Лаборатория drug-design`а Летней Школы по Молекулярной и

реклама
Лаборатория drug-design’а
Летней Школы по Молекулярной и Теоретической Биологии - 2012
Резюме
Цель проекта - дать школьникам представление о современных рациональных
подходах к созданию лекарственных препаратов. Предполагалось, что в
лаборатории будут обсуждены и пройдены теоретические этапы разработки
лекарства - на примере подбора (моделирования) низкомолекулярных веществ,
регулирующих активность конкретных терапевтически актуальных белковмишеней.
Старшими сотрудниками лаборатории были Пётр Власов (CRG, Барселона,
Испания) и Полина Шичкова (МФТИ, Москва). Младшими сотрудниками
лаборатории стало девять школьников. Как показал опыт последующей работы,
для сугубо теоретического проекта такое соотношение старших и младших
вполне нормально.
Некоторым дополнительным экспериментом стало участие в работе лаборатории
ещё двух школьников из Пущино – формально не проходящих возрастной барьер
участия в Школе. Они вполне нормально вписались в общий лабораторный
процесс – но в будущем, видимо, лучше формировать состав участников всех
лабораторий при равных условиях для всех, и не делать исключений по
географическому признаку.
Образовательный процесс
Весьма успешным показался опыт ведения совместных теоретических лекций с
другой лабораторией - «Моделирования белков», руководимой Дмитрием
Иванковым (тоже теоретической). Заранее предполагалось, что понимание физики
белковых молекул, их взаимодействий друг с другом и с малыми лигандами, и
моделирование подобных процессов требует некоторого единого базиса знаний.
Потому две наши лаборатории объединили теоретические профильные курсы, с
поочерёдным чтением соответствующих лекций старшими сотрудниками для
объединённой аудитории младших сотрудников. Хочется надеяться, что этот
эксперимент сказался положительно на качестве «усвоения материала». Вот
главные темы, которые были освещены в теоретических лекциях:
 общие принципы структурной организации белков. Физика сворачивания
белка,
 разнообразие структур и функций белков. Регуляция этого разнообразия
на генетическом уровне,
 предсказание структур и функций белков,
 меж-белковые и белок-лигандные взаимодействия. Моделирование этих
взаимодействий
Мы старались дополнять основной материал лекций некоторыми актуальными
темами молекулярной биологии и генетики «вообще» - например, было
рассказано о сплайсинге и РНК-интерференции.
Исследовательский процесс
Коллективом лаборатории были выбраны и изучены несколько актуальных
белков-мишеней, лиганды которых могли бы стать прототипами терапевтически
важных веществ. Работа в лаборатории состояла из нескольких блоков:
 анализ структур и функций белков-мишеней
 создание большой выборки веществ-кандидатов,
 моделирование их заимодействий с белками-мишенями
 выбор наиболее перспективных веществ – потенциальных лигандов.
Важно, что белки были выбраны после консультаций со старшими коллегами по
Школе, специалистами в соответствующих областях (Кондрашовым, Иванковым
и Катанаевым), и соответствовали реальным актуальным задачам молекулярной
биологии. Один набор мишеней относился к процессам развития
нейродегенеративных заболеваний, другой - к регуляции жизненного цикла
опухолевых клеток (Рис. 1). Заранее предполагалось, что - в случае получения
перспективых теоретических результатов - возможно экспериментальное
тестирование наиболее интересных веществ.
Рис.1. Структура комплекса белков xWNT-8 и Frizzled, играющих важную роль в
развитии опухолевых клеток - и являвшихся «мишенями» для подбора лигандов.
Итогом работы лаборатории стало несколько «рубежей», взятых младшими
сотрудниками:
 каждый из них получил опыт работы с полноценным современным
пакетом моделирования белок-лигандных взаимодействий,
 дополнительный опыт был получен в использовании разнообразных
Интернет-ресурсов современной биологии – от публикационных ресурсов
до баз данных по структурам белков, малых молекул и лекарств,
 на примерах нескольких актуальных белковых мишеней, c помощью
компьютерного моделирования были подобраны низкомолекулярные
вещества – потенциальные лиганды этих белков (Рис. 2).
Рис.2. Результаты моделирования размещения вещества Sorafenib в сайтах белков
xWNT-8 и Frizzled (показано несколько возможных позиции вещества).
Продолжение проекта
Уже после окончания Школы, проект продолжает своё развитие. Участники
проекта нацелены на получение полноценных научных результатов и выпуск
публикаций:
 для набора лигандов – потенциальных регуляторов каскада WNT в
опухолевых
клетках
(показавших
наилучшие
результаты
в
моделировании),
благодаря
Владимиру
Катанаеву
начато
экспериментальное тестирование. Из нескольких протестированных
веществ одно уже показало активность. Потому принято решение о
продолжении тестирования и закупке ещё нескольких веществ –
потенциальных лигандов,
 Полина Шичкова выступила с докладом по проекту на конкурсе научноисследовательских работ студентов и аспирантов 55-й научной
конференции МФТИ - и заняла второе место.
Скачать