органов и тканей, в коже, в скелетной
мускулатуре.
В сердце, легких, почках, серозных полостях и прежде всего во всех слоях кожи избыточно депонируются кислые гликозаминогликаны (глюкуроновая и хондроэтинсерная кислоты),
являющиеся основой слизеподобного вещества — муцина, отсюда термин «микседема» (от
греч. myxa — слизь+ oedema — отек). Скапливаясь в коже, муцин приводит к ее утолщению,
уплотнению, припухлости. Кожа не собирается в складки и не оставляет ямок при надавливании.
На механизм задержки в тканях натрия и воды (помимо накопления ГАГ) может влиять
избыток АДГ, продукция которого тормозится тиреоидными гормонами, а также снижение
уровня предсердного натрийуретического фактора. Дефицит тиреоидных гормонов тормозит
развитие ткани мозга и угнетает ВНД, что особенно ощутимо в детском возрасте. У взрослых
также может развиться гипотиреоидная энцефалопатия. При гипотиреозе ограничивается
физиологическая активность других эндокринных желез, в первую очередь коры надпочечников. Нарушается также периферический метаболизм половых гормонов, что ведет к ановуляции. Снижение уровня тиреоидных гормонов в крови по механизму отрицательной обратной связи усиливает секрецию тиреотропного гормона. ТТГ стимулирует компенсаторную
гиперплазию тиреоидной ткани, образование кисты и аденом.
Наиболее тяжелым, нередко смертельным осложнением гипотиреоза является гипотиреоидная кома. Это осложнение возникает обычно у пожилых женщин с недиагностированным
или длительно не леченным, а также плохо леченным гипотиреозом. Провоцирующие моменты: охлаждение в сочетании с гиподинамией, сердечно-сосудистая недостаточность, инфаркт
миокарда, острые инфекции, психоэмоциональные перегрузки. В основе гипотиреоидной
комы лежат угнетение дыхательного центра и прогрессирующее снижение сердечного выброса, нарастающая гипоксия мозга и гипотермия как результат общего гипометаболизма.
Наряду с угнетением дыхательного центра легочная вентиляция затрудняется из-за накопления бронхиального секрета и снижения кашлевого рефлекса. Важнейшее звено патогенеза
комы — это и гипокортицизм. Почти постоянным проявлением гипотиреоидной комы служит снижение температуры тела (до 30о и даже ниже).
Врожденная микседема (спорадический кретинизм). Наиболее часто данное заболевание обусловлено врожденными пороками развития — атиреозом или гипоплазией щитовидной железы, связанными с неблагоприятными воздействиями на организм матери во время
беременности. Возможными причинами врожденной микседемы могут быть врожденные
ферментопатии или периферическая ареактивность. В этих случаях возникает наиболее
тяжелая форма заболевания — тиреопривный кретинизм.
Данная патология характеризуется отставанием в умственном и физическом развитии, замедленным появлением точек окостенения, закрытием родничка. Ребенок плохо берет грудь,
при осмотре — вялый, малоподвижный. Лицо широкое, нос приплюснутый, язык выступает
из полости рта. Кожа сухая, желтоватого цвета с гиперкератозом. Мышечная система развита
слабо. Дети в обычные сроки не держат голову, ходить начинают с 2–3 лет.
В старших возрастных группах развивается гипертрофия мышц, создается впечатление
атлетической внешности. Обращает на себя внимание расширение границ сердца, брадикардия, артериальная гипотензия, снижение аппетита, анемия. У девочек может наблюдаться
лакторея. Особенно ярко выражены расстройства со стороны психики — вплоть до идиотии.
При лабораторной диагностике наблюдается снижение в крови Т3, Т4 (общего тироксина),
повышение содержания холестерина и бета-липопротеидов.
Врожденный спорадический кретинизм в большей или меньшей степени поддается рано
начатой заместительной терапии тиреоидными гормонами (иногда в сочетании с ТТГ).
Эндемический кретинизм. Встречается в эндемической по зобу местности. Относительно
давно было установлено, что в большинстве эндемических очагов причиной развития кретинизма является резко выраженный недостаток йода в среде обитания и, следовательно, в воде
и пище. Это подтверждалось благоприятным эффектом искусственного введения йодидов в
рацион питания. Однако сейчас не считают дефицит йода единственно возможным фактором
эндемического кретинизма. Установлено, что относительно часто в пище содержится необходимое количество йодидов, но щитовидная железа не может в достаточной степени поглощать и концентрировать ион йода или тироциты лишены способности окислять йодид. Выяснилось, что подобные случаи обусловлены попаданием в организм так называемых тиреостатических веществ: токсические вещества, содержащиеся в сточных водах скотных дворов;
синтетические вещества — производные тиомочевины, тиоурацила, роданиды, сульфаниламиды и т.д.
Снижение концентрации тиреоидных гормонов в крови при недостатке йода или действии
цитостатиков влечет за собой увеличение секреции ТТГ, направленное на активацию железы.
Однако при дефиците йодида и блокаде биосинтеза гормонов это приводит к ее гипертрофии,
а при длительном воздействии — гиперплазии тиреоидных клеток и образованию одной из
разновидностей зоба щитовидной железы.
Внешние проявления эндемического кретинизма сходны с таковыми при спорадическом
кретинизме. Существенные отличия заключаются в наличии зоба (при спорадическом кретинизме такое бывает очень редко) и частого синдрома глухонемоты. Заместительная терапия
обычно малоэффективна.
Гипертиреозы
В отношении этиологии и патогенеза гипертиреозов по сравнению с гипотиреозами имеется значительно меньше достоверных знаний. Наиболее часто гипертиреоз связан с развитием
различных форм зоба; чаще всего диффузного зоба и многоузлового (узловатого) гипертиреоидного зоба. Значительно реже гипертиреоз возникает при тиреотоксической аденоме и
раке ЩЖ, некоторых формах тиреоидита, тиреотропной аденоме аденогипофиза или при
нарушении тиреоидно-гипофизарно-гипоталамических обратных связей, эктопических очагах
продукции и при введении избыточных доз экзогенных тиреоидных гормонов. Некоторую
роль может играть, вероятно, рыхлая связь гормонов с транспортными белками крови, избыточная активация тироксина в «клетках-мишенях» (путем повышения образования Т3 и
уменьшения rT3), а также чрезмерная парагипофизарная активация ЩЖ через симпатическую нервную систему.
Диффузный токсический зоб (ДТЗ,базедова болезнь, болезнь Грейвса) — наиболее распространенное заболевание ЩЖ, возникающее вследствие повышенной продукции тиреоид-
ных гормонов. При этом, как правило, отмечается диффузное увеличение ее размеров. Заболевание чаще встречается среди городского населения в возрасте от 20 до 50 лет, в основном
у женщин.
Патогенез. В настоящее время ДТЗ рассматривается как генетическое аутоиммунное заболевание. Его наследственный характер подтверждается тем, что наблюдаются семейные
случаи зоба, выявляются тиреоидные антитела в крови родственников больных, отмечается
высокая частота других аутоиммунных заболеваний среди членов семьи (сахарный диабет I
типа, болезнь Аддисона и др.).
Патогенез ДТЗ обусловлен наследственным дефектом, по-видимому, дефицитом супрессоров Т-лимфоцитов, что ведет к мутации запрещенных клонов хелперов Т-лимфоцитов.
Иммунокомпетентные Т-лимфоциты, реагируя с аутоантигенами щитовидной железы, стимулируют образование аутоантител. Особенность иммунных процессов при диффузном
токсическом зобе состоит в том, что аутоантитела оказывают стимулирующее действие на
клетки, ведут к гиперпродукции и гипертрофии железы, тогда как при других аутоиммунных
заболеваниях аутоантитела оказывают блокирующее действие либо связывают антиген.
Сенсибилизированные В-лимфоциты под действием соответствующих антигенов образуют специфические иммуноглобулины, стимулирующие ЩЖ. Они объединены под общим
названием TSI. Наиболее изученным является длительно действующий стимулятор ЩЖ —
LATS (Long activ thyroid stimulator). Он обнаруживается в сыворотке больных тиреотоксикозом в 14–76 % случаев. TSI не являются строго специфичным признаком ДТЗ. Эти антитела
обнаружены у больных подострым тиреоидитом, тиреоидитом Хасимото. Наряду с TSIантителами к рецептору цитоплазматических мембран тиреоцитов у больных ДТЗ часто
обнаруживают антитела к другим тиреоидным антигенам (к тиреоглобулину, микросомальной фракции и др.).
Ранее считали, что гипертиреоз развивается при повышении продукции ТТГ. Оказалось,
что уровень ТТГ при этом заболевании не изменен или чаще снижен вследствие подавления
функции гипофиза высокими концентрациями тиреоидных гормонов. В редких случаях
встречаются больные с ТТГ-продуцирующей аденомой гипофиза, при этом содержание ТТГ
в плазме значительно повышено, не отмечается реакции ТТГ на ТРГ.
Узловатый гипертиреоидный зоб. Принципиально отличается от базедовой болезни. В
основе этого заболевания лежит доброкачественная опухоль — аденома. При данном заболевании в секреторной ткани щитовидной железы образуется очаг локальной неконтролируемой обычными механизмами пролиферации тироцитов (вначале, возможно, один, а затем
несколько). Эти очаги постепенно, в течение длительного срока (годы), возникают в различных участках железы и, отличаясь по своим биологическим особенностям (в основном скорости роста), достигают различных размеров, образуя многоузловой гипертиреоидный зоб.
Клиническая картина при различных видах гипертиреозов имеет некоторые особенности,
однако в основном совпадает. Характерными для выраженных форм гипертиреозов являются
психоневрологические и поведенческие особенности: неустойчивость настроения, повышенная раздражительность, чувство беспокойства, необоснованного страха, возбужденная речь,
психастения.
Как правило, наблюдается тремор пальцев рук, языка; нередко дрожание всего тела. Отмечается повышенная потливость. Часто имеют место диспепсические явления (нарушения
аппетита, понос, тошнота).
Больные теряют массу тела; в тяжелых случаях исхудание может достигать степени кахексии. Тиреоидные гормоны способствуют мобилизации жира из депо, их окислению и тормозят липогенез из углеводов; уменьшение запасов жира в депо является одной из причин
похудания. Гипертиреоз сопровождается повышением основного обмена, умеренной гипертермией.
Закономерны нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы. Постоянным признаком гипертиреоза является тахикардия (до 120–150 и более ударов в минуту); в тяжелых
случаях часто возникает пароксизмальная или постоянная тахисистолическая форма мерцания предсердий. Гемодинамические нарушения характеризуются стабильным увеличением
скорости кровотока и объема циркулирующей крови. При длительном гипертиреозе развивается симптомокомплекс, получивший название «тиреотоксическое сердце». Субъективно при
этом часто ощущаются непостоянные боли в области сердца, нередко в форме стенокардии.
При фазовом анализе сердечного цикла выявляются отчетливые признаки гипердинамического состояния. В настоящее время многие кардиальные симптомы тиреотоксикоза рассматриваются как результат непосредственного вмешательства гормонов ЩЖ в метаболизм и
функцию миокардиальной клетки. Большие концентрации гормонов приводят к значительному ослаблению дыхательного контроля, повышению калорической стоимости производимой сердцем работы, усилению белково-катаболических процессов в миокарде. Удельное
потребление миокардом кислорода значительно повышается; в то же время уменьшаются
запасы гликогена и креатинфосфата, нарастает содержание молочной кислоты. Таким образом, при гипертиреозах создаются неблагоприятные для сердца условия: сочетание постоянной тахикардии и гипердинамии с рядом метаболических расстройств в самом миокарде; в
результате довольно быстро может развиться сердечная недостаточность. Значительное
осложнение ситуации может вызвать мерцательная аритмия.
Почти постоянными признаками гипертиреоза являются более или менее выраженный зоб
и так называемые глазные симптомы: от широко раскрытых глазных щелей, редкого мигания,
усиленного блеска глаз, отставания верхнего века от радужки до выраженного экзофтальма.
Патогенез тиреотоксического экзофтальма (экзофтальм может возникать и при гипотиреозе) пока недостаточно изучен. При этом обычно отмечают увеличение объема ретробульбарной клетчатки за счет накопления в ней мукополисахаридов, инфильтрации соединительной
ткани орбиты лимфоцитами и плазматическими клетками.
У 3–5 % больных на передней поверхности голени развивается своеобразное поражение
кожи и подкожно-жировой клетчатки, называемое претибиальной микседемой. Она характеризуется одно- или двусторонним четко ограниченным уплотнением багрово-синюшного
цвета на переднемедиальных поверхностях голеней. Сейчас наиболее вероятным механизмом
развития претибиальной микседемы считается аутоиммунный. У мужчин иногда отмечается
утолщение фаланг пальцев рук (тиреоидная акропатия), обусловленное отеком плотных
тканей фаланг и периостальным новообразованием костной ткани. При неблагоприятном
течении гипертиреоза может возникнуть тиреотоксический криз — тяжелое, угрожающее
жизни состояние. Провоцирующие факторы: стрессовые ситуации, инфекции, оперативные
вмешательства и др. Больные становятся беспокойными, значительно повышается температура тела, усиливается тахикардия, синусовый ритм сменяется мерцанием предсердий, учащается дыхание, повышается АД. Характерно резкое возбуждение, тремор конечностей. Со
стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, абдоминальные боли, желтуха. Происходит нарушение функции почек: снижение диуреза вплоть до анурии. Может развиться сердечная недостаточность. Дальнейшее возбуждение сменяется ступорозным состоянием и комой.
Диагностика. При достаточной выраженности клинических симптомов диагноз не вызывает сомнений. При лабораторном исследовании для диффузного токсического зоба характерно повышение базального уровня тиреоидных гормонов и снижение ТТГ. Обычно базальный уровень Т3 повышен в большей степени, чем уровень Т4. Иногда встречаются формы
заболевания, когда Т3 выше, а тироксин, общий и свободный, в пределах нормы. Для диагностики заболевания в неясных случаях имеет значение и определение rТ 3 (неактивной, реверсивной формы Т3).
Наибольшее распространение в клинике получило определение степени поглощения радиоактивного йода щитовидной железой. Оценка ее функции проводится по скорости поглощения йода, максимального его накопления и скорости спада активности.
Нарушение функций паращитовидных желез
Первичный гиперпаратиреоз – патология самих паращитовидных желез. Причины: автономно функционирующая аденома (или несколько аденом, наблюдается в 70–80 % случаев
первичного гиперпаратиреоза), первичная гиперплазия желез (10–15 % пациентов с гиперпаратиреоидизмом), карцинома паращитовидной железы (менее 5 % случаев).
Вторичный гиперпаратиреоз обусловлен длительной гипокальциемией, как правило, в
сочетании с гиперфосфатемией и вторичным развитием гиперфункции и гиперплазии паращитовидных желез.
Патология почек, приводящая к гипокальциемии (наиболее частая причина). Хроническая
почечная недостаточность сопровождается снижением экскреции фосфатов и развитием
гиперфосфатемии. Это приводит к снижению уровня Са2+ в крови и стимуляции функции
паращитовидных желез. Тубулопатии и почечный рахит.
Патология кишечника. Синдром мальабсорбции, сопровождающийся нарушением всасывания кальция в кишечнике.Стеаторея – повышенное выведение с калом жира, жирных
кислот, их соединений, а также связанных с ними солей кальция. Патология костной ткани.
Остеомаляция – размягчение костей и деформация их в связи с дефицитом в них солей кальция и фосфорной кислоты. Деформирующая остеодистрофия (болезнь Педжета). Характеризуется резорбцией костной ткани, дефицитом в ней кальция, деформацией костей. Гиповитаминоз Д.
Третичный гиперпаратиреоз. Причина: длительно протекающий вторичный гиперпаратиреоз, который приводит к развитию аденомы (или аденом), приобретающей свойство
автономного функционирования и гиперпродукции ПТГ. В этих условиях разрушается
обратная связь между уровнем СА2+ в крови и секрецией ПТГ.
Основные проявления гиперпаратиреоза приведены на схеме (П.Ф. Литвицкий, 2002).
Гипопаратиреоидные состояния (гипопаратиреоз, гипопаратиреоидизм, недостаточность паращитовидных желез) характеризуются снижением содержания в крови и/или выраженности эффектов ПТГ в организме. Различают гипопаратиреоз железистый и внежелезистый (псевдогипопаратиреоз).
Первичный (железистый) гипопаратиреоз обусловлен отсутствием, повреждением или
удалением паращитовидных желез. Внежелезистый (периферический) гипопаратиреоз называют также псевдогипопаратиреозом. Псевдогипопаратиреоз (например, болезнь Олбрайта)
— наследуемое заболевание, характеризующееся резистентностью органов-мишеней к ПТГ.
Основные проявления гипопаратериоза приведены на схеме (П.Ф. Литвицкий, 2002).
ГЛАВА
ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Патофизиология нервной системы изучает общие закономерности и базисные механизмы
развития патологических процессов, которые лежат в основе различных нервных расстройств, возникающих при разных повреждениях нервной системы.
Общие положения патофизиологии нервной системы будут кратко рассмотрены согласно
концепциям и представлениям ведущей отечественной школы патофизиологов под руководством академика РАМН, профессора Г.Н. Крыжановского.
Механизмы развития патологических процессов в нервной системе. Каждый патологический процесс в нервной системе начинается с ее повреждения, которое вызывается
действием физических и химических факторов разной природы. Эти повреждения выражаются в различных деструктивных и дезинтегративных явлениях, в нарушениях химических
процессов.
Но эти явления сами по себе еще не механизмы развития патологического процесса, они
представляют собой необходимое условие и причину развития патологического процесса.
Само же развитие осуществляется иными, эндогенными механизмами, возникающими вторично после и вследствие повреждения. Эти эндогенные механизмы присущи самим поврежденным и измененным структурам нервной системы. Возникновение эндогенных механизмов представляет собой стадию эндогенизации патологического процесса, без которой процесс не может развиваться.
Таким образом, патологические процессы в НС, возникнув в результате действия патогенного агента, могут в дальнейшем развиваться без дополнительных экзогенных патогенных
влияний самими эндогенными механизмами. Например, дегенеративные процессы в нейроне,
вызванные ишемией или массированным воздействием возбуждающих аминокислот (глутамат), могут продолжаться и возрастать по интенсивности и после прекращения ишемии, в
условиях реоксигенации, и приводить к гибели нейрона (отсроченная гибель нейрона).
Однако не следует думать, что продолжающееся действие этиологического фактора не
имеет значения для дальнейшего развития патологического процесса: напротив, оно способствует этому развитию, вызывая новые патологические изменения, нарушая механизмы
защиты и компенсации и ослабляя саногенетическую деятельность антисистем.
Защитные механизмы НС и пути поступления патогенных агентов в НС. Вся ЦНС,
помимо поверхностных оболочек, имеет специализированный гематонейрональный или
гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), ограждающий мозг и другие отделы ЦНС от воздействий патогенных веществ, токсинов, вирусов, микроорганизмов, которые могут находиться
в крови. Роль ГЭБ (как вы знаете из курса физиологии) выполняют сами сосуды мозга, а
также глиальные элементы (астроциты). ГЭБ не пропускает и такие БАВ, которые могут
играть роль нейромедиаторов и вызывать реакцию нейронов.
У плодов и новорожденных ГЭБ еще недостаточно зрелый и проницаем для многих веществ.
В условиях патологии (при действии патогенных факторов) ГЭБ может становиться проницаемым, что приводит к проникновению в ЦНС патогенных веществ экзогенного и эндогенного происхождения и возникновению в связи с этим новых патологических процессов и
нервных расстройств. Патологическая проницаемость ГЭБ возникает при судорожных состояниях, острой артериальной гипертензии, ишемии и отеке мозга, при действии антител к
мозговой ткани, при энцефалитах и т.д. При тяжелом стрессе ГЭБ становится проницаемым
для вируса гриппа.
Путями поступления патогенных агентов в ЦНС могут быть в первую очередь нервы.
Невральный путь поступления в ЦНС характерен для столбнячного токсина, вирусов полиомиелита, бешенства и др. Поступив локально через какой-либо невральный путь или через
нарушенный ГЭБ, патогенный агент (токсин, вирус) может далее распространяться по ЦНС
транссинаптически с аксоплазматическим током, вовлекая разные нейроны в патологический
процесс. С аксоплазматическим током по НС могут распространяться также антитела к
мозговой ткани и к нейромедиаторам, вызывая соответствующую патологию.
Вы знаете, что помимо повреждающих, существуют и различные саногенетические механизмы, предотвращающие возникновение патологических изменений в НС или купирующие
эти изменения. Антисистема обычно избирательным образом предотвращает развитие соответствующей патологической системы или подавляет ее деятельность. Они активируются при
действии патогенного агента либо уже возникающей патологической системой (пример —
антиноцицептивная система, выделяющая бета-эндорфины и энкефалины, вызывающие
аналгезию). Следовательно, генетически обусловленная или приобретенная недостаточность
антисистемы является предрасполагающим фактором и условием развития патологического
процесса.
Следовые реакции в патологии НС. После каждого патологического процесса в НС
остаются структурно-функциональные изменения, которые могут сохраняться в виде скрытых в обычных условиях следов. Эти изменения функционально не проявляются не только
из-за их ослабления, но и благодаря механизмам компенсации и тонического тормозного
контроля со стороны различных структур ЦНС и, в частности, со стороны антисистем. При
действии же новых патогенных агентов, активирующих скрытые изменения и нарушающих
механизмы контроля, указанные изменения могут функционально проявиться, что выразится
в возникновении тех или иных симптомов. Такие реакции называют следовыми.
Чем более значимы скрытые структурно-функциональные изменения и чем менее эффективны контролирующие механизмы, тем легче воспроизводятся следовые реакции. Поэтому
на ранних стадиях выздоровления следовые патологические эффекты могут возникнуть при
действии многих патогенных агентов, на поздних же стадиях они воспроизводятся слабее.
Выпадение функций НС. Повреждение того или иного образования НС влечет за собой
нарушение или выпадение его функции. Благодаря высокой степени надежности функционирования нервных образований и деятельности компенсаторных механизмов, нарушение и
выпадение функции происходит, как правило, не в начале патологического процесса, а при
возникновении значительных повреждений. Когда функциональный дефект проявляется
клинически, это значит, что патологические изменения стали столь значительными, что
механизмы надежности и компенсаторного перекрытия дефекта уже недостаточны. Значит,
патологический процесс на этой стадии достиг уже значительного развития, а не начинается,
как принято думать.
Степень нарушения функции определяется не только количеством поврежденных нервных
элементов. Вокруг зоны повреждения в спинном или в головном мозге возникает зона торможения, которая имеет, с одной стороны, защитное значение, но с другой — увеличивает и
усиливает функциональный дефект. Такая ситуация имеет место, например, при травматическом повреждении ЦНС, ишемических инфарктах мозга, при полиомиелите. Восстановление
же функции происходит не за счет регенерации нейронов (они не регенерируют), а за счет
нормализации обратимо поврежденных клеток и уменьшения торможения других нейронов.
Ослабление и даже выпадение функции может быть связано не с органическим поражением нервного образования, выполняющего данную функцию, а с его глубоким торможением.
Так, при гиперактивации некоторых отделов ретикулярной формации продолговатого мозга
возникает усиленное нисходящее торможение рефлексов спинного мозга. К этим видам
патологии, например, относятся истерические параличи, связанные с торможением локомоторных центров, суггестивные (внушаемые) выпадения функции.
Растормаживание нейронов. Каждый нейрон находится под постоянным тоническим
тормозным контролем, который не позволяет ему реагировать на многочисленные случайные
импульсы, поступающие из различных источников.
Дефицит торможения может быть первичным вследствие прямого повреждения тормозных механизмов (при действии столбнячного токсина, стрихнина) либо вторичным, когда
чрезмерная активность нейронов, вызванная деполяризующими агентами и другими факторами, преодолевает тормозный контроль. Механизмы тормозного контроля (вспомните
физиологию) весьма чувствительны к различным патогенным воздействиям и неблагоприятным условиям деятельности НС. Поэтому дефицит торможения и растормаживание нейронов
в той или иной мере имеют место практически при всех формах патологии НС (относятся к
типовым патологическим процессам в НС).
Например, ряд патологических рефлексов, возникающих у человека в условиях нарушения
супраспинальных влияний, являются результатом растормаживания спинальных центров. К
ним относятся рефлекс Бабинского, хватательный, сосательный и другие рефлексы, которые
были нормальными в ранние периоды развития, а затем подавлены развивающимися контролирующими нисходящими влияниями.
Денервационный синдром. Денервационный синдром представляет собой комплекс изменений, возникающих в постсинаптических нейронах, органах и тканях в связи с прекраще-
нием нервных влияний на эти структуры.
В мышце денервационный синдром проявляется исчезновением концевой пластинки на
мышечном волокне, где сосредоточен весь холинергический аппарат, и появлением вместо
нее ацетилхолиновых рецепторов на всем протяжении мышечного волокна, в связи с чем
повышается чувствительность волокна к ацетилхолину. Как следствие — фибриллярные
подергивания денервированной мышцы. Это отражение реакции мышечных волокон на
поступающий к ним из разных источников ацетилхолин. Отсутствие концевой пластинки и
наличие множественных рецепторов на мышечном волокне — явления, которые имеют место
на ранних стадиях развития нервно-мышечного аппарата. Кроме того, в денервированной
мышце появляется спектр ферментов эмбрионального типа.
Таким образом, при денервации имеет место своеобразный возврат мышечной ткани к эмбриональным стадиям развития. Этот эффект является результатом выпадения контролирующих, трофических влияний нерва, вследствие чего происходит растормаживание генетического аппарата мышечных волокон. При реиннервации мышцы восстанавливается нервный
контроль и указанные явления исчезают.
Общей закономерностью денервационного синдрома служит повышение чувствительности денервированных структур не только к медиаторам, но и к другим биологически активным веществам, а также к фармакологическим средствам. Денервация может возникать не
только после перерыва нерва, но и при многих формах патологии, под влиянием фармакологических средств, нарушающих нервные влияния, блокады нейрорецепторов. Поэтому денервация относится к разряду типовых патологических процессов в нервной системе.
Деафферентация. Импульсация, поступающая в нейрон из какого-либо источника, является для нейрона афферентной импульсацией. Выключение этой афферентации представляет
собой деафферентацию нейрона. Полной деафферентации нейрона не происходит, так как
нейроны ЦНС обладают огромным количеством входов, по которым поступает импульсация
из различных источников. Однако и при частичной деафферентации возникает повышение
возбудимости нейрона и нарушение тормозных механизмов. Частичная деафферентация
нейронов может иметь место при различных заболеваниях НС и относится еще к одному
типовому патологическому процессу.
Под феноменом деафферентации часто подразумевают синдромы, связанные с выпадением чувствительности из-за отсутствия стимуляции с периферии. В этих условиях могут
наблюдаться также изменения движений в виде нарушения их точности.
Спинальный шок. Спинальный шок возникает в результате разрыва спинного мозга и
представляет собой глубокое, но обратимое угнетение (выпадение) двигательных и вегетативных рефлексов, осуществляющихся ниже перерыва. Угнетение рефлексов связано с
отсутствием активирующих влияний со стороны головного мозга. У человека спинальный
шок длится несколько месяцев (у лягушек — несколько минут). При восстановлении функции у человека после полной параплегии вначале появляются сгибательные рефлексы, имеющие характер патологических (Бабинского), затем генерализованные рефлексы и движения
типа спинальных автоматизмов; в хронической стадии возникают разгибательные рефлексы,
которые иногда переходят в разгибательные спазмы. Все эти явления возникают вследствие
растормаживания спинального локомоторного (двигательного) аппарата.
Подобные стадии — угнетения и гиперактивации — характерны и для изменений вегетативных рефлексов, реализующихся ниже перерыва спинного мозга.
Расстройства нервной трофики тканей и органов. Под нервной трофикой понимают
трофические влияния нейрона, которые обеспечивают нормальную жизнедеятельность
иннервируемых им структур — других нейронов и тканей.
Нейрон и иннервируемая им структура образуют регионарный трофический контур, в котором происходит постоянный обоюдный обмен трофическими факторами, называемыми
трофогенами, или трофинами. Повреждение указанного трофического контура в виде нарушения или блокады идущего в обоих направлениях аксоплазматического тока, транспорти-
рующего трофические факторы, ведет к возникновению дистрофического процесса не только
в иннервируемой структуре (мышце, коже, других нейронах), но и в иннервирующем
нейроне. Мажанди впервые (1824) показал, что перерезка ветви тройничного нерва у кролика
вызывает возникновение язвенного кератита.
Дистрофические нарушения (язвы) возникают вследствие дефицита в денервированных
тканях трофических факторов, контролирующих генетический аппарат. Значит, происходит
нарушение деятельности генома денервированных структур, в результате чего нарушается
синтез белков и не восполняются разрушающиеся внутриклеточные структуры. Наряду с
этим растормаживаются супрессированные в норме гены, появляются новые белки.
К трофическим факторам относятся разного рода белки, способствующие росту, дифференцировке и выживанию нейронов (фактор роста нервов, фактор роста фибробластов и др.).
Рост аксона происходит при обязательном участии трофических факторов, синтез их усиливается при травмах нервной ткани.
При многих болезнях НС, особенно при так называемых болезнях старости, имеет место
снижение содержания трофических факторов.
Наряду с дефицитом нормализующих трофических факторов в патогенезе поражений НС
важную роль могут играть патогенные трофические факторы (патотрофогены), возникающие
в патологически измененных клетках и индуцирующие патологические состояния. Например,
в эпилептизированных нейронах могут возникать вещества, которые, поступая с аксоплазматическим током в другие нейроны, индуцируют у них эпилептические свойства. В механизмах апоптоза (запрограммированной смерти) нейронов принимают участие патологические
белки — дегенерины. Роль патотрофогена играет, видимо, бета-амилоид, находящийся в
большом количестве в мозговой ткани при болезни Альцгеймера.
Помимо локального дистрофического процесса, обусловленного изменениями в регионарном трофическом контуре, может возникать генерализованный дистрофический процесс. Он
проявляется в виде поражения десен, кровоизлияний в легких, изъязвлений и кровоизлияний
в желудке, кишечнике. Такие однотипные изменения могут иметь место при различных
хронических нервных повреждениях, поэтому они получили название стандартной формы
нервной дистрофии.
Трофические факторы распространяются от нейрона к нейрону транссинаптически.
Нарушения функций нейрона
Нарушение проведения возбуждения и аксонального транспорта. Распространение
возбуждения по аксону обеспечивается последовательным сочетанием деполяризации мембраны и входа натрия в аксон. При недостаточном входе натрия нарушается генерация потенциала действия и проведение возбуждения прекращается. Необходимая для генерации
потенциала действия разность концентраций натрия и калия по обе стороны поверхностной
мембраны осуществляется натрий-калиевым насосом. Дефицит энергии ведет к нарушению
деятельности насоса, что обусловливает невозможность генерации ПД (при ишемии, охлаждении и др.). Нарушение проведения обычно возникает при повреждении нерва и его демиелинизации. Однако участки хронически травмируемого нерва и демиелинизации могут
генерировать возбуждение, они становятся эктопическими очагами возбуждения.
В аксоне осуществляется ток аксоплазмы, обеспечивающий транспорт различных веществ.
С быстрым антероградным (из тела клетки в окончание) аксотоком транспортируются вещества и структуры, необходимые для синаптической деятельности (быстро расходуются); с
медленным аксотоком транспортируются вещества, обеспечивающие трофику терминали и
постсинаптической структуры, регенерацию аксона. С ретроградным током (от терминали) в
тело нейрона транспортируются трофические вещества, образующиеся в постсинаптической
клетке. Аксональный транспорт энергозависим и прекращается при дефиците энергии.
Аксональный транспорт страдает также при недостатке витаминов В 6 и В1, при действии
промышленных ядов, солей тяжелых металлов, алкоголя, при сахарном диабете и сдавлении
нерва.
Патология дендритов. Дендриты возникают лишь у высших животных. Они обеспечивают поступление информации в нейрон и играют важнейшую роль в осуществлении его
интегративной функции. Специальные выросты (шипики) создают значительную площадь
синаптических контактов. Дендриты и шипики являются самыми ранимыми структурами
нейрона, они повреждаются и исчезают при различных патогенных воздействиях, при старении шипики редуцируются. При некоторых дегенеративных и атрофических заболеваниях
(старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера) шипики и ветви дендритов не выявляются.
Структурные изменения дендритов, усиленный вход через них Са2+ играют важную роль в
возникновении эпилептической активности нейрона.
Патология нейрональных мембран. Механизмы повреждений здесь стандартны. Кратко
можно отметить следующее.
К числу типовых патологических процессов, охватывающих нейрональные мембраны, относится усиленное свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СПОЛ) мембран. В
норме СПОЛ имеет защитное значение.
Однако в условиях патологии этот процесс может стать чрезмерно усиленным. Образующиеся в значительном количестве перекиси и продукты свободнорадикального окисления
токсически действуют на клеточные структуры и на сами мембраны. Последние становятся
патологически проницаемыми, возникают дефекты в их липидном слое.
Эти процессы усиливаются возросшей активацией фосфолипаз, вследствие чего образуется значительное количество высших жирных кислот из фосфолипидов нейрональных мембран. Накопление ВЖК приводит к дальнейшему повреждению мембран нейрона, в том
числе мембран митохондрий, что обусловливает нарушение их деятельности и возникновение энергетического дефицита.
Вследствие патологической проницаемости мембран происходит выход из нейронов различных веществ, в том числе антигенов, что обусловливает развитие аутоиммунных процессов, усугубляющих повреждение нейронов. Нарушение состояния мембран приводит к
возрастанию входа натрия и кальция в нейрон и выхода К + из нейрона, что в сочетании с
недостаточностью натрий-калиевого и кальциевого насосов способствует гиперактивации
нейронов. Чрезмерное содержание Са2+ в нейроне приводит к его дегенерации.
Конформационные изменения в мембране, возникающие в связи с усиленным СПОЛ, могут вызвать нарушения реактивности расположенных в мембране рецепторов и их способности связывать медиаторы, трофогены, а также фармакологические препараты.
Усиленное СПОЛ может быть как первичным, вызванным прямым действием прооксидантов (перекиси, яды), так и вторичным, возникающим в ходе развития какого-либо патологического процесса.
Потребность нейронов в энергообеспечении очень высокая, и понятно, что гипоэргоз ведет
к дегенерации нейрона, которая может завершиться его гибелью.
Главными условиями развития энергетического дефицита являются недостаток кислорода
и значительное повреждение митохондрий, в которых синтезируется АТФ. Причиной дефицита может быть также недостаток субстрата окисления — глюкозы. Нейроны мозга не
имеют запасов глюкозы и потребляют ее непосредственно из крови, поэтому они особенно
чувствительны к гипогликемии.
Ишемия и функции нейрона. Из вышесказанного понятно, что ЦНС требует интенсивного кислородного обеспечения. Снижение потребления кислорода всего лишь на 20 % может
вызвать потерю сознания у человека, через 5–8 мин аноксии возникают существенные изменения в корковых нейронах, которые наиболее чувствительны к недостатку кислорода.
На ранних этапах острой ишемии возникает гиперактивация нейронов. Она связана с их
растормаживанием из-за ослабления чувствительных к гипоксии тормозных механизмов и с
прямой деполяризацией нейронов вследствие входа натрия и Са2+. Последний механизм
связан с раскрытием Са-натриевых каналов, недостаточностью натрий, калиевого насоса,
действием возбуждающих аминокислот (глутамата). Содержание глутамата в синаптической
щели резко возрастает в связи с его усиленным выделением деполяризующимися нервными
окончаниями и нарушением энергозависимого обратного захвата глутамата нервными окончаниями и глией. При действии глутамата происходит активация НМДА-рецепторов (Nметил-D-аспартатрецепторов), следствием чего является раскрытие НМДА-зависимых кальций-натриевых каналов и происходит усиленный вход натрия и кальция.
Входящий натрий усиливает деполяризацию мембраны, что приводит к дальнейшему раскрытию потенциал-зависимых кальциевых каналов и дополнительному входу Са2+ , а также
в том, что он влечет за собой вход воды и набухание нейрона и митохондрий.
Существенное значение в развитии внутриклеточной патологии имеет нарушение гомеостаза Са2+ в цитоплазме нейрона. Нарушение кальциевого гомеостаза возникает вследствие
усиленного входа в нейрон внеклеточного Са2+ и выхода Са2+ из внутриклеточных депо при
нарушенных энергозависимых процессах «откачки» кальция клетки и его закачки во внутриклеточные депо.
Поскольку Са 2+ принимает участие практически во всех основных процессах жизнедеятельности нейрона, играя роль универсального вторичного месседжера, его чрезмерное
содержание вызывает нарушение регуляции этих процессов, оно ведет к растормаживанию и
гиперактивации нейронов, вызывает усиленный фосфолипазный гидролиз и протеолиз и в
связи с этим — повреждение внутриклеточных мембран. Усиливается синтез эйкозаноидов
— жирных кислот, образующихся из арахидоновой кислоты. Эйкозаноиды вместе с другими
производными арахидоновой кислоты (лейкотриенами, тромбоксаном, простагландинами)
изменяют микроциркуляцию так, что возникает воспаление.
Процессы эндогенного повреждения нейронов могут развиваться и приводить к гибели
нейронов и после прекращения ишемии, в условиях реперфузии, а также после прекращения
действия одного только глутамата в высокой концентрации. В механизмах «отсроченной»
гибели нейрона важную роль играет как раз повышение содержания Са 2+ в нейроне.
При реперфузии повреждение тканей НС вызывают следующие патогенетические факторы: 1) активация эндотелиальных клеток, полиморфо-и и мононуклеаров; 2) образование
высокореактогенных метаболитов кислорода эндотелиальными клетками, что служит причиной все большей активации лейкоцитов (т.е. их мобилизации в качестве эффекторов повреждений тканей); 3) высвобождение активированными нейтрофилами медиаторов, которые
повышают
проницаемость
эндотелиального
барьера.
Кроме
того,
ишемические/реперфузионные повреждения снижают образованием NO эндотелиальными клетками.
Оксид азота обладает свойством инактивировать свободные кислородные радикалы. Следовательно, при депрессии базального синтеза NO количество радикалов растет.
Гипоксия имеет место при различных формах патологии ЦНС и является типовым неспецифическим патологическим процессом. Однако дозированная гипоксия может вызывать
положительный эффект, стимулируя метаболические, пластические и трофические процессы
в ЦНС.
Генераторы патологически усиленного возбуждения (ГПУВ)
Такой генератор представляет собой агрегат гиперактивных нейронов, продуцирующих
интенсивный, неконтролируемый поток импульсов. Образование и деятельность ГПУВ
является еще одним типовым патологическим процессом в ЦНС.
Инициальными механизмами возникновения генератора могут быть: 1) устойчивая, значительная деполяризация нейронов; 2) нарушение торможения нейронов; 3) частичная деафферентация нейронов; 4) трофические расстройства; 5) альтерация нейронов и изменения их
среды и окружения.
В естественных условиях возникновение генератора происходит под влиянием длительной
и усиленной возбуждающей синаптической стимуляции, при действии таких патогенных
факторов, как хроническая гипоксия, ишемия, нарушения микроциркуляции, травматизация
нервных структур, при действии токсинов и т.д. В эксперименте его создают воздействием
различных конвульсантов (глутамат,НМДА) и веществ нарушающих торможение (пикротоксин, пенициллин, столбнячный токсин).
Обязательным условием образования и деятельности генератора является недостаточность
тормозных механизмов в популяциях его нейронов.
Генератор может развивать самоподдерживающуюся и даже возрастающую активность, не
нуждаясь в дополнительной стимуляции с периферии или из других источников. Дополнительная стимуляция может играть пусковую роль, активировать генератор либо способствовать возрастанию его активности, но она не является необходимым условием этой деятельности.
Пример — самоподдерживающаяся и саморазвивающаяся активность генератора, возникшего в гигантоклеточном ядре продолговатого мозга под влиянием столбнячного токсина.
Патогенетическое значение ГПУВ заключается в том, что с деятельностью генератора
связывают появление нейропатологического синдрома.
Генератор может возникать практически во всех отделах ЦНС. Возникновение генератора
в структурах болевой чувствительности (задние рога, таламус) вызывает соответствующие
болевые синдромы; в вестибулярном ядре дейтерса ведет к вестибулопатии; в хвостатых
ядрах — обусловливает явления паркинсонизма; при создании генератора в лимбических
структурах мозга возникают сложные формы эмоционально-поведенческих расстройств.
Активация генератора провоцирует приступы при нейропатологических синдромах. Характер активности генератора в значительной степени определяет особенности протекания
приступов (длительность, острое или пароксизмальное и т.д.).
При постоянной и достаточно интенсивной активности первичного генератора может
формироваться вторичный генератор в тех отделах ЦНС, которые испытывают влияние
первичного генератора. Этот эффект представляет собой дальнейший этап развития патологического процесса в ЦНС.
Формирование и деятельность генератора имеют значение универсального патогенетического эндогенного механизма развития патологического процесса в нервной системе. Этот
механизм реализуется через образование патологической системы.
Тот отдел ЦНС, в котором образовался и действует генератор, становится гиперактивным,
вследствие чего он приобретает способность существенным образом влиять на другие образования ЦНС и вовлекает их в формирование новой патодинамической организации.
Гиперактивный отдел ЦНС, под влиянием которого формируется новая патодинамическая
организация из тех образований ЦНС, которые испытывают это влияние, приобретает свойства системообразующего фактора (вспомните теорию функциональных систем из курса
нормальной физиологии) и ключевого звена патологической системы. Это звено играет роль
детерминанты патологической системы.
Эффект детерминанты может быть продемонстрирован на примере образования патологической эпилептической системы в виде комплекса эпилептических очагов в коре мозга.
Слабые, разрозненные эпилептические очаги под влиянием нового, более мощного очага
меняют характер своей активности и в конечном счете образуют эпилептический комплекс с
единым типом активности, определяемым новым очагом. Последний, таким образом, играет
роль детерминанты данной патологической эпилептической системы. При ликвидации детерминантного очага эпилептический комплекс распадается и вновь возникают разрозненные
очаги с собственной активностью. Эффекты детерминанты легче реализуются в тех структурах, в которых нарушены или изменены механизмы регуляции и контроля.
Итак, ключевым системообразующим и управляющим звеном патологической системы
является ее детерминанта с механизмом гиперактивации в виде генератора патологически
усиленного возбуждения.
Важно, что, в отличие от физиологической системы, в которой внутрисистемные обратные
отрицательные связи регулируют активность звеньев и в конечном счете деятельность всей
системы, в патологической системе такие связи неэффективны, поскольку они не корригируют или плохо корригируют деятельность звеньев системы и, в частности, детерминанты
вследствие недостаточности тормозных механизмов в ее структуре. Детерминанта патологической системы выходит из-под внутрисистемного, а также межсистемного контроля. Тормозные механизмы относительно недостаточны и в других отделах патологической системы,
которые также гиперактивны. Поэтому сформировавшаяся гиперактивная патологическая
система в целом неконтролируема или плохо контролируема. Кроме того, в отличие от физиологической системы, которая исчезает как функциональная организация после достижения необходимого полезного результата, патологическая система может существовать неопределенно долгое время.
Важное патогенетическое значение патологической системы заключается еще и в том, что,
будучи гиперактивной, она подавляет деятельность связанных с ней физиологических систем, что влечет за собой ослабление или выпадение соответствующих функций ЦНС. Важно, что патологические системы подавляют также те физиологические системы, которые
ограничивают и ингибируют их деятельность, т.е. антисистемы.
В ликвидации патологической системы важную роль играет ее дестабилизация, т.е. ослабление взаимопотенцирующих связей между частями систем. В остро возникающих патологических системах существенным дестабилизирующим механизмом является ликвидация
патологической детерминанты: она влечет за собой распад и исчезновение патологической
системы. В хронических патологических системах ликвидация первичной детерминанты не
всегда эффективна, так как сохраняется оставшаяся часть патологической системы и могут
быть активными вторичные детерминанты с вторичными генераторами.
Надо помнить, что детерминанта является наиболее резистентной частью патологической
системы.
Ликвидация патологической системы при ее дестабилизации как в условиях естественного
выздоровления при действии саногенетических механизмов, так и под влиянием лечебных
воздействий происходит за счет редукции патологической системы. В первую очередь нормализуются и выходят из системы те ее части, которые испытывают наименьшее влияние со
стороны детерминанты. Редукция системы способствует ее дестабилизации, это, в свою
очередь, обусловливает дальнейшую редукцию системы и т.д.
Некоторые нейрогенные расстройства двигательной функции
Принято выделять следующие виды двигательных расстройств: гипокинезии, гиперкинезии и атаксии (греч. атаксия — беспорядочность) — нарушения координации движения.
Гипокинезии — это тип двигательных расстройств, заключающихся в ограничении объема, количества и скорости произвольных движений.
К гипокинезиям относятся парезы (от греч. парезис — ослабление) и параличи, возникающие в результате нарушения иннервации мышц.
По происхождению выделяют органические и функциональные (психогенные, рефлексогенные) гипокинезии.
По распространенности гипокинезий выделяют: моноплегии — паралич одной конечности; гемиплегии — паралич половины тела; диплегии — паралич двух конечностей; три- и
тетраплегии.
По изменению тонуса пораженных мышц различают вялые, спастические и ригидные параличи. При вялом параличе — мышечный тонус резко снижен или отсутствует; при спастическом — развивается мышечная гипертония; при ригидном — тонус носит своеобразный
восковой, а не пружинистый характер, как при спастическом параличе.
По уровню нарушения контроля нервной системы за двигательной активностью мышц
различают центральные, периферические и экстрапирамидные формы гипокинетических
расстройств.
Центральный (пирамидный, спастический) паралич (или парез) развивается при поражении центрального мотонейрона — двигательного анализатора и нервных волокон пирамидного пути на всем его протяжении — от моторной зоны коры полушарий до клеток передних
рогов спинного мозга.
Признаками центрального паралича являются мышечная гипертония, гиперрефлексия
(увеличение амплитуды и зоны вызывания рефлекса), появление патологических рефлексов,
клонусов и синкинезий. Клонус — это крайняя степень повышения сухожильных рефлексов.
Синкинезии — непроизвольные содружественные движения, возникающие в парализованной
конечности при осуществлении каких-либо произвольных движений другой конечности или
иной части тела. Эти проявления обусловлены повышением сегментарных рефлексов спинного мозга вследствие ослабления тормозного влияния на него коры большого мозга.
Периферический (вялый) паралич (или парез) — возникает при поражении периферических
мотонейронов (передних рогов спинного мозга), двигательных черепных нервов, а также
передних корешков спинного мозга, их сплетений.
Признаками периферического паралича являются снижение мышечного тонуса, арефлексия, фибриллярные подергивания, нарушения электровозбудимости мышц, атрофия мышц.
При этом параличе атоничные мышцы на ощупь дряблые, вялые.
Экстрапирамидный паралич (или парез) — возникает при поражении стриопаллидарной
системы вследствие нарушений корково-подкорково-стволовых межнейронных взаимодействий. Это паралич ригидного типа. Сопротивление мышц, определяемое при их исследовании, остается равномерно повышенным во всех фазах движения вследствие одновременного
увеличения тонуса в сгибателях и разгибателях, пронаторах и супинаторах. Часто наблюдается застывание туловища или конечности в приданном положении (каталепсия). В отличие от
центрального паралича, при экстрапирамидном параличе или парезе патологические рефлексы не возникают и не отмечается резкого повышения сегментарных рефлексов.
Гиперкинезии — характеризуются избыточными непроизвольными движениями, возникающими в основном при поражении головного мозга. В зависимости от уровня его нарушения различают гиперкинезы преимущественно коркового, подкоркового или стволового
происхождения.
Чаще всего причиной гиперкинезов является поражение экстрапирамидной системы, возникающее при воспалительных, сосудистых, опухолевых, травматических заболеваниях
головного мозга, а также при наследственных формах патологии (хоррея Гентингтона и др.).
Кроме того, гиперкинезы возникают при патологических процессах и заболеваниях, сопровождающихся развитием гипогликемии, гипокальциемии, гипомагниемии, алкалоза.
По распространенности различают локальные и генерализованные гиперкинезы.
По характеру расстройств различают следующие формы гиперкинезов: судороги, хорея,
атетоз, тремор, тик и др.
Судороги — это внезапно возникающие приступообразные непроизвольные сокращения
мышц различной интенсивности, продолжительности и распространенности. Судороги
бывают клоническими, тоническими и смешанными.
Клонические — представляют собой кратковременные сокращения отдельных групп
мышц, быстро следующие друг за другом. Бывают чаще при чрезмерном возбуждении коры
полушарий и поражении пирамидной системы.
Тонические — характеризуются длительными (несколько десятков секунд) мышечными
сокращениями, в результате которых происходит «застывание» туловища или конечностей в
различных вынужденных положениях. Такие судороги развиваются обычно при чрезмерном
возбуждении подкорковых структур. К их развитию могут приводить также экзогенные
интоксикации (алкогольная, столбнячная, окисью углерода).
Судороги смешанного типа с преобладанием тонического или клонического компонентов
сокращения мышц могут возникать при коматозных и шоковых состояниях (при диабетической, печеночной, уремической коме, ожоговом или анафилактическом шоке).
К гиперкинезиям экстрапирамидного происхождения относятся хорея и атетоз.
Хорея — характеризуется быстрыми, беспорядочными, неритмичными, нестереотипными
насильственными сокращениями различных групп мышц. Обычно возникает при атеросклеротическом поражении сосудов мозга, ревматическом энцефалите, черепно-мозговых травмах, патологии беременности, наследственных нарушениях (хорея Гентингтона).
Атетоз (неустойчивость) — гиперкинез, характеризующийся непроизвольными стереотипными ритмическими червеобразными вычурными движениями, чаще всего пальцев рук и
реже — стоп. Иногда носит генерализованный характер.
Тремор — это гиперкинез дрожательного типа. Наблюдается преимущественно при поражении ствола мозга. Является признаком органических поражений головного мозга — рассеянного склероза, энцефалитов, нарушений мозгового кровообращения, а также экзогенной
интоксикации (алкоголем, ртутью, морфином и др.).