клиническая фармакология диуретиков

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН
САМАРКАНДСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ
Кафедра клинической фармакологии
Ибадова Д.Н., Нуралиева Р.М., Амонова Д.С.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ДИУРЕТИКОВ
(УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ)
Самарканд 2013
Общая структура занятия
темы
задач).
1.Организационные
мероприятия
практического
занятия
и
ее
и
введение
обоснование,
в
тему
определение
(определение
целей
и
2.Контроль исходного уровня знаний, получаемых на кафедрах физиологии,
патофизиологии (механизмы образования и выделения мочи), внутренних болезней и особенно,
кафедры фармакологии (механизмы и особенности действия диуретиков, показания,
противопоказания, побочные действия и др.).
3.Восполнение преподавателем исходного уровня знаний студентов, с целью
увеличения объема имеющихся знаний о диуретиках, а также повышения готовности к усвоению
умений и приобретению практических навыков по применению диуретиков. Проводится на основе
современных данных о диуретических лекарственных средствах (ЛС), изложенных в пособии
(путем чтения микролекций, самостоятельной работы студентов с учебной и справочной
литературой в домашних условиях и на занятиях).
4.Формирование у студентов умения самостоятельно определять показания
к
назначению, проводить выбор препарата для дифференцированного лечения, определять
режим дозирования, оценивать эффективность терапии диуретиками, предупреждать и проводить
коррекцию побочных действий (ПД) у конкретного больного; выбирать наиболее рациональные
комбинации ЛС для лечения отечного синдрома и артериальных гипертоний.
Эта основная часть занятия проводится у постели больного, в аудитории, где
студенты работают с историями болезни, в том числе, архивными; листами назначений,
реанимационными картами; решают и обсуждают тестовые задания и др.
5.Контроль конечного уровня усвоения материала путем устного или письменного
опросов, решения тестовых заданий и ситуационных задач (особенно на 6 курсе); выбора Пдиуретика в сложной клинической ситуации (преимущественно на 7 курсе), проведения анализа
лекарственной терапии по тематическим историям болезней и т.д.
6.Выполнение заданий по клинической рецептуре.
7.Подведение итогов и задание для самостоятельной подготовки к следующему занятию (с
указанием конкретной литературы).
Вопросы для проверки исходного уровня знаний
1. Каков механизм образования мочи?
2.Что Вы знаете о транспортных механизмах основных электролитов в канальцах
почек и различных отделах нефрона:
а)проксимальные извитые канальцы
б)петля Генле
в)дистальные извитые канальцы
г)собирательные трубочки
3.Механизм и основные патофизиологические сдвиги образования отеков при
сердечной недостаточности.
4.Механизм и основные патофизиологические сдвиги образования отеков у больных с
заболеваниями почек.
5.Механизм образования отеков при циррозе печени и их патофизиология.
6.Перечислите диуретические средства, с указанием их дозы и формы выпуска.
7. Каковы основные показания и противопоказания к назначению диуретиков?
8.Какие побочные действия наиболее характерны для диуретиков?
9.Что Вы помните о взаимодействии диуретиков с другими лекарственными
средствами?
10.Как классифицируются диуретики и для чего врачу необходимо знание
классификации?
11.Выпишите рецепт на:
фуросемид (лазикс) в таблетках и для инъекций
диакарб
гипотиазид
оксодолин
урегит
буметанид
верошпирон
амилорид
триамтрен
Определение темы занятия и её обоснование
Большое количество диуретиков существенно расширяет возможности лечения
разнообразных заболеваний. Однако до сих пор выбор эффективного и безопасного препарата
остаётся сложным, что обусловлено, прежде всего, наличием неблагоприятных эффектов и
противопоказаний к применению препаратов данной группы.
В связи с этим практически обоснована необходимость знания врачами фармакологической
характеристики каждой группы мочегонных лекарственных средств: фармакодинамика (ФД),
фармакокинетика (ФК), показания к применению, возможные побочные действия, а также их
прогнозирование и предупреждение, взаимодействие с другими ЛС, особенности режима их
дозирования, методы контроля эффективности и безопасности.
Нужно приводить примеры из клинической практики, подтверждающие необходимость
знания клинико-фармакологической характеристики диуретических препаратов.
Путём перекрёстного опроса со студентами обсуждается вопрос о правильности выбора,
того или иного лекарственного средства:
-почему у больного наступило ухудшение состояния;
-что не было учтено;
-можно ли было избежать этого осложнения;
-как вывести больного из этого состояния;
-на какой препарат можно заменить, учитывая состояния больного;
-какой препарат назначить в период беременности и лактации?
Цель занятия: обучить студентов знанию принципов и умению индивидуального подбора
эффективных и безопасных диуретических средств с учётом их ФД, ФК, побочных действий, а
также особенностей действия в зависимости от различных факторов.
Основные вопросы темы и её задачи
Основные принципы терапии; особенности терапии диуретиками.
Классификации диуретических препаратов:
-по преимущественной локализации действия в нефроне;
-по ведущему механизму действия;
-по силе клинического эффекта;
-по скорости наступления эффекта и его продолжительности;
-по влиянию на выведение калия, магния, кальция, мочевой кислоты;
-по влиянию на КЩР.
ФД и ФК диуретиков в зависимости от их действия и воздействия ряда внешних и
внутренних факторов.
Режим дозирования (разовая, суточная и курсовая дозы) в зависимости от воздействия ряда
факторов и клиренса креатинина.
Методы контроля за эффективностью и безопасностью применения диуретических средств.
Возможные побочные действия, их предупреждение.
Рациональные и нерациональные комбинации с другими лекарственными средствами.
Клинические рецепты на латинском языке.
Требования к знаниям, умениям и навыкам
по учебной дисциплине:
студент должен иметь понятие:
- об истории развития клинической фармакологии как дисциплины,
- о методах и моделях, используемых для изучения фармакокинетики ЛС,
- о методах поиска новых ЛС,
- об основах экспериментальной фармакотерапии,
- о правилах и методах клинического испытании ЛС.
студент должен знать:
-механизм
действия,
фармакодинамические
эффекты
и
фармакокинетические параметры лекарственных средств;
-результаты взаимодействия лекарственных средств;
-побочные действия лекарственных средств, их профилактику и первую доврачебную
помощь при возникновении побочных действий диуретиков,
-клинико-фармакологические характеристики основных групп диуретиков;
-режим дозирования диуретиков;
-методы контроля за эффективностью и безопасностью проводимой фармакотерапии;
-влияние лекарственных средств на плод и новорожденного;
-знать особенности взаимодействия лекарств и пищи.
студент должен уметь:
- на основе диагноза больного, в зависимости от возраста, веса, тяжести течения
заболевания, сопутствующей патологии, функционального состояния органов метаболизма и
элиминации, осуществлять выбор лекарственных средств, определять режим дозирования и
введения ЛС при амбулаторном лечение патологических синдромов, в условиях стационара, при
неотложных состояниях и при проведении реабилитационной фармакотерапии;
- подбирать в каждой конкретной клинической ситуации персональный препарат (П лекарство) или их комбинацию с учетом эффективности применяемых лекарственных средств на
основе клинических, лабораторно-инструментальных исследований. При необходимости уметь
корректировать проводимую фармакотерапию, с учетом максимальной эффективности,
безопасности, приемлемости и стоимости;
- обеспечить безопасность применяемых ЛС:
а) выбор лекарственных средств с учетом побочных эффектов на организм больного;
б) назначать ЛС с учетом их взаимодействия;
в) оказывать фармакотерапевтическую помощь при неотложных состояниях
(ДН, CH, гипертермия, судороги);
г) проводить антидотную и симптоматическую терапию при острых отравлениях;
- подбирать безопасные и эффективные лекарственные средства для лечения женщин в
период беременности и лактации;
-уметь подбирать безопасные и эффективные лекарственные средства больным пожилого и
раннего детского возраста. Выбирать индивидуальный режим дозирования и необходимый
комплекс методов контроля;
- выполнять задания по клинической рецептуре.
студент должен овладеть следующими навыками:
-составлять алгоритм выбора лекарственных средств для обеспечения эффективной и
безопасной терапии и режима их дозирования (разовая, суточная, курсовая дозы, пути введения)
при амбулаторном лечении патологических синдромов, в условиях стационара, при неотложных
состояниях и при проведении реабилитационной фармакотерапии;
-владеть клинической рецептурой подобранных «П-лекарств» на латинском языке;
-проводить экспертную оценку фармакотерапии с учетом особенностей патологического
процесса и знаний клинико-фармакологической характеристики используемых лекарственных
средств;
-выбирать доступные и достоверные методы контроля эффективности и безопасности
фармакотерапии и осуществлять их;
-выбирать необходимые лекарственные средства и определять режим дозирования, пути
введения при ряде неотложных состояний;
-оказывать
неотложную
помощь
в
случае
возникновения
лекарственного
анафилактического шока.
Контроль исходного уровня знаний
1.
Основные принципы проведения терапии диуретиками.
2. Перечислите заболевания, при лечении которых используются диуретики.
3. Показания и противопоказания к назначению диуретиков.
4. Классификация диуретиков.
6. Принципы режима дозирования диуретиков.
7. Основные побочные действия диуретиков и методы их устранения.
8.
Перечислите наиболее значимые рациональные и нерациональные комбинации
диуретиков с другими лекарственными средствами.
Восполнение исходного уровня знаний
Проводится с преподавателем при активном участии студентов с целью дополнить
имеющиеся знания по клинической фармакологии диуретиков, помочь овладеть умениями и
знаниями по данной теме.
Рассматриваются следующие вопросы:
-Опеределение диуретиков
-Строение нефрона
-Классификация диуретиков
-Фармакодинамика диуретиков различных групп
-Фармакокинетика диуретиков различных групп
-Показания к применению диуретиков
-Нежелательные эффекты
-Противопоказания к их применению
-Взаимодействия диуретиков с другими ЛС
-Причины рефрактерности к диуретикам и методы их коррекции
-Форма выпуска и режим дозирования
Фармакодинамика (ФД). Разбирается механизм действия диуретиков различных групп.
Фармакокинетика
(ФК).
Подробно
разбираются
фармакокинетические
особенности отдельных групп диуретиков.
Побочные действия – могут развиваться такие побочные действия, как
аллергические, токсические и биологические действия. Изучается предупреждение развития
побочного действия и методы их коррекции в случае возникновения.
Режим дозирования – подробно разбирается выбор путей введения, интервал,
разовая, суточная, курсовая дозы; длительность лечения диуретиками и особенности режима
дозирования.
Лекарственное взаимодействие между собой и с другими
препаратами
(результаты взаимодействия, приводящие к возникновению синергизма, антагонизма, усилению
токсических побочных действий).
Методы контроля за эффективностью и безопасностью терапии диуретиками –
включает наблюдение за динамикой симптомов заболевания (лихорадка, интоксикация,
физикальные данные),
лабораторно – инструментальных показателей, активности
воспалительного
процесса
(клинический
анализ
крови,
мочи,
протеинограмма,
рентгенологические исследования); иммунологических показателей (определение титров
специфических антител).
Вышеуказанные знания позволят овладеть основными умениями и навыками
применения мочегонных средств, повысят эффективность и безопасность проводимой
фармакотерапии.
Формирование умений
Самостоятельная работа студентов проводится под контролем и с участием
преподавателя и заключается в:
-клиническом разборе 2-3 больных с заболеваниями, требующих применения
диуретиков. Оценка выраженности симптомов заболевания. Оценка лабораторно–
инструментальных показателей у разбираемых больных. Выявление сопутствующих
заболеваний, способных уменьшить ФД и ФК диуретиков;
-определении показаний к проведению терапии диуретиками; обоснованном
назначении диуретических препаратов или их комбинации; путей введения, подбора дозы у
разбираемых больных;
-проведении необходимых методов исследования для контроля за эффективностью
терапии и их интерпретация. Все делают сами студенты, преподаватель присутствует и
направляет при необходимости.
-разборе возможных результатов взаимодействия лекарственных средств,
получаемых больным вместе с назначенным диуретическим препаратом;
-прогнозировании возможных побочных действий и рекомендации по их
предупреждению у разбираемых больных;
-обсуждении рациональной и нерациональной терапии по тематическим историям
болезней (2-3 больных);
-решении обучающе – контролирующих тестов;
-решении ситуационных задач (5-6).
На основании клинического знакомства с больным, студенты составляют план лечения
больного; обосновывают назначение диуретика, режим дозирования, пути введения с учетом
клинических ситуаций; обсуждаются методы контроля эффективности и безопасности
проводимой фармакотерапии, обсуждаются возможные результаты взаимодействия с другими
лекарственными средствами, назначенных в конкретном случае. В конце, преподавателем дается
общее экспертное заключение: правильность назначения диуретика, режима дозирования,
результаты взаимодействия лекарственных средств и особенностей побочного действия в
данном конкретном случае.
Работа по клинической рецептуре
Студентам предлагается выписать рецепты (на доске, и в тетрадях под контролем
преподавателя) на латинском языке на фуросемид, манит, гипотиазид, верошпирон, диакарб и
другие ЛС.
Контроль уровня знаний
Для контроля уровня усвоения темы студентам задаются вопросы, предлагаются
тестовые задания, ситуационные задачи. Опрос проводится методом группового обсуждения, с
использованием различных педагогических методов в виде интерактивных деловых игр: «Кто
больше, кто быстрее», «Мозговой штурм», «Ромашка» и др. Обсуждение вопросов методом
интерактивных игр направлено на закрепление знаний, умений и навыков, выработанных в
процессе работы.
Вопросы для контроля уровня усвоения
1.Показания к назначению диуретиков.
2.Принципы классификации диуретиков и ее значение при выборе препарата в конкретной
клинической ситуации.
3.Какие практические рекомендации существуют для диакарба (с учетом особенностей его
действия)?
4.Какое практическое значение имеет фармакодинамика осмотических диуретиков?
5.Характеристика "петлерых" диуретиков - точка приложения, механизм и особенности
действия.
6.Характеристика "тиазидов".
7.Особенности действия калийсберегающих диуретиков и показания к их применению.
8.Влияние диуретиков различных групп на выведение К и практическое использование.
9.Влияние диуретиков на КЩР и практическая значимость полученных знаний.
10.Принципы проведения терапии диуретиками.
11.Методы контроля за эффективностью и безопасностью диуретической терапии.
12.Каковы возможные побочные эффекты при диуретической
терапии и их коррекция.
13.Ваши рекомендации по предупреждению возникновения побочного действия
диуретиков.
14.Причины рефрактерности к диуретикам и пути их устранения.
15.Противопоказания к назначению диакарба и осмодиуретиков
16.Противопоказания к назначению петлевых диуретиков.
17.Противопоказания к назначению "тиазидов"
18.Противопоказания к назначению "калийсберегающих" диуретиков.
19.Взаимодействие диуретиков с другими ЛС с благоприятным эффектом.
20.Взаимодействие диуретиков с другими ЛС с неблагоприятным исходом.
21.Выбор диуретика при беременности (I триместр).
22.Выбор диуретика для лечения гестозов беременных (П и Ш триместр).
Место проведения практического занятия и его оснащение
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Учебная комната
Палаты, у постели тематического больного
Процедурный кабинет
Компьютерный кабинет, работа на компьютере
Набор обучающе – контролирующих тестов
Набор тестовых заданий для контроля уровня усвоения материала
Набор ситуационных задач, в том числе усложненных
8. Набор вопросов для контроля исходных уровня знаний
9. Набор вопросов для определения уровня усвоения материала
10. Схемы проведения интерактивных деловых игр
11. Слайдоскоп, набор слайдов
Вопросы для самостоятельной работы студентов
1. Анализ лекарственной терапии историй болезни, с этой целью преподаватель
предоставляет несколько вариантов историй болезни:
а) по правильности выбора диуретика
б) по правильности контроля за эффективностью лечения (выявить признаки
эффективности)
в) по адекватности применения методов контроля за эффективностью и безопасностью
применяемых ЛС
2. Проведение самостоятельного первичного выбора ЛС вновь поступившему больному,
определение его дозирования, составление плана контроля за эффективностью и безопасностью
препарата.
При формировании умения первичного выбора диуретика студенты должны научиться
пользоваться современной справочной литературой, таблицами по побочным действиям и
воздействию указанных ЛС между собой и с другими группами препаратов.
Оснащение
1. Истории болезни вновь поступивших и находящихся на лечении больных
2. Тематические истории болезни
3. Схема «Анализа фармакотерапии»
4.Таблицы по теме: Классификация диуретиков по групповой принадлежности, по
механизму действия, ФК, побочным действиям, взаимодействию с другими ЛС; препараты с
указанием доз и формы выпуска.
5. Набор диуретиков во всех лекарственных формах.
Подведение итогов проведенного занятия (заключительная часть)
- Краткое повторение основных положений темы, делая ударение на практическом
использовании полученных знаний и умений
- Ответы на вопросы студентов
- Оценка в целом усвоения материала
- Задание на следующее практическое занятие с указанием основных вопросов и основных
положений темы, которые студент должен усвоить.
Тема: «Клиническая фармакология диуретиков»
Диуретики (от греч. διούρησις — мочеиспускание; мочегонные средства) — средства
различной химической структуры, тормозящие в канальцах почек реабсорбцию воды и солей,
увеличивающие их выведение с мочой; повышающие скорость образования мочи и таким
образом уменьшающие содержание жидкости в тканях и серозных полостях.
Первые высокоактивные диуретические препараты появились около 80 лет назад, когда
случайно было обнаружено мочегонное действие соединений ртути, применяемых для лечения
сифилиса. Ввиду высокой токсичности морально устаревшие ртутные мочегонные сегодня уже
не используются. Современные диуретики различных групп, создаваемые в течение последних
40 лет, относятся к числу наиболее широко применяемых в работе практического врача средств.
Основной эффект мочегонных средств — усиление почечной экскреции ионов натрия, а
вслед за ним и воды — прежде всего нашел применение для преодоления ретенции натрия и
воды, для устранения отечного синдрома. Оказывая влияние на электролитный и водный баланс,
объем циркулирующей крови и сосудистый тонус, диуретики особенно часто используются как
антигипертензивные средства.
Кроме того, мощные диуретики, особенно петлевые и осмотические, благодаря усилению
почечной экскреции ксенобиотиков находят применение для лечения отравлений
водорастворимыми веществами. Петлевые диуретики используются при острой и хронической
почечной недостаточности. Наряду с хорошо известной эффективностью ацетазоламида при
глаукоме и эпилепсии, гидрохлортиазида при несахарном диабете, все большее внимание
привлекают к себе такие непривычные пока для фармакологов и врачей области применения
экстраренальных эффектов мочегонных препаратов, как лечение синдрома бронхиальной
обструкции (петлевые диуретики), муковисцидоза (амилорид), онкологических заболеваний
(этакриновая кислота). Этакриновая кислота, фуросемид и гидрохлортиазид обладают
выраженной противовоспалительной активностью, ацетазоламид эффективен при горной
болезни, а также у пациентов с синдромом ночного апноэ, мозжечковой атаксией, психозами.
Однако ведущей сферой применения мочегонных средств остается сердечно-сосудистая
патология, особенно артериальная гипертензия и недостаточность кровообращения с отечным
синдромом. Следует отметить, что наряду с эффективным влиянием диуретиков на
патогенетические звенья этих заболеваний имеет значение и фармакоэкономический аспект —
рассматриваемые препараты дешевле многих других лекарств.
Диуретики, снижающие реабсорбцию натрия, повышающие натрийурез, называют
салуретиками.
Применяют мочегонные средства преимущественно при артериальной гипертензии и при
заболеваниях сердечно-сосудистой системы, печени и почек, сопровождающихся отёками - но
далеко не при всех заболеваниях с отёками, и только по назначению врача. Врач назначает их
при отсутствии противопоказаний при патологиях, особенно при ХСН (хронической сердечной
недостаточности) в тех случаях, когда у больного имеется положительный баланс натрия (то есть
количество натрия, принятого с пищей, превышает его выведение). Выведение натрия из
организма сопровождается спадом отёков. Поэтому наибольшее значение имеют те диуретики,
которые повышают, прежде всего, натрийурез и хлорурез (салуретики - от латинского названия
поваренной соли).
Натрийуретиками называют мочегонные средства, вызывающие особенно сильное
выделение ионов натрия.
По действию мочегонные средства подразделяют на ренальные (то есть действующие
непосредственно на почки), дающие наибольший эффект, и экстраренальные, то есть
оказывающие мочегонное действие опосредованно, через другие системы организма. Ренальные
диуретики также оказывают действие на другие системы организма.
К данной группе лекарств относятся средства различной химической структуры,
тормозящие в канальцах почек реабсорбцию воды и солей, и увеличивающие их выведение с
мочой.
Средства, повышающие скорость образования мочи, используются при сердечных отеках
(хроническая сердечная недостаточность, ХСН), почечных и печеночных отеках. При всех этих
формах патологии (особенно при ХСН) у больного имеется положительный баланс натрия (то
есть количество натрия, принятого с пищей, превышает его выведение). Выведение натрия из
организма сопровождается спадом отеков. Поэтому наибольшее значение имеют те диуретики,
которые повышают, прежде всего, натрийурез.
В образовании мочи главную роль играют три процесса:
1) фильтрация;
2) реабсорбция;
3) канальцевая секреция.
Эти процессы обусловлены особенностями морфо-функциональной организации почки.
Известно, что мозговой слой почки состоит из нефронов, имеющих в своей структуре
сосудистый клубочек, расположенный в капсуле Шумлянского-Боумена, где происходит
фильтрация плазмы крови и образование первичной мочи, лишенной высокомолекулярных
белков и других соединений. В норме ежедневный гломерулярный фильтрат составляет около
150 литров и в нем содержится приблизительно 1,2 кг натрия.
Фильтрация - процесс пассивный; обеспечивается насосной функцией сердца,
онкотическим давлением недифференцированной части плазмы, а также количеством
функционирующих клубочков.
Первичная моча поступает во второй отдел - канальцы, которые подразделяются на
проксимальный, дистальный отделы и петлю Генли. В канальцах происходит процесс
реабсорбции (то есть обратное всасывание) в кровь воды, ионов натрия, калия, хлора,
бикарбоната и др. Также на этом участке полностью реабсорбируются аминокислоты, витамины,
глюкоза, белки, микроэлементы. Этот процесс идет с участием ряда ферментов (карбоангидраза
и др.) В канальцах наблюдаются и секреторные процессы, в результате которых выделяются
некоторые метаболиты, ксенобиотики (например, пенициллин и др.). В результате реабсорбции
образуется вторичная моча, выделяющаяся из организма здорового человека в количестве 1, 5 л и
содержащая 0, 005 кг натрия в сутки.
Реабсорбция натрия происходит преимущественно в дистальных отделах канальцев под
действием гормона коры надпочечников - альдостерона. В случае повышения уровня
альдостерона происходит задержка натрия и воды в организме (что бывает при сердечной
недостаточности, заболеваниях печени и др.). Выделение альдостерона стимулируется
ангиотензином-II, и поэтому одной из функций последнего является опосредованная задержка в
организме натрия, а значит и воды.
В дистальных отделах канальцев на процессы реабсорбции воды влияет также
антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин (гормон задней доли гипофиза). АДГ,
облегчая обратное всасывание воды, уменьшает объем мочи, повышая ее осмолярность.
Выделены также натрийуретические факторы (атриопептиды), которые вырабатываются в
норме в ушках предсердий при их слишком большом растяжении кровью и регулируют воднонатриевый гомеостаз.
Все основные препараты группы диуретиков действуют на процессы реабсорбции,
тормозят их, хотя канальцевую реабсорбцию воды снижают лишь на 1 %.
Для применения в клинической практике важное значение имеет классификация,
подразделяющая мочегонные средства по силе действия, скорости наступления эффекта и
длительности действия.
Классификация диуретиков
Существуют разнообразные классификации диуретиков.
С позиций клинической фармакологии, представляется наиболее удобной классификация,
предусматривающая деление диуретиков:
1)по преимущественной локализации действия в нефроне
2)по ведущему механизму действия
3)по силе клинического эффекта
4)по скорости наступления эффекта и его продолжительности
5)по влиянию на выведение калия (К), магния (Мg), кальция (Са), мочевой кислоты и
др.
6)по влиянию на КЩР
I гр. Деление диуретиков по преимущественной локализации
действия в нефроне
В области клубочка действуют: а) сердечные гликозиды (СГ) и б) производные
метилксантина. СГ способствуя увеличению общей и почечной гемодинамики, приводят к
увеличению почечного кровотока и величины клубочковой фильтрации. Производные
метилксантина (теофиллин, теобромин, кофеин), расширяют сосуды почек, улучшают почечный
кровоток и величину клубочковой фильтрации. С этими механизмами связано незначительное
увеличение диуреза при применении указанных препаратов. Однако, в большинстве случаев только
увеличение клубочковой фильтрации не приводит к заметному увеличению диуреза из-за
интенсивной реабсорбции натрия в нижележащих отделах нефрона. Выраженный диурез можно
получить лишь блокируя реабсорбцию натрия и воды в канальцах.
Таким образом, указанные препараты не являются диуретиками в истинном их
понимании, а их способность незначительно увеличивать диурез используется лишь по
специальным показаниям. Например, у больных с сердечной недостаточностью диурез возрастает
при назначении сердечных гликозидов и др. Монотерапия ксантиновыми производными в качестве
диуретических средств в настоящее время не применяется, однако в сочетании с ингибиторами
канальциевого транспорта натрия они могут способствовать мощному диуретическому эффекту.
Из современных препаратов к факультативным диуретикам гемодинамического
действия могут быть отнесены антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего
фермента, агонисты допамина,
"Истинные" диуретические средства
Диуретики, действующие на проксимальный каналец нефрона Реабсорбция натрия и
воды в проксимальных отделах нефрона подавляется: 1) ингибиторами карбоангидразы и 2)
осмотическими диуретиками.
1)Ингибитор карбоангидразы - ацетазоламид (син. диакарб, фонурит) замедляет
образование ионов водорода в канальцевом эпителии и уменьшает его секрецию в просвет
канальцев и их обмен на ионы натрия. Снижение реабсорбции натрия сопровождается увеличением
выведения бикарбонатов.
Ингибиторы карбоангидразы являются слабыми натрийуретиками, так как
значительная часть нереабсорбированного в этом отделе натрия реабсорбируется далее в петле
Генле и обменивается на ионы калия в дистальном канальце. С этим связан выраженный
калийурез при применении диакарба.
Диакарб также ингибирует карбоангидразу ресничного тела, вследствие чего
снижается продукция водянистой влаги в передней камере глаза; снижает продукцию
спинномозговой жидкости.
Следует обратить внимание на несколько практически значимых положений, связанных
с механизмом действия диакарба:
а)
вследствии
увеличения
выведения
бикарбонатов
моча
становится
щелочной.
Данное
обстоятельство
может
быть
использовано
в
клинических
ситуациях,
требующих
ощелачивания
мочи,
например
при
лечении
цистиновых
камней,
для
ускорения
выведения
салицилатов
при
отравлении и т.д. Однако, вследствие бикарбонатурической реакции могут развиться фосфатурия и
гиперкальцийурия. При щелочных значениях рН относительно нерастворимы соли кальция, что
увеличивает риск образования из них почечных камней;
б) увеличение выведения бикарбонатов приводит к уменьшению его
запасов
в
организме
и
ведет
к
гиперхлоремическому
метаболическому
ацидозу;
в) вследствие ацидоза, а также повышения реабсорбции натрия и
хлора
в
других
сегментах
нефрона
действие
диакарба
нивелируется
при
приеме
в
течение
нескольких
дней.
Препарат
рекомендуется
назначать
по
3-4дня с перерывом на 2-4 дня;
г) используется для коррекции гипохлоремического алкалоза;
д)
является
препаратом
выбора
из
диуретиков
при
лечении
глаукомы.
Показан
при
внутричерепной
гипертензии
(снижает
продукцию
ликвора).
В
результате
вызываемого
диакарбом
метаболического
ацидоза
компенсаторно
увеличивается
выведение
легкими
СО2,
что
оказывает
благоприятное
действие
у
больных
с
эмфиземой
легких,
легочносердечной
недостаточностью.
Действие
усиливается
если
одновременно
назначают калий.
Противопоказания - тяжелая дыхательная недостаточность, уремия, гипокалиемия,
особенно у больных циррозом печени. Из-за развития гипокалиемии вообще нежелательно
назначение диакарба при циррозе
печени, т.к., может провоцировать развитие печеночной недостаточности. Подщелачивание
мочи снижает выведение с мочой аммиака и способствует развитию печеночной энцефалопатии.
Осмотические диуретики
Маннитол,
мочевина.
Вводятся
внутривенно
капельно.
Механизм заключается в увеличении в просвете нефрона мало- или
нереабсорбируемых осмотически активных веществ. Это сопровождается задержкой воды и
снижением концентрации натрия в проксимальных канальцах, что прекращает его реабсорбцию и
приводит к поступлению большого объема жидкости и солей в последующие отделы нефрона.
Эффект осмодиуретиков связан также с увеличением ОЦК и объёма внеклеточной
жидкости, что приводит к снижению секреции альдостерона и диуретического гормона.
Необходимо обратить внимание на следующие практически значимые моменты:
-вследствие значительного увеличения осмолярности (осмотического давления) крови, имеет
место активное поступление в кровеносное русло жидкости из полостей и тканей мозга - эффект
"промокашки", ввиду чего основными показаниями к назначению осмодиуретиков следует считать
их применение в качестве дегидратирующих средств для предупреждения и уменьшения отека мозга;
-вследствие
наличия
в
их
действии
так
называемой
"гиперволемической
фазы"
увеличения
ОЦК
и
внеклеточной
жидкости,
осмодиуретики
противопоказаны
при
выраженной
почечной
и
сердечной
недостаточности, отеке легких.
Диуретики, действующие на всем протяжении петли Генле
особенно в ее восходящем отделе - "петлевые диуретики".
Фуросемид (син. лазикс, фурантрил, фурезикс, фусид)
Буметанид (син. буринекс, бумекс)
Этакриновая кислота (син. урегит, эдекрин)
Пиретанид (син. ареликс)
Торасемид (син. унат)
"Петлевые" диуретики поступают в просвет нефрона (в основном за счет секреции и
частично клубочковой фильтрации) и с током провизорной мочи достигают восходящего отдела
петли Генле, где связываются с рецепторами наружных мембран канальцевых клеток и блокируют
энергетические механизмы, обеспечивающие перенос ионов хлора из просвета канальца через
базальную мембрану. Первично угнетая, снижая реабсорбцию хлора, "петлевые" диуретики,
вторично опосредованно уменьшают реабсорбцию натрия и воды. Препараты этой группы вызывают
выраженный натрийурез, хлорурез, калийурез и диурез. При длительном применении в больших
дозах возможно развитие гипохлоремии и гипохлоремического алкалоза.
Необходимо отметить, что "петлевые" диуретики могут способствовать улучшению
почечной перфузии, перераспределению почечного кровотока. В отличие от других препаратов,
они эффективны и при снижении клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин, а фуросемид
сохраняет диуретическую активность при снижении ее до 10-5 и даже 2 мл/мин. Увеличение дозы
фуросемида вызывает параллельное нарастание диуреза.
У урегита этого действия нет: эффект наступает при увеличении дозы до 200, реже 400мг.
Фуросемид помимо диуретического действия способен непосредственно понижать
тонус артерий и вен, особенно при внутривенном его введении. Последнее делает его абсолютно
показанным в лечении острого отека легких.
Возможно развитие ототоксического действия при внутривенном введении больших
доз (накапливается в кохлеарном аппарате внутреннего уха). Этому особенно способствует
сочетание с аминогликозидами и цефалоспоринами (фуросемид уменьшает их элиминацию
почками).
"Петлевые" диуретики вызывают увеличение экскреции Са2+ и Мg2+.
Продолжительное применение может вызвать значительную гипомагнемию у некоторых
больных, так как Са2+ активно реабсорбируется в дистальном извитом канальце, "петлевые"
диуретики обычно не вызывают гипокальциемию.
Однако, при расстройствах, которые
2+
сопровождаются гиперкальциемией, экскреция Са может быть значительно повышена путем
сочетания петлевых диуретиков с инфузией солевого раствора. Этот эффект весьма важен при
лечении больных с гиперкальциемией.
Диуретики, действующие на кортикальный сегмент петли Генле,
а также на начальный отрезок дистального канальца –
«тиазидовые» диуретики
Гипотиазид (син. гидрохлортиазид, дихлотиазид, эзидрекс)
Циклометиазид (син. навидрекс)
Политиазид
Хлорталидон (син. оксодолин, гигротон)
Клопамид (син. бринальдикс)
Индапамид (син. индап, арифон)
Метазолон
Тикранафен
Диуретики этой группы являются одними из наиболее широко распространенных
мочегонных препаратов, а гипотиазид ряд авторов считает эталонным мочегонным средством, с
действием которого сравнивают другие препараты.
Основным механизмом действия этих препаратов ряд авторов считает угнетение
энергетического метаболизма (угнетение Na+, -АТФ-азы), в результате чего снижается реабсорбция
натрия и воды.
Определенное значение в мочегонном эффекте имеет подавление
карбоангидразы в проксимальном канальце, но значительно более слабое, чем у диакарба.
Угнетая реабсорбцию натрия, они приводят к выраженному повышению секреции калия. Они
также повышают выведение магния, что необходимо учитывать при их применении у больных с
тяжелой сердечной недостаточностью, т.к. у них обычно отмечается исходно пониженный
уровень магния вследствие вторичного гиперальдостеронизма, а дальнейшее снижение магния
может способствовать желудочковой аритмии.
В отличие от "петлевых" диуретиков, угнетающих реабсорбцию кальция в петле
Генле, тиазиды увеличивают ее в дистальных извитых канальцах, что может привести к
гиперкальцемии.
Мочегонный эффект препаратов данной группы уменьшается при снижении скорости
клубочковой фильтрации и прекращается при значениях 30 мл/мин, что делает их
неэффективными при тяжелой почечной и сердечной недостаточности. Выведение их почками и
их эффективность уменьшается при щелочной реакции мочи.
Большинство препаратов этой группы обладают гипотензивным свойством, механизм
которого окончательно не установлен. Считают, что они оказывают прямое расслабляющее
действие на гладкие мышцы резистивных сосудов, а также нивелируют влияние
сосудосуживающих
импульсов.
Причем,
гипотензивный
эффект
не
параллелен
натрийуретическому.
Могут вызывать парадоксальное уменьшение диуреза у больных с несахарным
диабетом.
"Тиазиды"
показаны
при
идиопатической гиперкальциемии для уменьшения
образования кальциевых камней.
Диуретики, действующие на дистальный каналец нефрона
(его конечный отрезок и собирательные трубочк.
К диуретикам, действующим на дистальный канадец, относятся ингибиторы
альдостерона и блокаторы каналов проницаемости натрия через люменальную мембрану. Так как
в дистальном канальце реабсорбируется сравнительно небольшое количество натрия, диуретики,
действующие на этом участке нефрона, характеризуются слабым натрийуретическим действием и
не могут вызывать значительный водный диурез. Эти препараты препятствуют секреции калия,
снижая его экскрецию с мочой, и получили название калийсберегающих диуретиков.
1)"Конкурентные" ингибиторы альдостерона - верошпирон (син. спиронолактон,
альдактон, спиро), канкреонат калия (солдактон), обладая структурным сходством с
альдостероном, связывается со специфическими для альдостерона цитоплазматическими
белковыми рецепторами, не позволяя ему проявить своего действия. В результате
снижается реабсорбция натрия и секреция калия в этой части нефрона.
2)"Неконкурентные" ингибиторы альдостерона - триамтерен (син. дайтек, птерофен),
амилорид (син. мидамор, туритрид), дихлорфенамид (син. даранид).
Они, непосредственно оказывая влияние на натриевые ионные каналы апикальной
мембраны, уменьшают реабсорбцию натрия и снижают секрецию калия. Выраженность
калийсберегающего действия этих препаратов не зависит от содержания альдостерона в плазме
крови.
II гр. Деление диуретиков по ведущему механизму действия
1. Мощные, или сильно действующие ("потолочные") диуретики
- фуросемид, этакриновая кислота;
2.Диуретики средней силы действия, производные бензотиадиазина (тиазидные
диуретики)
- дихлотиазид, политиазид;
3. Калийсберегающие диуретики
1) антагонисты альдостерона:
- спиронолактон (верошпирон, "Гедеон Рихтер");
2) с неизвестным механизмом действия:
- триамтерен, амилорид.
По силе действия это слабые диуретики.
4. Ингибиторы карбоангидразы:
- диакарб (ацетазоламид).
Данный препарат как мочегонное также относится к слабым диуретикам.
Все четыре вышеперечисленные группы средств в первую очередь выводят соли, прежде
всего натриевые и калиевые, а также анионы хлора, бикарбонатов, фосфатов. Именно поэтому
препараты этих четырех групп называют салуретиками.
5. Осмотические диуретики
- маннитол, мочевина, концентрированные растворы глюкозы, глицерин, сорбит.
Эти мочегонные средства выносят в отдельную группу, поскольку они в первую очередь
выводят из организма воду.
Использование диуретиков призвано изменить баланс натрия в организме, сделать его
отрицательным. Только в этом случае увеличенная экскреция натрия будет сопровождаться
повышением выделения воды из организма и спадением отеков.
1 гр. "Потолочные, высокие", сильные, мощные диуретики
(High ceiling diuretics)
ФУРОСЕМИД (Furosemidum) - считается петлевым диуретиком, так как диуретический
эффект связан с угнетением реабсорбции ионов натрия и хлора на всем протяжении петли Генле,
особенно в восходящем ее отделе.
Фуросемид (лазикс) табл по 40 мг, ампулы 1% раствор 2 мл (20 мг).
При приеме внутрь хорошо всасывается (до 90%). Однако всасываемость не устойчива
и колеблется от 50 до 75%. При ХНК, выраженном отечном синдроме всасываемость уменьшается.
Биодоступность в среднем 60%, следовательно, для создания в плазме крови концентрации,
достигаемой внутривенным введением, внутрь следует назначать в дозе в 2-4 раза большей.
Связь с белками плазмы 90-97%.
Т1/2 короткий - 1-1,5ч. Выводится, в основном, почками путем клубочковой фильтрации
и канальцевой секреции (до 80%), но есть и экстраренальный путь выведения (до 20% через ЖКТ).
Этот % увеличивается у больных с ХПН.
При внутривенном введении действие начинается через 5 мин и продолжается 2-3 ч,
при приеме внутрь - через 30 мин-1ч.
И продолжается в среднем 6 ч.
При приеме внутрь эффект наступает в течение часа, а длительность действия равна 4-8
часам. При внутривенном введении мочегонный эффект наступает через 3-5 минут (в/м через 1015 минут), достигая максимума через 30 минут. В целом эффект длится около 1, 5-3 часов.
Доза колеблется от 20 мг до 500 мг и более (при ХНК), до 1000 мг и более (при ХПН)
ЭТАКРИНОВАЯ КИСЛОТА (урегит; Acidum etacrinicum; Uregit) - таб. по 0, 05; 0, 1.
Препараты этой группы тормозят реабсорбцию натрия на 10-20%, поэтому являются мощными,
кратковременно действующими диуретиками.
Фармакологический эффект обоих препаратов практически одинаков. Механизм действие
фуросемида связывают с тем, что он существенно усиливает почечный кровоток (за счет
увеличения синтеза простагландинов в почках). Кроме того, этот препарат угнетает процессы
энергообразования (окислительное фосфорилирование и гликолиз) в почках, крайне
необходимые для реабсорбции ионов. Фуросемид умеренно (в два раза) увеличивает выведение с
мочой калия и гидрокарбонатного иона, в большей степени кальция и магния, но снижает
экскрецию мочевой кислоты. Помимо диуретического эффекта, фуросемиду присущи
следующие действия, обусловленные как прямым влиянием на все гладкие мышцы сосудистой
стенки, так и снижением содержания в них натрия, что, в итоге, снижает чувствительность
миоцитов к катехоламинам:
1).прямой кардиостимулирующий;
2).противоаритмический;
3).сосудорасширяющий;
4).контринсулярный.
Кинетика урегита и буметанида близка к таковой фуросемида, однако они больше
подвергаются метаболизму в печени и значительная часть выводится в виде метаболитов, так,
например, буметанид - лишь на 20-30%
Урегит хуже переносится больными, выпускается в таб. и ампулах по 50 мг.
Максимальная суточная доза - 200мг
Буметанид выпускается в дозе 1 мг и ампулах по 0,25 мг.
Буметанид (буринекс) является производным метаниламида. По силе действия 1 мг
буметанида соответствует 40 мг фуросемида. Эффект при приеме внутрь наступает через 2 ч и
длится 4-бч., при внутривенном введении - через 15-30 мин и длится около 2 ч. Быстро и полно
всасывается в ЖКТ, на 90% связывается с белками плазмы, выводится с мочой з неизмененном
виде 60%, с калом в виде метаболитов - 40%.
Назначают по 1-2мг натощак, внутривенно по 0,5-1 мг по тем же показаниям, что и
фуросемид.
Противопоказания - анурия, печеночная кома, резкие электролитные нарушения.
Назначают по 2,5-5 мг/сут.
Показания к применению:
- в таблетках:
1. При хронических отеках, обусловленных хронической сердечной недостаточностью,
циррозом печени, хроническим нефритом;
2. Как препараты выбора при сердечной недостаточности с тяжелыми нарушениями
гемодинамики;
3. В комплексной терапии больных с гипертонической болезнью.
- в растворе (в/в):
1. При остром отеке мозга и легких (дегидратационная терапия, отнятие воды из тканей);
2. При необходимости проведения форсированного диуреза (при острых медикаментозных
отравлениях и отравлениях другими химическими веществами, выделяющимися
преимущественно с мочой);
3. Гиперкальциемия различного генеза;
4. При гипертоническом кризе;
5. При острой сердечной недостаточности.
Доза фуросемида, впрочем как и любого другого мочегонного средства, считается
правильно подобранной тогда, когда для данного больного диурез в период активной терапии
увеличивается до 1, 5-2 литров/сутки.
Этакриновая кислота имеет те же показания к применению, что и фуросемид, за
исключением гипертонической болезни, так как она непригодна для длительного применения.
Побочные эффекты.
Одной из наиболее часто встречающихся нежелательных реакций является гипокалиемия,
которая сопровождается слабостью всех мышц, анорексией, запорами и нарушениями ритма
сердечных сокращений. Этому способствует также и развитие гипохлоремического алкалоза,
хотя данный эффект особого значения не имеет, поскольку действие данных препаратов не
зависит от реакции среды.
Основные принципы борьбы с гипокалиемией :
- прерывистое назначение мочегонных средств, вызывающих потерю калия;
- комбинирование их с калийсберегающими диуретиками;
- ограничение натрия в пище;
- обогащение путем богатой калием диеты (изюм, курага, печеный картофель, бананы);
- назначение препаратов калия (аспаркам, панангин).
Препараты этой группы также задерживают секрецию мочевой кислоты, вызывая тем
самым явления гиперурикемии. Это особенно важно учитывать у больных, страдающих
подагрой.
Помимо гиперурикемии препараты могут вызвать явления гипергликемии и обострение
сахарного диабета. Этот эффект наиболее вероятен у больных с латентным и манифестным
типами течения диабета.
Способствуя повышению концентрации натрия в эндолимфе внутреннего уха, данные
препараты вызывают ототоксический эффект (поражение слуха). При этом, если
использование фуросемида вызывает обратимые изменения, то применение урегита, как правило,
сопровождаются необратимыми нарушениями слухового аппарата.
Следует также сказать о невозможности сочетания фуросемида и этакриновой кислоты с
нефро- и ототоксичными антибиотиками (цепорин, цефалоридин - цефалоспорины первого
поколения), аминогликозидными антибиотиками (стрептомицин, канамицин и др. ), которые
тоже оказывают повреждающее побочное действе на орган слуха.
При применении препаратов внутрь отмечаются незначительные, легкие диспепсические
расстройства.
При приеме возможны кожные сыпи, снижение числа эритроцитов, лейкоцитов крови,
поражения печени, поджелудочной железы. В эксперименте препараты иногда оказывают
тератогенное действие.
Противопоказания к назначению мощных диуретиков:
- гиповолемия, выраженная анемия, почечная и печеночная недостаточность.
К препаратам мощного, но кратковременного действия относят также торасемид,
буметанид, пиретанид.
2 гр. Диуретики средней силы (производные бензотиадиазина или тиазидные
диуретики)
Типичный представитель ДИХЛОТИАЗИД (Dichlothiazidum; в таб. по 0,025 и 0,100).
Хорошо всасывается из ЖКТ. Мочегонный эффект развивается через 30-60 минут, достигает
максимума через два часа и продолжается 10-12 часов.
Препараты этой группы снижают активную реабсорбцию хлора, соответственно,
пассивную натрия и воды в широкой части восходящей части петли Генле.
Механизм действия препарата связан с уменьшением энергообеспечения процесса переноса
хлора через базальную мембрану. Кроме того, тиазидные диуретики умеренно угнетают
активность карбоангидразы, что также увеличивает натрийурез. Хлорурез под действием данного
препарата осуществляется в количестве, эквивалентном натрийурезу (то есть хлорурез возрастает
также на 5-8%). При использовании препарата отмечается умеренная потеря гидрокарбонатного
аниона, магния, но увеличение в плазме крови ионов кальция и мочевой кислоты.
Среди всех мочегонных средств тиазиды оказывают наиболее выраженное
калийуретическое действие; между тем тиазиды оказывают также наиболее выраженный
антигипертензивный эффект, который объясняется мочегонным действием (уменьшение ОЦК), а
также снижением содержания натрия в сосудистой стенке, что снижает сосудосуживающие
реакции биологически активных веществ. Дихлотиазид также потенцирует действие
гипотензивных средств, используемых одновременно с ним.
Данный препарат уменьшает диурез и чувство жажды при несахарном мочеизнурении,
снижая при этом повышенное осмотическое давление
плазмы крови.
Гипотиазид (гидрохлортиазид, эзидрекс) табл. по 25 и 100 мг. Хорошо всасывается
из ЖКТ (90%). Связь с белками плазмы практически незначимая 40-65%. Биодоступность 71%.
Фармакокинетика двухкамерная: Т1/2 быстрой фазы 1,7ч, медленной - 13,1ч. Аккумулируется в
эритроцитах. Максимальная концентрация в крови достигается через 1-4 часа.
Диуретический эффект начинается через 1-2 часа; максимум - через 4
часа, продолжительность 6-12 часов.
Выводится из организма главным образом почками в неизмененном виде, путем
активной секреции (100%).
Циклометиазид назначают по 0,5-2 мг/сут. Из "тиазидов" для амбулаторной практики
очень удобен политиазид, который в отличие от предыдущих препаратов, действует 48-72 часа.
Оксодолин (хлортолидон, гигротон) - нетиазидный сульфаниламидный диуретик.
Всасывается медленно, в течение 10ч, но почти полностью - до 93%. Кумулирует в эритроцитах,
связь с белками плазмы 75.5%. Т1/2 - 19-29ч. Выводится из организма с мочой (до50%), остальное
с желчью, через ЖКТ. Диуретический эффект начинается через 2-4 часа и продолжается 24ч и
даже до 2-3 суток.
Выпускается в табл. по 50 мг. Назначают утром по 50-200мг,
поддерживающая доза 25-100 мг/сут.
Индапамид (индап, арифон) гипотензивное средство диуретического ряда. Наряду с
диуретическим эффектом оказывает вазодилятирующее действие. Снижает общее
периферическое сопротивление (ОПС), не влияет на сердечный выброс, не нарушает липидный
обмен. Механизм снижения ОПС связан с угнетением, уменьшением реактивности сосудистой
стенки к норадреналину и ангиотензину II, увеличением синтеза простагландинов, обладающих
сосудорасширяющей активностью. Антигипертензивный эффект развивается через 7-10 дней от
начала приема.
Хорошо всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в крови устанавливается через 2 ч.
Связь с белками плазмы 70-79%, обратимо связывается с эритроцитами. Т1/2 - 14ч.
Экскретируется почками в неизмененном виде (до 70%) и фекалиями.
Назначают по 2,5 мг 1р/сут, реже 2 р/сут. МСД - 10 мг.
Побочное действие - тошнота, дискомфорт в эпигастрии, слабость, утомляемость,
аллергические реакции, ортостатическая гипотония, нарушения электролитного баланса и КЩР.
Противопоказания - острое нарушение мозгового кровообращения, тяжелые
нарушения функции почек и печени, сахарный диабет в стадии декомпенсации, беременность и
лактация.
Клопамид (бринальдикс) - отличается от гипотиазида более высокой
натрийуретической активностью, которая наступает через 1-З ч после приема и продолжается 8-24
ч. Выпускается в табл. по 20 мг, макс. доза 80 мг, выше которой диуретический эффект не
нарастает.
Ксипамид - относительно новый диуретик с уникальным перитубулярным
механизмом действия; ингибирует реабсорбцию Na+ и С1- в начальном отделе дистального
канальца с перитубулярной стороны.
Эффективность ксипамида не зависит от состояния клубочковой фильтрации и
канальцевой секреции. Ксипамид особенно эффективен у больных с резистентным отечным
синдромом и ХПН любой степени тяжести.
При приеме внутрь Достаточно хорошо всасывается, биодоступность 73%. Очень
активно связывается с белками плазмы - 99%. Т 1/2 - 7ч, при снижении функции почек удлиняется
до 9ч, а при циррозе печени - не изменяется.
Эффект наступает через 1 ч, максимум действия через 3-6ч продолжается 12-24ч.
Назначают по 10-20 мг/сут, при ХПН - 40 мг/сут.
К этой же группе относится пиретанид, 6 мг которого по эффективности равны 40 мг
фуросемида. Торасемид обладает более длительным действием, чем фуросемид. Назначают 2,5-5
мг/сут.
Достоинства тиазидных диуретиков:
1. достаточная активность действия;
2. действуют достаточно быстро (через 1 час);
3. действуют достаточно долго (до 10-12 часов);
4. не вызывают выраженных изменений в кислотно-основном состоянии.
Недостатки тиазидных диуретиков:
1. Так как препараты этой группы действуют преимущественно в дистальных канальцах,
они в большей степени вызывают гипокалиемию. По этой же причине развивается
гипомагниемия, а ионы магния необходимы для поступления калия внутрь клетки.
2. Применение тиазидов приводит к задержке в организме солей мочевой кислоты, что
может спровоцировать артралгии у больного с подагрой.
3. Препараты повышают уровень сахара в крови, что у больных сахарным диабетом может
привести к обострению заболевания.
4. Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, понос, слабость).
5. Редкое, но опасное осложнение - развитие панкреатита, поражения ЦНС.
Показания к применению:
1. Наиболее широко используется при хронических отеках, связанных с хронической
сердечной недостаточностью, патологией печени (цирроз), почек (нефротический синдром).
2. При комплексном лечении больных с гипертонической болезнью.
3. При глаукоме.
4. При несахарном диабете (пародоксальный эффект, механизм которого не ясен, но
снижается ОЦК, следовательно, снижается чувство жажды).
5. При идиопатической кальциурии и оксалатных камнях.
6. При отечном синдроме новорожденных.
Близкими по активности к тиазидам, но превосходящими их по длительности действия
являются препараты КЛОПАМИД (БРИНАЛЬДИКС) и ОКСОДОЛИН (ГИГРОТОН), а также
ИНДАПАМИД и ХЛОРТАЛИДОН.
3 гр. Калийсберегающие диуретики
СПИРОНОЛАКТОН (верошпирон; Spironolactonum, Verospironum, "Гедеон Рихтер",
Венгрия; в таб. по 0, 025) - слабый калийсберегающий диуретик, являющийся конкурентным
антагонистом альдостерона. Спиронолактон по химической структуре очень похож на
альдостерон (стероид), а потому блокирует альдостероновые рецепторы в дистальным канальцах
нефрона, что нарушает обратное поступление (реабсорбцию) натрия в клетку почечного
эпителия и увеличивает экскрецию натрия и воды с мочой. Этот диуретический эффект
развивается медленно - через 2-5 суток и довольно слабо выражен. Торможение реабсорбции
профильтровавшегося в клубочках натрия составляет не более 3%. Вместе с тем, торможение
калийуреза проявляется сразу же после введения препарата. Активность спиронолактона не
зависит от кислотно-основного состояния. Препарат обладает существенной длительностью
действия (до нескольких суток). Это препарат медленного, но длительного действия. Препарат
повышает кальцийурез, оказывает прямое положительное инотропное действие на сердечную
мышцу.
Верошпирон (спиронолактон, альдактон) табл. по 0,025.
Хорошо всасывается из ЖКТ (до90%). В процессе всасывания подвергается метаболизму в
стенке кишечника (имеет высокий пресистемный клиренс). Метаболизируется в печени при
"первом прохождении" в большом проценте. Имеет низкую биодостунность - 30%. Активно
связывается с белками плазмы - более 90%. Т 1/2 составляет 10-35ч.; при ХНК и циррозе печени,
с мочой, выводится 20-35% в неизмененном виде. Назначают после еды (чтобы снизить величину
пресистемного клиренса и повысить биодоступность) 3-4 раза в день. Суточная доза препарата 100-300 мг. Действие начинается через 72ч и более, полный терапевтический эффект.
Калия
канреонат
(солдактол)
представляет
собой
альдактона,
в
организме
быстро
превращается
структурныйаналог спиронолактона (верошпирона). Вводится
калиевую
соль
в
альдиен-
внутривенно по 200-600 мг в 2-20 мл 5% глюкозы в течение 6-12 дней.
Имеется комбинированный препарат альдактона (верошпирона) с тиазидом альдактон-сальтуцин (50мг альдактона и 5 мг сальтуцина): назначают 6-8 табл/сут.
Триамтерен (птерофен, дайтек) табл.
При приеме внутрь всасывается на 30-70% (до 90%). Более 90% метаболизируется в
печени. Метаболиты выводятся в основном с желчью, 5-10% через почки.
Т1/2 - 3ч а
метаболита до 12ч, связь с белками плазмы 50-80%.
Назначают по 100-200 мг в сутки.
Входит в состав комбинированного с гипотиазидом препарата триампур. Гипотиазид
повышает концентрацию триамтерена в 1,5-2 раза.
При ХПН Т1/2 увеличивается до 10ч. У пожилых людей концентрация триамтерена и
его метаболита повышается в 5 раз, что может вызвать тошноту, рвоту, изменение цвета мочи
(голубой или зеленый).
Диуретический эффект развивается через 6-8 ч. и продолжается 12-1бч. и более.
Амилорид (мидамор) табл. по 5 мг.
При приеме внутрь всасывается часть препарата, примерно 30-50%. Биодоступность до
40%. Пик концентрации наступает через 3-4 ч. Не метаболизируется в печени, в 25-50% выводится
в неизмененном виде.
Т1/2 - 8-9,5ч. При почечной недостаточности Т1/2 удлиняется до 8-140ч;
необходимо избегать его назначение либо снижать дозу наполовину.
Применение при печеночной недостаточности безопасно.
Назначают по 5-20 мг/сут (реже до 30 мг).
Входит в состав комбинированных препаратов Модуретик (5мг амилорида и 50 мг
гапотиазида); амилорид в комбинации с 40 мг фуросемида или 50-100 мг урегита.
Показания к применению:
1.Первичный гиперальдостеронизм (синдром Кона - опухоль надпочечников). До
оперативного
лечения
или
при
наличии
к
нему
противопоказаний, препаратом выбора для консервативной терапии является верошпирон.
2.При вторичном гиперальдостеронизме, развивающемся при хронической сердечной
недостаточности, циррозе печени, нефропатическом синдроме.
3.В комплексной терапии больных гипертонической болезнью.
4.Спиронолактон показан для комбинирования его с другими диуретикими, вызывающими
гипокалиемию, то есть для коррекции калиевого баланса, нарушенного при использовании
других мочегонных средств (тиазиды, диакарб).
5.Препарат назначают при подагре и сахарном диабете.
6.Спиронолактон назначают также для усиления кардиотонического действия сердечных
гликозидов (здесь также важен тот факт, что спиронолактон тормозит калийурез).
7.Гипокалиемия, вызванная
применением других ЛС – сердечных гликозидов,
глюкокортикостероидов, гомонов и др.
Побочные эффекты:
1. Диспепсические расстройства (боли в животе, диарея).
2.При длительном использовании совместно с препаратами калия - гиперкалиемия.
3. Сонливость, головные боли, кожные сыпи.
4. Гормональные расстройства (препарат имеет стероидное строение): - у мужчин - может
возникнуть гинекомастия; - у женщин - вирилизация и нарушения менструального цикла
5. Тромбоцитопения.
Препарат этой же группы - ТРИАМТЕРЕН (птерофен). Выпускается в капсулах по 50 мг.
Слабый калийсберегающий диуретик, начало действия через 2 - 4 часа, продолжительность
эффекта - 7-16 часов. Нарушает реабсорбцию натрия в собирательных трубочках и тормозит
калийурез (дистальные отделы). Препарат усиливает действие других мочегонных средств,
особенно тиазидов, предотвращая развитие гипокалиемии. Способствует выведению уратов.
Оказывает гипотензивное действие достаточной силы. Препарат нельзя назначать беременным
женщинам, так как происходит угнетение редуктазы, фермента, переводящего фолиевую кислоту
в фолиниевую.
Калийсберегающим диуретком слабой силы, по среднй продолжительности действия
является также препарат АМИЛОРИД (таб. по 5 мг). Препарат ТРИАМПУР является
комбинацией триамтерена и дихлотиазида.
4 гр. Ингибиторы карбоангидразы (КАГ)
ДИАКАРБ (Diacarbum; ацетазоламид, фонурит, диамокс; в порошках и таблетках по 0, 25
или в ампулах по 125; 250; 500 мг). Препарат является мочегонным средством средней скорости
и длительности действия (эффект возникает через 1-3 часа и длится около 10 часов, при
внутривенном введении - через 30-60 минут, в течение 3-4 часов).
Препарат ингибирует фермент карбоангидразу, который в норме способствует соединению
в нефроцитах углекислого газа и воды с образованием угольной кислоты. Кислота диссоциирует
на протон водорода и гидрокарбонат-анион, который поступает в кровь, а протон водорода - в
просвет канальцев, обмениваясь на реабсорбируемый ион натрия, который вместе с
гидрокарбонат-анионом пополняет щелочной резерв крови.
Снижение активности КАГ при применении диакарба происходит в проксимальных
отделах нефрона, что приводит к снижению образования в клетках канальцев угольной кислоты.
Это обусловливает снижение поступления в кровь гидрокарбонат-аниона, служащего для
пополнения щелочного резерва крови, и поступления в мочу иона водорода, обменивающегося
на ион натрия. В результате увеличивается выведение натрия с мочой в виде гидрокарбонатов;
реабсорбция хлора меняется мало. Последнее в сочетании с уменьшением образования и
поступления в кровь гидрокарбонатного аниона приводит к развитию гиперхлоремического
ацидоза. Компенсаторно повышается калийурез, что ведет к гипокалиемии.
Снижение активности КАГ диакарбом в эндотелиальных клетках, клетках хориоидального
сплетения, ведет к снижению секреции и улучшению оттока спинномозговой жидкости, что
способствует снижению внутричерепного давления. Диакарб понижает продукцию
внутриглазной жидкости и снижает внутриглазное давление, особенно значимо у больных с
острым приступом глаукомы.
Обмен натрия на калий ведет к тому, что этот диуретик, являясь сравнительно слабым
мочегонным средством (торможение реабсорбции натрия не более 3%), вызывает сильнейшую
гипокалиемию. Кроме того, в связи с тем, что гидрокарбонат натрия не поступает обратно в
кровь на пополнение щелочных резервов, развивается сильнейший ацидоз, а в условиях ацидоза
действие диакарба прекращается. Таким образом, можно сделать вывод, что диакарб как
мочегонное средство используется редко.
Диакарб (ацетазоламид, фонурит) хорошо всасывается из кишечника при приеме внутрь, а
среднем 90% связь с белками плазмы - практически значимая (90-95%). Почти не подвергается
метаболизму и выводится почками в неизмененном виде до 100%. Т1/2 -2,5-3,5 часа.
Диуретический эффект начинается через 2 часа, достигает максимума к
6ч и заканчивается через 12ч после приема. Диуретический эффект нестойкий, т.к. вместе с
уменьшением содержания бикарбоната снижается натриевый и водный диурез.
Диакарб назначают по 0,25 - 1 таблетке на 1 прием в сутки ежедневно (по 125-250
мг, не более 500мг 1 раза в день, лучше после завтрака) в течение 3 - 4 дней с последующим
перерывом на 2-3 суток, затем такие курсы и повторяют на протяжении 2-3 недель.
Показания к применению:
1. При лечении больных с острым приступом глаукомы (можно в/в).
2. Черепно-мозговая травма с повышением внутричерепного давления.
3. При некоторых формах малых приступов эпилепсии.
4. В сочетании с петлевыми диуретиками для профилактики или устранения
метаболического алкалоза.
5. При отравлении салицилатами или барбитуратами для увеличения диуреза и щелочности
мочи.
6. При значительном повышении содержания мочевой кислоты в крови с угрозой
выпадения ее в осадок при лейкозах, лечении цитостатиками.
7. Для профилактики высотной болезни.
5 гр. Осмотические диуретики
К этой группе мочегонных средств относятся маннитол, концентрированные растворы
глюкозы, глицерин. Объединяют эти препараты в одну группу общие механизмы действия.
Последние обусловливают то, что диуретически эффект этих мочегонных средств сильный,
мощный.
МАННИТОЛ (МАННИТ; Mannitolum)- шестиатомный спирт, являющийся наиболее
сильным из существующих осмотических диуретиков. Он способен увеличить диурез на 20% от
всего профильтровавшегося в клубочках натрия.
Выпускается в герметически закрытых флаконах по 500 мл, содержащих 30,0 препарата, а
также в ампулах по 200, 400, 500 мл 15% раствора.
Выводится медленно. При внутривенном введении, находясь в крови, маннитол, как и
другие диуретики этой группы, резко повышает осмотическое давление в плазме крови, что
приводит к притоку жидкости из тканей в кровь и увеличению ОЦК ("высушивающий эффект").
Это приводит к снижению реабсорбции натрия и воды в дистальной части нефрона, а также
обусловливает усиление фильтрации в клубочках. Кроме того, маннитол хорошо фильтруется
через мембрану клубочков и создает высокое осмотическое давление в моче, а реабсорбции в
канальцах не подвергается. Маннитол не подвергается биотрансформации и выводится
неизмененным, а потому постоянно притягивает воду и первично выводит ее за собой.
Применение осмотических диуретков не сопровождается гипокалиемией и изменением
кислотно-основного состояния.
По способности выводить воду из организма, маннитол - почти самый сильный препарат.
Маннитол (манит, осмотерол) вводится внутривенно капельно в виде 15% раствора в дозе от
0,5 до 1,5 г/кг веса больного, но не более 140-180 г в сутки. Действие начинается через 15-20 мин
и продолжается 4-5 часов.
Мочевина (карбамид) вводится также внутривенно капельно в виде 30% раствора
(разводится ex tempore в 5-10% растворе глюкозы) из расчета 0,75-1,5 г/кг. Эффект наступает
через 1-1,5 часа и продолжается в среднем 5-6
часов.
Показания к применению:
1. Предупреждение развития или ликвидация отека мозга (шок, опухоль мозга, абцесс)
является наиболее распространенным показанием.
2. Маннитол показан как средство дегидратационной терапии при отеке легких, возникшем
после токсического действия на них бензина, скипидара, формалина; а также при отеке гортани.
3. При проведении форсированного диуреза, в частности при отравлении лекарственными
средствами (барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами, ПАСК, борной кислотой), при
переливании несовместимой крови.
4. При остром приступе глаукомы, повышении внутриглазного давления (ввиду
значительного
увеличения
осмотического
давления
крови,
отечная
жидкость
из
полостей,
тканей
мозга
и
глаза
активно
поступает
в
кровеносное русло).
5. Для уменьшения повреждения канальцев почек при резком падении фильтрации (у
больных с шоками, ожогами, сепсисом, перитонитом, остеомиелитом, у которых препарат
улучшает почечный кровоток), при тяжелых отравлениях гемолитическими ядами (выпадение в
осадок белков, гемоглобина - опасность закупорки почечных канальцев и развития анурии).
6. Маннитол
используют при отравлении препаратами, выделяющимися почками, в
начальном периоде острой почечной недостаточности (ОПН), для профилактики ОПН.
7. Ишемия почки при операциях с искусственным кровообращением.
8.Маннитол увеличивает ренальный плазмоток и гломерулярное гидростатическое
давление, вследствие вызываемой им вазодилятации афферентных артериол.
Побочные эффекты:
- головная боль, тошнота, рвота, иногда аллергические реакции.
Данные по фармакокинетике диуретиков
ЛС
Т1/2,ч
Экскретирую
щий орган
Диакарб
2,5-3
Почки(100%)
90-95
90
95
Гидрохлортиазид
Хлорталидон
Фуросемид
1,5-13
30-35
1-1,5
Почки(100%)
40-65
Почки (50%)
75,5
П
Почки
(100%)90-97
(20%)
90
93
90
71
64
25-70
Этакриновая кислота 1-3,5
Почки(б5-70%) ЖКТ90-97
5%)
90
100
Бутаметанид
Спиронолактон
Амилорид
Триамтерен
Почки(20-3,0%)
90-97
Попки(20-35%)
90
Почки (50%)
25
Почки
(5-10% 50-80
нь
(с желчью)
87
90
30-50
90
95-97
30
Не более 40
33-72
1-1,5
10-35
1,5-3
19-29
Связыва
ние
ами
Абсорб
ция %
Биодоступ
ь%
Путь введения
ЛС
Диакарб
Внутрь
Средняя
доза,
/разовая/
суточная
0,25-0,5/0,5
Начало
действия
Максимум
действия
1-1,5 ч
Длитель
ность
действия
2-4 ч
6-12ч
20-60 мин/
1-2 ч
2-4 ч
6-8 ч
0,05/0,2 0,05-0,2/ 5-15 мин 20- 15-30 мин/
0,2-0,4
40 мин
1-2 ч
2-3 ч
4-8 ч
Фуросемид
Внутривенный 0,02-0,06/До 0,3 5-10 мин 30
внутрь
0,04-0,12/До 0,5
60 мин
Урегит
Внутривенный
внутрь
Гидрохлор
тиазид
Внутрь
0,025-0,2/ До 0,2
1-2 ч
2-4 ч
6-12 ч
Циклометиази
Внутрь
0,00025-0,0002/
0,00025-0,004
2-4 ч
6-12 ч
18-24 4
Клопамид
Внутрь
0,02-0,04/0,02-0,06 1-3(3-5*)ч
4-6ч
8-24 ч
Хлортали
дон
Внутрь
0,025-0,2/0,025-0,4
2-4 ч
2-4 ч
24-72 ч
Амилорид
Внутрь
0,005-0,02/до 0,004
2-4ч
6-10 ч
12-24 4
Триамтерен
Внутрь
0,025-0,1 /до 0,2
2-4 ч
2-4 ч
7-9 ч
Спиронолакто
Внутрь
0,025-0,1/0,075-0,3
2-3 й день
4-5 й день 2-3 дня посл
отмены
Маннитол
Внутривенный 1-1,5 на 1кг/до 140
180 массы тела
10-15 мин
30-60 мин
4-5 ч
Мочевина
Внутривенный 0,5-1 на 1 кг/до 140 15-25 мин
180 массы тела
30-60 мин
5-12 ч
III гр. Деление диуретиков до силе действия
(по силе диуретического эффекта)
Под силой действия диуретиков следует понимать их способность выводить
определенное количество натрия, выраженное в % по отношению ко всему профильтрованному
натрию, и увеличивать скорость диуреза.
1.Сильные или мощные диуретики вызывают экскрецию 20-25% профильтрованного
натрия и увеличение скорости выделения мочи до
8 мл/мин и более. Сюда относятся "петлевые" диуретики (фуросемид, этакриновая кислота,
буметанид и др.) и в меньшей степени осмотические диуретики (маннитол, мочевина). Но для
последних в основном характерен более мощный водный диурез, чем натрийурез.
2.Диуретики
средней
силы,
умеренные,
вызывают
экскрецию
5-10%
профильтрованного натрия и увеличение скорости выделения мочи до
5мл/мин. Сюда относятся "тиазидовые" диуретики (гипотиазид, политиазид, циклометиазид,
оксодолин, клопамид, индапамид и др.).
3.Слабые диуретики, вызывающие малый, до 5% натрийурез (в основном 2-3%) и
мл/мин.
Сюда
относят
увеличение
скорости
выделения
мочи
до
2-3
"калийсберегающие" диуретики - верошпирон, амилорид, триамтерен, и в последнее время диакарб.
IV гр. Подразделение диуретиков по скорости наступления
эффекта и продолжительности действия
1. Быстрого и относительно короткого действия.
При в/венном введении действие начинается через 5-15 мин и
продолжается 3-5 часов. При приеме внутрь действие начинается через 3060мин и сохраняется в течение 6-7 часов.
Такая скорость наступления эффекта и его продолжительность характерна для
"мощных" диуретиков.
2.Препараты
средней
продолжительности
и
скорости
действия
действие чаще всего начинается через 1-2 часа, достигает максимума через
4 часа и сохраняется в течение 12-24 часов.
Сюда
относятся
"тиазиды".
Некоторые
авторы
относят
также амилорид и триамтерен.
3.Препараты с отсроченным и продолжительным диуретическим
эффектом. Действие начинается через 24-72 часа и сохраняется в течение 3-5 дней. Сюда
относятся оксодолин, верошпирон.
V гр. По влиянию на выведение калия
1.Калийуретаки
с
выраженным
эффектом
("мощные"
калийуретики).
Соотношение
увеличения
диуреза
к
повышению
калийуреза
при
их
применении составляет 1:1. Они способны вызывать ту или иную степень
гапокалиемии; это "тиазиды".
2.Калийуретики
со
средней
выраженностью
эффекта,
способные
вызвать
соотношение
увеличения
диуреза
и
повышения
калийуреза
до
1:0,75 (фуросемид) и 1:0,5 (урегит) и также вызвать ту или иную степень
гапокалиемии, это "петлевые" диуретики.
3.Малые калийуретики, для которых характерно соотношение
Д:К= 1:0,25- это осмотические диуретики.
4.Препараты задерживающие, блокирующие выведение калия калийсберегающие диуретики (верошпирон, амилорид, триамтерен).
По влиянию на экскрецию кальция
1. Уменьшающие экскрецию кальция и увеличивающие кальциемию
-"тиазиды".
2. Увеличивающие экскрецию кальция и уменьшающие кальциемию
-"петлевые" диуретики.
По влиянию на содержание мочевой кислоты в крови
1.Увеличивающие
содержание
мочевой
кислоты
в
крови
(гиперурикемию)
и
способные
провоцировать
приступы
подагры
"петлевые" диуретики и "тиазиды".
2.Существенно
не
влияющие
на
содержание
мочевой
кислоты
в
крови - "калийсберегающие" диуретики и диакарб.
VI гр. По влиянию на кислотно-щелочное равновесие
1.Вызывающие
выраженный
метаболический
ацидоз
при
недлительном применении в обычных дозах - диакарб.
2.Вызывающие
умеренный
метаболический
ацидоз
при
длительном
применении высоких доз - верошпирон, амилорид, триамтерен.
3.Вызывающие
умеренный
метаболический
алкалоз
(гипохлоремический)
при
длительном
лечении
высокими
дозами
"петлевые" диуретики.
Как видите, представленная классификация и другие рубрикации характеристики
диуретиков, позволяют охватить многогранность эффектов диуретических ЛС и произвести
выбор необходимого препарата в конкретной клинической ситуации. Так, например, при остром
отеке легких препаратом выбора будет фуросемид, оказывающий мощное, быстрое и
относительно короткое действие, вызывая при этом не только мочегонный, но и
венодилятирующий эффект. При наличии метаболического алкалоза, глаукоме, внутричерепной
гипертензии диуретиком выбора можно считать диакарб, а для профилактики рецидива мочевого
кальциноза - "тиазиды". Работая с больными или разбирая ситуационные задачи со своими
преподавателями на практических занятиях Вы сможете более четко представить себе алгоритм
выбора диуретиков в конкретной клинической ситуации, основываясь на знаниях
представленной классификации.
Помимо вышеуказанных диуретиков есть комбинированные препараты: Альдактазид =
Спиронолактон 25 мг + Гипотиазид 25 мг рек. 1 -4 р/д
Диазид = Триамтрен 50 мг + Гипотиазид 25 мг рек. 1-4 р/д
Максзид = Триамтрен 75 мг + Гипотиазид 50 мг рек. 1 р/д
Максзид-25 мг = Триамтрен 37,5 мг + Гипотиазид 25 мг -1 р/д
Модуретик = Амилорид 5 мг + Гипотиазид 50 мг - 1 или 2 р/д
Триампур = Триамтрен 25 мг + Гипотиазид 12,5 мг
Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и
экскрецию основных ионов
Экскреция ионов
Диуретики
Клубоч
ковая
фильтра
ция
Почеч
ный
кровоток
Нат
рий
Ка
лий
Каль
ций
Ингибиторы
карбоангид
разы
Снижают
Не влияют
+
++
Осмотические
Увеличива
ют
Петлевые
Увеличи
++
вают
Увеличи
Увеличива вают (не
+++
во
всех
ют
случаях)
Маг
ний
Хлор
Гидрокарбо
нат
Не
Не
влияют влияют
+
++
+
+
++
++
+
++
+
++
+++
+(из-за
ингибирования
карбоангидразы)
Тиазидные
Не влияют
или умень Не влияют
шают
++
++
-
++
++
+ (из-за ингиби
рования
карбо
ангидразы)
Непрямые
антагонисты
альдостерона
Не влияют
Не влияют
+
-
-
-
+
Не изменяется
Прямые
антагонисты
альдостерона
Не влияют
Не влияют
+
+
Не
влияют
—
+
Не влияют
Основные фармакокинетические показатели диуретических лекарственных средств
Препарат
Ацетазоламид
Маннитол
Мочевина
Фуросемид
Период
полувыведе
ния
10—15 ч
0,5-2 ч
1-2 ч
1-1,5 ч
Этакриновая
кислота
Гидрохлортиаз
ид
1-3,5 ч
Хлорталидон
30-50 ч
Индапамид
10-22 ч
5-15 ч
Спиронолактон 1—2
(канренон
10-24 ч)
Амилорид®
6-9 ч
Триамтерен
1,5-4 ч
Абсорб
ция,
%
90
25-90
95
64-82
90-100
100
60-80
71
Почками (65%), ЖКТ 75
(35%)
Почками (70%) в виде 70-80
метаболита
(7%
в
неизменённом виде), ЖКТ
ч Почками
в
виде 90
— метаболита
(10%
в
неизменённом виде), ЖКТ
60-70
64
90
90
Почками (50%), ЖКТ 5
(40%)
Почками
в
виде 50-70
метаболита |(90%), ЖКТ
(10%)
15-25
40
30-70
33-72
Экскреция
Связь с
белками, %
Почками (100%)
90-95
Почками (100%)
Почками
Почками (85%), ЖКТ 90-97
(15%)
Почками (65-70%) ЖКТ 90-97
(30-35%)
Почками (100%)
64
Биодоступ
ность, %
100
Дозы и временные характеристики действия
диуретических лекарственных средств
Препарат
Путь
введения
Доза средняя
разовая
суточная
Начало
действия
Ацетазоламид
Ацетазоламид
Фуросемид
Фуросемид
Этакриновая
кислота
Внутрь
Внутривенно
Внутрь
Внутривенно
Внутрь
0,25-0,5 г
0,25 г
0,04-0,24 г
0,02-0,08 г
0,05-0,2 г
0,5 г
0,5 г
До 0,5 г
До 1 г
0,2-0,4 г
1-1,5 ч
2—5 мин
30-60 мин
5—10 мин
20-40 мин
Время
достижения
максимального
эффекта
2-4 ч
10-15 мин
1-2 ч
До 30 мин
1-2 ч
Длитель
ность
действия
Этакриновая
кислота
Внутривенно
0,05 г
0,2 г
5—10 мин
15—30 мин
2-3 ч
Гидрохлор
тиазид
Индапамид
Хлорталидон
Амилорид®
Триамтерен
Спиронолактон
Внутрь
0,025-0,2 г
До 0,1 г
2ч
4ч
6-12 ч
Внутрь
Внутрь
Внутрь
Внутрь
Внутрь
0,02-0,04 г 0,02-0,06 г
0,025-0,2 г 0,025-0,4 г
0,005-0,01 г До 30 мг
0,025-0,1 г
До 0,3 г
0,025-0,1 г
До 0,4 г
1-3 ч (3-5 ч*)
2ч
2ч
2-4 ч
2-3 сут
4-6 ч
2-4 ч
6-10 ч
2-4 ч
4-5 сут
Маннитол
Внутривенно
30-60 мин***
Мочевина
Внутривенно
1-1,5 г/кг До 140- 180 10-20 мин* 1-3
массы тела
ч**
0,5-1 г/кг До 140- 160 15—25 мин*
массы тела
8-24 ч
48-72 ч
24 ч
7-9 ч
2-3 сут после
отмены
4-8 ч
30-60 мин***
3-10 ч
6-12 ч
4-5 ч
6-8 ч
2-4 ч
6-8 ч
* Снижение внутриглазного и внутричерепного давления.
** Диуретическое действие.
*** Снижение внутриглазного давления.
В проведении диуретической терапии можно выделить 2 этапа:
1.Активная терапия
2.Поддерживающая терапия
Под активной терапией понимают:
а) при отечном синдроме - достижение определенной степени преобладания
выведения натрия и воды над поступлением, снижение массы тепа больных;
б) при артериальной гипертонии величину снижения артериального давления до
оптимальных величин для данного больного.
К активной терапии чаще прибегают при наличии выраженного отечного синдрома
или высокой артериальной гипертонии. Обычно диуретики назначают ежедневно, дозу подбирают
индивидуально таким образом,
чтобы создать в организме отрицательный баланс натрия и увеличить диурез в 1,5-2 раза по
сравнению с количеством принятой жидкости (выпитой и введенной), реже в 2,5 раза (у больных
анасаркой).
Ежедневная активная терапия лучше, чем прием диуретиков через 1-2-3 дня, т.к.
перерывы в приеме препаратов ведут к накоплению натрия и воды и плохо переносятся
больными. Как пишется в Вашингтонском справочнике лучше ежедневно добиваться диуреза в 22,5 л, чем 4 литра через день.
Под поддерживающей терапией понимают:
а) при отечном синдроме - достижение натрийуреза и диуреза, позволяющего
сохранять стабильный вес, достигнутый в период активной терапии
б) при артериальной гипертонии - поддержание АД на достигнутом в период активной
терапии уровне.
Диуретики в этих случаях назначаются не ежедневно (2-3 раза в неделю, реже или
чаще) и доза подбирается таким образом, чтобы диурез был равен количеству принятой жидкость
или немного его превосходил.
При артериальных гипертониях дозы диуретиков подбираются так, чтобы получить
небольшой натрийурез, сохранить перераспределение ионов К и Na, без выраженного выведения
Na и воды. Так как в противном случае включается система ренин-ангиотензин-альдостеронАДГ-катехоламины и приводит к ускользанию гипотензивного эффекта.
Говоря о подборе доз необходимо напомнить, что для некоторых диуретиков,
например, "петлевых" имеется параллелизм доза-эффект, т.е. увеличение диуретического эффекта
с увеличением дозы (например, диапазон доз фуросемида колеблется от 20 до 2000 мг!). У таких
препаратов, как гипотиазид, клопамид, диурез возрастает только до определенного предела
(гипотиазид - до 200 мг, клопамид - до 80 мг) и далее прирост прекращается.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ДИУРЕТИКОВ
Применение диуретиков нередко сопровождается побочными эффектами, которые прежде
всего касаются водно-электролитного гомеостаза, кислотно-щелочного равновесия, обмена
углеводов и липидов, фосфатов, мочевой кислоты. Имеются также специфические виды
побочного действия, например, эндокринные нарушения при лечении спиронолактоном,
ототоксическое — при использовании петлевых диуретиков.
1. Нарушения водного баланса
Эти нарушения легко обратили на себя внимание сразу, как только началось широкое
клиническое применение диуретиков и их использование здоровыми людьми для уменьшения
массы тела.
Дегидратация. Вследствие усиленной экскреции натрия мочегонные средства, особенно
часто петлевые (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, пиретанид, торасемид) и
тиазидовые (гидрохлортиазид), могут вызывать внеклеточную дегидратацию. При этом
уменьшается объем циркулирующей крови. «Синдром обезвоживания и обессоливания» может
развиться вследствие неправильного подбора дозы (обычно это касается "петлевых" диуретиков)
или назначения больших доз, если больные получают "форсированный" диурез.
"Форсированным" диурезом называется увеличение выведения мочи в 4-5 и более раз по
сравнению с количеством "принятой" жидкости.
Клинически это проявляется резким ухудшением состояния в виде ортостатической
гипотензии, тахикардии (особенно ночью и по утрам), аритмии, диспепсических расстройств
(тошнота, рвота), головной боли, дезориентацией, возможно даже развитием комы и др. Реже
встречается общая дегидратация, при которой понижается тургор кожи, отмечается выраженная
сухость во рту.
Особенно неблагоприятно общая дегидратация влияет на больных с недостаточностью
кровообращения, циррозом печени, тяжелыми заболеваниями почек, на состояние пожилых
пациентов, у которых нередко развивается общая заторможенность, принимаемая за
церебральные нарушения сосудистого генеза.
При лабораторном исследовании - выраженная дегидратация, гипонатриемия,
гипокалиемия, гипохлоремия и т.д.
Для коррекции необходима отмена диуретиков и проведение инфузионной терапии,
направленной на восстановление водно-электролитного баланса, а также необходимо повысить
количество потребляемой воды и поваренной соли.
Гипергидратация — менее типичный побочный эффект. Она возможна при использовании
осмотических диуретиков (особенно маннитола), вызывающих переход жидкости из интерстиция
в сосуды. Возможно развитие отека легких, особенно при сопутствующем нарушении
выделительной функции почек.
Меры помощи заключаются в ограничении количества воды и соли в рационе, назначении
петлевого или тиазидового мочегонного препарата.
2. Нарушения электролитного баланса
Гипокалиемия (уменьшение уровня калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л). Данный
побочный эффект является наиболее типичным при использовании тиазидовых диуретиков
(гидрохлортиазид, циклометиазид, хлорталидон, клопамид, в меньшей степени — индапамид).
Несколько реже гипокалиемия наблюдается у пациентов, получающих ингибиторы
карбоангидразы (ацетазоламид) или препараты петлевого действия. Частота ее развития, обычно
колеблется в пределах 5-50%, а при лечении гидрохлортиазидом — от 50 до 100%. Она прямо
пропорциональна дозе диуретического препарата. Так, гипокалиемия при назначении
гидрохлортиазида в суточной дозе 25 мг зарегистрирована у 19% больных, 50 мг — у 31%, а 100
мг — у 54% . При некоторой условности этих данных важно, что в случае однократного приема
препарата в течение суток риск развития гипокалиемии уменьшается.
Наиболее часто гипокалиемия возникает у женщин и пожилых больных. Ее развитие
облегчается при гиперальдостеронизме (нефротический синдром, сердечная недостаточность,
артериальная гипертензия, цирроз печени), при одновременном назначении двух диуретиков,
сочетании салуретиков с глюкокортикостероидными препаратами, способствующими потере
калия, и при малом содержании калия в пищевом рационе.
Механизм гипокалиемии в основном связан с увеличением поступления ионов натрия в
дистальные канальцы, к месту Na/K обмена (петлевые диуретики, тиазиды). Аналогичным
эффектом сопровождается повышенный приток бикарбонатов в дистальный отдел нефрона
(ацетазоламид). Повышенная почечная экскреция хлоридов, вызываемая диуретиками, также
играет роль в повышении секреции ионов калия из крови в просвет канальцев. В механизме
развития гипокалиемии играет роль и уменьшение объема внеклеточной жидкости, закономерно
приводящее к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и усилению
канальцевой секреции калия под влиянием альдостерона.
Гипокалиемия опасна прежде всего в связи с сердечными аритмиями (тахикардия,
экстрасистолия), особенно при уровне калия менее 3 ммоль/л. Она усиливает токсичность
сердечных гликозидов, что требует тщательного контроля содержания калия в крови. Кроме
того, гипокалиемия способствует нарушению белкового баланса организма.
Для гипокалиемии характерно появление мышечной слабости, мышечные подергивания,
сердцебиение, вздутие живота, запоры, анорексия. Могут наблюдаться судороги икроножных
мышц, полиурия. Характерны изменения на ЭКГ - снижение сегмента SТ, снижение амплитуды
или инверсия зубца Т, удлинение интервала QТ.
Для предотвращения гипокалиемии необходимо стремиться к использованию минимально
эффективной дозы диуретиков, средней длительности действия; ограничить потребление
поваренной соли до 4-6 г/сут, увеличить потребление калия с пищей, калийсберегаюшие
диуретики или препараты калия. Используют богатую калием диету, назначают препараты
(панангин или аспаркам, хлорид калия и др.). Следует помнить,
что запасы калия восстанавливаются только в дни, свободные от приема диуретиков. Для
лучшего усвоения калия рекомендуется его вводить вместе с глюкозой (декстрозой) и расчетной
дозой инсулина, назначаются нестероидные и стероидные анаболики.
Коррекция гипокалиемии заключается в назначении также калийсодержащих заменителей
поваренной соли, например, санасола, которые не только восполняют потери калия, но и
потенцируют салуретический эффект мочегонных препаратов. Заслуживает внимания
назначение комбинированных диуретических препаратов (триампур, в котором сочетаются
гидрохлортиазид и триамтерен), снижающих риск развития гипокалиемии.
Гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови превышает 5,5 ммоль/л) может
развиться
вследствие
бесконтрольного
применения
калийсберегающих
диуретиков
(спиронолактон, триамтерен, амилорид). Гиперкалиемия регистрируется у 9-10% больных,
получающих указанные препараты, особенно у пожилых пациентов, страдающих заболеваниями
почек с ухудшением их выделительной функции (особенно при почечной недостаточности), а
также сахарным диабетом. Обычно ее выраженность невелика (около 6,0-6,1 ммоль/л) и для
жизни не опасна (угроза остановки сердца возникает при уровне калия 7,5 ммоль/л и выше).
Облегчает развитие гиперкалиемии одновременный прием калийсберегающего диуретика и
солей калия, в том числе заменителя поваренной соли санасола и аналогичных препаратов,
потребление большого количества богатых калием фруктовых соков.
Калийсберегающие
диуретики
нельзя
сочетать
с
ингибиторами
ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов к ангиотензину-II, поскольку
эти препараты сами способны повышать уровень калия в крови.
У больных появляются дискомфорт в эпигастрии, металический вкус во рту, мышечная
слабость, регидность и парестезии в pyкax и ногах. На ЭКГ регистрируются уширение интервала
РQ, высокие "гигантские" зубцы Т, уширение комплекса QRS, возможна внезапная остановка
сердца.
Меры помощи при гиперкалиемии заключаются в исключении пищевых продуктов,
содержащих много калия, назначении петлевых диуретиков (в/вено вводят фуросемид 4-6мл);
внутривенном введении раствора глюконата кальция (10мл 10% раствора при выраженных
изменениях на ЭКГ); в/венном введении 10% раствора глюкозы или декстрозы 300-400мл с
инсулином (из расчета 1 ЕД инсулина на 3 г глюкозы или декстрозы), для перемещения ионов
калия во внутриклеточное пространство; гидрокарбонат натрия в/венно по 40-160 мэкв до
исчезновения ЭКГ признаков.
При неэффективности указанных мероприятий - гемодиализ.
Гипомагниемия - (концентрация магния в сыворотке крови ниже 0,7 ммоль/л) может быть
вызвана теми же диуретическими препаратами, что и гипокалиемия. Снижение уровня магния в
крови наблюдается примерно у половины больных, получающих диуретическую терапию,
особенно часто — у пожилых больных и лиц, злоупотребляющих алкоголем. Механизм развития
гипомагниемии обусловлен в основном непрямым действием препаратов (уменьшение объема
циркулирующей крови, альдостеронизм). Повышенная экскреция с мочой магния может
привести к его дефициту и развитию аритмий, особенно при применении "петлевых" диуретиков,
в меньшей степени "тиазидовых".
Гипомагниемия, как и гипокалиемия, манифестируется преимущественно нарушениями
сердечного ритма, повышением токсичности сердечных гликозидов. Ее коррекция требует
применения солей магния в/в или внутрь, которые содержатся в уже упомянутых препаратах
панангине, аспаркаме.
Гипонатриемия (уровень натрия в сыворотке крови ниже 135 ммоль/л) в 25-30% случаев
обусловлена бесконтрольным приемом диуретических препаратов. Наиболее часто она
наблюдается при использовании тиазидовых диуретиков, реже — петлевых и калийсберегающих
препаратов. Более редкое развитие гипонатриемии у больных, получающих петлевые
мочегонные, объясняется тем, что последние нарушают почечные механизмы осмотического
концентрирования и разведения мочи, тогда как тиазидовые диуретики, преимущественно
влияющие в области кортикального разводящего сегмента восходящего колена петли Генле,
блокируют лишь механизмы разведения мочи. В основе гипонатриемии и гипоосмотичности
крови лежит прежде всего увеличение почечной экскреции натрия, увеличение активности
РААС, усиление жажды и повышение питьевой активности, что способствует гемодилюции.
Гипокалиемия, вызываемая диуретиками, тоже благоприятствует развитию гипонатриемии, так
как ведет к перемещению натрия из внеклеточного пространства внутрь клеток и вызывает
изменение
реактивности
осморецепторов,
благодаря
чему
повышается
секреция
антидиуретического гормона (АДГ) и повышается реабсорбция осмотически свободной воды.
Для развития гипонатриемии при фармакодинамическом взаимодействии диуретиков с
другими препаратами имеет значение способность барбитуратов, трициклических
антидепрессантов, нестероидных противовоспалительных средств, многих противоопухолевых
препаратов повышать секрецию АДГ, а также усиление влияния АДГ на почки на фоне
сахароснижающих препаратов — производных сульфонилмочевины (хлорпропамид и др.).
Поэтому при сочетании диуретиков с перечисленными препаратами, а также с вазопрессином
или окситоцином риск гипонатриемии возрастает.
Гипонатриемия развивается наиболее легко у больных с недостаточностью
кровообращения, при быстром устранении массивных отеков, в условиях малосолевой диеты.
Клинические проявления гипонатриемии: мышечная слабость, сонливость, недомогание,
тошнота, психические нарушения, коматозное состояние, связанные также с вызванным
гиповолемией повышением уровня АДГ, снижением способности почек к разведению и
повышенной жаждой.
Может обратить на себя внимание уменьшение объема мочеотделения.
Для коррекции гипонатриемии необходимо прежде всего ограничить потребление воды.
Отмена диуретика и повышение количества поваренной соли в рационе тоже позволяют
нормализовать уровень натрия, но эти меры опасны из-за утяжеления течения основного
заболевания. Поэтому можно рекомендовать следующий комплекс мер: уменьшить дозу
мочегонного препарата, ограничить потребление воды и назначить соли калия. Кроме того, в
последнее время появилась возможность использовать демеклоциклин, относящийся к группе
так называемых акваретиков — препаратов, тормозящих действие АДГ на собирательные
трубки. В случаях, когда гипонатриемия сформировалась на фоне надпочечниковой
недостаточности, следует дополнительно назначить препараты глюкокортикоидов или
минералокортикоидов.
Гипернатриемия (уровень натрия в сыворотке крови превышает 150 ммоль/л) может
изредка встречаться при длительном лечении маннитолом, когда выводится большое количество
гипоосмотической мочи, преимущественно теряется вода и в меньшей степени — натрий. Она
сопровождается внеклеточной гипергидратацией — жаждой, тахикардией, повышением
артериального давления. Возможны психомоторное возбуждение, судороги, в наиболее тяжелых
случаях — коматозное состояние.
Для коррекции гипернатриемии целесообразно ограничить пищевое потребление солей
натрия, применять внутрь или внутривенно изотонический раствор глюкозы (при отсутствии
олигурии).
Гипокальциемия (уменьшение концентрации кальция в сыворотке крови ниже 2
ммоль/л) особенно типична для применения больших доз петлевых диуретиков и связана как с
повышением почечной экскреции кальция, так и с гипомагниемией, поскольку при ней
ослабляется влияние паратгормона на почки и на кости.
Факторами, которые могут провоцировать гипокальциеию можно считать понижение
функции паращитовидных желез, дефицит витамина Д, постгасгрорезекционный синдром.
Проявляется гиперкальциемия в виде парестезий, гиперрефлексии, судорог мышц рук и ног
(преимущественно тонических, реже клонических, "руки акушера", "конской" стопы; ползание
мурашек во рту и в пальцах), прогрессирования кариеса зубов и катаракты, а также поперечной
исчерченности ногтей, сухости кожи и ломкости волос (трофические нарушения). На ЭКГ
удлиняется интервал QT.
Методы обследования:
1)коагулограмма, развернутое исследование свертывающей и противосвертывающей систем
крови.
2)гематокрит, ОЦК, ОЦП, общая вода тела, объем вне- и внутриклеточной жидкости и др.
показатели водных сред организма.
Коррекция - отмена петлевых диуретиков, назначение препаратов кальция, паратиреоидин;
используют диету, содержащую большое количество солей кальция (капуста, салат, молочные
продукты), витамин Д.
Гиперкальциемия (уровень кальция в крови выше 3 ммоль/л) встречается нечасто. Ее
развитие могут вызывать тиазидовые диуретики, которые снижают почечную экскрецию кальция
и усиливают влияние паратгормона на кости. Обычно гиперкальциемии сопутствует
гипофосфатемия. Клинические проявления гиперкальциемии — тошнота, жажда, боли в костях,
адинамия, запоры, психическая заторможенность, язвенные поражения желудка, кальцификация
мягких тканей. Кроме того, возможно поражение почечных канальцев с полиурией,
дегидратацией организма, отложением фосфатных или оксалатных камней, развитием
пиелонефрита. На ЭКГ укорачивается сегмент QT, зубец Т начинается у нисходящей части зубца
R.
Для коррекции гиперкальциемии из рациона исключаются продукты, богатые кальцием —
сыр, масло, молоко, яйца. Используется введение изотонического раствора хлорида натрия, так
как натрий уменьшает реабсорбцию кальция в канальцах, применяются петлевые диуретики,
усиливающие почечную экскрецию кальция.
Следует отметить, что свойство тиазидовых мочегонных уменьшать почечную экскрецию
кальция благоприятно при остеопорозе.
Дефицит цинка могут вызывать главным образом тиазидовые диуретики, особенно у
пациентов с исходно низким его уровнем в организме (при циррозе печени, сахарном диабете).
Клинически он проявляется в основном в виде снижения обоняния и вкусовой чувствительности,
у мужчин возможна эректильная дисфункция. При подозрении на данный вид побочного
действия целесообразно определить концентрацию цинка в крови, в волосах, ногтях. Для
коррекции необходимо назначение препаратов, содержащих цинк.
3. Нарушение обмена фосфатов
Эти побочные эффекты диуретиков проявляются повышением экскреции фосфатов с мочой
и гипофосфатемией — снижением их концентрации в крови до уровня менее 0,7-0,8 ммоль/л.
Наиболее характерна гипофосфатемия для ингибиторов карбоангидразы (ацетазоламид). При
этом нарушается сократимость миокарда и скелетных мышц, возможны парестезии, тремор, боли
в костях, патологические переломы.
Для коррекции рекомендуется пища, богатая фосфатами (яйца, мясо, бобовые, молочные
продукты), используются глицерофосфат кальция, витамин Д. В тяжелых случаях применяется
внутривенное введение интралипида, в 1 л которого содержится 16 ммоль фосфатов.
4. Нарушение обмена мочевой кислоты
Гиперурикемию (уровень мочевой кислоты в крови выше 0,42 ммоль/л у мужчин и выше
0,36 ммоль/л у женщин) могут вызывать препараты петлевого действия, реже тиазидовые
диуретики — и ингибиторы карбоангидразы. Группу риска составляют пациенты с артериальной
гипертензией, с исходно нарушенным пуриновым обменом. Механизм данного побочного
эффекта сложен. Первичную роль играет, видимо, уменьшение объема внутрисосудистой
жидкости, снижение скорости клубочковой фильтрации; на этом фоне диуретики способствуют
повышению проксимальной реабсорбции уратов, что тормозит их экскрецию. Кроме того, не
исключается способность фуросемида стимулировать синтез мочевой кислоты.
У пациентов с гиперурикемией возможно развитие приступов подагры, но чаще боли в
суставах отсутствуют. К тому же гиперурикемия является фактором риска развития ИБС.
Поэтому необходим контроль уровня уратов в крови, особенно при длительной диуретической
терапии.
Для коррекции нарушений обмена мочевой кислоты, кроме диеты, рекомендуется
применять гипоурикемические средства, например, аллопуринол. Представляют интерес и такие
новые препараты, как тикринафен и индакринон. Они структурно близки к этакриновой кислоте,
обладают антигипертензивным эффектом, не повышая уровень уратов в крови.
5. Нарушения липидного обмена
Наиболее типичны неблагоприятные сдвиги липидного обмена для тиазидовых диуретиков,
особенно при длительном применении. Они проявляется в виде гиперхолестеринемии,
атерогенной дислипопротеинемии. Механизм этих нарушений связан с перераспределением
холестерина между фракциями липопротеидов с накоплением его в атерогенных фракциях
(низкой и очень низкой плотности), повышением синтеза холестерина в печени и торможением
катаболизма липидов, отчасти связанным со снижением активности липопротеиновой липазы.
Эти нарушения дозозависимы, чаще встречаются у пожилых пациентов, у женщин в
менопаузе.
Даже
после
отмены
диуретиков
гиперхолестеринемия,
атерогенная
дислипопротеинемия нередко сохраняются в течение нескольких месяцев.
Рассматриваемый побочный эффект, как и гиперурикемия, может нивелировать
положительное терапевтическое значение тиазидовых диуретиков как гипотензивных средств,
поскольку означает повышение риска атеросклеротического поражения сосудов с развитием
ИБС, цереброваскулярных нарушений. Поэтому пациентам, получающим тиазидовые
мочегонные, важно придерживаться гипохолестериновой диеты.
Для коррекции гиперхолестеринемии, атерогенной дислипопротеинемии можно
рекомендовать препараты солей магния и калия, а при комбинированной гипотензивной терапии
— блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
От других диуретиков выгодно отличается отсутствием существенного влияния на
липидный обмен - индапамид.
6. Нарушения углеводного обмена
Данный вид побочного действия также наиболее типичен для тиазидовых диуретиков. Не
только длительное, но и кратковременное их применение способно дозозависимо вызывать
нарушение толерантности к углеводам и гипергликемию. Тиазидовые препараты
непосредственно влияют на островковый аппарат поджелудочной железы, нарушая выделение
инсулина. Имеется определенная патогенетическая связь между гипергликемией и
гипокалиемией, так как ионы калия стимулируют секрецию инсулина.
Таким образом, тиазидовые мочегонные не следует назначать пациентам с сахарным
диабетом, а препараты калия могут применяться для коррекции этого побочного эффекта. Как и
в отношении липидного обмена, меньшим негативным влиянием на метаболизм углеводов
обладает индапамид, который можно применять даже при сахарном диабете (кроме наиболее
тяжелых случаев).
7. Нарушения кислотно-щелочного состояния
Сдвиги кислотно-щелочного баланса встречаются при использовании различных
мочегонных средств. Так, петлевые и тиазидовые диуретики могут вызывать метаболический
(гипохлоремический) алкалоз, поскольку почки выводят хлориды в значительно большей мере,
чем бикарбонаты. Выраженность алкалоза обычно невелика, клиническая манифестация
отсутствует и специального лечения не требуется. Но при тяжелых заболеваниях сердца,
дыхательной недостаточности, нефротическом синдроме, циррозе печени алкалоз требует
коррекции, для которой применяется хлорид аммония или хлорид калия.
Метаболический ацидоз в типичных случаях вызывает ацетазоламид и очень редко —
калийсберегающие (спиронолактон) и осмотические диуретики. Механизм ацидотического
действия ацетазоламида обусловлен уменьшением проксимальной реабсорбции бикарбоната
вследствие ингибирования карбоангидразы, усилением в этих условиях синтеза аммиака. В
случае калийсберегающих диуретиков снижение реабсорбции бикарбоната связано с
гиперкалиемией.
Для предупреждения этого вида побочного действия необходимо соблюдать режим
назначения ацетазоламида — 1 раз в сутки, лучше с интервалами через день для восполнения
потерь бикарбоната. Коррекция ацидоза достигается применением бикарбоната натрия,
трисамина.
Необходимо отметить, что ацидоз, вызываемый ингибиторами карбоангидразы, может
привести к развитию остеопороза.
Со свойством ингибиторов карбоангидразы вызывать метаболический ацидоз связано такое
противопоказание, как тяжелая дыхательная недостаточность. Не следует длительно сочетать
ацетазоламид с калийсберегающими мочегонными из-за риска тяжелого ацидоза.
8. Эндокринные нарушения
Эти дозозависимые виды побочного действия характерны для длительного лечения
спиронолактоном и объясняются его структурным сходством со стероидными гормонами.
Данный препарат у 30-50% пациентов-мужчин может вызывать гинекомастию, гипертрофию
предстательной железы, снижение либидо, эректильную дисфункцию. У женщин возможно
нарушение менструального цикла.
Для предупреждения данных побочных эффектов необходимо при назначении
спиронолактона учитывать наличие соответствующей фоновой патологии у пациента. После
отмены препарата происходит постепенное восстановление нарушенной функции.
9. Нарушение выделительной функции почек, азотемия
Данное побочное действие возможно при длительной диуретической терапии главным
образом мощными препаратами в высоких дозах. Его развитие облегчается при резком
ограничении потребления поваренной соли, что способствует активации РААС, дегидратации,
гиповолемии. Компенсаторное повышение реабсорбции ионов натрия в этих условиях
сопровождается и усилением реабсорбции мочевины, а при дальнейшем снижении клубочковой
фильтрации экскреция мочевины, креатинина продолжает уменьшаться.
Для коррекции данного побочного эффекта требуется отменить диуретики, восполнить
объем
внутрисосудистой
жидкости.
10. Ототоксическое действие
Этот вид побочного действия проявляется в виде снижения слуха, вестибулярных
нарушений и характерен для петлевых диуретиков, особенно для этакриновой кислоты.
Механизм связан с прямым повреждающим влиянием диуретических препаратов на внутреннее
ухо, нарушением ионного баланса в эндолимфе. Группу риска составляют больные со сниженной
выделительной функцией почек, беременные женщины.
Для предупреждения ототоксического эффекта недопустимо сочетать петлевые диуретики с
аминогликозидными антибиотиками (стрептомицин, канамицин, гентамицин и др.), а
внутривенное введение рассматриваемых мочегонных препаратов не должно быть быстрым.
11. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Диуретики способны вызывать снижение аппетита, тошноту и рвоту, запоры или (чаще)
поносы, связанные, по-видимому, с нарушением ионного транспорта в кишечнике. Эти
побочные эффекты наиболее типичны для этакриновой кислоты. Ацетазоламид может вызывать
нарушение секреции соляной кислоты в желудке в связи с ингибированием карбоангидразы,
причем данный эффект сохраняется несколько дней после отмены диуретика.
Возможность развития острого панкреатита при использовании тиазидовых мочегонных,
связывая его с нарушениями липидного обмена, рассмотренными нами выше.
12. Аллергические реакции
Мочегонные препараты не относятся к числу наиболее аллергоопасных, однако тиазидовые
диуретики, фуросемид, ацетазоламид (реже другие препараты) могут вызывать крапивницу,
аллергический васкулит. Они обычно встречаются при повышенной чувствительности к
сульфаниламидам. С учетом возможности перекрестной аллергии для их профилактики
необходим учет аллергологического анамнеза перед назначением мочегонных.
В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что важнейшими и наиболее частыми
видами побочного действия диуретических препаратов являются подробно рассмотренные
нарушения водно-электролитного баланса, обмена липидов, углеводов, азотистого обмена.
Реже встречаются другие проявления побочных эффектов. Кроме подробно рассмотренных в
настоящем сообщении, к их числу относятся, например, тромбоцитопения, лейкопения,
гемолитическая анемия (при использовании тиазидовых диуретиков), гиперхромная анемия
(возможна при лечении триамтереном — птеридиновым соединением, структурно близким с
фолиевой кислотой и способным конкурентно тормозить превращение фолиевой кислоты в ди- и
тетрагидрофолиевую); нарушения со стороны ЦНС в виде головокружений, депрессии,
парестезий (при применении ингибиторов карбоангидразы); у новорожденных — открытие
боталлова протока после назначения фуросемида (по-видимому, этот эффект обусловлен
усилением действия простагландинов).
По числу побочных эффектов среди мочегонных препаратов лидируют тиазидовые
диуретики. Как уже отмечалось, все шире используемый в последнее время тиазидоподобный
диуретик индапамид выгодно отличается метаболической нейтральностью и относительно
нечастыми проявлениями побочного действия, главным образом в виде тошноты, кожной сыпи
(5-7% случаев), крайне редко — ортостатической гипотензии.
Противопоказания к применению диуретиков
Общими являются тяжелая печеночная и почечная недостаточность, первый
триместр беременности.
Диакарб - при циррозе печени к связи с риском развития печеночной энцефалопатии.
Осмодиуретики - при выраженной сердечной и почечной недостаточности в виду
гиперволемической фазы в начале действия (повышение ОЦК). Мочевина абсолютно
противопоказана при печеночной недостаточности.
Мощные "петлевые" диуретики - при гиповолемии и выраженной анемии.
Осторожно назначают при печеночной недостаточности, выраженном поражении почек, тяжелой
сердечной недостаточности. Фуросемид и буметанид не рекомендуется назначать при аллергии
на сульфаниламиды.
"Тиазиды" противопоказаны при тяжелых формах подагры, выраженной
гипокалиемии, осторожно - при сахарном диабете. Необходимо с особой осторожностью назначать
при ХПН, тяжелой ХНК, тяжелой печеночной недостаточности.
"Калийсберегающие" диуретики - при ХПН, гиперкалиемии, ацидозе, неполной
атриовентрккулярной
блокаде.
Недопустимо
совместное
применение
нескольких
калийсберегающих диуретиков; помнить, что
β-адреноблокаторы (БАБЛ) и ингибиторы АПФ увеличивают вероятность гиперкалиемии.
При тяжелых заболеваниях печени рекомендуется коррекция доз верошпирона и
триамтерена.
Тщательный учет противопоказаний и возможных неблагоприятных лекарственных
взаимодействий, лабораторный контроль показателей, нарушение которых возможно при
назначении диуретиков, являются мерами повышения безопасности применения мочегонных
препаратов.
Методы контроля а эффективностью и безопасностью
диуретической терапии
1.Клиническое состояние больных - наличие и выраженность одышки, размеры
печени, окружность голеней, живота (при наличии асцита) и т.д.; При артериальной гипертензии это измерение АД и ЧСС в клино- и ортостазе, в покое и при дозированной физической нагрузке и
др.
2.Измерение диуреза, в соотношении с количеством принятой жидкости. Его можно
назвать основным, ведущим методом.
3.Определение массы тела больного (взвешивание). Например, когда диуретики
применяют для лечения быстропрогрессирующей сердечной недостаточности (СН), общая потеря
жидкости не должна превышать 0,5-1 л/сут (снижение веса больного ежедневно на 0,5-1 кг в
сутки) во избежание резкого уменьшения объема циркулирующей плазмы (ОЦП).
4.Содержание электролитов в плазме крови (Nа, К, CI, Mg, Ca) и их экскреция с мочой.
5.КЩР крови.
6.Периферическая и центральная гемодинамика, показатели функции внешнего
дыхания.
7.Содержание в плазме крови сахара, мочевой кислоты, мочевины, креатинина.
8.Функциональные
пробы,
позволяющие
оценить
состояние
почек
(проба Реберга - клиренс креатинина), так как при клиренсе креатинина
менее
30
мл/мин
ряд
диуретиков
("тиазиды",
диакарб,
этакриновая
кислота)
не
только
не
эффективны,
но
опасны,
особенно,
калийсберегающие диуретики.
9.Коагулограмма, развернутое исследование свертывающей и
противосвертывающей систем крови.
10.Гематокрит, ОЦК, ОЦП, общая вода тела, объем вне- и внутри
клеточной жидкости и др. показатели водных сред организма.
Диуретики при беременности и лактации
Прохождение диуретиков через
а) плацентарный барьер; б) грудные железы.
Теофиллин (эуфиллин): а) да б) да
Противопоказан при беременности, особенно в I триместре, т.к. может вызвать
нарушение закладки и формирования сердца и сосудов у плода, а также нарушение функции
сердечно-сосудистой системы.
Диакарб: а) нет б) нет
Однако, назначение не показано из-за возможности развития ацидоза и гипокалиемии
при их применении.
Мочевина: а) да б) да
Противопоказана во все сроки беременности.
Маннитол: а) нет б) нет
Фуросемид: а) нет б) нет. Однако, при нарушении целостности плаценты может проникать к
плоду и вызывать ПД.
Не рекомендуется назначать в 1 триместре.
Урегит - то же самое.
"Тиазиды" и "нетиазиды": а") да б) да
Противопоказаны в I триместре
Амилорид - а) нет 6) нет
Верошпирон: а) нет б) нет. Однако, один из метаболитов проникает в грудные железы
и вызывает охрянно-желтую окраску молока. Рекомендуется избегать назначение препарата при
беременности и лактации.
Следует отметить, что чаще всего используются при беременности тиазидозые и
петлевые диуретики.
Фуросемид относительно безвреден, но при длительном введения 2 мг/кг может
вызвать кальцификацию почек плода, Для ликвидации
которой рекомендуется назначение гипотиазида.
Назначение других петлевых Д - урегита и буметанида сопряжено с риском, и их
лучше избегать.
Тиазидовые диуретики при длительном применении способны вызывать
тромбоцитопению, нарушение электролитного баланса у плода.
Механизм резистентности к сильнодействующим мочегонным препаратам и способы ее
преодоления
Клиническая ситуация
Причина
Пути преодоления
Лечение нестероидными
противовоспалительны
ми средствами
Блокада
гемодинамического
влияния
простагландинов
Более частый прием препарата
Почечная недостаточность
Снижение числа
действующих нефронов
Увеличение дозы
препарата;
комбинированная терапия.
Нефротический
синдром
Связывание диуретика
с белком мочи
Увеличение дозы препарата;
частый прием малых доз
или внутривенное
введение;
комбинированная терапия.
Цирроз печени
Изменение
фармакодинамики
или реакции
(механизм неизвестен)
Увеличение дозы; частый
прием малых доз
или комбинированная терапия
Застойная недостаточность
кровообращения
Неполная
и замедленная
абсорбция, изменение
фармакодинамики или
реакции (механизм не
известен)
Внутривенное
применение, увеличение
дозы; частый прием малых
доз или внутривенная
инфузия; комбинированная
терапия
Частота рефрактерности к диуретикам увеличивается по мере прогрессирования СН,
когда даже значительное увеличение дозы "петлевых" диуретиков не позволяет добиться
выраженного эффекта. Рекомендуется в таких случаях назначить постельный или
полупостельный режим, парентеральное введение сердечных гликозидов и диуретиков, добавление
верошпирона (до 200мг и более/сут ) и/или ингибиторы АПФ. В наиболее тяжелых случаях
проводят ультрафильтрацию, которая дает возможность удалить до нескольких литров жидкости
из организма.
Наиболее частые причины:
-Гипонатриемия разведения, вследствие длительного приема диуретиков на фоне
гипонатриемической диеты. Для коррекции вводят растворы хлорида натрия до восстановления
нормального уровня Na в плазме крови; а также добавляют к "петлевым" калийсберегающие"
диуретики.
-Гипокалиемия. Для коррекции к "тиазидовым" или "петлевым" диуретикам добавляют
калийсберегающие на фоне богатой калием диеты; или назначают препараты калия.
-Гиперальдостеронемия. Коррекция - добавление верошпирона.
-Гипопротеинемия, гипоальбуминемия. Коррекция - введение альбумина, протеина, плазмы
крови, полиглюкина.
-Активный
воспалительный
процесс.
Коррекция
лечение
диуретиками
проводится
на
фоне
антибактериальной
и
(или)
противовоспалительной терапии.
-Гипоксия, гипоксемия - проведение гипербарической оксигенации.
-Плетора (полнокровие) - повторные кровопускания, пиявки на область печени.
-Артериальная гипотония. Коррекция - инфузия объем-замещающих растворов; назначение
препаратов,
повышающих
сосудистый
тонус; глюкокортикостероидных гормонов, при
необходимости СГ и др.
-Метаболическим
алкалоз
медикаментозное
лечение
алкалоза
на
фоне подкисляющей диеты.
-Выраженное снижение клубочковой фильтрации.
Наиболее значимые взаимодействия диуретиков (Д) с другими ЛС
Диуретики
Другие ЛС
Эффект
Тиазиды
Повышение
Гипокалиемия,
вызываема
эффективности
идами
Повышение рН мочи, замедленно
Повышение
Хинидин
дение
хинидина
ффективности и/или
токсичности
Гипотен
Усиление
Суммация или
зивные потензивного эффекта потенцирование
препараты
гипотензивных ЛС
Дигоксин
Повышене токсичносиПовышение
сорбции солей лития
препаратов лития
Препара
ты лития
Фуросемид
Аминогли
козиды
Повышение
вероятности
токсического действия
Цепорин
Индомета
цин
Кислота
ацетилсали
циловая
Усиление
нефротоксичности
цепорина
Ослабление
диуретического
эффекта
Ослабление
диуретического
эффекта
Усиление диуреза,
миалгии
Повышение риска
Сердечные
гликозиды азвития интоксикации
Клофибрат
Спиронолактон
Механизм
Индомета цин
кислота
тилсалициловая
Ослабление
диуретического
эффекта
канальцевой
Аддитивный токсический
эффект, увеличение
концентрации
аминогликозидов
в крови в результате
нарушения почечной
секреции
Аддитивное токсическое
действие
Угнетение канальцевой
экскреции фуросемида,
задержка воды, вызываемая
индометацином
Конкуренция за канальцевый
транспорт, взаимодействие с
простагландинами
Конкуренция за связь с
белками плазмы крови
Выведение К+
Угнетение синтеза проста
гландинов
Рост концентрации
дигоксина
Гипотензивные
Усиление
средства
гипотензивного
действия
Средст
Дигоксин
Этакриновая кислота
Аминогли
козиды
Цепорин
Усиление ото- и
нефротиксичости
аминогликозидов
Усиление
нефротоксичности
цепорина
Угнетение канальцевой
секреции дигоксина
Натрийуретическое действие
Аддитивный токсический
эффект
Аддитивный токсический
эффект
Д + СГ - усиление терапевтического и токсического эффекта СГ,
Д + гипотензивные средства - усиление гипотензивного эффекта,
Тиазиды
+ хинидин - повышение эффективности и (или) токсичности хинидина вследствие повышения рН,
замедления выведения хинидина,
Т + литий - повышение токсичности лития, за счет увеличения его канальцевой
реабсорбции.
Фуросемид + Аминогликозиды - Повышение ототоксичности, вследствие увеличения
концентрации АГ в крови в результате нарушения почечной секреции.
Фуросемид + Цепорин - Усиление нефротоксичности цепорина вследствие аддитивного
токсического действия
Фуросемид + Тетрацнклины - Повышение уровня мочевины крови
Фуросемид + Индометацин - Ослабление диуретического эффекта. Механизм - угнетение
канальцевой экскреции. Задержка воды вызываемая индометацином (ВЗД с простогландинамн)
Фуросемид + Аспирин - Ослабление диуретического эффекта вследствии конкуренции за
каналmцевый транспорт (ВЗД с простогландннами)
Фуросемид + Клофибрат - Усиление диуреза, миалгии. Конкуренция за связь с белками
плазмы.
Спиронолактон + Индометацин - Ослабление диуретическогоэффекта, (верошпирон) +
Аспирин вследствие ВЗД с простогландннами.
Спиронолактон + Дигоксин - Повышение концентрации Дигоксина за счет угнетения
канальцевой секреции дигоксина
Спиронолактон + Гипотензивные средства - Усиление гипотензивного действия, вследствие
ВЗД на разных уровнях регуляции.
Тестовые задания
1.Укажите факультативный диуретик
А.фуросемид
В.гипотиазид
С.эуфиллин *
Д.диакарб
2.Какой препарат способствует дигиталисной интоксикации?
А.фуросемид
В.гипотиазид*
С.верошпирон
Д.диакарб
3.Не является причиной рефрактерности диуретиков
А.гипонатриемия
В.гипокалиемия
С.гипопротеинемия
Д.артериальная гипертония*
4.Диуретик, препарат выбора при отравлении салицилатами
А.верошпирон
В.маннит*
С.диакарб
Д.фуросемид
5.Побочное действие диакарба
А.гипохлоремический ацидоз*
В.метаболический алкалоз
С.гипокальциемия
Д.гиперкалиемия
6.Противопоказание к назначению фуросемида
А.отечный синдром
В.отек легких
С.портальная гипертензия
Д.отравление салицилатами*
7.Какие ЛС способствуют снижению эффективности фуросемида?
А.гипотензивные препараты
В.сердечные гликозиды
С.НПВС*
Д.антибиотики
8.Какие группы ЛС нельзя назначать больному, если он не переносит тиазидные
диуретики?
А.сердечные гликозиды
В.антибиотики
С.сульфаниламиды*
Д.гипотензивные ЛС
9.Диуретик, препарат выбора при циррозе печени
А.верошпирон*
В.маннит
С.диакарб
Д.гипотиазид
10.Не является показателем эффективности диуретиков
А.увеличение объема мочи
В.содержание электролитов в крови
С.ЭКГ
Д.содержание билирубина, АлТ и АсТ*
11.Какой диуретик не применяют при сердечной недостаточности?
А.фуросемид
В.маннит*
С.верошпирон
Д.альдактон
12.Противопоказание к назначению спиронолактона
А.цирроз печени
В.вторичный гиперальдостеронизм
С.хроническая сердечная недостаточность
Д.почечная недостаточность*
13.Укажите быстродействующий диуретик
А.мочевина*
В.верошпирон
С.диакарб
Д.гипотиазид
14.Укажите диуретик, вызывающий метаболический ацидоз
А.ацетазоламид*
В.гипотиазид
С.фуросемид
Д.маннит
15.Противопоказание к применению диакарба
А.глаукома
В.эпилепсия
С.внутричерепная гипертензия
Д.метаболический ацидоз*
16.Диуретик, препарат выбора при перитоните и парезе кишечника
А.гипотиазид
В.фуросемид
С.сорбит*
Д.диакарб
17.Укажите диуретики , действующие на петлю Генле
А.фуросемид, этакриновая кислота*
В.маннит, сорбит
С.спиронолактон, альдактон
Д.гипотиазид, диакарб
18.Диуретик, вызывающий гиперурикемию
А.диакарб
В.фуросемид*
С.маннит
Д.верошпирон
19.Укажите диуретик, обладающий сильным калийуретическим действием
А.гипотиазид*
В.фуросемид
С.сорбит
Д.амилорид
20.Почему гипотиазид является препаратом выбора при артериальной гипертензии?
А.вызвает гипокалиемию
В.действует в области дистальных извитых канальцев
С.повышает интоксикацию сердечными гликозидами
Д.снижает чувствительность адренорецепторов к катехоламинам*
Ситуационные задачи
Задача 1
Больной оперирован по поводу перфоративного аппендицита, перитонита. Ранний
послеоперационный период осложнен значительно выраженными явлениями пареза кишечника:
за сутки у больного из желудка удалено 200 мл застойного содержимого, суточный диурез
умеренно снижен относительно количества получаемой больным жидкости. Больной получает
инфузионную терапию в объеме физиологической потребности с добавлением жидкости на
компенсацию потерь и дезинтоксикацию в объеме суточного диуреза.
1.Какой из диуретиков целесообразно включить в проводимую терапию?
2.Обоснуйте свой выбор.
1.Сорбит.
2.Он улучшает выведение токсических метаболитов и усиливает перистальтику
кишечника.
Задача 2
В стационар доставлен больной, принявший 2 часа назад 20 таблеток индометацина.
Состояние при поступлении тяжелое. Сознание спутанное, температура тела 38,50С. Дыхание
шумное. Кожа серой окраски. Слизистые яркие, сухие. Диурез сохранен. После осуществления
комплекса мероприятий по удалению не всосавшегося яда начата инфузионная терапия с
использованием плазмозаменителей – щелочных, солевых и растворов глюкозы. В течение
первого часа инфузионной терапии больной получил 200 мл жидкости, выделил 25 мл мочи с
удельным весом 1016. С целью форсирования диуреза внутривенно струйно введено 2 мл 1%
фуросемида. Часовой диурез составил 40 мл, удельный вес мочи 1014.
1. Объясните причину неэффективности проведённой терапии.
2. Дайте предложения по оптимизации лечения.
1.Эффективность фуросемида снижается при понижении уровня ПГ. Индометацин
снизил количество ПГ.
2.Фуросемид заменить на осмотический диуретик (манит).
Литература
1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М. 2006, 2008
2. Михайлов И. Б. Клиническая фармакология.— С.-Пб.: Фолиант, 2000.
3. Бекетов А.И. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Л. 1989.
4.Глезер Г. А. Диуретики: Руководство для врачей.— М.: Интербук, 1993.. 5.Жидоморов Н.
Ю., Штрыголь С. Ю. Влияние фуросемида на
внутрипочечную гемодинамику и выделительную функцию почек в
зависимости от солевого режима // Экспер. и клин. фармакол.— 2002.— Т.
65,
№
3
6.Зверев Я. Ф., Брюханов В. М. Фармакология и клиническое использование
экстраренального действия диуретиков.— М.: Мед. книга, Н. Новгород:
Изд-во
НГМА,
2000.
7.Лебедев
А.
А.,
Кантария
В.
А.
Диуретики.—
Куйбышев,
1976
8.Лебедев А. А. Фармакология почек.— Самара, 2002.
9.Станева-Стойчева Д., Стойчев Ц. Лекарственные взаимодействия. Т.1990.
10.Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической
фармакологии. М. 1990.
11.Маркова И.В., Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология. Л. 1987.
12.Машковский М.Д. Лекарственные средства. (Пособие для врачей)
Том 1-2. Ташкент 2000.
13.Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник.
М.: АстраФармСервис, 2007.
14.Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: в 2 т./ пер. с
англ. М.: Медицина, 1991
15.Атлас лекарственных средств: — Москва, СИА Интернейшнл ЛТД.,
Оникс 21 век, Мир, 2003 г.
16.Федеральное руководство по использованию лекарственных средств
(формулярная система). Вып. XII. М., 2011.
17.Лекарственные препараты. Домашний справочник: Е. А. Василенко —
Санкт-Петербург, Феникс, 2009 г.
18.Новейший справочник современных лекарственных средств. 10 000
наименований лекарственных препаратов: — Санкт-Петербург,
Харвест, 2010 г.
19.Регистр лекарственных средств России РЛС Доктор. Выпуск 11, 2008
20.Справочник важнейших лекарственных средств: — Москва, Оникс 21
век, Мир и Образование, 2004 г.
21.Шамсиев С.Ш., Шамсиев Ф.С., Еренков Р.А. Лекарственная терапия в
педиатрии. Т. «Ибн Сино» 1998.
22.Штрыголь С. Ю. Исследование модуляции фармакологических эффектов
при различных солевых режимах. Автореф. дис. док. мед. наук. – М.2000.