Anisimov_14.10.2013

реклама
Cветовой режим,
старение и рак
В.Н. Анисимов
НИИ онкологии
им. Н.Н. Петрова
aging@mail.ru
14 октября 2013
В. Анисимов
г.
Факторы окружающей среды и старение
МЕЛАТОНИН: ДВА ИСТОЧНИКА – ДВЕ ФУНКЦИИ
I.
Эпифизарный мелатонин
1958 - A. Lerner et al. Isolation of
melatonin, the pineal gland
factor that lightens melanocytes.
J. Amer. Chem. Soc. 81: 6084-6086.
II. Внеэпифизарный мелатонин
1975 - N.T. Raikhlin, I.M. Kvetnoy,
V.N. Tolkachev. Melatonin may be
synthesised in enterochromaffine
cells. Nature 155: 344-345.
Биосинтез мелатонина
PINEAL: 0.5 nM
EXTRAPINEAL: 1-10 µM
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Harderian gland
Retina
Immune system
Intestinal epithelium
Ovary
Testicles
Placenta
Bone marrow
Cerebrospinal fluid
Bile
NAT and HIOMT are expressed in all tissues
СВОЙСТВА МЕЛАТОНИНА
Экстрапинеальный MT:
Эпифизарный MT:
[aMT]tissue: < 1-10 µM
[aMT]serum: < 1 nM
?X
Биологические часы:
поддержание
циркадианых
ритмов
ХРОНОБИОТИК
Антиоксидант + геномные
эффекты: поддержание
митоходриального гомеостаза
ЧАСОВЫЕ ГЕНЫ
НИЗКИЕ ДОЗЫ МЕЛАТОНИНА
антиоксидант/
противовоспалительный
эффект
ВЫСОКИЕ ДОЗЫ МЕЛАТОНИНА
1200
120
900
800
Px
600
300
0
SPx
Px
SPx
0800
400
1200
1600
2000
2400
Time of Day (h)
ENDOCRINE RHYTHMS:
ACTH/cortisol
Thyroid hormones
GH
NON-ENDOCRINE RHYTHMS:
Neurotransmitters
Sleep/wake
Activity/rest
0400
0800
0
Bmax (fmol 3H-FNZ/mg prot. nM)
Bmax (fmol 3H-GABA/mg prot. nM)
Мелатонин – регулятор циркадианных ритмов
Мелатонин и суточная активность
Старение
Увеличение
активности
днём
Зависимая от
мелатонина
синхронизация
нейромедиаторов в
головном мозге
Уменьшение
активности
ночью
-Increases Inhibitory Neurotransmission: GABAA-BNZ
-Decreases Excitatory Neurotransmission: NMDA/Kainate
-Enhances Membrane Hyperpolarization: Na+,K+-ATPase
Митохондрии как мишень действия мелатонина
Возрастная динамика секреции мелатонина
Plasma melatonin (pg/ml)
150
35
45
120
40%
55
65
90
75
60
30
0
08
12
16
20
24
02
04
06
08
80
90
Time of day (h)
150
Melatonin peak (pg/ml)
Males
120
Fem ales
90
60
30
0
10
20
30
40
50
Age (years)
60
70
МЕЛАТОНИН СИНХРОНИЗАТОР
СУТОЧНЫХ И ГОДОВЫХ РИТМОВ
Эпифиз, старение и рак
Угнетают ночной пик мелатонина:
Проживание на Севере
Сменная работа
Jet lag (трансмеридианные перелеты)
Постоянное освещение (свет ночью)
Бессонница
СХЯ
(нокаут часовых генов)
Пинеалэктомия)
Повышают уровень мелатонина:
Гибернация
Темнота днем
Слепота
Мелатонин
Эпиталамин (эпиталон)
Схема нервной регуляции эпифиза:
мишени для воздействия
Пинеалэктомия
X
Постоянное
освещение
Энуклеация
Световая депривация
X
X
X
X
Разрушение СХЯ
Нокаут часовых генов
Jet lag
Бессонница
Гибернация
Симпатэктомия
X
Выживаемость хомячков с мутацией в циркадианном
осцилляторе супрахиазматического ядра
гипоталамуса
Возраст, мес.
Hurd M.W., Ralph M.R., 1998
Мыши с 24-часовым циркадианным жили дольше,
чем мыши с коротким или длинным циклом
Риск рака у летного состава
Рак молочной железы
Стюардессы
Рак предстательной железы
Пилоты
Хронический Jet lag
увеличивает риск рака
Filipski et al., 2009
Влияние хронического Jet lag
на развитие опухолей у мышей
Схема опыта с СJL
Остеосаркома
Glasgow
ДЭНА - гепатомы
Cветовой режим и здоровье
В конце ХХ века в странах ЕС и
США от 15% до 20% всех занятых
на производстве имели сменный
характер работы (работали в
ночную смену)
(Tenkane et al., 1997; Monk, 2000)
Cветовой режим и риск заболеваний
При работе в ночную смену (медсестры, стюардессы, операторы
телефонных станций) повышен риск:
• коронарной болезни сердца - на 51%
Kawachi et al., Circulation, 1995; 92: 3178
• ожирения и метаболического синдрома - на 56%
Karlsson et al., Occup. Environ. Med. 2001; 58:747
• язвенной болезни желудка и 12-п. кишки – в 3.9 раза
Pietroiusti et al., Occup. Environ. Med. 2006; 63:773
• рака груди и рака толстой кишки - на 36%
Schernhammer et al., J.Natl.Cancer Inst., 2001, 2003
Нарушение экспрессии генов PER1, РER2 и PER3 в
95% случаев рака груди у женщин
Сhen S.T. et al., Carcinogenesis, 2005, 26:1241
Световой режим и риск рака
молочной железы у женщин
Особенности образа жизни Риск рака молочной
железы
Бессонница по ночам
1 раз в неделю
1,14 (1,01 – 1,28)
3 раза в неделю
1,4 (1,0 – 2,0)
> 4 раз в неделю
2,3 (1,2 – 4,2)
Яркое освещение в
1,4 (0,8 – 2,6)
спальне
Работа в ночную смену
1,6 (1,0 – 2,5)
Davis et al., 2001
Cмертность от рака молочной
железы у коренного населения
Аляски (эскимосов, индейцев,
алеутов) выросла в 3 раза с 1969 г
по неизвестной причине.
Kelly et al., 2006
N
S
Потребление электроэнергии кВч / чел.
Сancer in Five Continents, vols.VI -IX
Lyon: IARC, 1985 - 2007
Рак шейки матки
Рак молочной железы
N
Частота РМЖ и РТМ
выше на Севере, а
РШМ и РЖ – на Юге
S
N
S
S
Рак тела матки
Рак желудка
N
S
S
Борисенков, Анисимов, 2011
N
Земля ночью из космоса
Риск рака груди и простаты выше в более освещенных
ночью местах.
Kloog et al., 2008, 2009, 2010
Только 40% света
от обычных
светильников
освещает то, что
должны
освещать, 50% загрязняют среду
и 10% - дают
яркий свет
Авария
Обычная ночь
Длина волны и мелатонин
1879 г. – электрическая
лампа Т. Эдисона
Ночной пик мелатонина подавляют:
Монохроматический
голубой свет
(464-484 нМ) 0.4-3.3 люкс
Белый свет < 100 люкс
Влияние световой депривации (слепота, пребывание в темноте)
на спонтанный и индуцированный канцерогенез в эксперименте
Вид
Канцероген Локализация
Авторы
__________________________________________________________________
Крысы ДМБА Молочная железа
Куроласов (1974)
Sanchez-Barcelo et al. (1988)
Blask et al. (1988)
НММ
Анисимов, Жукова (1994)
Бениашвили и др. (1996)
ДЭС
Гипофиз
НЭМ
Почки, нервная система Beniashvili et al. (2001)
ДМГ
Толстая кишка
Спонтанные опухоли
Мыши HER-2/neu Молочная железа
Хомячки ДЭС Почки
Leadem, Burns (1988)
Панченко и др. (2006)
Виноградова и др. (2008, 2009)
Батурин и др. (2004)
Logan et al. (2008)
На всех моделях световая депривация тормозит канцерогенез
Риск рака у первично слепых людей
Тип и локализация опухоли
OR
Авторы
__________________________________________________________________
Рак молочной железы
Все виды рака
0.50
0.52
0.82
0.64
0.43
Hahn (1991)
Pukkala et al. (1999)
Feychting et al. (1998)
Kliukiene et al. (2001)
Flynn-Evans et al. (2009)
0.69
Feychting et al. (1998)
На всех моделях световая депривация тормозит канцерогенез
Механизм внутренних молекулярных часов клетки
RORE
Bmal1
REV-ERBαs
RORs
CLOCK/ BMAL1
NPAS2
E-box
PERs
Per1, Per2, Per3, Cry1, Cry2, Rev-erbα, Rorα
CRYs
P
P
Мутации в генах циркадного
ритма: основные эффекты
Метаболический
транскрипционный
фактор
CK1ε/δ
Per2-/-: уменьшение продолжительности жизни,
преждевременные нарушения
репродуктивной функции,
увеличение частоты опухолей;
Clock/Clock: ожирение, метаболический синдром,
преждевременные нарушения
репродуктивной функции;
Bmal1-/-: уменьшение продолжительности жизни,
увеличение ПОЛ, катаракта, саркопения
Cry1-/-Cry2-/-: не влияет на продолжительность
жизни и развитие опухолей;
Нарушение функции гена Per2 вызывает преждевременное
старение и увеличивает чувствительность мышей
к гамма-радиации
Fu et al., 2002, Cell, 111:41
Продолжительность жизни мышей с
нокаутом генов Per2 и p53
Lee et al., PLoS ONE, 2010
Per2-/-
Wt
Нарушение
экспрессии
генов PER1,
PER2 и PER3
в 95% случаев
рака молочной
железы у
женщин.
Сhen S.T. et al.,
Carcinogenesis,
2005, 26:1241
Угнетение экспрессии часовых
генов в опухолях человека
Ген
Опухоль
Авторы
Per1
Рак молочной железы
Chen et al., 2005;
Gery et al., 2006
Рак легкого
Gery et al., 2006
Рак эндометрия
Yeh et al., 2005
Рак поджелудочной
железы
Pogue-Geile et al.,
2006
Острый миелоидный
лейкоз
Gery et al., 2005
Рак молочной железы
Chen et al., 2005
Рак молочной железы
Chen et al., 2005;
Zhu et al., 2005
Per2
Per3
Экспрессия циркадианных генов в ткани печени
и в опухолях молочной железы у трансгенных
мышей HER-2/neu разного возраста
Cry1
Per1
Per2
Экспрессия часовых генов
меньше в опухоли молочной
железы, чем в печени, и она
снижается с возрастом
Коломейчук и др., БЭБиМ, 2011
Влияние светового режима на
продолжительность жизни и
развитие опухолей у крыс
Крысы
Естественное
освещение
(300 особей)
Постоянное
освещение
(300 особей)
Стандартное
освещение
(300 особей)
Световая
депривация
(100 особей)
контроль
контроль
контроль
мелатонин
мелатонин
мелатонин
эпиталон
эпиталон
эпиталон
контроль
И.А.Виноградова и др., 2006
Влияние светового режима на возрастную динамику
полового созревания и иррегулярных эстральных
циклов у самок крыс
120
100
80
LD
NL
% 60
LL
DD
40
20
дни
52
50
48
46
44
42
40
38
36
34
32
30
0
LL и NL ускоряют
включение*P<0.02
и выключение
цикла у самок крыс
И.А.Виноградова и др., 2006
LD – 12 h. : 12 h. ;
LL – constant illumination;
NL – natural lighting at Petrozavodsk
DD – light deprivation
Метаболический синдром у крыс,
содержащихся при постоянном или
при естественном освещении





Избыток веса и абдоминального жира
гиперхолестеринемия
бета-липопротеинемия
гипергликемия и глюкозурия
избыток С-пептида
преждевременное включение и выключение
репродуктивной функции

увеличение частоты спонтанных опухолей
_____________________________________________

Применение мелатонина и эпиталона предупреждает развитие
метаболического синдрома, старение репродуктивной функции и
возникновение опухолей
Vinogradova, Anisimov, 2009
Влияние светового режима на канцерогенез
молочных желез, индуцированный НММ у крыс
100
90
light:light
light:dark
dark:dark
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
50
100
150
200
250
300
350
Свет ночью промотирует, тогда как темнота
угнетает канцерогенез молочной железы
Anisimov et al., Adv. Pineal Res., 1994
Group
N
Tumor
No of
size,
MAC/
cm
mouse
_________________________________________
LD
30
23 (77%)
1,9
3,3
LL-300 лк
No of
TBM
28
20 (71%)
1,8
5,2*
LL-2500 лк 38
19 (96%)
2,9*
4,8*
LL + MLT
13 (59%)
1,3*
* P < 0.05
22
M
Sal
Sal
ine
Mel
Mel
Влияние постоянного освещения
и мелатонина на развитие
аденокарцином молочной железы у
трансгенных мышей HER-2/neu
bp
1114
900
692
501
404
320
242
190
147
124
3.5*
Anisimov et al., Int. J. Cancer, 2004
Влияние светового режима на канцерогенез толстой
кишки, индуцируемый 1,2-диметилгиразином у крыс
* p<0,05
%
*
PCNA
*
*
Нисходящая кишка
EC
Свет ночью стимулирурует канцерогенез в
кишке, а темнота и мелатонин угнетают его
Панченко А.В. и др.,2006
Влияние мелатонина на индуцируемый
1,2-диметилгидразином канцерогенез толстой
кишки у крыс (Anisimov et al., 1987)
Частота
опухолей
*p<0.05
*
*
*
*
MI
AI
Влияние мелатонина на канцерогенез легких,
индуцируемый уретаном у мышей
аденома
аденокарцинома
МДА
еснушкин Ви др., 2007
Влияние мелатонина на индукцию бенз(а)пиреном сарком у мышей
Веснушкин и др., 2007
Митотический индекс
МДА в сыворотке и опухоли
Влияние мелатонина на канцерогенез кожи,
индуцируемый бенз(а)пиреном у мышей
Митотический индекс
Веснушкин и др., 2007
МДА
Мелатонин, рак и старение
В эксперименте введение
мелатонина тормозит
развитие опухолей:
• молочной железы*
• эндометрия
• шейки матки и влагалища*
• толстой кишки*
• кожи*
• мягких тканей*
• печени
• легких*
* Выполнено в
•
НИИО им.Н.Н.Петрова
Мета-анализ 10 рандомизированных
исследований показал,
что применеМыши-самки
СВА
ние мелатонина снижает риск смерти
в течение 1 года до 0.66 (95% CI = 0.590.73) у больных солидными опухолями.
Mills et al., J.Pineal Res,2005
Если эпифиз уподобить
биологическим часам, то
мелатонин можно уподобить
маятнику, который обеспечивает
ход этих часов и снижение
амплитуды которого приводит
к их остановке.
Мелаксен,3 3мг
мг
Мелаксн,
Влияние мелатонина на продолжительность жизни,
развитие спонтанных опухолей и экспрессию генов в
сердце у самок мышей
СВА
Влияние МЛТ на экспрессию генов:
Всего клонов:
15 247
Эффект мелатонина:
233 (1,53%)
Стимуляция (>2 раз):
164
Угнетение (> 2 раз):
69
SHR
Клеточный цикл
Клеточная пролиферация
Адгезия клеток
Мембранный транспорт
Лейкоз
Митохондриальные гены
Возраст, мес.
Anisimov et al., J. Gerontol. Biol.Med., 2001
Exp. Gerontol., 2003
Мелатонин продлевает жизнь мышей
SAMP8 с ускоренным старением
24 mo.
23 mo.
17 mo.
22 mo.
27 mo.
25-26 mo.
24 mo.
Rodríguez et al. Exptl Gerontol 2007; 43:749
Влияние мелатонина на продолжительность
жизни мышей разных линий
Линия
Balb/c
NZB
C57BL/6J
C3H
CBA
HER-2/neu
NOD
SAMP-8
%
+ 18%
+ 40%
+ 20%
+ 20%
+ 7%
+ 13%
+ 17%
Авторы______________
Pierpaoli & Regelson, 1994
Pierpaoli et al., 2001
Pierpaoli & Maestroni, 1987
Oxenkrug et al., 2001
Anisimov et al., 2001
Anisimov et al., 2002
Conti & Maestroni, 1998
Rodriguez et al., 2007
Взаимоотношения светового режима, мелатонина и рака
C
А: 12 ч. свет/ 12 ч. темнота
В: 24 ч. свет
R.G.Stevens et al., EHP, 2007, 115: 1357
Постоянное освещение: молекулярные механизмы
Снижение продукции мелатонина
Метаболический
синдром
Окислительный стресс
Укорочение теломер
Повреждение теломер
IGF-1
p53, pRb
Клеточное
старение
p53
Репарация
ДНК
Апоптоз
Нестабильность генома
Старение
Рак
Эффекты мелатонина
__________________________________

Нормализация циркадианных ритмов

Антиоксидантный эффект

Нормализация жироуглеводного обмена

Снижение частоты рака

Увеличение продолжительности жизни
Мелаксен, 3 мг
WHO International Agency for Research
on Cancer, Lyon, France
Рабочая группа МАИР пришла
к заключению, что сменная
работа, приводящая к
нарушению циркадианных
ритмов, канцерогенна для
человека (группа 2А).
IARC Monographs, 2010
Environmental Health Perspectives, 2009; Vol. 117, No. 1: p. A20
Эпифиз, старение и рак: выводы
Угнетение ночного пика
мелатонина:
Проживание на Севере
Сменная работа
Jet lag
Постоянное освещение
ЭМП (50-60 Гц)
Бессонница
Нокаут часовых генов
Пинеалэктомия
Преждевременное
старение и развитие
опухолей
Повышение ночного
уровня мелатонина:
Гибернация
Темнота днем
Слепота
Мелатонин
Эпиталамин
Эпиталон
Замедление старения и
предупреждение
развития опухолей
Рекомендации:
Удлините ночь до 9-10 часов. Используйте затеняющие
абажуры в спальне, завесьте окна плотными шторами.
Избегайте даже кратковременного воздействия света ночью.
Выключайте лампы, ТВ, компьютер в спальне, когда спите.
Не смотрите ТВ и не сидите за компьютером перед тем, как
лечь в постель.
Если вы встаете ночью, то обеспечьте освещение в
туалете и ванной тусклым красным светом,
который меньше подавляет мелатонин, чем свет
белый или голубой.
Не принимайте мелатонин без назначения врача.
Всплески уровня мелатонина могут усугубить, а не
устранить циркадианные нарушения ритма.
Участники проекта:
НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург
Забежинский М.А., Попович И.Г., Панченко А.В.,
Семенченко А.В., Тындык М.Л.
Петрозаводский государственный университет
Виноградова И.А., Букалев А.В
Институт биологии Карельского НЦ РАН
Илюха В.А.
Институт физиологии Коми НЦ УрО РАН, Сыктывкар
Борисенков М.Ф.
Tuebingen University,
Bartsch C. & H., Gupta D.
Italian National Institute on Aging. Ancona
Franceschi C.; Provinciali M.
Paris University Petit Salpetrie,
Touitou Y.
Max-Plank Institute for Demographic Research, Rostok
Yashin A.I., Semenchenko A.V.
Скачать