Метаболизм липидов Метаболизм аминокислот
реклама
МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ: ПЕРЕТРАВЛИВАНИЕ ЛИПИДОВ. ТРАНСПОРТНЫЕ ФОРМЫ ЛИПИДОВ. МЕТАБОЛИЗМ БЕЛКОВ ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЛИПИДОВ Энергет ическая роль Компонент ы мембран (структурная роль) предшественники гормонов (стероидов) Сигнальные молекулы (простагландины) Защитная роль Кофакт оры фермент ов (витамин K) Переносчики элект ронов (убихинон) Защищают от перепадов температ ур ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛЫ –ДЕПО ЭНЕРГИИ •Триацилглицеролы (ТГ) и гликоген – две основные формы сохранения энергии ТГ – более эффективное депо энергии тотому что: (1) Они сохраняются в безводной форме (2) Жирные кислот ы более восстановленные чем моносахариды • Жирные кислоты и глицерол – используются как топливо организмом человека. • Жирные кислоты (ЖК) и глицерол для метаболическихних потребностей образуются с триацилглицеролов: (1) пищи (2) сохраненных в адипоцитах •Для обеспечения жирных кислот, как топлива для организма, триацилглицеролы должны быть перетравлены Перетравливание липидов Пищевые липиды: т риацилглицероли (ТАГ) фосфолипиды холест ерол Перетравливание – в тонк.кишечнике. Фермент – панкреатическая липаза Липаза катализирует гидролиз в C1 и C3 положениях ТАГ образуя свободные жирные кислот ы и 2моноацилглицерол Соли желчных кислот необходимя для перетравливания липидов. Синтезируются в печени из холестерола. Таурохолевая и гликохолевая – наиболее распростаненные желчные кислоты. Амфипатические: содержат гидрофильные и гидрофобные части ТАГ - водонерастворимые, а липаза водороастворимая. Перетравливание ТАГ осуществляется на грани липидвода. Скорость перетравливания зависит от площади поверхности липидных капель. Соли жирных кислот - амфипатические, они действуют как детергенты, эмульгируя липидные капли и увеличивая площадь поверхности липидных капель. Соли жирных кислот также активируют липазу. Недостаточное образование солей жирных кислот приводит к ст еат орее. Фосфолипиды перетравливаются фосфолипазами Фосфолипазы синтезируются в поджелужочной железе. Основная фосфолипаза – фосфолипаза A2 (образование лизофосфоглицеридов). Лизофосфоглицериды всасываются в интестинальные клетки, где реэстерифициру ются назад к фосфолипидам. Лизофосфоглицериды могуть действовать как детергенты и поэтому при високой концентрации могут разрушать клеточные мембраны. Лизофосфоглицериды в норме присутствуют в клетках в низких концентрациях. Яды змей содержат фосфолипазу A2 и визывают лизис эритроцитов Холестерол пищи • Большенство холестерола пищи находится в свободном (неэтерифицированном) состоянии • Эфиры холестерола гидролизируются в кишечнике эст еразой • Свободный холестерол солюбилизируется мицелами солей желчных кислот и абсорбируется • После абсорбции в интестинальных клетках холестерол реагирует с ацил-КоА с образованием эфиров холестерола. ВСАСЫВАНИЕ ЛИПИДОВ Всасывание липидов осуществляется пассивной диффузией. 2-моноацилглцеролы, жирные кислоты, лизофосфоглицеролы, свободный холестерол формируют мицеллы с солями желчных кислот. Мицелы мигрируют к микроворсинках и липиды дифундируют в клетки. Соли желчных кислот всасываются активно и транспортируются к печени через портальную вену. Соли желчных кислот могуть циркулировать через кишечник и печень несколько раз на день. ТРАНСПОРТНЫЕ ФОРМЫ ЛИПИДОВ • ТАГ, холестерол и эфиры холестерола нерастворимые в воде и не могут транспортироваться в крови или лимфе в свободном состоянии • Эти липиды объединяются с фосфолипидами и апопротеинами с образованием сферических частичек липопротеинов Структура: Гидрофобное ядро: Гидрофильная поверхность Основные классы липопротеинов 1.Хиломикроны. 2.Липопротеины очень низькой плотности 3. Липопротеины промежуточной плотности (ЛПЩ). 4. Липопротеины низькой плотности 5. Липопротеины високой плотности (ЛВЩ). Хиломикроны • наибольшие липопротеины (180-500 нм ) • синтезируются в ЭР интестинальных клетках • содержат 85 % ТАГ (основная транспортная форма пищевых ТАГ). • апопротеин B-48 (aпо B-48) – основний білковий компонент екзоцитоз Лімфатичні судини Липопротеины очень низкой плотности • образуются в печени • содержат 50 % ТАГ и 22 % холестерола • два апопротеина — aпо B-100 и aпo E • основные транспортные формы ТАГ, которые синтезируются в организме (печени) triacylglycerol cholesteryl esters Apo B Apo E cholesterol phospholipids Липопротины низкой плотности ЛНЩ образуются в крови из ЛПП и в печени из ЛПП (фермент – печеночная липаза) ЛНЩ богаты холестеролом и эфирами холестерола (близко 50 % холестерола) Белковый компонент aпo B-100 ЛНЩ – основной переносчик холестерола (транспортируют холестерол к периферии) Семейная гиперхолестеролемия врожденная болезнь когда рецепторы к ЛНП не синтезируются (мутация) концентрация холестерола в крови значительно увеличивается розвиваетья тяжелый атеросклероз узелки холестерола (ксантомы) образуются в коже и сухожилиях большинство гомозиготных пациентов умирают от инфаркта в детстве atherosclerosis xanthomas Липопротеины высокой плотности образуются в печени и частично в тонком кишечнике содержат большое колличество белка (40 %) Транспортные формы липидов МЕТАБОЛИЗМ ХОЛЕСТЕРОЛА Функции холестерола • предшественник стероидных гормонов (прогестерона, тестостерона, эстрадиола, кортизола) • предшественник солей жёлчных кислот • предшественник витамина D Источники холестерола • диета • Может синтезироваться de novo ( 800 мг/день) - в печени (в основном) - в кишечнике •холестерол доставляется в клетки липопротеинами Синтез холестерола Три стадии синтеза холестерола 1. Синтез изопентенил пирофосфата, 2. Конденсация шести молекул изопентенил пирофосфата с образованием сквалена 3. Циклизация сквалена и образование холестерола Ацетил CoA (C2) изопентенил пирофосфат (C5) сквален (C30) холестерол (C27) A. Стадия 1: Ацетил CoA в изопентенил пирофосфат • Все углероды холестерола происходят из цитозольного ацетил CoA (транспортуется из митохондрий цитратной транспортной системой) • Последовательная конденсация трёх молекул ацетил CoA Две молекулы ацетил CoA конденсируются с образованием ацетоацетил CoA. Фермент – тиолаза. Ацетоацетил CoA реагирует с ацетил CoA и водой с образованием 3-гидрокси-3метилглютарил CoA Фермент: синтаза гидроксиметилглютарил CoA В цитоплазме 3-гидрокси-3-метилглютарил CoA восстанавливается к мевалонату. Фермент: ГMГ-CoA редукт аза В митохондриях 3гидрокси-3метилглютарил CoA расщепляется до ацетил CoA и ацетоацетата. Фермент: ГМГ-CoA лиаза. ГМГ-CoA редуктаза • ГМГ-CoA редуктаза - интегральный мембранный белок в эндоплазматическом ретикулуме • Основная точка регуляции синтеза холестерола • Холестерол-снижая статины (например, ловастатин) ингибируют ГMГ-CoA редуктазу Ловастатин напоминает мевалонат Мевалонат превращается в 3-изопентенил пирофосфат в трёх последовательных реакциях, которые используют ATФ и декарбоксилирование. B.Стадия 2: изопентенил пирофосфат в сквален изопентенил пирофосфат изомеризируется в диметилалил пирофосфат. C. Стадия 3: сквален в холестерол Ланостерол превращается в холестерол РЕГУЛЯЦИЯ БИОСИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРОЛА Регуляторный фермент - 3-гидрокси-3метилглютарил CoA редуктаза. Тетрамерный фермент. НАДФН кофермент Продукты метаболизма холестерола Атеросклероз Хроническое прогрессирующее заболевание, главным проявлением которого является отложение в сосудистых стенках липидных образований (атером), основными биохимическими компонентами которых является холестерол и его эфиры. Поражает большие сосуды. Одна из основных медицинских проблем ХХ и ХХІ ст. Биохимическая основа гиперхолестеролемия Уровень холестерола в плазме крови: (<3 - 7 ммоль/л) В развитии атеросклероза важным является не столько уровень холестерола, сколько его содержание в липопротеинах низкой и высокой плотности, соотношение между этими липопротеинами. Для здоровых людей ЛНП/ЛВП = 2.5-3/1 МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ: КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА Вступление ацетил CoA в цикл Кребса зависит от наличия оксалоацетата. Концентрация оксалоацетата снижается если углеводы не поступают (голодание) или не метаболизируются (диабет). В норме оксалоацетат образуется из пирувата пируваткарбоксилазой (анаплеротическая реакция). Жиры сгорают в пламени углеводов. При голодании или диабете активируется глюконеогенез и оксалоацетат используется в этом пути. Жирные кислоты окисляются, образуя избыток ацетил CoA который превращается в кетоновые тела: b-Гидроксибутират Ацетоацетат Ацетон Кетоновые тела синтезируются в митохондриях печени и экспортируются к различным органам. A. Синтез кетоновых тел Две молекулы ацетил СоА конденсируются с образованием ацетоацетил CoA. Фермент – тиолаза. Ацетоацетил CoA реагирует с ацетил CoA и водой с образованием 3гидрокси-3метилглутарил CoA (HMG-CoA) и CoA. Фермент: HMG-CoA синтаза 3-Гидрокси-3метилглутарил CoA потом расщепляется до ацетил CoA и ацетоацетата. Фермент: HMG-CoA лиаза. 3-Гидроксибутират образуется при восстановлении ацетоацетата 3гидроксибутиратдегидрогеназой. Ацетоацетат спонтанно декарбоксилируется до ацетона. Запах ацетона может быть обнаружен у больного с высоким уровнем ацетоацетата в крови. B. Кетоновые тела - основной вид топлива для некоторых тканей Кетоновые тела дифундируют из митохондрий печени в кровь и транспортируются к периферическим тканям. Кетоновые тела - необходимые молекулы в энергетическом метаболизме. Сердечная мышца и кора надпочечников используют ацетоацетат в большей степени, чем глюкозу при физиологических условиях. Мозг утилизирует ацетоацетат при голодании и диабете. 3-Гидроксибутират окисляется с образованием ацетоацетата и НАДН. 3-hydroxybutyrate dehydrogenase Ацетоацетат активируется перенесением CoA от сукцинил CoA в реакции, которая катализируется специфичной CoA трансферазой. Ацетоацетил CoA расщепляется тиолазой с образованием двух молекул ацетил CoA (вступает в цикл Кребса). CoA трансфераза присутствует во всех тканях кроме печени. Кетоновые тела - водорастворимые , транспортные формы ацетила Пищеварение и всасывание белков. Азотистый баланс Пищеварение белков Пищеварение в желудке Ацетилхолин, гистамин игастрин образуются в ответ на стимуляцию едой Нагромождение ацетилхолина, гистамина и гастрина вызывают освобождение желудочного сока. Муцин – всегда секретируется в желудке HCl - pH 0.8-2.5 (секретируется париетальными клетками) Пепсиноген (зимоген, секретируется основными клеками) Соляная кислота: Cоздаёт оптимальное pH для пепсина Денатурирует белки Убивает большинство бактерий Пепсиноген активируется ферментом пепсином, который присутствует в желудке и НСи. Пепсиноген расщепляется с образованием пепсина и пептидного фрагмента. Пепсин частично перетравливает белки, расщепляя пептидные связи, образованные ароматическими аминокислотами: Phe, Tyr, Trp Перетравливание в Duodenum Стимулированные пищей секрет ин и холецист окинин регулируют секрецию бикарбоната и проферментов трипсиногена, химот рипсиногена, проэлласт азы и прокарбоксипептидазы pancreas в duodenum Бикарбонаты изменяют pH приблизительно к 7 интестинальные клетки секретируют фермент энт еропепт идазу, которая действует на трипсиноген, расщепляя его к трипсину Трипсин превращает химотрипсиноген в химот рипсин, прокарбоксипепт идазу в карбоксипепт идазу и проэлласт азу в элласт азу, и трипсиногена в т рипсин. Трипсин, который расщепляет пептидные связи между основными аминокислотами Lys и Arg Химот рипсин расщепляет связи между ароматическими аминокислотами Phe, Tyr и Trp Карбоксипепт идаза отщепляет по одной аминокислоте с С конца пептидной цепи Аминопепт идаза секретируется в тонком кишечнике и отщепляет по одной аминокислоте с N конца Большинство белков полностью перетравливаются до свободных аминокислот Аминокислоты и иногда короткие олигопептиды абсорбируются вторичным активным транспортом Аминокислоты транспортируются кровью к клеткам организма. Пути поступления и использования аминокислот в тканях Источники аминокислот : 1) всасывание в кишечнике; 2) распад белков; 3) синтез с углеводов и липидов. Использование аминокислот : 1) для синтеза белков; 2) для синтеза азотсодержащих соединений (креатина, пуринов, холина, пиримидинов); 3) источник энергии; 4) для глюконеогенеза. ОБОРОТ БЕЛКОВ Оборот белков — деградация и ресинтез белков Структурные белки – обычные стабильные (белок хрусталика кристаллин живёт на протяжении всей жизни организма) Регуляторные белки – временные (смена колличества этих белков может быстро изменять скорость метаболических процессов) ОБЩИЕ ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА АМИНОКИСЛОТ Пут и использования аминокислот : 1) синтез белков; 2) синтез других азотсодержащих соединений (креатина, пуринов, холина, пиримидина); 3) источник энергии; 4) для глюконеогенеза. Общие пути обмена аминокислот: Дезаминирование Трансаминирование Декарбоксилирование Основное место обмена аминокислот - печень. Дезаминирование аминокислот Дезаминирование – отщепление аминогруппы от аминокислоты с образованием аммиака. Четыре типа дезаминирования: - окислительное - восстановительное - гидролитическое - интрамолекулярное Восстановительное дезаминирование: R-CH(NH2)-COOH + 2H+ R-CH2-COOH + NH3 аминокислота жирная кислота Гидролитическое дезаминирование R-CH(NH2)-COOH + H2O R-CH(OH)-COOH + NH3 аминокислота гидроксикислота Инт рамолекулярное дезаминирование : R-CH(NH2)-COOH R-CH-CH-COOH + NH3 аминокислота ненасыщенная жирная кислота Окислит ельное дезаминирование L-Глут амат дегидрогеназа играет центральную роль в дезаминировании аминокислот В большинстве организмовв глутамат является единственной аминокислотой, которая имеет активную дегидрогеназу Присутствует в цитозоле и митохондриях печени Трансаминирование аминокислот Трансаминирование – перенос аминогруппы от -аминокислот ы к -кет окислот е (обычно к -кет оглут арат у) Ферменты: аминот рансферазы (т рансаминазы). -amino acid -keto acid -keto acid -amino a Существуют разные трансаминазы Наиболее распространённые: аланинаминот рансфераза (АлАТ) аланин + -кетоглутарат пируват + глутамат аспарт ат аминот рансфераза (АсАТ) аспартат + -кетоглутарат оксалоацетат + глутамат Аминот рансферазы переносят -аминогруппы от разных аминокислот на -кетоглутарат с образованием глутамата.Глутамат может быть дезаминированный с образованием NH4+ Аспартат + -кетоглутарат оксалоацетат + глутамат Декарбоксилирование аминокислот Декарбоксилирование – виделение СО2 от аминокислот с образованием аминов. амин Обычно амины имеют високую физиологическую активность (гормоны, нейромедиаторы и др.). Фермент: декарбоксилаза Кофермент – пиридоксальфосфат Декарбоксилирование аминокислот 1. Образование физиологически-активных соединий ГАМК – медиатор нервной системы глутамат гистидин Гама-аминомасляная к-та (ГАМК) гистамин Гистамин – медиатор воспаления, аллергических реакций. 2. Катаболизм аминокислот во время гниения белков Ферменты микроорганизмов (в толстом кишечнике) декарбоксилируют аминокислоты с образованием диаминов. орнитин путресцин лизин кадаверин МЕТАБОЛИЗМ БЕЛКОВ: УТИЛИЗАЦИЯ АММИАКА; ЦИКЛ МОЧЕВИНЫ Основные механизмы обмена азот а были изучены на голубях МЕТАБОЛИЗМ АММИАКА Пути образования аммиака 1. Окислительное дезаминирование аминокислот 2. Дезаминирование физиологически активных аминов и азотистых оснований. 3. Всасывание аммиака из кишечника (деградация белков кишечными микроорганизмами приводит к образованию аммиака). 4. Гидролитическое дезаминирование AMФ в мозге (фермент – аденозин дезаминаза) Аммиак – токсическое соединение для животных и растений (особенно для мозга) Нормальная концентр.: 25-40 моль/л (0.4-0.7 мг/л) Аммиак должен быть удален из организма Высшие животные и люди синтезируют мочевину (экскретируется почками) – уреолитические организмы Птицы, рептилии синтезируют мочевую кислоту Образование мочевины происходит в печени Из периферических тканей азот транспортируется к печени Два пути транспорта азота из периферических тканей (мышц) к печени: 1. Цикл аланина. Глутамат образуется путём трансаминировання Глутамат не дезаминируется в периферических тканях Азот переносится к пирувату с образованием аланина, который освобождается в кровь. Печень захватывает аланин и превращает его назад к пирувату трансаминированием. Глутамат, образованный в печени, дезаминируется и аммиак утилизируется в цикле мочевины. 2. Азот может транспортироваться как глутамин. Глутаминсинтетаза катализирует синтез глутамина из глутамата и NH4+ в ATФзависимой реакции ЦИКЛ МОЧЕВИНЫ Цикл мочевины – циклический путь синтеза мочевины (открыл H.Krebs) Источником атомов азота в молекуле мочевины являются: - аспартат; - NH4+. Атом карбона происходит из CO2. Свободный аммиак соединяется с диоксидом углерода с образованием карбомоилфосфат а Реакция проходит в матриксе митохондрий печени Фермент: карбомоилфосфат синт ет аза (20 % белка митохондриального матрикса) Карбомоилфосфат орнитина отдает карбомоиловую Продукт - цитруллин Энзим: орнит инкарбомоилт рансфераза Реакция протекает в матриксе митохондрий Цитруллин оставляет матрикс и проходит в цитозоль группу В цитозоле цитруллин в реагирует с аспартатом аргининосукцината присутствии ATФ с образованием Фермент: аргининосукцинат синт ет аза Aргининосукцинат расщепляется аргинина и фумарата до свободного Фермент: аргининосукцинат лиаза Фумарат вступает в цикл трикарбоновых кислот Аргинин гидролизируется с образованием мочевины и орнитина Фермент: аргиназа (прсутствует только в печени) Орнитин транспортируется назад в митохондрию чтоб начать следующий цикл Мочевина экскретируется (приблизительно 40 г в сутки) ВРОЖДЁННЫЕ БОЛЕЗНИИ МЕТАБОЛИЗМА АМИНОКИСЛО Алкапт онурия – врождённое нарушение метаболизма тирозина, обусловленное отсутствием гомогент изат оксидазы. гомогентизиновая кислота аккумулируется и экскретируется мочёй приобретает чёрный цвет на воздухе У детей: моча на пелёнкках темнеет У взрослых: потемнение ушей темные пятна на склере и рогивце артриты Болезнь кленового сиропа – расстройства окислительного декарбоксилировання кетокислот, образованых из валина, изолейцина, и лейцина, дефект дегидрогеназы разветвлённых цепей. Уровень аминокислот з разветвлённой цепью и -кетокислот значительно повышается как в крови так и в печени. Моча с запахом кленового сиропа Ранние симптомы: летаргия кетоацидоз потеря сознания, кома и смерть Фенилкет онурия дефицит фенилаланингидроксилазы Фенилаланин превращается в фенилпируват. Нарушение миелинирования нервов Маса мозку ниже нормы. Умственное и физическое отставание. Диагностические критерии: уровень фенилаланина в крови FeCl3 тест пробы ДНК (пренатально)
