Атипичные антипсихотики - Кафедра психиатрии и наркологии

Атипичные антипсихотики:
поиск решения старых и новых проблем1
Е.В. Снедков
Кафедра психиатрии и наркологии СПбГМА им. И.И. Мечникова
Классификацию ныне доступных в России атипичных антипсихотиков (АА) по механизму их действия можно представить следующим образом.
1 группа – АА - мультирецепторные блокаторы. В механизме их действия преобладает серотонин-дофаминовый антагонизм (5HT2A/D2), который сочетается с достаточно выраженным аффинитетом к другим рецепторам – в частности, холинергическим
(M1) и гистаминовым (H1). К первой группе относятся клозапин (азалептин, лепонекс),
оланзапин (зипрекса) и кветиапин (сероквель).
2 группа – АА с селективным механизмом действия. Вторая группа включает
следующие подгруппы.
1) Селективные серотонин-дофаминовые антагонисты – рисперидон (рисполепт)
и зипрасидон (зелдокс).
2) Замещенные бензамиды – сульпирид (эглонил, просульпин, эглек) и амисульприд (солиан). Бензамиды селективно блокируют дофаминовые рецепторы 2 и 3 типов
(D2/D3), причем в префронтальной области – пресинаптические (усиливая высвобождение
дофамина), а в лимбической – постсинаптические (блокируя дофаминовую трансмиссию).
Продофаминергическое действие наиболее выражено при использовании этих препаратов
в дозах до 600-800 мг/сут. Оно сопровождается активацией лобной коры, антидефицитарным, тимоаналептическим, стимулирующим, вегетостабилизирующим клиническими эффектами.
В
более
высоких
дозах
бензамиды
оказывают
антигаллюцинаторно-
антибредовый и антикататонический эффекты, сохраняя при этом довольно слабые каталептогенные свойства.
Ко второй группе АА можно будет отнести также арипипразол, который должен
вскоре появиться на отечественном лекарственном рынке с торговым названием абилифай. Арипипразол («дофаминовый стабилизатор») - парциальный агонист D2- / 5HT1Aрецепторов и антагонист 5HT2A-рецепторов.
Практическое удобство данной классификации состоит в определенных различиях
между особенностями терапевтического действия, профилями переносимости и безопасности препаратов, принадлежащих к выделенным группам и подгруппам АА. Как будет
показано далее, внутри объединяемых общими свойствами групп - подгрупп каждый препарат не лишен, тем не менее, своей уникальности. Исключение на сегодняшний день со1
Психиатрия и психофармакология. – 2006. - Т. 8, № 4. – С. 45-51.
ставляет подгруппа замещенных бензамидов, поскольку материалов сравнительных исследований сульпирида и амисульприда в литературе обнаружить не удалось, а реальные
различия между ними (кроме 8-кратной разницы в стоимости курсового лечения средними
терапевтическими дозами) представляются минимальными.
АА отличаются от классических нейролептиков (КН) несомненными достоинствами. Тем не менее, оба класса препаратов отнюдь не лишены своих недостатков (табл. 1).
Главные проблемы
Основные различия
Таблица 1. АА и КН: доказанные различия, известные проблемы
Классические нейролептики (КН)
В антипродуктивных дозах часто воспроизводят
неврологические, эмоционально-волевые и когнитивные симптомы паркинсонизма
Атипичные антипсихотики (АА)
В терапевтическом диапазоне доз не вызывают
ЭПС, не усугубляют анергию,
обеднение мышления, аффектов и мотиваций,
не угнетают когнитивную сферу
Могут индуцировать изменения аффективного
Способствуют нормализации
фона (дисфории, депрессия)
аффективных нарушений
Высокая частота фармакорезистентности
Некоторые АА позволяют
преодолеть фармакорезистентность
В низких дозах обладают
В высоких дозах приобретают
отдельными свойствами АА
основные свойства КН
Эффективность
Слабое влияние на негативную симптоматику или Не все АА эффективно устраняют острую продукее углубление; когнитивный дефицит
тивную симптоматику и психотическую тревогу
Комплайенс
Акинезия, анергия, дисфория
Высокая стоимость
Переносимость
Экстрапирамидный синдром
Прибавка веса
Холинолитические побочные эффекты
Гиперпролактинемия
Безопасность
Поздняя дискинезия
Метаболические нарушения, диабет
Проблемы переносимости, связанные с применением некоторых АА, не являются
принципиально новыми. Будучи характерными прежде всего для КН, при лечении АА на
фоне редукции негативной симптоматики они попросту выходят на первый план. Этого
нельзя сказать о проблемах безопасности: дислипидемия, связанная с использованием
мультирецепторных АА, способна повлечь более серьезные вторичные осложнения, нежели поздняя дискинезия, и даже сократить продолжительность жизни больного.
Параметры прогноза и оценки результата антипсихотической терапии гораздо объемнее критериев антипсихотической эффективности. При терапии расстройств шизофренического спектра нужно учитывать не только способность препарата купировать проявления психоза (обострения), но и его противорецидивный потенциал, а это не всегда одно
и то же. Переносимость антипсихотиков неидентична безопасности их использования.
Так, экстрапирамидная симптоматика (ЭПС), гиперпролактинемия, прибавка веса, седация, сексуальная дисфункция обычно являются преходящими, в то время как поздняя дискинезия, диабет, ишемическая болезнь сердца (ИБС), аритмия, злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) могут быть малообратимыми или жизнеопасными. К пара-
метрам результативности лечения, несомненно, следует отнести соблюдение больными
режима терапии (комплаентность, приверженность лечению), их субъективное благополучие, ролевое функционирование, а также обусловленное самим лечением бремя для семей
и для общества. Поэтому здесь требуются оценки влияния препаратов на когнитивную
сферу, на самочувствие, самостоятельность, взаимоотношения и стигматизацию, на финансовые расходы и другие важные аспекты качества жизни [1].
Многолетним опытом использования и многочисленными исследованиями доказано, что клозапин по эффективности превосходит иные антипсихотики. Хорошо известны
его высокие способности преодолевать фармакорезистентность, снижать риск суицидального и агрессивного поведения. Даже в высоких дозах клозапин не вызывает ЭПС и гиперпролактинемии. В то же время, клозапин – наихудший по переносимости и по безопасности среди всех АА. Очень часто он вызывает избыточную седацию, слюнотечение,
гипотензию, увеличение веса; иногда - судорожные припадки, делирий, удлинение QT,
кардиомиопатию, дислипидемию, диабет, ИБС, лейкопению и крайне редко – агранулоцитоз. После длительного лечения в дозах свыше 300 мг/сут развивается синдром отмены
(обострение психоза, холинергические симптомы «отдачи»). Весьма негативным оказывается плохой ответ на последующее применение других нейролептиков, отчего многие
больные оказываются практически пожизненно «привязанными» к клозапину.
Сказанное отнюдь не означает, что клозапин (или иной антипсихотик) нужно причислить к «препаратам второй (третьей, четвертой…) линии». К примеру, клозапин является препаратом выбора при «психозах тревоги» [2]; сульпирид – при «психозах истощения» [3]. Помимо характерных психопатологических особенностей, первые сопровождаются преобладанием симпатикотонии, вторые – проявлениями ваготонии. Например, астенический фон, анергическая депрессия, адинамия, картины растерянности и астенической спутанности, бледность лица, «мраморные» ладони, тенденция к брадикардии, аритмии и гипотонии – почти безошибочный предиктор высокой эффективности замещенных
бензамидов. Назначение в подобных случаях клозапина обычно приводит к ухудшению
состояния с одновременным увеличением риска побочных эффектов. И наоборот, применение бензамидов при «психозах тревоги» неизбежно влечет утяжеление симптоматики,
усиление ажитации и бессонницы. Школой профессора Ю.Л. Нуллера на этих примерах
было показано, что избирательная эффективность препаратов определяется не только
структурой психопатологического синдрома, но и внесиндромными характеристиками состояния пациента.
Разумеется, ни PANSS, ни другие используемые в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) стандартизованные шкалы не позволяют учитывать подобные
нюансы наблюдаемой картины. РКИ предназначены только для того, чтобы ответить на
два вопроса: обладает ли данный препарат терапевтической эффективностью; достаточно
ли он безопасен в использовании. Только этим целям и подчиняется весь дизайн РКИ (искусственные критерии включения пациентов в исследование, ограничения в использовании сопутствующей терапии и т.п.). Поэтому безоговорочная экстраполяция результатов
РКИ на реальную клиническую практику ошибочна. Нельзя забывать и о факторе лукавства. На 18 Европейском нейропсихофармакологическом конгрессе (Амстердам, 2005)
мюнхенский психиатр S. Leught, ссылаясь на «слепой» анализ результатов 34-х сравнений
АА нового поколения, сообщил, что более чем в 90% публикаций исходы лечения освещаются исключительно в пользу спонсора, с умолчанием невыгодных данных.
Несколько более информативны результаты мета-анализов баз данных большого
количества РКИ, а также натуралистических («постмаркетинговых») сравнительных исследований, включающих значительное число наблюдений с охватом длительного времени. Некоторые из них показаны в табл. 2.
Таблица 2. Мета-анализы и натуралистические исследования:
поиск среднестатистических различий
Авторы, количество пациентов,
продолжительность наблюдения
Davis J.M. et al., 2003,
мета-анализ 124 РКИ
Hodgson R. et al., 2005,
486 наблюдений, 7 лет
Tiihonen J. et al., 2004,
2230 наблюдений, 7 лет
Haro J.M. et al., 2005,
10972 наблюдения, 3 года
Naber D. et al., 2004,
2960 наблюдений, 1 год
Цель исследования и результаты
Эффективность антипсихотиков:
клозапин > амисульприд > рисперидон > оланзапин
> арипипразол = КН > зипрасидон > кветиапин
Эффективность АА:
клозапин > оланзапин > рисперидон = амисульприд > кветиапин
Продолжительность непрерывной терапии:
клозапин > рисперидон > оланзапин
Предотвращение рецидивов:
клозапин = оланзапин > рисперидон = галоперидол
Предотвращение рецидивов:
клозапин > оланзапин > рисперидон > типичные нейролептики per os
> амисульприд > типичные депо-нейролептики > кветиапин
Оценка улучшения своего самочувствия пациентами:
оланзапин > амисульприд > рисперидон > клозапин > кветиапин
> КН-депо > пероральные КН
При интерпретации этих и подобных им данных может сложиться ложное впечатление – якобы, одни препараты являются мощными «лидерами», другие – слабыми «аутсайдерами». На самом же деле здесь сказываются законы статистики, определяющие лишь
то, что одни препараты обладают более широким спектром действия, тогда как другие могут иметь непревзойденную избирательную эффективность в отношении других, статистически реже встречаемых, но зачастую самых труднокурабельных состояний.
Зарубежные специалисты (пожалуй, за исключением французских) придерживаются мнения, будто все антипсихотические препараты в целом эквивалентно воздействуют
на шизофреническую симптоматику и различаются только по мощности. В итоге, все бо-
гатство психопатологических и иных клинических проявлений обычно упрощается до
баллов оценок по психометрическим шкалам, не дающих возможности составить представление о состоянии больного хотя бы на синдромальном уровне. Подобный редукционизм отнюдь не удовлетворяет потребностям клинической практики, однако в рекламных
акциях некоторых фармацевтических компаний он, к сожалению, нередко становится
«решающим правилом» и вводит в заблуждение практических врачей.
В большинстве отечественных натуралистических исследований используется традиционное, более перспективное направление дифференциации клинических эффектов
препаратов. Однако небольшие размеры выборки (лишь по 20-40 пациентов в сравниваемых группах) и непродолжительность наблюдений (обычно по 6-8 недель) приводят к появлению крайне разноречивых результатов, которые подчас очевидны даже в разных публикациях одних и тех же авторов. Невообразимую неразбериху усугубляет все нарастающее засилье «заказных» статей рекламного характера, буквально заполонивших страницы
российских психиатрических журналов и сборников работ.
Большой интерес вызывают недавно опубликованные данные независимого двойного-слепого клинического исследования эффективности антипсихотиков (CATIE - Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), инициированного NIMH (Национальным институтом психического здоровья США) [9]. Исследование продолжительностью 18
месяцев проводилось в 57 медицинских центрах. В него были включены 1493 пациента
18-65 лет с повторными обострениями шизофрении, которые были рандомизированы на
один из антипсихотических препаратов, применявшихся в ходе исследования в гибких дозах: оланзапин (дозы составили от 7,5 до 30 мг/сут), кветиапин (200-800 мг/сут), рисперидон (1,5-6 мг/сут), зипрасидон (40-160 мг/сут) или перфеназин (этаперазин, среднепотентный КН из группы пиперазиновых фенотиазинов) (8-32 мг/сут). Разрешались включение
пациентов с сопутствующими соматическими заболеваниями, со злоупотреблением психоактивными веществами (ПАВ), а также использование сопутствующей терапии. В табл.
3 приведены обнаруженные при подведении итогов статистически значимые различия
между исследуемыми группами.
Таблица 3. CATIE: итоги изучения эффективности и безопасности антипсихотиков [9]
Параметры
ОЛАН
КВЕТ
Результативность лечения
А. Продолжили прием препарата к концу 18 мес.
36%
18%
Б. Частота госпитализаций
11%
20%
В. Время досрочного прекращения лечения
(в среднем по группам)
9,2 мес.
4,6 мес.
Г. Досрочное прекращение лечения
в связи с побочными эффектами (ПЭ), всего
18%
15%
в т.ч. - экстрапирамидные ПЭ
2%
3%
- прибавка веса / метаболические ПЭ
9%
4%
РИСП
ЗИПР
ПЕРФ
26%
15%
21%
18%
25%
16%
4,8 мес.
3,5 мес.
5,6 мес.
10%
3%
2%
15%
4%
3%
15%
8%
1%
Назначение сопутствующей терапии
Антидепрессанты
12%
8%
Снотворные и седативные
7%
4%
Анксиолитики
9%
14%
Антихолинергические корректоры
8%
3%
Частота развития побочных эффектов
Увеличение веса >7%
30%
16%
Бессонница
16%
18%
Задержка мочи / сухость во рту / запоры
24%
31%
Недержание мочи
5%
4%
Удлинение QT
0
3%
Биохимические изменения
Гемоглобин А1С (%)
0,40
0,04
Холестерин (мг/дл)
9,4
6,6
Триглицериды (мг/дл)
40,5
21,2
Пролактин (нг/мл)
-8,1
-10,6
16%
9%
10%
9%
14%
9%
15%
8%
11%
9%
15%
10%
14%
24%
25%
7%
3%
7%
30%
20%
5%
1%
12%
25%
22%
2%
1%
0,07
-1,3
-2,4
13,8
0,11
-8,2
-16,5
-5,6
0,09
1,5
9,2
-1,2
Примечание: ОЛАН – оланзапин; КВЕТ – кветиапин; РИСП – рисперидон; ЗИПР – зипрасидон; ПЕРФ - перфеназин.
Сопоставление вышеприведенных и иных литературных данных с собственным
клиническим опытом позволяет сделать следующие выводы.
Среди АА нового поколения в реальной клинической практике только оланзапин и
рисперидон превосходят КН по своей противорецидивной эффективности. Эти препараты
облегчают некоторые симптомы, вовсе не поддающиеся коррекции с помощью КН и нередко способствуют переходу симптоматики на более легкий (по Э. Крепелину) синдромальный регистр (аффективный, неврозо- / психопатоподобный). Широкий спектр психотропного действия, хорошая переносимость способствуют комплайенсу и благоприятно
влияют на общие результаты лечения большинства пациентов.
С внедрением АА не изменилась старая дилемма выбора: чем более мощным терапевтическим действием обладает препарат, тем выше риск развития побочных явлений и
осложнений (примеры – триседил, мажептил, галоперидол, клозапин).
Оланзапин близок к клозапину и по эффективности, и по риску развития метаболических осложнений, но переносится он намного лучше и в сравнении с прочими АА нового поколения обеспечивает наивысшую результативность противорецидивного лечения.
Проблемы переносимости и безопасности характерны в целом для группы АА мультирецепторных блокаторов, что подтверждается результатами многих исследований.
Именно мультирецепторные блокаторы вызывают более частую и более выраженную
прибавку веса (в результате блокады H1-рецепторов), которая может не только иметь косметическое значение для пациента, но и способствовать формированию фармакорезистентности, а при андроидном варианте ожирения – развитию диабета [10]. Помимо более
частого развития холинолитических побочных эффектов (задержка мочи, сухость во рту,
запоры и т.п.), с блокадой M1-рецепторов некоторые исследователи связывают развитие
дислипидемии и, как следствие ее, диабета и атеросклероза (табл. 4).
Таблица 4. Риск развития диабета при лечении антипсихотиками [11]
Препарат
Клозапин
Кветиапин
Оланзапин
Рисперидон
Типичные нейролептики
Примечание:
*
**
Ежегодная частота заболевших диабетом, %
5,58
4,88
4,74
4,19
4,10
Риск развития диабета *
1,57 **
1,20
1,15 **
1,01
1,00
- в сравнении с типичными нейролептиками
- p<0,001
Риск развития метаболических осложнений при использовании клозапина, оланзапина или кветиапина можно свести к минимуму, если перед их назначением и в процессе
терапии соблюдать определенные предосторожности. Во-первых, следует учитывать факторы риска, к которым относятся: возраст старше 45 лет, ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, малоподвижный образ жизни, поликистоз яичников, принадлежность пациента к азиатской или африканской расе, метаболические или сердечнососудистые заболевания в семейном анамнезе [12]. В течение всего периода лечения необходимо проводить постоянный мониторинг симптомов гипергликемии (полидипсия,
полиурия, полифагия, слабость) и регулярные анализы уровня глюкозы натощак, а также
рекомендовать пациентам физические упражнения и соблюдение диеты.
Что же касается гематологической токсичности АА – мультирецепторных блокаторов (ею мотивируют, например, ограничение использования клозапина случаями фармакорезистентности), то эта проблема представляется сильно преувеличенной. За 40 лет
клинического применения клозапина в мире было зарегистрировано всего 115 случаев агранулоцитоза [13]; среди 17 млн. лечившихся оланзапином – 13 случаев [14]. Иными словами, агранулоцитоз развивается еще реже, чем ЗНС, да и в большинстве зарегистрированных случаев – у пожилых женщин с сопутствующими системными заболеваниями. Гораздо важнее было бы исследовать случаи легкой лейкопении (до 3,5 тыс. на мм 3), возможность влияния АА на функции клеточного иммунитета, инфекционную заболеваемость и снижение продолжительности жизни среди психически больных.
Рисперидон незначительно уступает оланзапину по среднестатистическим показателям результативности противорецидивного лечения, но не вызывает столь частой и значительной прибавки веса, а также метаболических нарушений. Подобно замещенным бензамидам, он может способствовать развитию гиперпролактинемии, являющейся, по сути,
единственной статистически значимой проблемой его переносимости. Обычные проявления гиперпролактинемии: у женщин - аменорея (реже – галакторея), а у мужчин – сексуальная дисфункция (реже – гинекомастия) - бесследно исчезают при снижении дозы препарата или после переключения пациентов на другой АА. Свойственный подгруппе АА –
селективных серотонин-дофаминовых антагонистов сравнительно невысокий седативный
потенциал при проведении длительной поддерживающей терапии оказывается скорее
плюсом, чем минусом. К тому же, на сегодняшний день рисперидон – единственный АА,
имеющийся на лекарственном рынке в форме пролонга (рисполепт-конста) (но вскоре
может появиться оланзапин-депо).
Кветиапин и зипрасидон по среднестатистическим показателям результативности
лечения от КН существенно не отличаются. Однако, благодаря благоприятному профилю
переносимости и высокой избирательной эффективности в некоторых затруднительных, с
точки зрения терапии, случаях эти препараты являются препаратами выбора.
Подобно иным мультирецепторным блокаторам, кветиапин может вызывать холинолитические побочные эффекты, ортостатическую гипотензию и дислипидемию. К отрицательным моментам следует отнести медленное развитие терапевтического эффекта и
необходимость применения высоких доз у пациентов – хроников. Вместе с тем, кветиапин
обладает отчетливыми антидефицитарными, седативными и антидепрессивными свойствами. Кветиапин является препаратом выбора для больных с высоким риском развития
неврологических побочных эффектов, при психозах пожилого и старческого возраста, в
особенности – при психозах на фоне атрофических процессов с дефицитом дофаминовой
нейропередачи (например, при болезни Паркинсона) [15].
В сравнении с оланзапином и рисперидоном, у зипрасидона слабее выражены антидефицитарные, седативные и анксиолитические свойства, медленнее развивается терапевтический эффект. Однако зипрасидон - наиболее безопасный препарат среди всех АА.
Приписываемая зипрасидону повышенная, в сравнении с другими АА, кардиотоксичность
в виде удлинения интервала QT и возникновения аритмий, вплоть до трепетания желудочков – явное преувеличение (см. табл. 2). Зипрасидон - препарат выбора для больных с
плохой переносимостью других антипсихотических средств, с прибавкой веса и высоким
риском метаболических нарушений.
Итак, если на фоне антипсихотической терапии возникают какие-либо проблемы
переносимости или безопасности и принимается решение о смене препарата, может быть
рекомендован алгоритм:
- при развитии метаболических нарушений – переключение на селективные серотонин-дофаминовые антагонисты или на замещенные бензамиды;
- при существенном увеличении массы тела – на зипрасидон или на бензамиды;
- при удлинении QT, аритмии – на замещенные бензамиды;
- при наличии устойчивых симптомов гиперпролактинемии – на кветиапин или на
зипрасидон;
- при ЭПС – на кветиапин, зипрасидон или замещенные бензамиды.
Возвращаясь к данным табл. 2, следует отметить неплохую результативность лечения перфеназином, по целому ряду показателей вполне сопоставимую с некоторыми АА.
Между прочим, результаты мета-анализа 31 РКИ (2320 пациентов), проведенного
S. Leught и др. (2003) показали, что частота развития ЭПС на фоне лечения АА и КН не
различается, если препараты используются в дозах до 600 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте (!). КН были и остаются наиболее действенным средством купирования острых
эндогенных психозов - тяжелых аффективно-бредовых приступов с тенденцией к переходу в онейроидные и аментиформные состояния. В случаях шизофренических расстройств
с поздним началом (наблюдаемым чаще у женщин) и слабой выраженностью первичной
негативной симптоматики среднепотентные КН (трифлуоперазин, зуклопентиксол, флуанксол, перфеназин и др.) при применении в оптимальных дозах остаются конкурентоспособными с АА для решения задач длительной противорецидивной терапии [17]. Но всегда
нужно помнить о том, что тактика использования высоких и сверхвысоких доз препаратов, полипрагмазии, применения антихолинергических корректоров в профилактических
целях способна существенно ухудшить результаты лечения.
Общие принципы антипсихотической терапии хорошо известны. Это - обязательный учет особенностей клинической картины при выборе препарата, приоритет монотерапии, подбор оптимальной дозы и адекватный темп ее наращивания, непрерывный анализ
комплаентности и мониторинг безопасности [18]. Оценивать эффективность препарата и
ставить вопрос о смене препарата следует не ранее, чем через 3-4 недели (разумеется, при
отсутствии серьезных нежелательных явлений). При фармакорезистентных состояниях
этот период увеличивается вдвое [19]. Продолжительность терапии на фоне достигнутой
полноценной ремиссии (при полном отсутствии остаточных симптомов) должна составлять не менее года после первого приступа и не менее 5 лет - после повторного.
В особых случаях может быть допустима комбинация двух антипсихотиков, преследующая цель «коррекции недостатков» основного препарата. К примеру, для потенцирования антипсихотического эффекта кветиапина иногда оказывается удачной его комбинация с малыми дозами галоперидола (до 5 мг/сут). Сравнительно невысокие седативные
и анксиолитические свойства селективных серотонин-дофаминовых антагонистов и замещенных бензамидов чаще всего удается компенсировать при помощи бензодиазепинов, но
также возможны комбинации этих препаратов с клозапином (до 100 мг/сут) или оланзапином (до 5 мг/сут). В любом случае суммарная доза антипсихотиков не должна превышать 800-1000 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте.
Нежелательные сочетания АА приведены в табл. 5.
Таблица 5. Нецелесообразные комбинации АА
Комбинации
оланзапин + клозапин или рисперидон + зипрасидон
АА + трициклические антидепрессанты или
антихолинергические корректоры
рисперидон или бензамиды + флувоксамин
клозапин или оланзапин + карбамазепин
клозапин + бензодиазепины
Объяснение
Близость нейрохимического и клинического действия
Усиление холинолитических побочных эффектов,
ухудшение когнитивных функций, удлинение QT,
пропсихотический эффект
Усиление гиперпролактинемии
Увеличение риска гематологических осложнений
Риск угнетения дыхания
Комбинации АА с другими классами препаратов оправданы в двух случаях: 1) при
наличии факультативной или коморбидной симптоматики; 2) для преодоления фармакорезистентности.
При наличии в структуре наблюдаемого сложного психопатологического синдрома
факультативных симптомов меланхолической депрессии целесообразны комбинации с
селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) - например, с пароксетином, сертралином.
При легких тревожно-депрессивных состояниях бывают достаточными комбинация
АА с бензодиазепинами или переключение пациентов на кветиапин. Более тяжелые случаи требуют сочетаний АА с миртазапином или флувоксамином.
В случаях анергических депрессий используются замещенные бензамиды («тимонейролептики»), либо комбинации АА с обратимыми ингибиторами моноаминоксидазы
(пиразидолом, моклобемидом).
Перспективным направлением в лечении сопутствующей депрессивной симптоматики могут оказаться комбинации АА с новым классом антидепрессантов – селективными
ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетином, венлафаксином). Данный вопрос требует изучения и накопления практического опыта.
При шизофрении с навязчивостями применяются АА с доказанной антиобсессивной эффективностью - рисперидон или клозапин; возможны их сочетания с СИОЗС.
Персистирующие симптомы агрессивности, враждебности, колебания настроения
являются показанием для комбинаций АА с литием или вальпроатами.
При наличии коморбидной зависимости от ПАВ, с учетом низкой комплаентности
пациентов, целесообразно использовать антипсихотики пролонгированного действия.
В целом же необходимо признать, что проблемы комбинированной терапии хронических психозов по-прежнему относятся к числу наименее разработанных.
В упрощенном схематическом виде все изложенное выше представлено на рис.1.
Все препараты хороши. Только вот выбирать их надо не на вкус, а строго по предназначению. Реклама препарата в качестве всемогущей и безобидной панацеи причиняет
один вред, причем не только больным, но, в конечном счете, и фирме-производителю.
Широкое внедрение препарата в практику происходит лишь после того, как среди себе
подобных он, наконец, обретает свою законную «нишу».
Рис. 1. Выбор препарата и метода лечения
Статья подготовлена без финансовой поддержки фармацевтических компаний и не
ориентируется на лоббирование чьих-либо интересов, кроме интересов наших пациентов.
Статья не претендует на роль «истины в последней инстанции», однако предрасполагает к
конструктивной дискуссии среди специалистов с целью достижения консенсуса.
Список литературы
1. Naber D., Vita A. Tools for measuring clinical effectiveness // Europ. Neuropsychopharmacol. – 2004. – Vol. 14 (Suppl. 4). – P. 435-444.
2. Нуллер Ю.Л., Точилов В.А. Выделение «психоза тревоги» по данным диазепамового и дексаметазонового тестов. // Актуальные вопросы психиатрии: Материалы 1 научной отчетной сессии ВНЦПЗ АМН СССР, посвященной 75-летию Томской областной психиатрической больницы. - Вып.1. –
Томск: Изд-во Томского университета, 1983.
3. Точилов В.А., Веденеев А.Ф., Кузнецов В.В. Роль астенического фактора в синдромообразовании (опыт клинического применения эглонила в психиатрической практике) // Проблемы синдромообразования в психиатрической клинике. - Л. 1988.
4. Davis J.M., Chen N., Glick I.D. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics // Arch. Gen. Psychiatry. – 2003. – Vol. 60, №6. – P. 553564.
5. Hodgson R., Belgamwar R., Al-Tawarah Y., Mackenzie G. The use of atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia in North Staffordshire // Hum.
Psychopharmacol. – 2005. – Vol. 20. – P. 141-147.
6. Tiihonen J., Whalbeck K., Lonnquisvt J. et al. Real-World outcome of antipsychotic treatment. A seven year follow-up study of a nationwide cohort of 3232
patients with first episode schizophrenia // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2004. – Vol. 7 (Suppl. 1). – P. 254.
7. Haro J.M., Novick D., Belger M., Ratcliffe M. Clinical status course and quality of life: 24-month results from the European schizophrenia outpatients health
outcomes (SOHO) study // Europ. Neuropsychopharmacol. – 2005. – Vol. 15 (Suppl. 3). – P. S496.
8. Naber D., Lambert M., Roesch F. et al. Subjective well-being under neuroleptic treatment: Comparison of atypical versus typical antipsychotic 12-months
monotherapy treatment in the SOHO Study // Europ. Neuropsychopharmacol. – 2004. – Vol. 14 (Suppl. 3). – P. 256.
9. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia // New Engl. J. Med. – 2005. – Vol.
353, №12. – P. 1209-1223.
10. Allison D.B., Mentore J.L., Heo M. et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis // Am. J. Psychiatry. – 1999. – Vol. 156,
№11. – P. 1686-1696.
11. Leslie D.L., Rosenheck R.A. Incidence of newly diagnosed diabetes attributable to atypical antipsychotic medications // Am. J. Psychiatry. – 2004. – Vol. 161,
№ 9. – P. 1709-1711.
12. Casey D.E., Haupt D.W., Newcomer J.W. et al. Antipsychotic-induced weight gain and metabolic abnormalities: implications for increased mortality in patient
with schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. – 2004. - 5 Suppl. № 7. – P. 4-18.
13. Принципы и практика психофармакотерапии: Пер. с англ. С.А. Малярова / Ф.Дж. Яничак, Дж.М. Дэвис, Ш.Х. Прескорн, Ф.Дж. Айд мл. – К.: НикаЦентр, 1999 – 728 с.
14. Stergiou V., Bozikas V.P., Garyfallos G. et al. Olanzapine-induced leucopenia and neutropenia a case report // Europ. Neuropsychopharmacol. – 2005. –
Vol. 15 (Suppl. 3). - P. 460
15. Masand P. Clinical effectiveness of atypical antipsychotics in elderly patients with psychosis // Europ. Neuropsychopharmacol. – 2004. – Vol. 14 (Suppl. 4). –
P. 461-469.
16. Leught S., Barnes T.R., Kissling W. et al. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory metaanalysis of randomized, controlled trials // Am. J. Psychiatry. – 2003. – Vol. 16, № 7. – P. 1209-1222.
17. Вильянов В.Б. Клинико-терапевтический патоморфоз параноидной шизофрении: Автореф. дисс. … д-ра мед. наук. – Саратов, 2005. – 43 с.
18. Нуллер Ю.Л. Практические аспекты психофармакотерапии: трудности и ошибки // Психиатрия и психофармакология. – 2002. – Т. 4, №1.
19. Морозова М.А. Резистентность к антипсихотикам и возможности оланзапина в рефрактерных к терапии случаях шизофрении // Психиатрия и психофармакология. – 2002. – Т. 4, №3.