Генетика онкологических заболеваний

Генетика онкологических заболеваний
(злокачественных, или раковых опухолей)
Рак – это заболевание, связанное с образованием злокачественных опухолей в различных органах (например, рак легких, желудка, кишечника,
поджелудочной железы, молочной железы, яичников, матки, простаты,
периферической нервной системы, кожи) и тканях (например, саркомы,
остеосаркомы, нейробластомы, глиобластомы, лейкемии, меланомы,
ретинобластомы, ксеродермы). Обычно раковые опухоли развиваются в тех
тканях, в которых клетки интенсивно делятся. Известно около 100 типов
раковых опухолей, из них наиболее часто встречающиеся: рак легких,
молочной железы, толстой кишки, простаты и матки. Смертность от рака
составляет 20% смертности в развитых странах.
Раковые опухоли – это скопления интенсивно делящихся клеток. Одной
из основных особенностей раковых клеток является их относительная
автономность, способность к неограниченному числу делений, обособление и
способность метастазировать (разноситься по всему организму). Раковые
клетки не подчиняются контрольным механизмам, регулирующим
жизнедеятельность нормальных клеток. Злокачественность, т.е. способность
одной или многих клеток приводить к развитию опухолей и
метастазированию, передается в ряду соматических клеток.
Процесс развития раковой опухоли называется канцерогенез.
Начинается канцерогенез с нарушений клеточного цикла однойединственной
клетки,
которая
начинает
интенсивно
делиться
(пролиферировать). К моменту обнаружения раковой опухоли путем
рентгеноскопии в ее состав входит около 10 миллионов клеток (диаметр
опухоли ~ 1 мм), к моменту обнаружения путем пальпирования ~ миллиард
клеток (диаметр опухоли ~ 10 мм), при достижении опухолью размера 10 см
(~ триллиард клеток) наступает летальный исход.
Достаточно условно все раковые опухоли подразделяются на
доброкачественные и злокачественные. Доброкачественные опухоли
развиваются медленно, и образующие их клетки располагаются компактно.
Злокачественные опухоли развиваются быстро и сопровождаются
метастазами.
Причины возникновения рака до сих пор не установлены. Считается,
что это большая неоднородная группа мультифакториальных заболеваний,
которые вызываются взаимодействием генотипа и определенных факторов
среды – канцерогенов.
Канцерогены. Раковые заболевания вызывают самые разнообразные
факторы – канцерогены. С помощью близнецового метода показано, что в
развитии раковых заболеваний человека значение внешних факторов
исключительно велико. К физическим канцерогенам относятся:
ионизирующее излучение, ультрафиолет, температурные и механические
воздействия. При облучении покровов организма развивается рак кожи, при
общем облучении – лейкозы, опухоли костей, рак щитовидной железы, при
вдыхании радиоактивной пыли – рак легких. К химическим канцерогенам
относятся
самые
разнообразные
органические
вещества:
от
четырёххлористого
углерода
до
сложных
полициклических
и
гетероциклических соединений. Например, смолы табачного дыма
провоцируют рак легких (плоскоклеточную карциному), причем заболевание
интенсивно развивается у курильщиков с 10…20-летним стажем. К
биологическим канцерогенам относятся вирусы и их производные
(провирусы). Доказана вирусная природа рака молочной железы у мышей.
Считается, что вирусы могут провоцировать раковые заболевания у человека
(например, вирус гепатита – рак печени), однако это положение не доказано.
Заметим, что часто канцерогенами являются известные мутагены.
Генетика злокачественных опухолей
В настоящее время доказано, что рак – это генетическое заболевание.
Злокачественность, т.е. способность одной или многих клеток приводить к
развитию опухолей и метастазированию, передается в ряду соматических
клеток. Известны случаи семейных раков (опухоли желудка, молочной
железы, легких, матки и т. д.). Однако по наследству передается не сам рак, а
лишь предрасположенности к раковым заболеваниям. В некоторых
популяциях частота отдельных раковых заболеваний значительно ниже
средней (в окрестностях Бомбея в 200 раз реже встречается рак кожи, в
Нигерии – в 300 раз реже рак пищевода, в Англии – в 100 раз реже рак
печени).
Строго научная точка зрения состоит в том, что признается передача по
наследству лишь предрасположенности к раковым заболеваниям, причем
иногда речь идет о моногенной, в других случаях – о полигенной
наследственности. Например, при генетически обусловленных дефектах
репарации ДНК (или, точнее, при синдромах хромосомной нестабильности)
частота рака возрастает в 100…10000 раз.
В начале XX в. была предложена мутационная теория рака, в которой
подчеркивалась роль генных и хромосомных соматических мутаций в
этиологии рака.
В настоящее время получила признание вирусо-генетическая теория
рака, согласно которой генетический материал онкогенных вирусов
встраивается в хромосому клетки. Такое изменение генома, точнее
отдельных, немногих локусов, нарушает биохимический механизм клеток,
они приобретают автономность и начинают усиленно делиться.
Вирусо-генетическая теория была дополнена концепцией онкогенов.
Онкогены – это участки хромосом нормальных клеток, которые под
действием повреждающих ДНК факторов активируются и продуцируют
белки, вызывающие злокачественность. В норме онкогены на протяжении
большей части индивидуального развития (за исключением раннего
эмбриогенеза) находятся в функционально неактивном состоянии либо очень
слабоактивны. В целом можно сказать, что активация онкогенов обусловлена
дестабилизацией генома мутагенами и другими агентами. В последнее
десятилетие доказано, что в клетках позвоночных животных присутствуют
десятки встроенных в хромосомы геномов ДНК-содержащих опухолеродных
вирусов (провирусов). К эндогенным генетическим факторам канцерогенеза
относятся мобильные элементы генома: транспозоны и ретротранспозоны.
Медико-генетическое консультирование
Еще в 1883 г. Фрэнсис Гальтон выдвинул идею о необходимости
улучшения человеческого рода генетическими методами. Им же предложен
термин «евгеника», означающий учение о наследственном здоровье человека
и путях улучшения его наследственных свойств. Евгеника была популярна в
России в 1920-е гг. (Н. К. Кольцов).
Однако данные популяционно-генетических исследований позволяют
утверждать, что в обозримом будущем такие работы не имеют никаких
перспектив. Человек как биосоциальное существо сложился в ходе
длительных эволюционных преобразований, и надеяться изменить вид за
исторически короткие сроки бессмысленно.
С точки зрения генетики человека ни одна группа людей, несмотря на
определенные различия между ними, не имеют каких-либо преимуществ
друг перед другом. Поэтому генетика отвергает евгенические вмешательства
в наследственность человека с целью улучшения его природы.
Методы, предлагавшиеся старыми евгениками, были сугубо
селекционными: ограничения на межрасовые браки, иммиграционные
барьеры, даже стерилизация генетически неполноценных людей. На практике
методы евгеники послужили основанием для создания концентрационных
лагерей в фашистской Германии, где подвергались массовому уничтожению
представители неарийских рас. Естественно, что подобная теория и практика
несовместимы с гуманистической моралью общества, в центре внимания
которого находится человек.
Поэтому в настоящее время наибольшее внимание уделяется мерам по
предотвращению рождения детей с наследственной патологией.
Медико-генетическое
консультирование
призвано
избавить
человечество от страданий, связанных с наследственными (генетическими)
заболеваниями. Главные цели медико-генетического консультирования
заключаются в установлении роли генотипа в развитии данного заболевания
и прогнозировании риска иметь больных потомков. Рекомендации, даваемые
в медико-генетических консультациях в отношении заключения брака или
прогноза генетической полноценности потомства, направлены на то, чтобы
они учитывались консультируемыми лицами, которые добровольно
принимают соответствующее решение.
В распоряжении врачей имеется весь арсенал перечисленных выше
методов генетики человека и некоторые специальные методы.
Методы пренатальной диагностики разнообразны: от УЗИ до фетоскопии
(прямом рассматривании плода через специальный зонд).
К собственно генетическим методам относятся:
– хорионбиопсия (на 8-й неделе беременности) – отбор материала из
ворсинок хориона.
– плацентобиопсия (на 12-й неделе) – отбор материала из плаценты.
– амниоцентез (на 15…18-й неделе) – отбор материала из амниотической
жидкости.
– кордоцентез (на 18…22-й неделе) – отбор материала из кровеносных
сосудов пуповины.
Хорионбиопсия и плацентобиопсия позволяют производить наиболее
раннюю диагностику, но риск осложнений достигает 3 %.
Кордоцентез производится слишком поздно, что затрудняет повторные
исследования в случае сомнений.
Поэтому среди методов, позволяющих диагностировать заболевание до
рождения ребенка, ведущее место занимает амниоцентез – получение
амниотической жидкости и клеток плода с помощью прокола плодного
пузыря операции под контролем УЗИ – простейшей, не травмирующей плод
хирургической. Этим методом диагностируют многие хромосомные болезни
и некоторые заболевания, в основе которых лежат генные мутации. Риск
осложнений относительно невелик – примерно 0,2 %.
Вопросы для контроля:
1. Что представляет собой раковая опухоль и в чём её особенности?
2. Что такое канцерогены, какие они бывают?
3. Что даёт медико-генетическое консультирование?