Клинические исследования эффективности Милдроната®

Клинические исследования
эффективности Милдроната®
28–30 сентября 2006 года в Риге проходил
2-й Балтийский кардиологический конгресс.
В рамках конгресса проведена Международная
конференция, посвящённая эффективности
Милдроната® при различных клинических
состояниях.
Известно, что гомеостаз миокарда и сохранение насосной функции сердечной мышцы
связаны с потреблением энергии. Обзор возможностей терапевтического воздействия на
миокард при заболеваниях сердца представил
в своем докладе профессор Янис Иргенсонс
(Университетская клиническая больница
им. П. Страдыня Рижского университета
им. П. Страдыня).
На сегодняшний день известны следующие основные пути цитопротенции:
• торможение окисления свободных жирных кислот;
• усиление поступления глюкозы в миокард (раствор «глюкоза-калий-инсулин»);
• стимуляция окисления глюкозы (L-карнитин);
• восполнение запасов макроэргов (фосфокреатин);
• улучшение трансмитохондриального
транспорта NAD/NADH (аминокислоты);
• открытие К-АТФ-каналов (никорандил).
Сегодня в целях метаболической терапии
(цитопротекции) при заболеваниях сердца
используют только парциальные ингибиторы
β-окисления жирных кислот (р-FOX inhibitors) (см. рисунок 1).
Сытый В. П.
БГПУ,
Минск
• ингибирование ферментов транспорта
жирных кислот через мембраны митохондрий
(этомоксир);
• ингибирование биосинтеза карнитинапереносчика жирных кислот через мембраны
митохондрий (Милдронат).
Исследование
EMIP-FR
(European
Myocardial infarction Proyect-Free Radicals) проведено на 19725 больных с острым инфарктом
миокарда, которым в дополнение к обычной
терапии вводили внутривенно либо триметазидин либо плацебо. Влияния триметазидина
на частоту осложнений и смертность в течение
35 дней наблюдения и лечения не отмечено.
Тенденция к снижению смертности отмечена
в группах больных, которым не проводился
тромболизис.
Исследование эффективности ранолазина при стенокардии CARISA (Combination
Assessment of Ranolazine in Stable Angina) продолжалось 12 недель и продемонстрировало
достоверный прирост продолжительности
физической нагрузки у больных, принимавших ранолазин 1,5 и 2,0 грамма в сутки.
Однако, при увеличении дозы свыше 500 мг
частота побочных эффектов значительно увеличивалась (при приёме 1,5 г этот показатель
увеличивался до 35 %), происходило удлинение QT, а у 5 больных, принимавших по 1 г,
наблюдались синкопэ. Количество умерших
больных, принимавших ранолазин, составила
53 пациента, а в группе placebo – 3.
Применение ранолазина разрешается
только в комбинации с амлодипином или
нитратами или β-адреноблокаторами. При
этом приводится обширный перечень противопоказаний.
Исследования этомоксира проведены только в экспериментах с животными.
Пути торможения β-окисления жирных
кислот:
• ингибирование ферментов β-окисления
жирных кислот в митохондриях (триметазидин, ранолазин);
76
ОБЗОР
Рисунок 1
Места воздействия важнейших парциальных ингибиторов β-окисления жирных кислот
«Рецепт» № 4 (54), 2007
77
ГЕРОНТОЛОГИЯ
кого давления в лёгочной артерии, повышение ударного индекса и фракции выброса;
3) у больных нестабильной стенокардией уменьшился конечный систолический и
конечный диастолический объёмы, увеличилась фракция выброса; 4) у больных ИБС с
аритмиями, уменьшалось количество желудочковых экстрасистол.
Обзору и результатам клинических
исследований эффективности милдроната
при ХСН был посвящён доклад профессора
Латвийского института кардиологии Vilnis
Dzerve, который отметил высокий интерес во
многих странах мира к препаратам, которые
воздействуют на энергетический метаболизм
веществ в миоцитах, улучшают сократимость
миокарда, устойчивость организма к физической и умственной нагрузке, неблагоприятным факторам, стрессам. К таким препаратам
принадлежит и милдронат, синтезированный
в 70-х годах в Институте органического синтеза Академии наук Латвии и производимый фирмой «Grindex» в виде различных
фармацевтических форм. В Санкт-Петербурге
А. О. Недошивин (1999–2001 гг.) исследовал
60 мужчин с ИБС и ХСН II–III ФК с фракцией
выброса менее 45 %. В дополнение к базисной
терапии 30 больных получали милдронат по
Установлено, что он обладает высокой токсичностью и не оказывает никакого гемодинамического эффекта.
В результате исследования L-карнитина у 472 больных после инфаркта миокарда (CEDIM-Effects of L-carnitine administration on left ventricular remdeling after acute
anterior myocardial infarction: the L-Carnitine
Ecocardiografia Digitalizzata infarto Miocardico)
через 3, 6 и 12 месяцев конечный систолический и конечный диастолический размеры
левого желудочка были достоверно меньше,
но смертность или ХСН после 12 месяцев
лечения достоверно не отличались от аналогичных показателей в группе placebo.
Исследования милдроната, проведённые
С. Ю. Марцевич (2006 г.), А. В. Виноградовым
(1991 г.) и В. А. Люсовым (1991 г.), включали
более 1000 больных: 400 – стабильной стенокардией напряжения, 150 – нестабильной
стенокардией и 500 – ХСН. Результаты проведенных исследований подтвердили клиническую эффективность милдроната в следующих
ситуациях: 1) у больных ХИБС уменьшилась
частота приступов стенокардии и потребность в приёме нитроглицерина; 2) у больных
инфарктом миокарда с сердечной недостаточностью отмечено снижение диастоличес-
Клинические исследования эффективности милдроната
250 мг 4 раза в сутки per os в течение 4 недель.
К концу курса лечения у больных, получавших милдронат, наблюдалось выраженное
увеличение фракции выброса и уменьшение
значений конечного диастолического и конечного систолического объёмов левого желудочка, увеличилась толерантность к физической
нагрузке. В отношении ХСН проведены два
исследования, организованные по правилам
доказательной медицины: 1) двойное слепое,
рандомизированное, плацебо контролируемое
исследование 120 больных ИБС с ХСН II ФК в
Риге и Томске (2000 г.); 2) двойное слепое
рандомизированное исследование IV фазы
(120 больных ИБС с ХСН II–III ФК) в Латвии
и в Литве (2002–2003 г.).
На стадии изучения находятся два исследования (III и IV фазы), которые являются
двойными слепыми, рандомизированными:
МИЛСС-1 и МИЛСС-2 (Милдронат – эффективность и безопасность при лечении хронической коронарной болезни сердца (стабильной стенокардии).
В исследовании МИЛСС-1 эффективность
милдроната сравнивалась с эффективностью дигоксина (дневная доза милдроната в
группах больных составляла 0,5 г, 1,0 г, 1,5 г,
доза дигоксина в IV группе больных – 0,25 мг,
V группа больных получала плацебо). Лечение
и наблюдение проводилось 6 недель. В группе
милдроната при суточной дозе 0,5 г достоверных изменений показателей велоэргометрии и
эхокардиографии не выявлено. В двух остальных группах милдроната и группе дигоксина были отмечены сходные положительные
изменения, в результате 63 и 78 % пациентов
с ХСН II ФК перешло в первый. У этих больных максимальная нагрузка на велоэргометре
возросла на 15,5±4,4 W, а фракция выброса
увеличилась на 15,9 %.
В исследовании МИЛСС-2 оценивали
преимущества комбинированной 12-недельной терапии, больных ИБС с ХСН II–III ФК
«Милдронат+ингибитор АПФ (лизиноприл)»
в лечении ХСН при сравнении с одним ингибитором АПФ (лизиноприлом). Первая группа больных получала 20 мг/сут лизиноприла (L20), вторая группа больных получала
20 мг/сут лизиноприла вместе с милдронатом
в суточной дозе 1,0 г (МL 20), а третья группа
больных получала 5 мг/сут лизиноприла вмес-
те с милдронатом в суточной дозе 1,0 г (МL 5).
Предварительные результаты демонстрируют увеличение толерантности и физической
нагрузке, достоверное увеличение ударного
объёма и фракции выброса левого желудочка
в группах больных МL 20 и МL 5.
Результаты оригинального исследования
доложил профессор В. П. Сытый (Минск).
Проведено первое исследование эффективности милдроната у пациентов старческого
возраста при наличии критериев старческого
сердца. В исследование включались пациенты обоего пола в возрасте 80–85 лет (всего
20 мужчин и 15 женщин). Милдронат в виде
монотерапии назначался в капсулах по 500 мг
per os 2 раза в день в течение 8 недель. После
курса лечения все пациенты отмечали улучшение общего состояния и переносимости
физических нагрузок. Наблюдалось уменьшение конечного диастолического и конечного
систолического давления, конечного диастолического и конечного систолического объёмов левого желудочка, увеличение фракции
выброса. В заключение автор привёл цитату R. Stevenson о том, что «между хорошим
обедом и долгой жизнью только та разница,
что за обедом сладкое подают в конце», и
высказал мнение, что «милдронат и есть то
сладкое, которое можно подать в конце долгой
жизни».
Мкртчян В. Р. (кафедра клинической фармакологии и терапии Российской медицинской академии последипломного образования)
представила обзор исследований, посвящённых иммунокорригирующему действию милдроната. В частности положительное влияние
милдроната на иммунную систему зафиксировано А. Г. Белицким (1986 г.) при комплексном лечении гнойных заболеваний мягких
тканей у больных сахарным диабетом. После
наступления компенсации диабета на 8-й день
повышалась фагоцитарная активность, общее
количество Т-лимфоцитов и Т-хелперов, не
изменялись показатели гуморального иммунитета.
Клинико-иммунологическую оценку применения милдроната у больных с бронхолёгочными заболеваниями дали В. А. Орлов,
В. И. Соколова, И. П. Замотаев и др. (1990 г.).
Милдронат в дозе 0,25 г 2 раза в день через
день назначали больным хроническим ката78
ОБЗОР
ральным необструктивным, хроническим
катаральным обструктивным бронхитом
в стадии обострения и больным инфекционно-аллергической бронхиальной астмой в
течение 2,5–4 недель. После курса лечения
выявлено снижение ЦИК к 20-му дню лечения
в 1,5–2 раза, увеличение ЖЕЛ, ОФВ1, ЖЕЛ/
ОФВ1, МОС25 и МОС75-85, что позволило предположить, что милдронат уменьшает обструктивные процессы в лёгких. Иммунологические
сдвиги сопровождались заметным повышением активности местного бронхолёгочного
иммунитета, снижением концентрации реагинов (IgE), значительным повышением содержания IgG, IgA, IgM.
В то же время (1991 г) Е. С. Карашуров,
А. Г. Островский, Н. Я. Калвинш применяли
милдронат ежедневно по 1 капсуле (0,25 г) в
течение 3 недель у 64 больных бронхиальной
астмой со вторичным иммунодефицитом и
не выявили влияния на функцию внешнего
дыхания и уровень ЦИК. Отмечено улучшение показателей центральной гемодинамики
и клеточного иммунитета и угнетение гуморального звена иммунитета (↓IgG, ↓IgМ).
Влияние милдроната (0,25 г 2 раза в день) на
иммунную систему у здоровых добровольцев
при вакцинации инактивированной хроматографической вакциной (ИГХВ) 0,5 мл подкожно оценивали Л. С. Сафонова, А. И. Дадалова,
Н. Ю. Шутурова и соавт. (1992 г.). Было выявлено, что милдронат изменял уровень клеточного иммунитета у волонтеров с исходно напряжённой иммунной системой, а при
нормальном уровне иммунитета существенных изменений не выявлено. В дополнение
к приведённой работе в 1997 г. О. И. Кубарь,
Л. А. Степанова, Л. С. Сафонова и соавт. провели сравнение эффективности различных
схем вакцинопрофилактики гриппа с использованием милдроната в качестве иммуноадьюванта в закрытом коллективе в период,
предшествующий эпидемическому подъёму
заболеваемости гриппом. Были получены
следующие результаты: повышение протекторного действия вакцинопрофилактики
при использовании схемы с одновременным
назначением вакцины и милдроната; суммарное снижение заболеваемости гриппом и другими ОРЗ в течение 2,5 месяцев составило
3,2 раза, что достоверно выше, чем в группе
«Рецепт» № 4 (54), 2007
только вакцинации; кратность прироста антител к вирусам гриппа А(Н1N1) и А (Н3N2)
при одновременном назначении милдроната
и вакцины была в 1,9 и 1,5 раза больше, чем
при вакцинации.
Положительное влияние милдроната при
лечении больных серорезистентного сифилиса отмечали В. Н. Глозман, Б. А. Бернбейн,
Р. Э. Кирмане и соавт. (1991 г.). А. А. Старченко,
В. А. Хилько, Б. В. Гайдар и соавт. (1995 г.)
отмечали активацию гуморального иммунитета и нивелирование стрессиммунодефицита
у больных после операций по поводу сосудистых аномалий.
С. А. Бойцов, изучая эффективность
цитопротективной терапии при воспалительных заболеваниях миокарда (2003 г.), указывал на оптимизацию процессов образования
и расхода энергии, нормализацию баланса
между свободнорадикальным окислением и
антиоксидантной защитой.
Профессор Нодар Эмхвари и доктор
мед. наук Давид Гочиташвили (Тбилисский
государственный медицинский университет)
доложили результаты исследования эффективности милдроната при остром инфаркте
миокарда у 50 больных в возрасте 59 ± 8
(контрольную группу составили 25 больных
в возрасте 56 ± 7). Лечение больных: антиагреганты (аспирин) антикоагулянты (гепарин),
β-блокаторы (атенолол, бисопролол, метопролол, карведилол), нитраты (изомак, мономак),
АПФ ингибиторы (ренитек, периндоприл,
моноприл), мочегонные по необходимости
(фуросемид). Кроме того, больным исследуемой группы назначали милдронат в/венно по
1,0 г/сут в течение 2 недель в стационаре и по
1,0 г/сут per os в течение 4 недель.
На основании полученных результатов
сделаны следующие выводы:
1. Милдронат является эффективным
средством метаболической коррекции у
больных с острым инфарктом миокарда. Его
использование в дополнение к традиционным средствам терапии сопровождается улучшением клинического течения и снижением
смертности.
2. Милдронат оказывает антиаритмическое действие, предотвращая возникновение
желудочковых экстрасистол.
3. Применение милдроната сопровожда79
Клинические исследования эффективности милдроната
ется увеличением толерантности к физической нагрузке.
4. Применение милдроната снижает уровень общего холестерина в крови.
Е. С. Атрощенко (Республиканский научно-практический центр «Кардиология»
МЗ Республики Беларусь) представил очень
интересное исследование «Фармакотерапия
больных с хронической сердечной недостаточностью с позиций цитопротекции. В начале
своего доклада Евгений Станиславович поставил два вопроса: 1) способна ли традиционная
терапия, обязательная для лечения каждого
больного с ХСН, оказать кардиопротекторный эффект, и чего мы не можем достичь с её
помощью; 2) есть ли перспективные направления сегодня к повышению эффективности
лечения больных с ХСН, например, с помощью цитопротекторов? Представив фундаментальные современные данные, касающиеся ХСН, докладчик фактически ответил на
первый поставленный вопрос: современная
обязательная терапия больных ХСН не может
гарантировать эффективную трёхуровневую
защиту клетки от повреждения. На второй
вопрос Евгений Станиславович ответил, представив результаты собственных исследований.
Курсовое лечение больных ИБС, осложнённой ХСН I–III ФК, приводило к достоверному снижению конечного диастолического и
конечного систолического объёма и давления
в левом желудочке, увеличению на 10 % фракции выброса и толерантности к физической
нагрузке и, в конечном итоге, значительному
повышению качества жизни.
На основании проведённых исследований
сделаны следующие выводы:
1. В результате проведенной трехмесячной
терапии милдронатом у пациентов опытной
группы с ИБС, осложненной ХСН I–III ФК
тяжести, отмечалось значительное улучшение клинического течения заболевания, что
выражалось в уменьшении чувства слабости,
уменьшении одышки, улучшении самочувствия.
2. Влияние милдроната на показатели
внутрисердечной гемодинамики проявилось
в улучшении сократительной функции миокарда.
3. В результате проведённой терапии
наблюдалось достоверное улучшение качества
жизни пациентов, что выражалось в улучшении способности к физическому функционированию, повышении социальной активности, улучшении психического состояния и
общей оценки здоровья.
4. Наблюдалось увеличение толерантности основной группы пациентов к физической нагрузке: увеличение объёма выполненной работы, увеличение продолжительности
нагрузки, «двойного произведения» и мощности пороговой нагрузки у пациентов с ИБС,
осложнённой хронической сердечной недостаточностью I–III ФК тяжести.
„ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
XXI век, несомненно, становится эпохой
терапевтического применения модуляторов
метаболизма. Основная задача такого подхода
состоит в снижении окисления жирных кислот в ишемизированном миокарде и других
тканях и в повышении окисления пирувата, образующегося из глюкозы, гликогена и
лактата. Метаболические модуляторы применяются также для снижения уровня продукции лактата и образования ионов водорода в
условиях ишемии и для цитопротекции после
эпизода ишемии, когда повышается потребность в АТФ для секвестрации кальция в
саркоплазматическом ретикулуме и ионного
обмена Н+/Na+ и Na+/Ca2+. Все эти изменения
способствуют экономному потреблению кислорода в процессе синтеза АТФ.
Клинические исследования доказали, что
милдронат обладает антиангинальным анти
ишемическим, антиаритмическим и гиполипидемическим эффектами. Под действием препарата улучшается систолическая и
диастолическая функции ишемизированного миокарда, повышается толерантность к
физической нагрузке. Поэтому показания
к применению милдроната в клинической
практике достаточно широки: хроническая
ИБС, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, дистрофия миокарда,
старческая дегенерация миокарда (старческое
сердце), функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы, хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения, хронический алкоголизм, умственные и
физические перегрузки.
80