9. Механизмы реакций алифатического нуклеофильного замещения SN1 и SN2 9.1. Ионные пары и влияние растворителя 9.2. Карбокатионы и их перегруппировки 9.3. Нуклеофильность 9.4. Уходящие группы (нуклеофуги) 9.5. Стереохимия влияние пространственных факторов и соседних групп 9.6. Амбидентные нуклеофилы 9.1. Ионные пары и влияние растворителя Общая схема процесса ионизации и диссоциации субстрата в растворителях ионизация тесная ионная пара диссоциация сольватноразделенная ионная пара (рыхлая) диссоцииированные ионы обращение конфигурации обращение конфигурации, сохранение конфигурации рацемизация Goering, H.L.; Levy, J.F. J.Am.Chem.Soc., 1964, 86, 120 80%-ный водный ацетон через тесную ионную пару через рыхлую ионную пару Оптически активный рацемат При 100оС k/krac = 2.3. Добавки постороннего нуклеофила N3- не влияют на k, но снижают krac. Влияние увеличения полярности растворителей на скорости SN реакций Механизм Реагенты Переходное состояние Изменение заряда в переходном состоянии Изменение скорости с возрастанием полярности а) SN1 R-X Rd+……Xd- Разделение зарядов увеличение б) SN1 R-X+ Rd+……Xd+ Распределение заряда в большем объеме уменьшение в) SN2 Y: + R-X Y d-…….R…..X d- Разделение зарядов увеличение г) SN2 Y:- + R-X Y d-…….R…..X d- Распределение заряда в большем объеме уменьшение д) SN2 Y: + R-X+ Y d+…….R…..X d+ Распределение заряда в большем объеме уменьшение е) SN2 Y:- + R-X+ Y d-…….R…..X d+ Нейтрализация зарядов уменьшение 9.2. Карбокатионы и их перегруппировки Количественная мера устойчивости pKR+ R+ + H2O ROH + H+ pKR+ = log ([R+]/[ROH]) + HR (карбокатион и спирт присутствуют в равных концентрациях) (метод анализа – ЭС) HR – функция кислотности среды. В разбавленных водных растворах HR ~ рН. Содержание H2SO4, % HR Содержание H2SO4, % HR 1 0.92 70 -11.52 5 -0.07 80 -16.72 10 -0.72 92 -17.24 25 -2.55 94 -17.78 50 -6.60 96 -18.45 98 -19.64 Карбокатион pKR+ Триарилметильные Карбокатион pKR+ Диарилметильные Ph3C+ -6.63 Ph2CH+ -13.3 (4-MeC6H4)3C+ -3.56 (4-MeC6H4)2CH+ -10.4 4-метокситрифенилметан -3.40 (4-MeOC6H4)2CH+ -5.71 4,4'-диметокситрифенилметан -1.24 2,2',4.4',6.6'-гексаметилдифенилметан -6.6 (4-MeOC6H4)3C+ +0.82 (4-ClC6H4)2CH+ -13.96 (4-ClC6H4)3C+ -7.74 Другие 4-нитротрифенилметан -9.15 трициклопропилметильный -2.2 (4-NO2C6H4)3C+ -16.27 трифенилциклопропенильный +3.1 (4-NH2C6H4)3C+ +9.06 тропилиевый (циклогептатриенильный) +4.7 Существуют линейные зависимости между pKR+ и константами скоростей SN1 реакций Для алкильных карбокатионов методы через определение величин pKR+ не подходят Наилучший метод наблюдения алкильных катионов – суперкислотные среды, ЯМР и низкие температуры Установлено, что третичные карбокатионы на ~ 10-15 ккал/моль стабильней вторичных Перегруппировки 1,2-гидридный сдвиг (аналогично алкильный сдвиг) 1,2-гидридный сдвиг пентокоординационный углерод трансаннулярный гидридный сдвиг 9.3. Нуклеофильность Количественная оценка нуклеофильности N+ = lg k – lgk0 (Ritchi, P.O.I., Virtanen, J.Am.Chem.Soc., 1972, 94,4966) N+ - параметр нуклеофильности; lg k – константа скорости реакции CH3Br или CH3I, или катионов (Ph3C+, ArN2+, тропилиевый катион и др.) с определенным нуклеофилом в данном растворителе; lgk0 – константа скорости реакции того же субстрата в стандартной системе анион-растворитель (например HO- в H2O). Параметр N+ является собственной характеристикой системы нуклеофилрастворитель. Результаты похожи на боле старое уравнение Свена-Скотта (1953) Параметры нуклеофильности различных систем № Нуклеофил (растворитель) N+ № Нуклеофил (растворитель) N+ 1 H2O (H2O) 0.73 11 H2N-NH2 (DMS) 8.17 2 NH3 (H2O) 3.89 12 HOO- (H2O) 8.52 3 CN- (H2O) 4.12 13 CN- (DMS) 8.64 4 HO- (H2O) 4.75 14 N3- (MeOH) 8.78 5 HONH2 (H2O) 5.05 15 HOCH2CH2S- (H2O) 8.87 6 H2N-NH2 (H2O) 6.01 16 PhS- (H2O) 9.10 7 H2N-NH2 (MeOH) 6.89 17 CN- (ДМФА) 9.44 8 BH4- (H2O) 6.95 18 PhS- (MeOH) 10.41 9 MeO- (MeOH) 7.51 19 HOCH2CH2S- (DMS) 12.71 10 N3- (H2O) 7.54 Уравнение Майра (Mayr, H.; Platz, M. Angew.Chem.Int.Ed., 1994, 33,938) lg k = s(N + E). k - константа скорости 2-го порядка при 20оС реакции нуклеофилов с серией Ar2CH+ с различными параметрами электрофильности (Е) (Е = 0 для 4,4’-диметоксидифенилметильного катиона); s - фактор чувствительности E ~ 1.241 lg kw – 5.8; kw – конст. псевдопервого порядка для реакции Ar2CH+ с H2O при 20оС. Объединенное уравнение Майра (Phan, T.B.; Breugst,M.; Mayr, H. Angew.Chem. Int.Ed., 2006, 45,3869) lg k = sEsN(N + E); sE – параметр чувствительности электрофила; sN – параметр чувствительности нуклеофила. При sE = 1 (для карбокатионов) это ур-е эквивалентно оргигинальному уравнению Майра; при sE = 0.6 (для nнуклеофилов). При sE = 1 и sN = 0.6 получается lg k = 0.6N + 0.6E, что эквивалентно ур-ю Ритчи. Самая широкая сводка значений нуклеофильности и электрофильности есть в базе данных Майра (http://www.cup.uni-muenchen.de/oc/mayr/reaktionsdatenbank/) Закономерности изменения силы нуклеофила (нуклеофильности) 1. Заряд – отрицательно заряженные частицы более сильные нуклеофилы, чем сходные по строению нейтральные молекулы (OH- > H2O, NH2- > NH3) 2. Для нуклеофилов, атакующие атомы которых находятся в одном периоде периодической системы, изменения нуклеофильности примерно совпадают с изменением основности (NH2- > RO- > OH- > R2NH > ArO- > NH3 > пиридин > F- > H2O > ClO4-; R3C- > R2N- > RO- > F-) 3. В группах периодической таблицы нуклеофильность возрастает сверху вниз I- > Br> Cl- > F- в протонных растворителях, хотя основность в том же ряду падает. В апротонных биполярных растворителях нуклеофильность падает в обратном ряду ряду: Cl- > Br- > I-. В газовой фазе порядок сходный: HO- > F- ~ MeO- > MeS- >> Cl- > CN- > Br-. Объяснения. Сольватация Электроотрицательность Поляризуемость и принцип ЖМКО 4. «a-эффект» : Нуклеофильность выше, если у нуклеофильного центра есть атомы с р-электронами: HOO- > HO-, NH2NH2 > RNH2 Нуклеофильность некоторых распространенных реагентов № Нуклеофил N № Нуклеофил (растворитель) N 1 H2O 0.0 11 Пиридин 3.6 2 NO3- 1.0 12 N3- 4.0 3 F- 2.0 13 HO- 4.2 4 Cl- 2.7 14 PhNH2 4.5 5 AcO- 2.7 15 I- 5.0 6 PhO- 3.5 16 CN- 5.1 7 Br- 3.5 17 HS- 5.1 Нуклеофильность солей можно увеличить используя краун-эфиры, криптанды, ПЭГ и т.п. агенты, связывающие катионы. «Голые» нуклеофилы наиболее активны CH3Br + HO- (газ фаза) CH3OH + Brk = 1.0x10-9 cm3/mol CH3Br + HO- (H2O) CH3OH + Brk solv = 2.3x10-25 cm3/mol Наиболее сильно нуклеофилы сольватируются в протонных растворителях за счет Н-связей, поэтому реакции SN2 типа обычно идут быстрее в полярных апротонных растворителях Влияние структурных факторов на нуклеофильность. Me3CO- более сильное основание, чем MeO- или EtO-, но значительно более слабый нуклеофил из-за стерических препятствий атаки субстрата 9.4. Уходящие группы (нуклеофуги) Уходящая группа отщепляется тем легче, чем стабильней она как свободная молекула или ион. Обычно это находится в обратной зависимости от основности, поэтому наилучшие уходящие группы – это самые слабые основания. HO- и RO- не могут отщепляться самостоятельно, но хорошо уходят в форме H2O и ROH (становятся нуклеофугами) после протонирования спиртов и эфиров. Такие реакции классифицируют как SN1cA или SN2cA (cA – сопряженная кислота conjigate acid, иногда сокращают до А1 и А2). Хорошие уходящие группы (нуклеофуги): N2, O3ClO-, TsO-, FSO3-, CH3SO2O(MsO), CF3SO2O- (TfO) Как сделать плохие уходящие группы NH2, NHR хорошими нуклеофугами ? R-NH2 + TsCl R-NH2 + HONO RNTs2 R-N2+ Katrizky, A. 1983 9.5. Стереохимия, влияние пространственных факторов и соседних групп Средние относительные значения скорости реакции R-X по механизму SN2 k отн. R R k отн. Метил 30 Изобутил 0.03 Этил 1 Неопентил 10-5 н-пропил 0.4 Аллил 40 н-бутил 0.4 Бензил 120 Изопропил 0.025 Аллильная и бензильная группы ускоряют SN2 реакции за счет дополнительной стабилизации переходных состояний через «сопряжение»: На практике очень часто реальные стереохимические результаты SN1 и особенно SN2 реакций отличаются от идеальной рацемизации и обращения конфигурации 15% обращение 65% обращение 33% обращение Объяснение: участие различных ионных пар (см. 9.1) и обратимая рацемизация субстратов и (или) продуктов 38% сохранение конфигурации 38% сохранение конфигурации (1) k отн сольволиза 1 (2) (3) 10 -6 10-14 Атака с «тыла» SN2 для соед. (2) и (3) невозможна по стерическим причинам, а карбокатионы из них не могут быть плоскими и потому неусточивы (высокая свободная энергия) Как правило, электроноакцепторные группы в b-положении к уходящей группе замедляют SN2 реакции. Исключением являются b-карбонильные группы в RCOCH2X и нитрильная группа в NCCH2X, которые сильно ускоряют эти реакции Влияние заместителей R на скорость SN2 реакций RCH2Cl + I- RCH2I + Clk отн. R k отн. R CH3CH2CH2- 1 PhCO- 3.2*104 PhSO2- 0.25 NC- 3*103 CH3CO- 3.5*104 EtOCO- 1.7*103 Сходное ускорение наблюдается и для R2NCH2CH2Cl (анхимерное содействие) Механизм SNi реакций Обращение конфигурации ионная пара 9.6. Амбидентные нуклеофилы Региоспецифичная реакция Правила, позволяющие иногда предсказать направление атаки амбидентными нуклеофилами 1. Если образование продукта R-X + Nu: R-Nu + X: контролируется термодинамикой, то это соответствует обычно атаке атома с большей основностью: C > N > O > S. Однако большинство SN реакций контролируется кинетикой. 2. Применение принципа ЖМКО: более электроотрицательный атом амбидентного нуклеофила – более «жесткое основание». SN1 реакции проходят через образование карбокатионов R3C+, а SN2 нейтральных субстратов R3C-X. R3C+ сравнительно с R3C-X более «жесткая кислота». Поэтому в SN1 процессах амбидентный нуклеофил будет преимущественно реагировать по «жесткому», наиболее электроотрицательному атому, а в SN2 - по более «мягкому». Следовательно, переход реакций от условий SN1 к SN2 должен способствовать атаке атома С в CN-, атома N в NO2-, атома С в еноляте C=C-O- и Ph-O-. 3. Ag+ в отличие от Na+, K+ сильнее связывает галогены в алкилгалогенидах, повышает их нуклеофугность и, следовательно, сдвигает реакции в SN1 направлении. Поэтому преимущественно: R-Hal + AgCN R-NC R-Hal + NaCN RCN 4. В протонных растворителях степень сольватации более электроотрицательного атома сильнее, чем менее электроотрицательного (O > N > C) (взаимодействие жесткий-жесткий). В полярных апротонных растворителях более электроотрицательная часть нуклеофила свободней как от взаимодействия с растворителем, так и с катионом. Поэтому возрастает роль атаки более электроотрицательным атомом