ZU_11_ ardio_1.qxd 25.03.2011 18:59 Page 64 КАРДІОЛОГІЯ • НА ЗАМІТКУ ЛІКАРЮ В.И. Целуйко, д.м.н., профессор, Харьковская медицинская академия последипломного образования Диуретики при сердечной недостаточности: знакомые незнакомцы Применение диуретиков при сердечной недостаточности (СН) является противоречивым моментом в лечении данной категории больных. С одной стороны, в связи с эффективностью диуретической терапии пациенты считают мочегонные средства основными препаратами в схеме лечения. С другой – применение диуретиков, как правило, сопряжено с ухудшением прогноза заболевания, и это не может не беспокоить врачей. Разрешить эту проблему может только строгое выполнение рекомендаций и исключение «классических» заблуждений, одним из которых является назначение диуретических препаратов для приема 1&2 раза в неделю. В рекомендациях по ведению больных с СН указано: «Диуретики показаны всем больным при клинических симптомах хро нической СН (ХСН), связанных с избы точной задержкой натрия и воды в орга низме». То есть первым условием для на значения мочегонных препаратов служит наличие клинических признаков задержки жидкости: влажных хрипов или жидкости в плевральной полости, застойных явлений в печени, отеков нижних конечностей, ас цита и т. д. При этом необходимо помнить, что диуретики активируют симпатоадрена ловую систему и их следует назначать не в монотерапии, а только в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращаю щего фермента (ИАПФ)/блокаторами ре цепторов ангиотензина II или βблокато рами. Кроме того, неправильно подобран ные схемы лечения, например назначение ударных доз препаратов один раз в не сколько дней, негативно влияют на прог ноз. Следующим условием использования мочегонных препаратов является ограни ченный прием соли (до 3 г/сут), при разви тии рефрактерности к диуретикам – ее полное исключение. Для достижения максимального эффек та при минимальных побочных реакциях важно понимание процессов, регулирую щих задержку жидкости в организме и ее выведение, а также особенностей механиз ма действия различных диуретиков. Остановимся на этапах выведения избы точной жидкости при СН, таких как пере ход избыточной жидкости из внеклеточно го пространства в сосудистое русло, до ставка жидкости к почкам и обеспечение ее фильтрации, выведение мочи из почечных канальцев – блокада реабсорбции. Диуретики оказывают основное действие на первом и третьем этапе, сни жая объем циркулирующей крови (ОЦК) и гидростатическое давление и блокируя ре абсорбцию. Но их эффективность в значи тельной степени зависит от фона, на кото ром осуществляется их действие, и сопут ствующей терапии. Так, усилению перехо да избыточной жидкости в сосудистое рус ло способствуют гемодинамически актив ные препараты – положительные инотроп ные средства, антагонисты альдостерона в высоких дозах (повышение осмотическо го давления, уменьшение гипонатриемии разведения), альбумин, препараты плазмы (повышение онкотического давления). Повышение доставки избыточной жид кости к почкам и ускорение ее фильтрации обеспечивается препаратами, усиливаю щими почечный кровоток, – гликозидны ми (при фибрилляции предсердий) и не гликозидными инотропными препаратами. В зависимости от того, какой участок нефрона служит точкой приложения действия препарата, выделяют несколько групп диуретиков. Механизм действия тиазидных и тиази доподобных диуретиков заключается в нару шении реабсорбции натрия, повышении натрийуреза на 3050%. Эти препараты рассматриваются как стартовые в лечении ХСН, особенно у лиц с артериальной ги пертензией (АГ). Дозозависимые побоч ные эффекты диуретиков этой группы – гиперактивация ренинангиотензиналь достероновой системы (РААС) с рикошет ной задержкой жидкости, метаболические и электролитные нарушения. Следует помнить, что тиазидные диуретики не эффективны при почечной недостаточнос ти. Наиболее часто назначаемый представитель 64 этой группы – гидрохлортиазид – применя ется в начальной дозе 25 мг, максимальная доза составляет 100 мг. В последние годы в рекомендации по лечению ХСН включен тиазидоподобный диуретик индапамид, имеющий меньше побочных эффектов, чем гидрохлортиазид. Механизм действия петлевых диурети ков заключается в блокаде реабсорбции натрия на всем протяжении восходящей части петли Генле. Они обладают более вы раженным мочегонным эффектом по сра внению с тиазидными диуретиками. Пре параты этой группы эффективны при хро нической почечной недостаточности (ХПН) и скорости клубочковой фильтра ции (СКФ) >5 мл/мин. До последнего времени среди петлевых диуретиков чаще всего использовали фуро семид в начальной дозе 2040 мг/сут, мак симальной – 500600 мг/сут (в некоторых случаях – до 1800 мг/сут). Диуретический эффект фуросемида сохраняется до 68 ч. Возможен прием препарата 2 раза в сутки или внутривенное капельное введение в те чение суток. Побочные эффекты фуросе мида подобны таковым у тиазидных диуре тиков. В настоящее время доказаны преимуще ства относительно нового петлевого диуре тика торасемида. Препарат обладает не только более выраженным и продолжи тельным диуретическим эффектом, но и рядом дополнительных положительных свойств. Торасемиду присуща менее вариабель ная абсорбция, что обеспечивает стабиль ную фармакокинетику, прогнозируемый и стабильный диурез при длительном лече нии. Чрезвычайно важным является мини мальное влияние препарата на обмен калия и магния. Специальные исследования показали способность торасемида оказывать благо приятное влияние на РААС. В эксперимен тальном исследовании установлено, что тoрасемид блокирует вазоспазм и продук цию альдостерона и ингибирует апоптоз, индуцированные ангиотензином II. Препа рат ингибирует связывание альдостерона с его рецепторами в клетках клубочков по чек в такой же степени, как и спиронолак тон. Вероятно, именно благодаря этому до полнительному положительному влиянию торасемид оказался достоверно более эф фективным по сравнению с фуросемидом в исследовании TORIC с участием 1305 па циентов с ХСН, получавших диуретики до полнительно к базисной терапии в течение 9,5 мес. Результаты этого исследования свидетельствуют о статистически значимой разнице в отношении влияния препаратов на жесткие конечные точки – общую, сер дечнососудистую и внезапную смерть. Преимущества торасемида перед фуро семидом показаны и в исследовании DUEL, проведенном в России. Целью это го исследования являлась сравнительная оценка эффективности и безопасности низкоинтенсивной терапии фуросемидом и торасемидом. Установленные преимуще ства торасемида связывают с его способ ностью к блокаде РААС. Результаты этих и других подобных иссле дований позволили экспертам АНА/АСС сделать вывод о том, что торасемид является диуретическим препаратом первого выбора для лечения больных с ХСН. Несмотря на то что ингибиторы карбоан гидразы обладают незначительным диуре тическим эффектом и не используются в виде монотерапии, применение этой группы диуретиков оправдано для усиле ния эффекта тиазидных и петлевых диуре тиков в случае длительного применения последних и смещения рН крови в щелоч ную сторону. Препараты следует назначать прерывистыми курсами. Механизм действия ацетазоламина за ключается в ингибирующем влиянии на карбоангидразу в проксимальном извитом канальце нефрона. Препарат назначается в дозе 0,25 мг 3 раза в сутки в течение 34 дней с двухнедельным перерывом. Антагонисты альдостерона включены в стандарты лечения больных с СН благо даря не только диуретическим свойствам, но и способности к уменьшению таких не гативных эффектов альдостерона, как ак тивация коллагенообразования и фибрози рования. Назначение антагонистов альдостерона показано: • пациентам с фракцией выброса (ФВ) <30% и выраженной клиникой ХСН до полнительно к стандартной терапии; • при острой левожелудочковой недос таточности (ОЛЖН) у больных с инфарк том миокарда и ФВ <30%, если уровень креатинина <200 ммоль/л, а калия – <5,2 ммоль/л. Спиронолактон и эплеренон назначают ся в дозе 2550 мг. При острой декомпенса ции ХСН или развитии рефрактерности используются более высокие дозы. Согласно рекомендациям Всерос сийского научного общества кардиоло гов и Общества специалистов по сердеч ной недостаточности по диагностике и лечению СН (ІІІ пересмотр, 2010) выбор мочегонного препарата должен зависеть от тяжести клинических симптомов (табл. 1). Вначале следует назначать ме нее сильные препараты – гидрохлортиа зид (при отсутствии противопоказаний) или торасемид в небольших дозах (2,5 5 мг); при недостаточной эффективнос ти терапии показаны более сильные пет левые диуретики или увеличение дозы торасемида. Рефрактерность к диуретикам Применение диуретиков, даже в боль ших дозах, не всегда сопровождается зна чительным увеличением выделительной функции почек, причем низкая чувстви тельность (рефрактерность) может наблю даться даже при непродолжительном прие ме препарата. Условно выделяют раннюю и позднюю рефрактерность. Ранняя рефрактерность (торможение эффекта) обусловлена чрезмерной актива цией симпатоадреналовой системы (САС) и РААС и наблюдается в первые часы или дни после начала диуретической терапии, В.И. Целуйко как правило, после форсированного диуре за. Для восстановления чувствительности необходима блокада РААС. В этой ситуа ции показаны ИАПФ/БРА и/или спирона лактон и большие дозы петлевых диурети ков (предпочтителен торасемид). Поздняя рефрактерность развивается спустя недели и месяцы после постоянного приема диуретиков и обусловлена гипер трофией апикальных клеток. Для преодо ления поздней рефрактерности рекомен дована смена диуретика и ИАПФ, при этом предпочтение также отдают торасемиду. Для преодоления резистентности на фоне отечного синдрома целесообразно: • проверить, принимает ли больной ИАПФ/БРА, и при необходимости назна чить или увеличить дозу препарата; в слу чае приема максимальной дозы – заменить препарат; • ввести двойную дозу диуретика в/в струйно или капельно; • назначить антагонист альдостерона или увеличить его дозу; • сочетать диуретики с препаратами, улучшающими фильтрацию (негликозид ными инотропными препаратами); при систолическом АД >100 мм рт. ст. целесо образно введение 10,0 мл 2,4% раствора эуфиллина (согласно рекомендациям ВНОК); • применять диуретики с альбумином и/или плазмой (особенно при гипопротеи немии); • при выраженной гипотензии – комби нировать с негликозидными инотропными препаратами (левосименданом, симпато миметиками); глюкокортикоиды применя ются крайне редко как терапия отчаянья при критической гипотонии. Механическое удаление жидкости про водится только по жизненным показани ям. Острая декомпенсация ХСН является основной причиной смерти в стационаре больных с ХСН. При этом внутрибольнич ная летальность составляет 5%, в течение месяца после выписки – 10%, 612 мес – 2040%. К сожалению, часто отмечаются рецидивы острой декомпенсации ХСН, в связи с чем 20% пациентов повторно гос питализируются в течение месяца, а 50% – на протяжении полугода. Представляют интерес данные Евро пейского регистра Heart Failure Pilot Survey (ESCHF Pilot), проводившегося с октября 2009 по май 2010 г. в 136 кардиологических центрах. В регистр были включены 5118 па циентов, из них у 1892 больных была ОЛЖН без ХСН, например гипертонический криз Таблица 1. Алгоритм назначения диуретиков при ХСН I ФК Не лечить мочегонными II ФК (без застоя) Малые дозы торасемида (2,5&5 мг) II ФК (с застоем) Тиазидные (петлевые) диуретики + спиронолактон 100&150 мг III ФК (поддерживающее лечение) Петлевые (лучше торасемид) + антагонисты альдостерона (малые дозы) + ацетамид 3 дня в 2 недели III ФК (декомпенсация) Петлевые (лучше торасемид) + тиазидные + антагонисты альдостерона в дозах 100&300 мг/сут + ацетамид 3 дня в 2 недели IV ФК Петлевые (2 раза в сутки или в/в капельно в высоких дозах) + тиазидные + антагонисты альдостерона в дозах 100&300 мг/сут + ацетамид 3 дня в 2 недели + при необходимости ультрафильтрация и/или механическое удаление жидкости Тематичний номер • Березень 2011 р. ZU_11_ ardio_1.qxd 25.03.2011 18:59 Page 65 КАРДІОЛОГІЯ • НА ЗАМІТКУ ЛІКАРЮ www.healthua.com Таблица. 2. Дозы диуретиков при острой сердечной недостаточности (коррекция ЕОК рекомендаций по СН, 2010) Задержка жидкости Средняя Тяжелая Диуретик Доза (мг) Примечание Фуросемид 20&40 Внутрь или в/в Буметанид 0,5&1 Титрование дозы Торасемид 10&20 Желателен контроль калия, натрия, креатинина, АД Фуросемид 5&40 мг/ч Лучше, чем болюс Бутаменид 1& 4 Внутрь или в/в Торасемид 20&100 Внутрь Таблица. 3. Дозы диуретиков при острой сердечной недостаточности при развитии рефрактерности (коррекция ЕОК рекомендаций по СН, 2010) Диуретик Доза (мг) Примечание + ГХТЗ 50&100 Комбинация лучше, чем увеличение дозы петлевого или метолазон 2,5&10 Лучше при снижении СКФ или спиронолактон 25&50 Лучше, если нет ХПН и пониженный или нормальный калий При алкалозе Ацетазоламид 500 в/в Рефрактерность к петлевым и тиазидным диуретикам Допамин или добутамин Рефрактерность или инфаркт миокарда, у 3226 – острая декомпенсация ХСН. У пациентов с ост рой декомпенсацией ХСН клинические проявления ишемической болезни сердца (ИБС) наблюдались в 40% случаев, одна ко при проведении коронарографии признаки атеросклеротического пораже ния коронарных артерий были выявлены у 85% больных. Фибрилляция предсердий отмечалась у 35% пациентов, расширение комплекса QRS – у 35,5%, гипертрофия миокарда левого желудочка – у 16,1%. Данные ультразвукового исследования сердца, проведенного у 75% больных, по казали, что у большинства из них наблю далось снижение ФВ, при этом количест во пациентов с сохраненной систоличес кой функцией также оказалось достаточ но высоким – 39,1%. Митральная регур гитация отмечена в 43,9% случаев, ане мия – в 31,4%, снижение СКФ <50 мл/мин – в 32,9%, <30 мл/мин – в 9,8% случаев. Подобные результаты у больных с ОЛЖН были получены в регистре, прове денном в Украине сотрудниками ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражес ко» НАМН Украины во главе с профессо ром А.Н. Пархоменко. По данным этого регистра, из 116 пациентов с ОЛЖН ИБС была диагностирована в 87% случаев (око ло 65% имели в анамнезе инфаркт миокарда – ИМ), АГ – у 64,6%, хроничес кая болезнь почек – у 15,5%, фибрилляция предсердий у 54%. Таким образом, для больных с острой де компенсацией ХСН типичным является наличие ИБС, митральной регургитации, снижение сократительной функции мио карда, часто – фибрилляция предсердий и нарушение функции почек. При оказании неотложной помощи в стационаре согласно Heart Failure Pilot Survey (ESCHF Pilot) назначали: внутри венные диуретики – в 84,6% случаев, нит раты – в 18,5%, инотропные препараты – в 10,5% (добутамин – в 4,6%, левосимен дан – в 2,4% случаев). Представленные данные свидетельствуют о том, что основ ными препаратами в лечении острой де компенсации ХСН и ОЛЖН остаются диу ретики. В 2010 г. эксперты Европейского обще ства кардиологов (ЕОК) внесли уточнения в рекомендации по использованию диуре тических препаратов при острой СН в за висимости от выраженности признаков за держки жидкости (табл. 2). Хотелось бы обратить внимание на не которые моменты. Вопервых, при выра женных проявлениях задержки жидкости фуросемид лучше вводить внутривенно капельно, чем в виде болюса. Вовторых, альтернативой инфузии фуросемида может стать прием торасемида перорально в дозе до 100 мг. Кроме того, в уточненных рекомендаци ях подчеркивается, что в случае развития резистентности к петлевым или тиазидным мочегонным препаратам при острой СН применение комбинации диуретиков бо лее предпочтительно, чем увеличение дозы препарата, а при алкалозе обязательным является включение ацетазоламида, так как сдвиг рН оказывает влияние на сниже ние чувствительности к терапии (табл. 3). Таким образом, несмотря на несомнен ные успехи в лечении ХСН, отказаться от использования мочегонных препаратов в настоящее время не представляется воз можным, однако при их применении необ ходимо придерживаться нескольких правил: – применять мочегонные препараты только при наличии признаков задержки жидкости; – назначать диуретики только в сочета нии с препаратами, блокирующими САС и РААС; – отказаться от приема нагрузочных доз (один раз в несколько дней); – при стабильном состоянии лечение начинать с небольших доз гидрохлортиази да (ГХТ) (при отсутствии противопоказа ний) или торасемида, при необходимости увеличивая дозу до уровня, обеспечиваю щего контроль жидкости; – необходимо отдавать предпочтение то расемиду, который благодаря дополнитель ным эффектам более выражено по сравне нию с фуросемидом улучшает прогноз; – контроль за адекватностью диурети ческой терапии осуществлять с помощью ежедневного взвешивания пациентов: оп тимальным считается снижение массы те ла на 0,51,0 кг/сут; – поводом для назначения диуретиков или коррекции их дозы является необосно ванное увеличение массы тела на 2 кг за 3 дня; – пациенты с ХСН и перенесенным ИМ или высоким функциональным классом СН должны получать антагонисты альдо стерона; – при развитии рефрактерности к моче гонным препаратам необходимо помнить, что комбинация диуретиков более эффек тивна, чем увеличение дозы; – развитие рефрактерности может быть обусловлено алкалозом, что свидетельству ет о целесообразности прерывистого прие ма ингибиторов карбоангидразы. З У 65