Почему: Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October
реклама
Требования регуляторных органов Ян Велинк Доктор наук Всемирная организация здравоохранения Учебный практикум: Подготовка оценщиков по БЭ, Киев, октябрь 2009 года Требования регуляторных органов к исследованиям по БЭ Проект исследования по золотому стандарту: однократная доза, два периода, перекрестное здоровые добровольцы Контрольный (препарат сравнения)/ Анализируемый (генерик) 90% доверительного интервала AUC (площади под кривой) и Cmax (макс. концентрации): 80 – 125% 2| Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Требования регуляторных органов к исследованиям по БЭ Биоэквивалентность: Линейная фармакокинетика Препарат не узкого терапевтического индекса Маловариабельный препарат Решение принимается на основе данных материнского препарата Решение принимается на основе концентрации в плазме Стереохимия – не вопрос 3| Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Требования регуляторных органов к исследованиям по БЭ Особые случаи: Фармакокинетика зависит от дозы или времени Особые рекомендации по питанию Активные метаболиты Про-лекарства Энантиомеры 4| Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Биоэквивалентность – нелинейная фармакокинетика Цель: сравнить результаты работы 2-х рецептур выберите ту дозу, которая имеет наибольшую чувствительность для определения отличий в двух лекарственных средствах 5| Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Биоэквивалентность – нелинейная фармакокинетика Линейная ФК: Площадь под кривой R T R T Доза Контрольный Анализируемый Контрольный Анализируемый 6| Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Биоэквивалентность – нелинейная фармакокинетика Площадь под кривой/Макс. концентрация растут меньше значений, пропорциональных дозе Площадь под кривой исключение: ДОЗА 7| Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 растворимость! Биоэквивалентность – нелинейная фармакокинетика Площадь под кривой/Макс. концентрация растут больше значений, пропорциональных дозе Площадь под кривой ДОЗА 8| Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Биоэквивалентность – лекарства узкого терапевтического индекса Лекарства узкого терапевтического индекса Терапевтический коэффициент 9| Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Биоэквивалентность – лекарства узкого терапевтического индекса Лекарства узкого терапевтического индекса ‘Лекарства критической дозы’ – Малейшие изменения дозы могут вызвать • Серьезный терапевтический сбой • Серьезные побочные явления – Необходимо индивидуальное титрование дозы (Клиническая апробация лекарственного средства) 10 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Биоэквивалентность – лекарства узкого терапевтического индекса Диапазон приемлемости для анализов на биоэквивалентность 90%-й доверительный интервал должен находиться в пределах 0.8-1.25 • AUC-коэффициент площади под кривой • Cmax- коэффициент макскмальной концентрации А в случае с препаратами узкого терапевтического индекса диапазон приемлемости возможно понадобиться сузить (0.9 – 1.11) 11 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Биоэквивалентность – лекарства узкого терапевтического индекса Позиции ЕС В существующем руководстве по БЭ конкретно никак не затрагивается тема лекарств узкого терапевтического индекса (УТИ) Разрешается сужать диапазон приемлемости по БЭ 12 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Биоэквивалентность – высоковариабельные лекарства (ВВЛ) Источники вариаций в исследованиях по биоэквивалентности Неизбежные вариации Контролируемые вариации Разные испытуемые Эффекты переноса Остатки лекарственных Среди испытуемых метаболитов Внутри испытуемых индукция Отличия в рецептурах ингибирование Взаимодейстия испытуемый рецептура Факторы времени Случайная погрешность Время отбора проб Факторы хранения Физиологические факторы Опорожнение кишечника Пищевые жидкости и другие лекарства циркадные изменения 13 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Биоэквивалентность – высоковариабельные лекарства (ВВЛ) Высоко Вариабельные Лекарства Что же такое ВВЛ? Лекарственные средства и готовые препараты ВВЛ Как устанавливается БЭ ВВЛ 14 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Биоэквивалентность – высоковариабельные лекарства (ВВЛ) Что такое ВВЛ? ВВЛ – это такие лекарственные средства, которые демонстрируют высокую вариабельность от случая к случаю: коэффициент изменчивости > 30% Случай 1 15 | Случай 2 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Это не коэффициент изменчивости анализа вариаций! Биоэквивалентность – высоковариабельные лекарства (ВВЛ) Высоковариабельное лекарственное средство Высокая вариабельность вызвана внутренними изменениями в испытуемых, свойственными им изначально, вследствие фармакокинетической реакции активного соединения Высоковариабельная готовая лекарственная форма Высокая вариабельность вызвана внутренними фармакокинетическими изменениями в испытуемых под воздействием рецептуры 16 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Furosemide (ng/ml) ВВЛ лекарственные средства и готовые формы 1200 1000 800 600 400 200 0 0 2 4 time (h) 6 Биоэквивалентность – высоковариабельные лекарства (ВВЛ) Как устанавливается ВВЛ CV=15% Задача: Трудно установить биоэквивалентность при нормальных критериях приемлемости (90 % доверительный интервал) 45% Количество=88 испытуемых 17 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Коэффициент изменчивости CV=30% Биоэквивалентность – высоковариабельные лекарства (ВВЛ) Как устанавливается ВВЛ Увеличить число испытуемых Исследования многократной дозы (в спокойном состоянии) Такие исследования, которые по проекту предусматривают воспроизводимость, чтобы установить вариабельность внутри испытуемых - расширьте створки 80-125 18 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Биоэквивалентность – высоковариабельные лекарства (ВВЛ) Как устанавливается ВВЛ Масштабируем на примере: 0.223 Пределы БЭ, верх, низ EXP wr w0 * w0 это - стандартное отклонение, при котором пределы БЭ можно расширить (пускай устанавливает госорган) * wr это – или остаточное стандартное отклонение (ABE2) либо же стандартное отклонение контрольного препарата (воспроизводимый проект) 19 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 180 160 Sw0=0.20 140 % Sw0=0.25 120 Черный ящик The Black Box 100 125% 80 80% 60 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,45 0,5 Swr 20 | Swr Sw0=0.20 Sw0=0.25 0.30 71.6-139.8 76.5-130.7 0.40 64.0-156.3 70.0-142.9 0.50 57.2-174.7 64.0-156.3 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Биоэквивалентность – метаболиты Биоэквивалентность на основе метаболитов Почему: Материнский препарат = про-лекарство Аналитические трудности – – 21 | слишком малая концентрация нестабильность в среде Материнский препарат с коротким периодом полувыведения Вклад метаболита в работу Фармакокинетика – нелинейна (материнский + метаболит) Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Биоэквивалентность – метаболиты Метаболизм, ограниченный скоростью формирования Метаболизм, ограниченный скоростью выведения FORMATION RATE-LIMITED METABOLISM (IV) (FRL) 100.0 Концентрация CONC (ng/mL) CONC (ng/mL) 100 ELIMINATION RATE-LIMITED METABOLISM (IV) (ERL) 10 1 0,1 0,01 10.0 1.0 0.1 0 5 10 15 TIME (HR) Parent drug Материнский препарат 22 | Концентрация 20 25 30 Время (часах) Metabolite 0 5 10 15 TIME (HR) Parent drug Метаболит Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Материнский препарат 20 25 30 Время (часах) Metabolite Метаболит Биоэквивалентность – метаболиты Дальнейшие рассуждения(1): Данные по метаболитам можно использовать лишь в том случае, если Заявитель предоставит убедительные, реальные аргументы недостоверности измерений материнского соединения. Максимальная концентрация метаболитов менее чувствительна к отличиям в скорости всасывания, чем максимальная концентрация материнского препарата. Когда считается, что скорость всасывания несет какое-то важное клиническое значение, то биоэквивалентность должна будет по возможности быть определена по максимальной концентрации в материнском соединении, и, если понадобится, то в большей дозе. 23 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Биоэквивалентность – метаболиты Дальнейшие рассуждения(2): Метаболиты сильнее отражают формирование, распределение и выведение метаболитов. Биоэквивалентность основывается на подходах по доверительному интервалу. Измерение инертных метаболитов очень редко можно обосновать. При использовании данных по метаболитам взамен концентраций материнского препарата заявителю придется представить данные в поддержку точки зрения, что экспозиция материнского препарата будет отражать дозу экспозиции метаболита. 24 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Биоэквивалентность – метаболиты Пример: метаболит: 90% доверительного интервала площади под кривой и максимальной концентрации в пределах 80 – 125% но материнского препарата..! 25 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Регуляторные требования к исследованиям по БЭ Временная кривая концентрации в плазме Немедленное\замедленное высвобождение Временная кривая концентрации в плазме Замедленное высвобождение Временная кривая концентрации в плазме Высвобождение с задержкой Plasma Conc.-Time curve immediate/prolonged release Plasma Conc.-Time curve prolonged release Plasma Conc.-Time curve delayed release 120 120 100 100 100 80 60 40 20 0 Plasma Conc. mg/L 120 Plasma Conc. mg/L Plasma Conc. mg/L Пероральные лекарственные формы измененного высвобождения (ИВ) : 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 Time (h) 26 | 50 60 70 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 Time (h) Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 50 60 70 0 10 20 30 40 Time (h) 50 60 70 Регуляторные требования к исследованиям по БЭ Лекарственные формы измененного высвобождения рецептуры из нескольких соединений рецептуры ЕС рецептуры с одним соединением 27 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Регуляторные требования к исследованиям по БЭ Пероральные лекарственные формы измененного высвобождения (ИВ) : Заявленные исследования по БЭ по рецептурам, покрытым энтеросолюбильной оболочкой: однократная доза, два периода, перенос, натощак 90% доверительного интервала площади под кривой и максимальной концентрации: 80 – 125% однократная доза, два периода, перенос, после еды 90% доверительного интервала площади под кривой и максимальной концентрации: 80 – 125% или статистически не существенные отличия 28 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 pH! Регуляторные требования к исследованиям по БЭ Рецептуры EC рецептуры из нескольких соединений: Исследования биоэквивалентности натощак и после еды как правило без проблем Результаты исследования по биоэквивалентности, полученные в био-исследовании по одной дозе и более, основываются на данных по пропорциональности дозы и на данных по растворению. 29 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Регуляторные требования к исследованиям по БЭ Рецептуры EC рецептуры с одним соединением : Больше всего проблем с исследованием после еды! Результаты исследования по биоэквивалентности, полученные в био-исследовании по одной дозе и более, основываются на данных по растворению и на данных пропорциональности, но это не касается покрытий с энтеросолюбильной облочкой!! 30 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Регуляторные требования к исследованиям по БЭ Рецептуры EC рецептуры с одним соединением : 3000 04.210.8 2500 treatment=T 2000 1500 1000 500 0 0 Время после дозировании в первый день ( в часах) 31 | 1 2 3 4 5 6 7 Time after dosing on Day 1 (hr) Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 8 9 10 Регуляторные требования к исследованиям по БЭ Рецептуры EC рецептуры с одним соединением : Время после дозировании в первый день ( в часах) 32 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Регуляторные требования к исследованиям по БЭ Пероральные лекарственные формы измененного высвобождения (ИВ) : Заявленные исследования БЭ по рецептурам с контролируемым высвобождением: однократная доза, два периода перенос, натощак 90% доверительного интервала площади под кривой и максимальной концентрации: 80 – 125% многократная доза, два периода, перенос, натощак 90% доверительного интервала площади под кривой и максимальной концентрации: 80 – 125% Cmin и колебания между мин. и макс. концентрацией препарата в равновесном состоянии ! - В спокойном состоянии - EС, а не FDA 33 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 однократная доза, два периода перенос, натощак 90% доверительного интервала площади под кривой и максимальной концентрации: 80 – 125% - Сброс дозы - Руководство FDA (Как воздействует пища на БЭ и исследования по БЭ после еды; Центр оценки и исследований биопрепаратов, декабрь 2002 года) Регуляторные требования к исследованиям по БЭ Cmax,ss Максимальная концентрация AUCss Площадь под кривой Минимальная концентрация Cmin,ss Время Колебания между мин. и макс. концентрациями в равновесном состоянии PTF Время Время 34 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Регуляторные требования к исследованиям по БЭ Пероральные формы измененного высвобождения: Если препарат имеет отношение к нескольким разным дозам : Рецептуры с одним соединением : – Исследование единичной дозы натощак по каждой дозе – От исследования с несколькими дозами можно отказаться по меньшим дозам Рецептуры с несколькими соединениями : – От исследований единичной и многократной дозы можно отказываться по меньшим дозам в случае с одинаковыми гранулами или пеллетами Исследования по растворению ин витро 35 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 Регуляторные требования к исследованиям по БЭ По препаратам с комбинацией фиксированных доз … сопоставление ин виво и соответствующее сочетание с препаратом сравнения (либо другие препараты сравнения в конкретных случаях) общие критерии анализов применимы ко всем активным веществам критерии биоэквивалентности применимы ко всем активным соединениям 36 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009 90% доверительного интервала площади под кривой и максимальной концентрации: 80 – 125% Конец 37 | Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
