Лечение ребенка первого года жизни с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Описание клинического случая и обзор литературы. 22.10.08 Додонов Константин Николаевич rkibsekretar@peterlink.ru*; kdodonov@mail.ru* Воронин Евгений Евгеньевич Фомин Юрий Алексеевич Улюкин Игорь Михайлович Республиканская клиническая инфекционная больница Росздрава, Санкт-Петербург, Россия * Адрес для переписки. Вступление. На фоне идущей в нашей стране эпидемии ВИЧ-инфекции отмечено увеличение количества детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами. Так, если в 2000 г. таких детей родилось 469, то в 2006 г. – 5588 [Терентьева Ж.В., и др., 2007]. Соответственно, увеличилось и количество детей с перинатальной ВИЧинфекцией. При клинической оценке таких детей, уровня их психомоторного развития важно учитывать следующее. Хотя считается, что дети, внутриутробно подвергшиеся влиянию АРВТ, имеют более высокий риск неврологических синдромов, ассоциированных с АРВП-токсической митохондриальной дисфункцией, использование беременной женщиной токсичных веществ (наркотиков и т.п.) – это более значимый, чем ВААРТ, предиктор нарушений нервно-психического развития ребенка [Alimenti A. et al., 2006]. При этом подчеркивается мультифакториальность этиологии поведенческих нарушений у ВИЧ-инфицированных детей, на выраженность которых влияют, прежде всего, социально-экономические условия. [Nozyce M.L., et al., 2006]. Эти данные совпадают с нашими собственными наблюдениями. Составление схем АРВТ с учетом данных по лекарственной устойчивости ВИЧ обеспечило значительное и длительное подавление репродукции вируса в организме пациентов. Внедрение ВААРТ привело к тому, что оппортунистические и другие СПИД-ассоциируемые инфекции стали не характерны для ВИЧинфицированных детей, что соответствует результатам исследований других авторов [Gona P.et al., 2006]. В то же время, гуморальная иммунная реактивность у таких детей остается аномальной на фоне проведения АРВТ. Так, несмотря на иммунологическое восстановление, до 40% пациентов утрачивают антитела против различных вирусов [Bekker V. et al., 2006], что должно учитываться при назначении профилактических схем лечения оппортунистической патологии и проведении профилактических прививок. Вирусологический мониторинг схем АРВТ должен включать обязательное определение лекарственной устойчивости ВИЧ при наличии в крови пациента определяемого уровня РНК ВИЧ-1 [Коровина Г.И., и др., 2004]. Это позволит более оперативно обнаруживать устойчивые к компонентам схем терапии варианты вируса и осуществлять их избирательную замену. Кроме того, в некоторых исследованиях [Pacheco S.E. et al., 2006] отмечены значительные изменения в гематологических параметрах (уровень гемоглобина, нейтрофилов, CD4-лимфоцитов) детей первых 24 месяцев жизни, подвергнутых воздействию АРВП в утробе матери или в периоде новорожденности. По сравнению с комбинированной АРВТ, монотерапия приводила к значительно менее выраженным гематологическим изменениям у детей. Хотя подобные изменения, по нашим наблюдениям, редко достигают клинически значимой выраженности, такие дети нуждаются в длительном и тщательном наблюдении. У детей раннего возраста не всегда быстро достигается неопределяемый уровень ВН, но это не указывает на терапевтическую неудачу. Стойкое снижение ВН на 1,5-2,0 lg в сочетании с положительным клиническим эффектом и стабильным нарастанием количества CD4-лимфоцитов рассматриваются в качестве положительного результата терапии и не требуют изменения схемы АРВТ. Особенностью ВИЧ-инфекции является трудность, длительность этапов медицинской реабилитации, и невозможность полного восстановления здоровья даже при своевременном начале всех лечебных мероприятий, что обусловлено нарушением механизмов адаптации организма на различных уровнях. Раннее выявление ВИЧ-инфекции и своевременное назначение АРВП вляются необходимыми условиями длительной и эффективной терапии, и, соответственно, прогноза для жизни пациента [Bhaskaran K., et al., 2008]. Современная концепция лечения ВИЧ-инфекции предусматривает пожизненное применение противовирусных препаратов, но многие вопросы клинических проявлений и схем терапии у детей еще недостаточно освещены в литературе и нуждаются в дальнейшем изучении. В настоящее время на фоне АРВТ существенно изменилась и клиническая картина ВИЧ-инфекции. Поэтому в последнее время разрабатываются принципы диспансерного наблюдения и лечения детей с ВИЧинфекцией [Воронин Е.Е. и др., 2006], но эти вопросы не нашли еще своего окончательного решения. Применение в последние годы методов определения лекарственной устойчивости вируса обеспечило индивидуализированное назначение АРВП [Коровина Г.И. и др., 2004]. Назначение ВААРТ определяет будущее ребенка, но для достижения максимальной эффективности и предотвращения нежелательных последствий необходимо строгое выполнение ряда указанных выше обязательных условий [Saitoh A., et al., 2008]. Описание клинического случая. Пациентка NN, 9 месяцев, родилась от ВИЧ-позитивной матери 07.02.2006 года. При рождении - вес 3200,0 г, длина тела 51 см, 8/8 баллов по шкале Апгар, синдром дыхательных расстройств новорожденного. Мать отказалась от родительских прав, после чего девочка из роддома была переведена в городскую больницу по месту жительства, где в возрасте трех месяцев ей установили диагноз ВИЧ-инфекции (по данным ПЦРдиагностики), а также ЦМВИ с поражением ЦНС, печени, почек и легких, ПГЛ, кандидоз слизистых оболочек. В дальнейшем у ребенка отмечалась задержка психомоторного развития. В возрасте трех месяцев (вес ребенка5,5 кг), учитывая высокую ВН (более 750000 коп/мл) и иммуносупрессию, ей была назначена АРВТ по схеме «Didanosin (ddI, Видекс) + Lamivudin (3TC, Эпивир) + Nelfinavir (NFV, Вирасепт)». Однако лечение оказалось неэффективным: через 6 месяцев специфической терапии ВН оставалась на высоком уровне (1100000 коп/мл), а уровень CD4-лимфоцитов составил 13% - 483 кл/мкл. При дополнительном уточнении анамнеза было выяснено, что дозы АРВП были недостаточными – Эпивир давали в дозе 15 мг (= 1,5 мл) 2 раза в сутки, Видекс - в дозе 15 мг (= 1,5 мл) 2 раза в сутки, Вирасепт - в дозе 50 мг (= 1 мерная ложечка) 3 раза в сутки. Кроме того, режим приема препаратов по часам в течение суток не соблюдался, ребенок плохо привыкал к ним, часто были рвоты. Динамика лабораторных данных представлена в Таблице 1. Таблица 1. Лабораторные данные пациентки NN Дата исследования Уровень CD4 % -лимфоцитов /мкл Май 2006 г. 10% - 720 Июнь.2006 г. 11% - 651 Сентябрь. 2006 г. ВН, коп/мл Схемы АРВТ > 750000 Вирасепт + Эпивир + Видекс Вирасепт + Эпивир + Видекс 1700000 Октябрь. 2006 г. 16% - 658 Вирасепт + Эпивир + Видекс Ноябрь 2006 г. 13% - 483 1100000 Абакавир + Зерит + Калетра Январь .2007 г. 17% - 763 2840 Абакавир + Зерит + Калетра Октябрь 2007 г. 23% - 1084 менее 400 Абакавир + Зерит + Калетра Дальнейшая тактика АРВТ после перевода ребенка в возрасте 9 мес. в РКИБ была определена на основании результатов исследования резистентности ВИЧ больной. У пациентки выявлена полирезистентность ВИЧ, сформировавшаяся вследствие применения неадекватных (субоптимальных) доз АРВП. При этом были зарегистрированы мутации даже к тем АРВП, которые ребенок и не успел еще получать (Таблица 2). Таблица 2. Исследование резистентности ВИЧ у пациентки NN (ноябрь 2006 г.) Резистентность ВИЧ уровень резистентности ВИЧ (в терминологии методики теста) к препаратам НИОТ High 3TC, FTC, ddC, ddI; Non d4T, TDF, AZT Poss ABC к препаратам ННИОТ NVP EFV к препаратам ИП NFV APV, fosA, IDV, SQV, LPV/r, RTV, ATV По результатам исследования была назначена новая комбинация препаратов в стандартных возрастных дозах «Abacavir (АВС, Зиаген) + Stavudin (d4T, Зерит) + Lopinavir/Ritonavir (LPV/r, Калетра)». Уже через 1 месяц терапии был отмечен положительный клинико-лабораторный эффект: ВН снизилась до 2840 коп/мл, количество CD4-лимфоцитов увеличилось до 17% - 763/мкл. При следующем обследовании ребенка (октябрь 2007 года) отмечалось дальнейшее увеличение числа CD4-лимфоцитов и был зарегистрирован неопределимый уровень ВН (< 400 коп/мл), который был зафиксирован и при обследовании в возрасте 2 года 3 месяца (май 2008 года). Дискуссия. Замена начальной схемы АРВТ в данном случае потребовала дополнительных дорогостоящих исследований и применения других, также более дорогих, препаратов. Поэтому очень важно добиться хороших результатов терапии именно при назначении первой линии терапии. Данный клинический случай является частью исследования, в ходе которого проведен анализ эффективности различных схем АРВТ у 50 детей раннего возраста с перинатальным ВИЧ-инфицированием. Клиническое обследование больных и их включение в исследование проводилось в ходе госпитализации в РКИБ. Иммунный статус определяли проточным цитофлюориметром фирмы «Becton Dickinson» (США). ВН оценивали с помощью теста «Amplicor HIV-1 Monitor test» фирмы «Roche» (Швейцария). Мутации резистентности вируса выявляли с помощью тестов «INNO-LiPA HIV1RT, INNO-LiPA HIV protease» фирмы «Innogenetics» (Бельгия) и секвенационным тестом «ViroSeq» фирмы «Abbott» (США). Анализы проводились каждые 3-6 месяцев, резистентность исследовали при высоком уровне ВН или при 5-10кратном нарастании после первоначального вирологического эффекта вследствие проводимой АРВТ. АРВТ назначалась пациентам в соответствии с отечественными и международными рекомендациями, а мониторинг ее осуществлялся по общепринятым клиническим, иммунологическим и молекулярногенетическим параметрам. Дети с перинатальной ВИЧ-инфекцией наблюдаются в РКИБ с 2000 г. По клинико-лабораторным показаниям нуждающиеся получают АРВТ по схемам «2 НИОТ + ИП» и «2 НИОТ + ННИОТ». Средний возраст начала терапии 18 ± 4 мес. (от 3 месяцев до 2 лет). Терапию первой линии спустя два года продолжали получать 34 ребенка (68,0%). Через 6-12 месяцев от старта терапии 16 детей (32,0%) были переведены на другие схемы лечения. Причинами перевода явились: низкая приверженность терапии – 9 человек (нарушение родителями и ухаживающим за ребенком персоналом режима приема препаратов и, как следствие этого, недостаточная противовирусная эффективность терапии), появление побочных эффектов (рвоты, диарея) 4 ребенка), развитие тяжелой анемии у 3 детей. На фоне проводимой терапии увеличение количества CD4-лимфоцитов отмечалось через 6 месяцев после начала, а через 12 месяцев почти все больные перешли в более высокую иммунологическую категорию (только у одного больного количество CD4-лимфоцитов не изменилось). Однако ВН у этих детей снижалась медленнее, чем у старших детей (то есть, по сравнению с детьми, ВИЧ-инфицированными нозокомиальным путем). Неопределяемый уровень ВН (< 400 коп/мл) через 6 месяцев АРВТ имели только 25 детей (50,0%) этой группы, через 12 месяцев – 40 пациентов (80,0%). Выводы. При назначении АРВТ детям раннего возраста следует подходить индивидуально к каждому ребенку, и ориентироваться необходимо не на абсолютные цифры ВН, а на темпы ее снижения в динамике. При удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии АРВТ детям раннего возраста может быть отложена, при условии постоянного клинико-лабораторного мониторинга. Очень важную роль имеет предварительное консультирование и обучение родителей (или ухаживающего за ребенком персонала), степень их готовности к проведению специфической терапии. Своевременное назначение АРВТ по оптимальным схемам с учетом данных резистентности и проведение ее под постоянным клиниколабораторном мониторингом является необходимым условием ее длительной эффективности. Повторное использование препаратов возможно только под контролем исследования резистентности ВИЧ. Информированное согласие пациента. Получено и предоставлено редакции. Вклад авторов. В ведении пациентки NN и подборе схемы АРВТ принимали участие Додонов К.Н., Фомин Ю.А., Улюкин И.М. В подготовке данной рукописи принимали участие Додонов К.Н., Воронин Е.Е., Фомин Ю.А., Улюкин И.М.. Все авторы читали и одобрили данную рукопись. Список сокращений. АРВП – антиретровирусный препарат АРВТ – антиретровирусная терапия ВААРТ – высокоактивная антиретровирусная терапия (комбинация из трех и более АРВП) ВН – вирусная нагрузка (количество копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы крови пациента) ИП – ингибитор протеазы ВИЧ НИОТ – нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ ННИОТ - ненуклеозиднвй ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ ПГЛ – персистирующая генерализованная лимфаденопатия ПЦР – полимеразная цепная реакция РКИБ – Республиканская клиническая инфекционная больница Росздрава ЦМВИ – цитомегаловирусная инфекция ЦНС – центральная нервная система Литература 1. Коровина Г.И., Фомин Ю.А., Додонов К.Н., Улюкин И.М. К вопросу молекулярно-генетического мониторинга антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции // Terra medica nova. Лабораторная диагностика. – 2004. - №3. – С. 10-12 2. Воронин Е.Е., Афонина Л.Ю., Рахманова А.Г. и др. Диспансерное наблюдение, уход и лечение детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, и детей с ВИЧ-инфекцией. Краткое руководство для специалистов центров по профилактике и борьбе со СПИДом. - М. - 2006. – 108 с. 3. Терентьева Ж.В., Воронин Е.Е., Садовникова В.Н. Дети, рожденные ВИЧ-инфицированными матерями на территориях Российской Федерации (1996 – 2006 годы). Информационный бюллетень. Выпуск №2. – СПб. – 2007. – 32 с. 4. Alimenti A., Forbes J.C., Oberlander T.F., et al. A Prospective Controlled Study of Neurodevelopment in HIVUninfected Children Exposed to Combination Antiretroviral Drugs in Pregnancy // Pediatrics. – 2006. – 118. P.1139-1145 5. Bartlett J.B., Gallant J.E. Medical management of HIV infection. 2005-2006 Edition. – Baltimore: John Hopkins Medicine Health Publishing Business Group. - 2006. - 482 p. 6. Bekker V., Scherpbier H., Pajkrt D., et al. Antiretroviral Therapy–Treated Children With HIV-1 Infection: Loss of Specific Antibodies Against Attenuated Vaccine Strains and Natural Viral Infection // Pediatrics. – 2006. – 118. – Р.315-322 7. Bhaskaran K., Hamouda O., Sannes M., et al. Changes in the Risk of Death After HIV Seroconversion Compared With Mortality in the General Population // JAMA. – 2008. – 300. – Р.51 – 59 8. Gona P., Van Dyke R.B., Williams P.L., et al. Incidence of Opportunistic and Other Infections in HIV-Infected Children in the HAART Era // JAMA. – 2006. – 296. – P.292-300 9. Kousignian I., Abgrall S., Grabar S., et al. Maintaining Antiretroviral Therapy Reduces the Risk of AIDSDefining Events in Patients with Uncontrolled Viral Replication and Profound Immunodeficiency // Clinical Infectious Diseases. - 2008. – 46. – Р.296–304 10. Nozyce M.L., Lee S.S., Wiznia A., et al. A Behavioral and Cognitive Profile of Clinically Stable HIV-Infected Children // Pediatrics. – 2006. – 117. – Р.763-770 11. Pacheco S.E., McIntosh K., Lu M., et al. Effect of Perinatal Antiretroviral Drug Exposure on Hematologic Values in HIV-Uninfected Children: An Analysis of the Women and Infants Transmission Study // Journal of Infectious Diseases. – 2006. – 194. – Р.1089–97 12. Saitoh A., Foca M., Viani R.M., et al. Clinical Outcomes After an Unstructured Treatment Interruption in Children and Adolescents With Perinatally Acquired HIV Infection // Pediatrics. - 2008. – 121. - e513-e521