Лекция Противопаркинсонические средства Произвольные сокращения скелетных мышц обеспечиваются пира-

Лекция
Противопаркинсонические средства
Произвольные сокращения скелетных мышц обеспечиваются пирамидной системой. Однако последовательность сокращения при выполнении движения, сила и длительность регулируется экстрапирамидной системой (стрио-палидарной).
Экстрапирамидная система состоит из стриатума (хвостатое ядро+
скорлупа=полосатое тело – базальные ядра полушарий) и паллидума
(бледный шар, черная субстанция, красное ядро – средний мозг, ножки
мозга). Между ними имеется тесная функциональная связь. Паллидум (палеостриатум) филогенетически и онтогенетически более старое образование. Стриатум более позднее образование (неостриатум). Паллидум обеспечивает координацию и осуществление мощных, точных, энергетически
неэкономных, излишних движений (новорожденные, поскольку в первые
месяцы жизни паллидум является доминирующим, так как формирование
стриарных путей завершается только к 4-5 месяцу). С развитием неостриатума излишняя активность паллидума уравновешивается функцией стриатума, что обеспечивает энергетическую экономность, скупость, автоматизированность движений.
Функциональная недостаточность палеостриатума проявляется
синдромом паркинсонизма. Для которого характерно:
 Гипокинезия (скованность движений), олигокинезия, брадикинезия
 Ригидность скелетных мышц (резко повышенный тонус)
 Тремор покоя
 Может быть утрата автоматического контроля, саливация, потливость, раздражительность, плаксивость, психические нарушения, умственная деятельность (брадифения – медленный ум,
ахейрокинез – при ходьбе руки неподвижны, брадилалия – медленная речь, пропульсация, латеропульсация – при ходьбе ускорение в сторону или назад)
Различают первичный паркинсонизм (б. Паркинсона, дрожательный
паралич), вторичный паркинсонизм (инфекционное поражение, атеросклероз, отравление марганцем, угарным газом, травмы), лекарственный паркинсонизм (нейролептики, блокаторы кальциевых каналов, противорвотные).
Б. Паркинсона – хроническое дегенеративное заболевание, связанное
с уменьшением количества Д в базальных ядрах мозга. Этиология неизвестна. Недостаточный синтез или усиленный метаболизм? Возможно и
блокирование Д-рецепторов каким-то неизвестным веществом? Возможно
деструкция и гибель нейронов.
Патогенез заболевания изучен недостаточно.
В норме палеостриатум оказывает угнетающее влияние на неостриатум через дофаминергические нейроны. Дофамин, высвобождаемый на
окончаниях нервных волокон, связывается с Д1 и Д2 рецепторами в полосатом теле и ингибирует холинергические нейроны, что приводит к возбуждению ГАМК-ергических нейронов с высвобождением ГАМК – тормозного медиатора. Глутаматергическая система мозга (выявленная относительно недавно) оказывает стимулирующее влияние на неостриатум. В
норме действие дофаминергической и глутаматергической систем на неостриатум уравновешивается.
При синдроме паркинсонизма в паллидуме снижается содержание Д.
При этом ослабевает его тормозящее влияние на холинергические структуры неостриатума. Усиливается действие глутаматергической системы на
неостриатум. Следовательно повышается активность холинергических
нейронов (на различные отделы головного и спинного мозга). И усиливается тормозное влияние ГАМК на кору головного мозга.
Учитывая патофизиологические механизмы развития заболевания,
становиться очевидной возможность фармакологической коррекции несколькими путями:
1. Восстановить концентрацию Д.
2. Заблокировать холинергическую систему
3. Заблокировать глутаматергическую систему
Все препараты относятся к средствам этиотропной терапии, поэтому их
лечебный эффект только при применении. Генная терапия результатов пока не дает.
Классификация
 Средства, активирующие дофаминергическую систему
1. Средства, устраняющие дефицит эндогенного дофамина в нейронах паллидарной системы (предшественники дофамина)
Леводопа, ко-бенелдопа, ко-карелдопа, наком (синимет), мадопар
2. Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы на нейронах
стриарной системы (дофаминомиметики)
Бромокриптин (парлодел), каберголин, лизурид, перголид
3. Ингибиторы ферментов, разрушающих эндогенный дофамин и
дофаминомиметики
А). Ингибиторы МАО типа Б
Селегелин (депренил, джамекс, юмекс)
Б). Ингибиторы КОМТ
Энтакапон, толкапон (тасмар)

Средства, угнетающие глутаматергическую систему
Мидантан (амантадин, симметрел)

Средства, блокирующие холинорецепторы на нейронах стриарной системы
Циклодол (тригексифенидил, паркопан, артан), норакин (трипериден), диэтазин (динезин), дифенилтропин (тропацин), бензатропин (когентин), бипериден (акинетон), орфенадрин, проциклидин (дидепил), этпенал,
дексетимед (тремблекс)
Леводопа (левовращающийся изомер диоксифенилаланина)
Непосредственный предшественник дофамина, в отличие от него,
может проходить через ГЭБ, где подвергается декарбоксилированию и
превращается в дофамин. Дофамин не проходит и быстро метаболизируется. К моменту появления клинических признаков заболевания, уровень Д
снижается на 80%. Устраняет гипокинезию, в меньшей степени – ригидность, не влияет на тремор.
Фармакокинетика.
Во время или после еды, т. к. меньше диспепсия. Таблетки (капсулы) нельзя разжевывать или ломать. Биоусвоение 50-90% в зависимости от
лекарственной формы. Большое количество белка мешает всасыванию.
Аминокислоты могут конкурировать за транспортные системы через ГЭБ.
Не связывается с белками плазмы. Назначается 3-4 раза в день. Биотрансформируется 2 основными (декарбоксилирование и ортометилирование) и
2 дополнительными путями (трансминирование и окисление). Декарбокислаза превращает Л в Д. МАО типа Б вызывает окисление и инактивацию Д.
Конечным продуктом обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты. КОМТ метилирует Л с образованием 3ортометилдопы. Выделяется почками 75%, остальное с калом. Часть Л
превращается в Д в ПНС. Около 1-3% Л попадает в мозг. Вследствие
быстрого метаболизма Л, ее период полуэлиминации 1 час. Образовавшийся Д не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта,
он обуславливает возникновение большенства ПД. Поэтому Л редко используется самостоятельно.
Для уменьшения периферического декарбоксилирования применяют Л с ингибиторами дофадекарбоксилаз, не проникающими через ГЭБ
(карбидопа, бенсеразид). Комбинированные препараты – наком и мадопар.
Они реже вызывают ПД. 6-10% попадают в мозг. Соотношение ¼ или
1/10. Созданы пролонгированные комбинированные формы Синимет СR,
мадопар НВS.
Через 5 лет лечения возникает толерантность к лечебному действию Л, а ПД становятся более выраженными. Причина неизвестна.
Побочные действия
 Периферические, связанные со стимуляцией Д2 рецепторов – тошнота,
рвота, анорексия, аритмия, ортостатическая гипотония, стимуляция меланомы (Д предшественник меланина).
 Центральные – гиперкинезы, мышечная дистония, миоклония, нарушения сна, психические расстройства, провокация эпиприпадков, тики,
тремор, дискинезия (непроизвольные движения). Дифазная дискенизия,
дискенизия пика дозы, феномен изнашивания, флуктуация моторики,
феномен включения-выключения, застывания.
 Мидриаз, повышение ВГД, утяжеление подагры, нарушение обоняния и
вкуса, нарушение печеночных проб, коричневая моча и слюна.
Пролонгированные препараты позволяют создавать более длительную стабильную концентрацию в крови, уменьшить кратность приема и вероятность развития ПД. Свободные от лекарства дни недопустимы при длительном применении, т. к. Л маскирует прогрессирование заболевания.
Эффективна при всех видах, кроме лекарственного паркинсонизма.
Дофаминомиметики
Действуют на Д2 рецепторы. Имитируя действие Д, оказывают те же фармакологические действия, что и Л. Производные алкалоидов спорыньи.
Дириват лизергиновой кислоты, наличие брома обеспечивает действие на
Д2 рецепторы. Стимулируют Д2 рецепторы в гипофизе, вызывают угнетение секреции гормонов передней доли, в частности, пролактина (гиперпролактинемия), СТГ (акромегалия).
Фармакокинетика
После еды или сублингвально. Всасывание 30%. Связывается с белками на
90-95%. Свободная фракция проникает сразу в мозг, эффект наступает через несколько минут. Выделяется через ЖКТ 85%, остальное почками.
Назначают 2-4 раза в день. Назначают в качестве дополнения к Л или с ингибиторами декарбоксилаз, что позволяет уменьшить дозы и ПД.