Концепция «Опухоль и организм» в постгеномной эре
реклама
ZU_2010_Onko_5.qxd 13.12.2010 18:25 Page 10 ОНКОЛОГІЯ • ЛЕКЦІЯ В.Ф. Чехун, академик НАН Украины, д.м.н., профессор, директор Института экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, г. Киев Концепция «Опухоль и организм» в постгеномной эре роблема взаимоотношения опухоли и организма в течение многих столетий приковывала к себе пристальное внимание лучших представителей античной медицины с их удивительной врачебной интуицией; мыслителей эпохи романтизма с присущей им широтой эрудиции, виртуозными методами исследований и смелостью научных обобщений; их многочисленных последователей новейших времен. П В ХХ ст. были осуществлены первые попытки систе матизировать многовековой опыт в изучении этого во проса. Как еще в 1937 г. отмечал Р.Е. Кавецкий, в основе канцерогенеза лежат два взаимосвязанных процесса: местное образование опухолевого зачатка и опухолевая диспозиция – общие изменения в организме, обуслов ливающие возможность превращения первичного очага в развивающуюся опухолевую болезнь [1, 2]. О наличии в организме защитных механизмов, пре пятствующих развитию злокачественного процесса, сви детельствовали результаты исследований Earle (1943), А.Д. Тимофеевского (1947) и других авторов [3, 4]. В ра боте «Стероидные гормоны и рак» Lipschutr (1950) отме чал, что организму свойственна «противоопухолевая за щита», и только ее отсутствие способствует развитию нео плазмы [5]. Приводя результаты наблюдений Юинга, Стюарта и других исследователей, Е. Каудри (1958) до пускал возможность дифференцировки раковой клетки, а в редких случаях – полной регрессии неоплазмы, вы зываемой физиологическими механизмами [6]. Вопросы взаимодействия опухоли и организма, про тивоопухолевой защиты впервые широко обсуждались на VIII Международном противораковом конгрессе (г. Москва, 1962) под председательством Р.Е. Кавецкого и были обобщены в его монографиях «Опухоль и орга низм» (1962) и «Взаимодействие организма и опухоли» (1977) [7, 8]. К настоящему времени накоплены новые данные фундаментальных исследований, свидетельст вующие о многогранности и разнообразии механизмов канцеро и антиканцерогенеза, которые реализуются на всех уровнях организации биологической системы. Однако, несмотря на открытие новых молекулярно биологических маркеров опухолевого роста и выявление потенциальных мишеней терапии, существенно при близить решение проблемы пока не удается. Складыва ется парадоксальная ситуация, когда ускорение по знания основ биологии опухолевой клетки отодвигает горизонты, за которыми находится ключ к решению за дачи. Подобная ситуация обусловлена возрастающей ав тономностью онкологовэкспериментаторов и клини цистов. Избыточное секвенирование сложнейшей ме дикобиологической проблемы привело к подмене кате горийных понятий целостного и частного как о единой регуляторной системе, формирующей взаимоотноше ние опухоли и организма. Казалось бы, уже давно ото шли в историю представления об автономности роста опухоли. Считается аксиомой, что взаимодействие опу холи и организма играет важную роль в развитии ново образования и опухолевого прогрессирования. Пока же существующая тактика лечения и ее результаты остают ся прежними. Поэтому возникают закономерные вопросы: правильна ли сама формулировка проблемы? Нет ли в ней некоторого противопоставления опухоли организму? Какие факторы упорядочивают противобор ствующие системы? Ответить на эти и множество других принципиальных положений позволит создание единой комплексной мо дели, которая будет базироваться на научных данных, синхронизации терминологии и новой парадигме об ор ганизме как динамической функциональной системе. В соответствии с теорией функциональных систем органы и ткани являются саморегулирующимися струк турами, составляющие элементы которых взаимодей ствуют и способствуют достижению полезных для организма приспособительных результатов. Такой под ход широко используется при изучении как нормаль ных, так и патологических проявлений жизнедеятель ности организма [9]. Ключевым звеном такой модели является ген как носитель информации о структуре и функциях биологической системы. К настоящему времени расшифрован геном человека и унифицирована теория, согласно которой трансфор мация клеток с последующим формированием опухоле вого фенотипа возникает в результате изменений струк турных компонентов генома клетки [10]. Идентифи цированы сотни протоонкогенов, геновсупрессоров и геновмутаторов. Протоонкогены участвуют в ключевых процессах жизнедеятельности клетки: регуляции, транскрипции, пролиферации, апоптозе. В результате 10 активации (мутации, амплификации, транслокации) они приобретают онкогенные свойства, что способству ет нарушению контроля клеточного цикла, изменению каскада передачи сигналов и уровня дифференцировки. Опухолевые супрессоры (антионкогены) находятся в постоянном противоборстве, пытаясь предотвратить накопление генетических и некоторых иных аномалий в клетке через запуск репаративных процессов в ДНК и преждевременного апоптоза клеток. Инактивация опу холевых супрессоров способствует развитию морфогене тических реакций клеток и активации ангиогенеза [11]. При неопластической трансформации клетка при обретает свойства, выражающиеся в формировании но вых антигенных параметров, которые не только помога ют ее идентифицировать, но и способствуют понима нию молекулярных механизмов избегания контроля и прогрессирования опухоли [12]. Концепция онкогенов и опухолевых геновсупрессо ров позволила сойтись на единой научной платформе авторам химической, физической, вирусной и наследст венной теорий канцерогенеза. В свое время это позво лило молекулярным биологам безапелляционно за явить, что рак – это заболевание генов. Однако исследования эпигенетических изменений в опухолевой клетке ознаменовали новую эру в понима нии базовых механизмов канцерогенеза. Потенциально обратимые эпигенетические изменения не затрагивают структуру и функцию генов, но приводят к наследуемой модификации их экспрессии. Роль таких изменений изучена в значительно меньшей степени, однако уже по казано взаимодействие эпигенетических и генетических событий, когда одни провоцируют возникновение дру гих в процессе опухолевой инициации и прогрессирова ния. Эпигенетические изменения включают три отдель ных взаимоусиливающих механизма: изменения в мети лировании ДНК; посттрансляционные модификации гистонов и ремоделирование хроматина; экспрессию малых интерферирующих РНК [13, 14]. Из всех эпигенетических модификаций в наибольшей степени изучено гиперметилирование, репрессирующее транскрипцию промоторных областей сотен и тысяч ге нов, в т. ч. геновсупрессоров опухоли, что ведет к их «молчанию». Гипометилирование ДНК может приводить к актива ции онкогенов [15]. В опухолевых клетках оно может вызвать деконденсацию хроматина и хромосомные ре аранжировки, которые могут обусловить нестабиль ность хромосом. Характерной чертой злокачественно трансформированных клеток является дисбаланс мети лирования ДНК, который выражается в том, что в од ном типе опухолевых клеток наблюдается и аберрантное гиперметилирование промоторных зон генов, вовлечен ных в канцерогенез, и снижение уровня метилирования остальной части генома. Метилирование ДНК играет важную роль в модуляции структуры хроматина, регуля ции транскрипции и стабильности генома [16, 17]. Взаимодействие процессов метилирования ДНК и ацетилирования, фосфорилирования, цитруллинирова ния, рибозилирования гистонов способствует формиро ванию комбинаций, составляющих «гистоновый код», который реализуется в форме специфических событий в ядре клетки. Метилирование, ацетилирование или фосфорилиро вание в независимых сайтах могут работать в тандеме с другими посттрансляционными факторами, которые обеспечивают уникальные биологические явления. В последнее время особая роль в этом процессе отво дится обширному классу малых, не кодирующих белок РНК (микроРНК) [18, 19]. Аналогично с кодирующи ми генами микроРНК обладают тканевой специфич ностью и определенным временем экспрессии в процес се дифференцировки клетки. Благодаря обратимой при роде эпигенетических изменений и их глубокому взаи модействию с функционированием генома открывается новый путь, а возможно, и «концептуальный мост» для понимания взаимодействия двух базовых регуляторных систем, условно философских категорий – порядка и хаоса, на границе которых в каждой клетке появляется шанс выбора существования в биполярном микромире. Подсчитано, что практически каж дый ген (а их при мерно около 35 тыс. в клетке человека) в про цессе жизнедея тельности орга низма подвергает ся спонтанным В.Ф. Чехун нарушениям око ло 1 млн раз [10]. Согласно тем же данным, каждую секунду в организме человека происходит около 25 млн делений клеток. У вовлеченных в этот процесс ком понентов взаимодействие и взаимоотношения прини мают характер взаимосодействия, которое способствует консолидации. Это означает, что запускается механизм событий, которые выводят взаимоотношения опухоли и организма на новую орбиту динамической перестройки, где взаимно противоречивые, конкурирующие функ циональные системы стремятся к стиранию грани между физиологическими и патологическими про цессами. Условно новой орбитой, которая выступает в качестве регулятора этих взаимоотношений и реального старта прогрессирования опухолевого процесса, выступает строма. Именно этой арене сражений вначале Тишер, а позже А.А. Богомолец и Р.Е. Кавецкий уделяли ключе вое значение. Строма – регулятор прогрессирования опухолевых клеток Успехи в изучении биологии злокачественных опухо лей выдвинули на первый план значимость стромаль ных клеток, а также факторов, продуцируемых послед ними, как регуляторов канцерогенеза, особенно опухо левого прогрессирования. По сути, утвердилась точка зрения, что фенотип и биологические особенности каж дой опухоли формируются в результате взаимодействия клеток собственно опухоли и ее стромы [20, 21]. Составляющими стромы опухоли являются соедини тельнотканные клеточные элементы, сосуды, нервы, экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ). Строму заселяют разнообразные типы клеток, вклю чая клетки иммунной системы (лимфоциты, дендрит ные клетки), клетки, участвующие в воспалительных процессах (моноциты, нейтрофилы), миофиброблас ты, миоциты, стволовые клетки, а также клетки крове носных сосудов (эндотелиоциты капилляров и др.). В регуляцию этого процесса вовлекаются симпатичес кие и парасимпатические отделы вегетативной нерв ной системы. Количественные и качественные характеристики стромы являются результатом взаимодействия орга низм–опухолевая клетка, они весьма вариабельны в различных типах опухолей. Например, строма может составлять до 90% (или более) массы ткани аденокарци ном молочной железы, желудка, поджелудочной желе зы, в то время как при медуллярном раке молочной же лезы, а также в лимфомах содержание стромы мини мально. Клоны лейкозных клеток обычно индуцируют развитие стромы в костном мозге, подобной таковой в солидных опухолях, и при асцитных опухолях в тка нях, выстилающих перитонеальную полость. Таким об разом, установлено, что в строме нуждаются практичес ки все солидные и асцитные опухоли, а также лейкозы. Строма одновременно обеспечивает жизненно важные коммуникации, необходимые для роста опухоли, и до определенного момента ограничивает распространение опухолевых клеток. Идентифицированы три основных блока связи между опухолью и мультипотентными стромальными клетка ми (особенно фибробластами): факторы роста, молеку лы ЭЦМ и протеиназы. Так, к примеру, опухолевые клетки продуцируют ряд факторов роста (трансформи рующий фактор роста бета (TGFβ), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), основный фактор роста фибро бластов (bFGF), лиганд рецептора эпидермального фак тора роста (LEGFR), фактор роста эндотелия сосудов – Тематичний номер • Грудень 2010 р. ZU_2010_Onko_5.qxd 13.12.2010 18:25 Page 11 www.healthua.com VEGF), которые воздействуют как на фибробласты, так и на эпителиальные и эндотелиальные клетки. Эндоте лиальные клетки продуцируют фактор роста соедини тельной ткани (CTGF), который вместе с TGFβ и PDGF не только притягивает стромальные клетки в зону опу холи, но и регулирует их функциональную активность, то есть в значительной мере влияет на формирование метаболического окружения опухоли. Опухольиндуци рованный рост стромы сопровождается продукцией до полнительных факторов роста, в частности инсулино подобного фактора роста1, фактора роста гепатоцитов, CTGF и VEGF, которые также усиливают рост стромы, а в ряде случаев – и опухолевых клеток. Организация и архитектура ЭЦМ весьма динамичны. Метаболизм молекул ЭЦМ (синтез, уравновешенный деградацией) – важный аспект гомеостаза ткани. Син тез или деградация любой группы молекул ЭЦМ может изменять поведение опухолевой клетки. Молекулы ЭЦМ, входящие в состав неопластической ткани, могут способствовать клеточной пролиферации, ангиогенезу, миграции клеток в эктопические компартменты, про дукции провоспалительных цитокинов. Преобладаю щей клеткой стромы, ответственной за выработку ком понентов ЭЦМ (включая различные типы коллагена и структурные протеогликаны, разные классы протеоли тических ферментов и их ингибиторы, факторы роста), является фибробласт. Архитектура ЭЦМ опухоли существенно отличается от таковой стромы пласта нормальных клеток. Окружая непосредственно трансформированные клетки или клетки опухоли, ЭЦМ обеспечивает их сигналами, ко торые определяют их пролиферацию, цитоморфологи ческие особенности и характер взаимодействия. Будучи нерастворимым, ЭЦМ обладает функцией, аналогичной таковой растворимых факторов роста. Кроме того, ЭЦМ является субстратом, к которому могут прикрепляться и фиксироваться механически опухолевые и нетрансфор мированные клетки. Плотная ячеистая структура ЭЦМ может служить препятствием для миграции клеток. Существенную роль в коммуникации между опу холью и стромой играют протеазы, которые вызывают активацию или инактивацию различных цитокинов и факторов роста, модификацию молекул адгезии, спо собствующую инфильтрирующему росту опухоли. Внут ри данной группы белков важны два семейства протеаз: матриксные металлопротеиназы (коллагеназы, желати назы) и катепсины (аспарагиновый, цистеиновый и сериновый). Известно, что латентные формы металло протеиназы2 и 9, которым отводят особую роль в изме нении свойств ЭЦМ, активируются в межклеточном матриксе под влиянием химазы, а также супероксидных радикалов, образующихся в митохондриях опухолевых клеток и/или продуцируемых нейтрофилами [22]. Большинство факторов роста, цитокинов, нейроме диаторов, нейропептидов, гормонов, ферментов и их ингибиторов, как известно, продуцируются нормальны ми клетками организма. Значительный дисбаланс во взаимодействие указанных факторов вносят про или воспалительные процессы, которые существенно увели чивают возможности выживания опухолевой клетки. Воспаление и рак Еще в XIX веке Р. Вирхов, основываясь на фактах час того возникновения опухолей в участках хронического воспаления, а воспалительных клеток – в ткани опухо лей, указывал на связь между воспалением и активацией процессов канцерогенеза. К сожалению, лишь в послед ние годы возобновился интерес к указанному феномену. Эпидемиологическими исследованиями, проведенны ми на протяжении последних двух десятилетий, было установлено, что воспаление способствует развитию разных форм рака по крайней мере в 15% случаев [23, 24]. Хроническое воспаление, индуцированное био логическими, химическими и физическими факторами, ассоциируется с повышенным риском появления опухо ли в различных органах и тканях. Ассоциация рака с хроническим воспалением была описана, в частности, при патологических процессах в органах пищеваритель ной системы (эзофагите, гастрите, гепатите) при хрони ческом воспалении, вызванном соответственно Helicobacter pylori и вирусами гепатита В и С. Такая же ситуация наблюдается при раке шейки матки, вызван ном вирусом папилломы человека; лимфомах, ассоции рованных с вирусом ЭпштейнаБарр. В то же время по казано, что частота рака желудка и печени уменьшается при устранении инфекционного фактора. Медиаторы воспаления, способствующие в значи тельной мере процессу трансформации, затрагивают многие аспекты злокачественного роста, включая про лиферацию, дифференцировку и апоптоз. Рост клеток, их пролиферация и выживаемость регулируются сово купностью сетей интра и экстрацеллюлярных каскадов сигнальной трансдукции. Активация ядерного фактора ОНКОЛОГІЯ • ЛЕКЦІЯ каппа В (NFκB) играет важную роль в регуляции этих процессов. И хотя имеется немало доказательств того, что хроническое воспаление может способствовать кан церогенезу, механизмы этих сложных взаимоотношений все еще остаются недостаточно изученными. Исследования последних лет проливают свет на связь между воспалением и процессом канцерогенеза, осо бенно на этапе промоции. Воспаление содействует ини циации, прогрессированию малигнизации нормальных клеток и росту опухоли вследствие продукции провос палительных цитокинов и различных форм реактивного кислорода и азота. На молекулярном уровне реактивные формы кисло рода и азота, а также альдегиды, продуцируемые во вре мя хронической инфекции, могут индуцировать генные мутации и посттрансляционные модификации ключе вых белков, связанных с канцерогенезом. Другие про дукты воспаления, включая цитокины, факторы роста, факторы транскрипции, такие как NFκB, контролиру ют экспрессию опухолевых генов (например, супрессор ных генов и онкогенов), а также ключевые ферменты воспаления (синтазы оксида азота, катализирующие образование оксида азота). Существенная активация NFκВ может стимули ровать злокачественную трансформацию, обеспечивая антиапоптотические и пролиферативные сигналы. Функция NFκВ в ассоциированном с воспалением канцерогенезе является критической, и следует ожидать в будущем получение ингибитора NFκВ для клиничес ких испытаний. Особая роль в этом процессе уделяется гипоксирегуляторным транскрипционным факторам, поскольку они являются координаторами экспрессии огромного количества генов. В наших знаниях еще имеются большие пробелы, касающиеся активности, характеристик экспрессии и роли всех этих различных молекул на разных стадиях развития опухоли и в течении самой болезни. До сих пор не установлено, как аналогичные или разнородные рецепторы соотносятся друг с другом в сигнальных ком плексах, которые они формируют; как инициируются и как взаимодействуют различные факторы роста; чем индуцируются различные ответы клеток. Остается за гадкой потеря роли провоспалительных цитокинов в инициации симптомов боли. Продолжительность, нарастание, агрессивность мест ных явлений и их синхронизация способствуют наруше нию координирующей роли иммунной и нейроэндо кринной систем, формирующих параметры памяти па тологического процесса. При этом функцию «законода теля» динамических процессов выполняет первичный очаг и его микроокружение. Иными словами, инициатива во взаимоотношениях организм–опухоль принадлежит последней, являющей ся центром «онкосинергических» причинноследствен ных отношений. Термин «синергетика» (с греч. – со вместное действие) был предложен К. Хакеном еще в 1980х гг. для отражения синхронных процессов в физио логических системах. Онкосинергетика позволяет по нять и описать доминантные процессы возникновения и прогрессирования опухолевой болезни, которые сопро вождаются нарушением пролиферативноапоптотичес кого баланса и активацией миграционной программы трансформированных клеток. Это означает, что процесс первичного формирования опухолевого очага заверша ется с последующей трансформацией физиологических систем, которые реализуются в фарватере патологичес кого процесса. При этом практически исчезает грань между физиологическими и патологическими система ми. Возникшие патологические морфофункциональные образования с более высокими адаптационными воз можностями через систему цитокиноростовых и нейро эндокринных факторов создают информационноадап тационное поле, которое обеспечивает соответствующие пролиферативноапоптотические процессы. В сложив шихся условиях пул стволовых и полипотентных клеток принимает решение о выборе оптимального пути для ре ализации программных функций. На сегодня признано аксиомой, что развитие метаста зов – это клинически последний этап прогрессирования опухоли. Неопластические клетки приобретают метаста тические свойства еще до их миграции из первичной массы опухоли. Не все опухоли являются метастазирую щими, а в пределах метастазирующей опухоли не все клетки способны к метастазированию. Важным этапом метастазирования является стимуляция ангио и лимфо ангиогенеза. Около 80% солидных опухолей формируют метастазы преимущественно путем проникновения опу холевых клеток в лимфатическую систему, 20% – через кровеносные сосуды. Метастатическое распространение опухолевых клеток – «неэффективный» процесс (<0,05% циркулирующих в крови или лимфе опухолевых клеток обеспечивают образование метастатических колоний). Тем не менее именно успешное предотвращение развития метастазов является залогом излечения онкологических больных. Несмотря на всестороннее исследование биологичес ких свойств опухолевых клеток, причины метастазиро вания на сегодня изучены не полностью. В значитель ной мере это обусловлено недостаточной изученностью роли «второго участника процесса» – микроокружения первичной опухоли и/или тканимишени метастазиро вания. В настоящее время получены данные о том, что злокачественные опухоли могут создавать соответству ющие условия для колонизации в отдаленных тканях, формируя так называемую преметастатическую нишу, которая представляет собой метаболические изме нения в микросреде, развивающиеся прежде, чем опухолевые клетки туда диссеминируют. Например, опухолевые клетки могут проникать через барьерные ткани (в т. ч. сосудистую стенку) при помощи фер ментов, вырабатываемых нормальными клетками ор ганизма, локально активированными опухолевыми клетками. Появление злокачественных клеток в ткани мишени связано с локальной перестройкой стромы, местными изменениями, касающимися сигналов роста, цитокиновой регуляции, реакций неспецифи ческого и специфического иммунитета, метаболизма в целом. Циркулирующие опухолевые клетки могут взаимодействовать с растворимыми факторами роста, локально экспрессирующимися в потенциальных тка няхмишенях. Так, высокие уровни инсулиноподобно го фактора роста 1 (IGF1) в печени и легких способ ствуют метастазированию в эти органы клеток рака молочной железы. Недавно было также показано, что направленной миграции опухолевых клеток в лимфа тические узлы способствуют повышенная экспрессия хемокинов CCL19 и CCL21 [25, 26]. Таким образом, молекулярная и биохимическая регу ляция процесса метастазирования уже не является в полной мере «черным ящиком». Однако остаются не раскрытыми принципиально важные вопросы: почему раковые клетки в пределах первичной опухоли в разной мере приобретают способность к инвазии и метастази рованию? Что определяет колонизацию клетками раз ных опухолей конкретного органамишени? Почему формируются оккультные (латентные, дремлющие) ме тастазы, что определяет длительность периода их покоя и какие факторы обусловливают вторичный опухолевый рост? Каковы причины отсутствия прогресса в борьбе с метастазированием? Наконец, могут ли быть источни ком метастатического процесса клетки внеопухолевого происхождения? Согласно современным представлениям, стволовые клетки являются не только ключевым звеном на этапах эмбрионального и постэмбрионального периода жизни организма, но и источником развития неопластического процесса. Р. Вирхов еще 150 лет назад предположил воз можность возникновения опухоли из ограниченной по пуляции клеток. В настоящее время модель канцероге неза, связанная со стволовыми клетками опухолей, привлекает все большее внимание исследователей. В классической стохастической модели все неопласти ческие клетки имеют туморогенный потенциал. В про тивоположность этому концепция стволовых клеток опухолей предполагает, что только небольшое количест во клеток (около 1%) солидной опухоли являются тумо рогенными. Туморогенностью обладают и эмбриональ ные стволовые клетки человека. При трансплантации in vivo мышам недифференцированных эмбриональных стволовых клеток человека образуются тератомы, тера токарциномы. Клональные по своей природе солидные опухоли гис тологически гетерогенны и включают опухолевые и опу хольассоциированные клетки хозяина, клетки воспали тельных инфильтратов и сосудистые структуры. При этом, как уже указывалось, строма нередко составляет значительную часть ткани злокачественной опухоли. Существует несколько гипотез относительно проис хождения стволовых клеток опухолей. Согласно одной из них стволовые клетки опухолей образуются в резуль тате повторных мутаций и селективной экспрессии ге нов из нормальных стволовых клеток соответствующих тканей, которые являются долгоживущими и обладают способностью к самоподдержанию и высокой эффек тивностью репарации ДНК. В настоящее время полага ют, что стволовые клетки при остром миелобластном лейкозе возникают из нормальных полипотентных ге мопоэтических стволовых клеток. Согласно другой гипотезе стволовые клетки опухолей происходят из унипотентных клетокпредшественников, приобретающих свойственную стволовым клеткам спо собность к самоподдержанию. В пользу этой гипотезы свидетельствует факт, что развитие бластного криза Продолжение на стр. 12. 11 ZU_2010_Onko_5.qxd 13.12.2010 18:25 Page 12 ОНКОЛОГІЯ • ІНФОРМАЦІЯ В.Ф. Чехун, академик НАН Украины, д.м.н., профессор, директор Института экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, г. Киев НОВОСТИ • МЕДИЦИНА 35 конгресс Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) BSI201 увеличивает общую выживаемость при метастатическом тройном негативном раке молочной железы: окончательные результаты исследования II фазы мере в течение 6 мес. По частоте развития побочных эффектов меж ду двумя группами существенной разницы не наблюдалось. Результаты рандомизированного клинического исследования II фа зы с участием 123 женщин с мета статическим тройным негативным раком молочной железы подтвер дили, что лечение BSI201 в ком бинации с гемцитабином/карбо платином способствует существен ному улучшению общего показателя выживаемости и улучшению кли нического ответа. Результаты этого исследования были пред ставлены на 35м конгрессе Евро пейского общества медицинской онкологии (ЕSМО) в г. Милане (Италия). «Эти результаты подтверждают, что более половины пациенток, получавших лечение BSI201, по казали существенное уменьшение своей опухолевой нагрузки, и их продолжительность жизни была выше, чем у женщин, которые по лучали только химиотерапию, – отметила Joyce O'Shaughnessy, главный исследователь и один из руководителей Программы изуче ния рака молочной железы Центра рака БейлораЧарльза A. Сэммон са (г. Даллас, США). – Оказывает ся, что BSI201 повышает способ ность химиотерапевтических пре паратов уничтожать опухолевые клетки, не увеличивая при этом степени тяжести побочных эффек тов». Согласно результатам исследо вания, медиана общей выживае мости среди женщин, которые по лучали BSI201 в комбинации с гемцитабином и карбоплатином, составляла 12,3 мес по сравнению с 7,7 мес среди больных, прини мавших только гемцитабин и кар боплатин, что свидетельствует о снижении риска смерти на 43% (ОР=0,57). Медиана выживаемос ти без прогрессирования в группе, получавшей BSI201, составила 5,9 мес против 3,6 мес в группе, принимавшей только химиопрепа раты (ОР=0,59). Кроме этого, у 55,7% пациенток в группе BSI20 по сравнению с 33,9% больных в группе только химиотерапии от мечалось клиническое улучшение, которое определялось как полный или частичный ответ либо стаби лизация заболевания по меньшей Кабазитаксел (Jevtana®) в июне 2010 г. был одобрен Управлением по контролю качества продуктов пита ния и лекарственных средств США (FDA). Результаты исследования ІІІ фа зы TROPIC показали, что кабази таксел в комбинации с преднизо ном на 30% уменьшал риск смерти у мужчин с метастатическим гормо норезистентным раком предста тельной железы (РПЖ). Исследование TROPIC было проведено в 146 клинических цен трах в 26 странах, включая США. В рамках этого многоцентрового рандомизированного исследования III фазы было обследовано 755 па циентов с метастатическим гормо норезистентным РПЖ, у которых наблюдалось прогрессирование за болевания после лечения доцетак селом. Результаты исследования TROPIC показали, что комбинация кабазитаксела и преднизона снижа ла относительный риск (ОР) смер ти на 30% (ОР=0,70, 95% ДИ 0,590,83; р<0,0001) с клинически значимым улучшением среднего показателя общей выживаемости, который составил 15,1 мес по срав нению с 12,7 мес в группе, получав шей комбинацию митоксантрона и преднизона. В группе комбиниро ванной терапии кабазитакселом и преднизоном также отмечалось значительное увеличение медианы выживаемости без прогрессирова ния – 2,8 мес по сравнению с 1,4 мес в группе митоксантрона и пред низона (ОР=0,74; 95% ДИ 0,640,86; р<0,0001). Более того, в группе, получавшей комбинацию с кабазитакселом, наблюдался значительно больший уровень ответа опухоли (14,4%; 95% ДИ 9,619,3; р<0,001) по сравнению с пациентами в группе, получавшей комбинацию с митоксантроном (4,4%; 95% ДИ 1,67,2; р<0,001), а также существенное увеличение среднего времени до прогрессиро вания опухоли (8,8 против 5,4 мес; ОР=0,61; 95% ДИ 0,490,76; р<0,001). 12 Кабазитаксел повышает выживаемость пациентов с раком предстательной железы поздних стадий www.sanofi%aventis.com Концепция «Опухоль и организм» в постгеномной эре Продолжение. Начало на стр. 10. хронического миелолейкоза происходит из коммитированных клетокпредшественни ков гранулоцитарномакрофагального ряда. Не исключается также, что некоторые формы опухолей возникают из более зрелых клеток, которые подвергаются дедиффе ренцировке и приобретают свойства опухолевых стволовых клеток. Теоретически возможен еще один вариант. При некоторых формах рака желудка клетки костномозгового происхождения трансформируются в опухолевые стволовые клетки слизистой оболочки желудка в результате хронического воспалительного про цесса, связанного с инфекцией Helicobacter pylori. Эта гипотеза может быть распро странена и на другие новообразования эпителиальной природы, ассоциированные с хроническим воспалением, включая рак пищевода, колоректальный рак и рак яич ника. Горизонтальный перенос генов путем фагоцитоза фрагментированной ДНК из апоптотических клеток также может привести к приобретению свойств опухолевых стволовых клеток клеткамиреципиентами. Высокой фагоцитарной способностью обладают, например, клетки инвазивной глиомы. Стволовые клетки опухолей, окруженные другими клетками, составляют их мик роокружение, или структуру под названием «ниша», внутри данной ткани [2729]. Функции стволовых клеток опухолей, включая способность к самоподдержанию, дифференцировке, адгезии, делению и выживанию, контролируются, поддержива ются и стимулируются внеклеточными сигналами со стороны «ниши» и внутренней генетической программой самой стволовой клетки. Изменения «ниши» в результате инфекции, воспаления, повреждения ткани, вызванного действием химических агентов или радиации, могут активировать пролиферацию стволовых клеток, иници ируя опухолевый процесс. Таким образом, важным этапом развития злокачественного процесса является вза имодействие сигнальных путей, метаболических процессов и факторов стромального микроокружения, принимающих участие в «культивировании» стволовой клетки. Сегодня становятся приоритетными исследования основных характеристик, струк туры и функции «ниши» стволовых клеток опухолей, что может пролить свет на ха рактер сигналов самой «ниши» и указать направления дальнейшего поиска. Существует необходимость в изучении биологических свойств, механизмов кле точного репрограммирования; выделении препаративным путем стволовых клеток опухолей и идентификации их новых маркеров. Важным представляется исследова ние различных механизмов, при помощи которых клетке удается избежать воздейст вия терапевтических агентов. Блокировав процессы, обеспечивающие жизнедея тельность стволовых клеток опухолей, и прервав пути взаимодействия между ними и их окружением, мы, возможно, сумеем оказать влияние на развитие опухолевого процесса. Таким образом, новая концепция представляет логическую модель взаимодействия опухоли и организма как динамического процесса, в которой на этапе трансформа ции клетки, инициации формирования патологического очага, генерализации мета стазирования могут быть определены свои маркеры и параметры для диагностики и профилактики, а также разработаны этиопатогенетические схемы и режимы терапии, которые значительно повысят качество жизни онкологических больных. Литература 1. Богомолец А.А. Учение об опухолях (Онкология) // Патологическая физиология. – Саратов: Гос. издво, 1923. – С. 94120. 2. Кавецький Р.Є. Роль активної мезенхіми в диспозиції організму до злоякісних новотворів. – К., 1937. – С. 189203. 3. Earle W.R. Production of malignancy in vitro; method of cleaning glassware // J Nat Cancer Inst. – 1943. – № 4. – Р. 131–133. 4. Тимофеевский А.Д. Эксплантация опухолей человека. – М., 1947. – 160 с. 5. Lipschutz A. Steroid hormones and tumor. – Baltimore, 1950. – 236 p. 6. Каудри Е. Раковые клетки. – М., 1958. – 295 с. 7. Кавецкий Р.Е. Опухоль и организм. – К.: Госмедиздат УССР, 1962. – 301 с. 8. Кавецкий Р.Е. Взаимодействие организма и опухоли. – К.: Наук. думка, 1977. – 235 с. 9. Салтыков А.Б. Разные трактовки понятия «Функциональная система»// Успехи современной биологии. – 2007. – Т. 127, № 5. – С. 435444. 10. Татосян А.Г. Онкогены // В кн.: Канцерогенез / Под ред. Д.Г. Заридзе. – М.: Научный мир. – 2000. – С. 5774. 11. Копнин Б.П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены // В кн.: Канцерогенез / Под ред Д.Г. Заридзе. – М.: Научный мир. – 2000. – С. 8689. 12. Тюряева И.И. Опухолевые антигены // Цитология. – 2008. – Т. 50, № 3. – С. 189209. 13. Egger G., Liang G., Aparicio A. et al. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy // Nature. – 2004. – Vol. 63. – Р. 429–457. 14. Enokida H.S., Shiina H., Igawa M. et al. CpG hypermethylation of MDR1 gene contributes to the pathogenesis and progression of human prostate cancer // Cancer Res. – 2004. – Vol. 64. – Р. 59565962. 15. Pogribny I.P., Beland F.A. DNA hypomethylation in the origin and pathogenesis of human diseases // Cell Mol Life Sci. – 2009. – Vol. 66. – Р. 22492261. 16. Chekhun V.F., Kulik G.I., Lukyanova N. et al. Epigenetic profiling of multidrugresistant human MCF7 breast ade nocarcinoma cells reveals novel hyper and hypomethylated targets // Mol Cancer Ther. – 2007. – Vol. 6. – Р. 1089–1098. 17. Fraga M.F., Esteller M. Towards the human cancer epigenome. A first draft of histone modifications // Cell Cycle. – 2005. – Vol. 4. – Р. 13771381. 18. Calin G.A., Cross C.M. MicroRNA signatures in human cancers // Nature Rev. – 2006. – Vol. 6. – Р. 857866. 19. Chen C.Z. MicroRNAs as oncogenes and tumor suppressors // N Engl J Med. – 2005. – Vol. 353. – Р. 17681771. 20. Liotta L.A., Kohn E.C. The microenvironment of the tumor–host interface // Nature 2001. – Vol. 411. – Р. 375379. 21. Zigrino P., Loffek S., Manch C. Tumor–stroma interactions: their role in the control of tumor cell invasion // Biochemia. – 2005. – Vol. 87. – P. 321328. 22. Осинский С., Ваупель П. Микрофизиология опухолей. – К.: Наукова думка, 2009. – 254 с. 23. Porta C., Larghi P., Rimoldi M. et al. Cellular and molecular pathways linking inflammation and cancer // Immunobiology. – 2009. – Vol. 214. – Р. 762777. 24. Allavena P., Garlanda C., Borrello M.G. et al. Pathways connecting inflammation and cancer // Curr Opin Genet Dev. – 2008. – Vol. 18. – Р. 310. 25. Rubie C., Frick V.O., Wagner M. et al. Chemokine expression in hepatocellular carcinoma versus colorectal liver metas tasis // World J Gastroenterol. – 2006. – Vol. 12. – Р. 66276633. 26. Muller A., Homey B., Soto H. et al. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis // Nature. – 2001. – Vol. 410. – Р. 5056. 27. Li L., Neaves W. Normal stem cells and cancer stem cells: the niche matters // Cancer Res. – 2006. – Vol. 66. – Р. 45534557. 28. Scadden D. The stemcell niche as an entity of action // Nature. – 2006. – Vol. 441. – Р. 10751079. 29. Slecman J., Cremers N. New concepts in breast cancer metastasis: tumor initiating cells and the microenvironment // Clin & Exp Metastasis. – 2007. – Vol. 24. – Р. 707715. З У Тематичний номер • Грудень 2010 р.
