СИСТЕМА CHK1 – PH3-THR11 КАК МАРКЕР

СИСТЕМА CHK1 – PH3-THR11 КАК МАРКЕР ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ
СИНДРОМОВ ЧЕЛОВЕКА
Ройба Е.А.1, Шинья Матсуура2, Татсуо Миямото2
Оренбургский Государственный Университет, г. Оренбург
Институт радиационной биологии и медицины, департамент генной инженерии и клеточной биологии, г. Хиросима
1
2
В клетках эукариот, повреждение ДНК индуцирует глобальные изменения
в экспрессии генов. Это приводит к реализации комплекса сложных событий
внутри клеток, включающих: арест клеточного цикла, а также процессы
апоптоза и репарации ДНК. На сегодняшний день известно, что 90% поврежденных ДНК-транскриптов демонстрируют характерный дефолдинг на 3’концах, приводящего к подавлению экспрессии генных сегментов и кластеров.
Вместе с тем, если активация транскрипции генов хорошо описана в контексте
последовательностей конкретных ДНК-связывающих активаторов, то транскрипционные механизмы репрессии генов в значительной степени остаются до
сих пор малоизученными.
Общий принцип регулирования активности ДНК-полимеразы II заключается в целевой ковалентной модификации амино-терминальных участков гистоновых белков, связанных с ТАТА-боксами промоторов генов. Считается, что
конкретная регуляция экспрессии достигается путем ацетилирования К9 и К14,
а также фосфорилирования S10 участков гистона Н3 [1]. Последние исследования расширили данный список: процессы митотического обогащения хромосом
на центромерах коррелируют со степенью фосфорилирования Т11 пептидных
участков. Было высказано предположение, что Т11, в дополнение к S10 фосфорилированию, играет важную роль в регуляции транскрипции внутриклеточных
сигнальных путей [2].
Сигнал о повреждении ДНК воспринимается семейством АТR или ATM
фосфатидилинозитол-связанных протеинкиназ (PIKKs) и трансдуцируется на
широкий спектр взаимосвязанных сигнальных пептидов, включающих Chk1 и
Chk2 контрольно-пропускные пункты. В течение всего клеточного цикла, фосфорилирование H3-T11 в естественных условиях является зависимым от внутриклеточной локализации Chk1-киназ. После повреждения ДНК, Chk1 подвергается быстрой диссоциации от хроматина и сопутствует снижению степени
H3-T11 фосфорилирования. Данные процессы опосредуют снижение связывания гистонов с ацетилтрансферазой GCN5 на циклин В1 и cdk1 промоторах и
снижение H3-K9 ацетилирования [3]. Это может являться ключом к пониманию
того, каким образом транскрипционное подавление различных генов может
быть напрямую связано с прогрессией клеточного цикла и репрессией транскрипции после повреждения ДНК.
В данной работе исследована степень активности ключевых компонентов
внутриклеточных сигнальных путей раковых клеток (линии HeLa, ATR, ATM,
PCNT) по сравнению с нормальными клеточными линиями (SM и KM) и пред-
ложен молекулярный механизм, объясняющий причины развития синдромов
типа MOPD II, связанных с хромосомными аномалиями (атаксия телеангиэктазия и Rad3-связанная телеангиэктазия человека), а также обсуждается вопрос
применимости данного механизма для объяснения процессов, связанных с генетической нестабильностью, возникающей вследствие комплексов перецентрина
PCNT и микроцефалина MCPH1 от центросом митотического аппарата эукариотической клетки.
[1] Mechanisms and pathways of growth failure in primordial dwarfism Anna Klingseisen and Andrew P.
Jackson. 2011.
[2] Screen for DNA-damage-responsive histone modifications identifies H3K9Ac and H3K56Ac in human
cells. Tjeertes J et al. 2009.
[3] Human DNA damage response and repair deficiency syndromes: Linking genomic instability and cell
cycle checkpoint proficiency. Claudia Kerzendorfer et.al. 2009.
.