Эффект применения гамитромицина на развитие

реклама
Эффект применения гамитромицина на развитие
респираторных заболеваний у крупного рогатого скота при
поступлении на откормочную площадку в Италии *
Sgoifo Rossi C.A1
Vandoni S.L1
Bonfanti, M2
Forbes, A.B3**
1. Dipartimento di Scienze e Tecnologie Veterinarie per la Sicurezza Alimentare, Università degli Studi di Milano, via Celoria, 10, 20133 Milano, Италия;
2. Merial Italia, Strada 6, Palazzo E/5, 20090 Assago, Milano, Италия
3Merial SAS, 29 avenue Tony Garnier, Lyon 69007, Франция.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гамитромицин,
респираторные заболевания крупного
рогатого скота, окситетрациклин,
тулатромицин
АННОТАЦИЯ
На откормочных площадках в Италии был
проведен ряд испытании эффективности
гамитромицина для профилактики и лечения
респираторных заболеваний КРС (BRD). Были
проведены
три
исследования
профилактической эффективности препарата в
сравнении
с
непрошедшей
лечение
контрольной группой, а также группой,
получавшей
лекарственную
форму
окситетрациклина длительного действия или
тулатромицин. В исследовании терапии
сопоставлялись
ответы
на
лечение
тулатромицином
и
гамитромицином.
Профилактическое лечение гамитромицином
приводило к статистически значимому
снижению заболеваемости BRD по сравнению
с нелеченой контрольной группой, группами
терапии
окситетрациклином
и
тулатромицином на 86%, 86% и 35%
соответственно. В исследовании терапии
количество животных, которым в течение 14
дней
после первоначального
введения
препарата требовалось повторное лечение, в
группе гамитромицина по сравнению с
положительной
контрольной
группой
статистически значимо снизилось. Эти
результаты
показывают,
что
двойное
терапевтическое
и
профилактическое
действие гамитромицина позволяет считать
его ценным дополнительным препаратом в
терапевтическом арсенале ветеринарного
врача при лечении BRD.
ВВЕДЕНИЕ
Респираторные
заболевания
крупного
рогатого скота (BRD) являются частыми и
комплексными заболеваниями молодняка.
Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010.
Часто они развиваются первично, главным
образом потому, что у крупного рогатого
скота по сравнению с другими животными
объем легких относительно небольшой, а
легочная функция менее эффективна, поэтому
он оказывается уязвимы к нарушениям
функций дыхательных путей и более
восприимчивы к инфекции1,2. Во-вторых,
многие
патогены,
вызывающие
эти
заболевания, широко распространены и часто
персистируют как комменсалы у здоровых
животных3,4. В-третьих, многие факторы
риска, связанные с BRD, такие как
смешивание5,6 и транспортировка7,8 животных,
являются неотъемлемой частью процесса
промышленного выращивания скота9.
Сложность BRD обусловлена возможным
вовлечением целого ряда факторов риска10,11,
разнообразием возможных вирусных и
бактериальных возбудителей12,13, характером
воспалительной реакции в легких14 и
сопутствующей патологией15-17. Кроме того,
врожденный иммунный ответ у отдельных
животных различается, частично по
генетическим причинам18,19.
BRD остаются основной причиной падежа и
заболеваемости на откормочных площадках
для крупного рогатого скота, независимо от их
географического
местоположения20-23
и,
соответственно, вызывают потери и расходы,
подрывающие
рентабельность
таких
19,24
предприятий .
Были
изучены
и
предприняты
определенные
меры
по
снижению рисков и воздействия BRD,
включая вакцинацию против вирусных или
бактериальных
патогенов25,26,
предварительное выдерживание скота до
транспортировки
на
откормочную
6,27
площадку , мероприятия по контролю
состояния животных при поступлении28, но ни
одно из них не является полностью
эффективным для предотвращения BRD.
Поскольку основную роль в развитии BRD
4
играют бактерии – Mannheimia haemolytica,
Pasteurella multocida, Histophilus somni,
Mycoplasma spp, и в настоящее время
противовирусных препаратов для лечения
крупного рогатого скота не зарегистрировано,
основное значение для лечения и контроля
распространения BRD имеют антибиотики.
Подходы к использованию антибиотиков при
BRD
обычно
классифицируют
на
терапевтические
и
профилактические,
которые можно определить следующим
образом:
•
Терапевтические: лечение отдельных
животных, страдающих клинически
проявляющимися BRD.
•
Профилактические:
одновременное
лечение
групп
животных,
в
целях
предотвращения у них инфекции, опасными
дозами
патогенных
бактерий.
Профилактические подходы можно далее
подразделить на:
o
Чисто профилактические:
лечение
целых групп здоровых животных, в которых
выявлен высокий риск развития BRD
o
Метафилактические: когда количество
случаев BRD внутри группы достигает
порогового значения, одномоментно проводят
лечение остальных контактных животных,
чтобы
ограничить
распространение
и
29
воздействие BRD .
Независимо от различия этих подходов, их
общей
целью
является
сокращение
бактериальных популяций в ткани легких,
чтобы
устранить
или
предотвратить
клинические и патологические изменения и
уменьшить
нагрузку
бактериальными
патогенами в группе в целом, с целью
снижения передачи возбудителей этой группе
и за ее пределами.
Недавно для лечения и профилактики
респираторных
заболеваний
крупного
рогатого скота был разработан новый 7aльфаазалид - препарат гамитромицин. Соединение
относится к 15-членным полусинтетическим
макролидам – антибиотикам подкласса
азалидов с уникальным расположением
алкилированного азота в 7альфа-положении
лактонового кольца. Весь класс азалидов
характеризуется
низкой
концентрацией
препаратов
в
сыворотке
и
высокой
концентрацией в тканях, а также увеличенным
периодом полувыведения из тканей30.
Кроме
того,
они
накапливаются
преимущественно в клетках иммунной
Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010.
защиты,
преимущественно
полиморфноядерных лейкоцитах и макрофагах, что может
повысить воздействие антибиотиков на
некоторые бактериальные возбудители31.
Разработана
лекарственная
форма
гамитромицина для однократного подкожного
введения
крупному
рогатому
скоту,
позволяющая
обеспечить
клиническую
эффективность в отношении респираторных
заболеваний, в то же время минимизируя у
животного стресс от лечения и позволяя
достичь максимальной степени соблюдения
режима лечения. После подкожной инъекции
при дозе 6 мг/кг препарат быстро всасывается,
и его средние концентрации в плазме
достигают максимума в течение двадцати
четырех
часов
после
введения32.
Гамитромицин
активно
и
быстро
распределяется в легочной ткани, и его
концентрация в ней через 24 часа после
инъекции достигает 18,5 мкг/г. Концентрации
гамитромицина в легких в течение 1-15 дней
после инъекции в 247-410 раз выше, чем в
плазме. Это отражается в большом объеме
распределения (VSS) после внутривенного
введения, равном 24,9 л/кг, а низкий уровень
связывания с белками плазмы (26%) указывает
на то, что содержание гамитромицина в
тканях должно быть высоким32.
В исследованиях с использованием полевых
изолятов от крупного рогатого скота в
различных
европейских
странах
было
показано, что минимальная ингибирующая
концентрация (MIC90) гамитромицина в
отношении М. haemolytica, P. multocida и H.
Somni составляет 0,5; 1 и 1 мкг/мл
соответственно,
а
соответствующие
минимальные бактерицидные концентрации
(MBC90) равны 1, 2 и 2 мкг/мл32,33. Полевые
исследования показали, что фармакокинетика
и фармакодинамика отражают клиническую
реакцию на такое однократное подкожное
введение гамитромицина в дозе 6 мг/кг массы
тела, обеспечивающую быстрое достижение
терапевтического эффекта в отношении BRD
и сохранение активности, позволяющей
контролировать течение существующей и
предотвратить развитие новой инфекции в
течение длительного периода33.
Описанные
здесь
исследования
были
проведены в условиях
коммерческой
откормочной площадки в Италии в рамках
программы разработки, чтобы дополнить
европейские полевые данные, полученные в
5
регистрационных испытаниях гамитромицина
(Зактрана – Zactran).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обзор четырех исследований, описанных в
этой статье, дан в Таблице 1. Все
вмешательства
были
проведены
в
соответствии с руководящими принципами
Директивы Совета ЕС 86/609/EEC от 24
ноября 1986 года о защите животных,
используемых для экспериментальных и
других
научных
целей
(Европейское
сообщество,
1986),
и
документа
«Благополучие крупного рогатого скота,
используемого в мясной промышленности»
Научного комитета по защите здоровья и
благополучия животных, 2001.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЖИВОТНЫХ
Для трех исследований по профилактике
обычные процедуры были следующими:
•
Животные прибыли из Франции на
итальянские откормочные площадки на
грузовиках, примерно по 60 голов крупного
рогатого скота в каждом.
•
Животных
из
каждой
партии
разгружали
и
случайным
образом
распределяли
на
две
партии,
чтобы
обеспечить
одинаковое
происхождение
каждой из последующих групп лечения.
•
Загоны, обычно предназначенные
приблизительно для 60 животных, заполняли
партиями крупного рогатого скота из
грузовиков
последовательно,
чтобы
обеспечить
равномерное
распределение
животных в пределах каждого загона.
После прибытия и распределения по загонам
животных прогоняли через станок для
обработки животных в пятницу и в субботу в
соответствии с обычными процедурами для
каждой откормочной площадки, включая
взвешивание и применение лекарственных
препаратов. Индукционная терапия включала
обычно
используемые
вакцины
и
паразитициды (Таблица 1). После обработки
животным поочередно в порядке поступления
вводили гамитромицин или контрольный
антибиотик, за исключением испытания 1, в
котором контрольной группе не вводили ни
какие-либо препараты, ни плацебо. В
исследовании
терапии
(испытание
4),
клинически пораженных животных отделяли
от основной группы, а затем лечили как
Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010.
указано выше.
ГРУППЫ ЛЕЧЕНИЯ
Три исследования профилактики в
действительности представляли собой
переход от первого, в котором контрольная
группа не получала лечение антибиотиками,
ко второму, в котором группа положительного
контроля получала обычный препарат
окситетрациклина длительного действия в
дозе 300 мг/кг, и к третьему, в котором был
использован относительно новый препарат с
длительным сроком действия – тулатромицин
в дозе 2,5 мг/кг. Терапевтическое
исследование проводили по возможности,
поскольку в группе молодых телок Лимузин
из более крупной партии животных во время
или вскоре после прибытия развились
тяжелые клинические проявления BRD. Их
отделили от основной группы, разделенной на
две партии, и лечили согласно распределению
для применения гамитромицина или
тулатромицина, с дополнительным
назначением в обоих случаях кетопрофена в
дозе 3 мг/кг.
В испытании 1, с целью ограничения контакта
между получившими и не получившими
лечение животными, группы лечения
содержали в разных загонах. В ходе
испытаний 2 и 4 животных в каждой группе
лечения перемешивали в загонах. В
испытании 3 животных содержали в
отдельных загонах по группам лечения.
В испытании 1 были взяты мазки из
носоглотки: у случайно выбранных 16
животных – перед лечением в начале
исследования, а также у 29 контрольных
животных с явными признаками BRD – в дни
7 и 14.
ЛЕЧЕНИЕ
В каждом исследовании животным
обеспечивали кормление, питье, уход и
условия содержания в соответствии с обычной
практикой для данной площадки. В испытании
1 животных держали в загонах в наружном
дворе с крышей, в других исследованиях – в
открытых сараях.
6
Таблица 1. Подробные фоновые данные четырех исследований.
Номер, тип
Животные
исследования и
ферма
Профилактика Число Пол
Порода
1. Верона
250
Мужской
Шароле
2. Алессандрия
470
Мужской/женский Шароле
Лимузин
Ч x Лим
3. Алессандрия
1136 Мужской/женский Шароле
Лимузин
Ч x Лим
Терапия
4. Алессандрия
24
Женский
Индукционная Группы лечения Продолжительность Оценки
терапия*
(клиническая)
Начальная
масса
~350 кг Вакцинация
IBR, PI3,
пастерелла
Паразитицид
Ивермектин +
клорсулон
~345 кг Вакцинация
IBR, PI3, RSV,
BVD
Паразитицид
Ивермектин +
клорсулон
~325 кг Вакцинация
IBR, PI3, RSV,
BVD
Паразитицид
Ивермектин +
клорсулон
Лимузин ~258 кг
Вакцинация
IBR, PI3, RSV,
BVD
Паразитицид
Ивермектин +
клорсулон
125 животных
гамитромицин
125 животных
нелеченый
контроль
14 дней
Микробиологическое
исследование
Заболеваемость
Проблемные случаи
Рост
235 животных
14 дней
гамитромицин
235 животных
окситетрациклин
Заболеваемость
Проблемные случаи
568 животных
гамитромицин
568 животных
тулатромицин
14 дней
Смертность
Заболеваемость
Проблемные случаи
Рост
13 животных
гамитромицин +
кетопрофен
11 животных
тулатромицин +
кетопрофен
14 дней
Животные, которым
потребовался 2-й вид
лечения
Проблемные случаи
* IBR = инфекционный ринотрахеит крупного рогатого скота; PI3 = вирус парагриппа 3; RSV = Респираторно-синцитиальный вирус; BVD = вирус диареи крупного рогатого скота.
Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010.
4
НАБЛЮДЕНИЕ
После распределения и лечения исследуемых
животных ежедневно на месте осматривал
ветеринарный врач, не осведомленный
относительно идентификационных данных
групп лечения. Всех животных, у которых в
течение 14-дневного периода наблюдения
были отмечены признаки BRD, направляли на
клиническое обследование и назначали им
индивидуально подобранное по усмотрению
ветеринарного врача, лечение антибиотиками
и нестероидными противовоспалительными
препаратами (НПВП). На основании
количества пораженных BRD животных
рассчитывался показатель заболеваемости;
дополнительно фиксировалось проведение
повторного курса лечения. Если животное
переводили из общего загона в карантинный,
его записывали в список «проблемных
животных». В начале исследований, для
точной дозировки препаратов, и затем на 30-й
день в испытаниях 1 и 3, для расчета темпов
роста в краткосрочном периоде, проводилось
измерение живой массы тела.
СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
В испытании 1 записывались индивидуальные
значения массы тела и ее среднесуточного
прироста (ADG), а затем статистически
анализировались с использованием процедуры
общей линейной модели (SAS Institute, 2004).
Применялась следующая модель: Yim = µ + Ti
+ TPik + eikm, где Yikm – зависимая
переменная, µ – общее среднее, Ti –
фиксированный эффект лечения, TPik –
фиксированный эффект лечения х
взаимодействие загонов, eiklm – случайная
остаточная ошибка. Из-за отсутствия
статистической значимости (P> 0,05) лечения
х взаимодействие с загонами, этот эффект не
рассматривался.
В испытании 3 записывались индивидуальные
значения массы тела и ее среднесуточного
прироста (ADG), а затем статистически
анализировались с использованием процедуры
общей линейной модели (SAS Institute, 2004).
Применялась следующая модель: Yiklm = µ +
Ti + TPik + bPijlk + eiklm, где Yikl –
зависимая переменная, µ – общее среднее, Ti –
фиксированный эффект лечения, TPik –
фиксированный эффект лечения х
взаимодействие загонов, b – линейный
коэффициент регрессии исходного веса
животных (Pijlk) по зависимой переменной
(Yiklm), eiklm – случайная остаточная ошибка.
Во всех этих испытаниях связь между
частотой выявления проблемных животных,
животных с рецидивами заболеваний и
смертностью оценивалась с помощью теста
xи-квадрат для таблицы сопряженности 2х2, с
использованием процедуры FREQ САС (SAS
Institute 2004).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Основные клинические результаты и их
статистическая значимость приведены в
Таблице 2.
Таблица 2. Обобщенные результаты испытаний 1-4
Номер
испытания
Параметр
Группа лечения
Отрицательный
1. Верона
котроль
Заболеваемость (%)
34,4
Проблемные животные (%)
1,6
2. Алессандрия
Окситетрациклин
Заболеваемость (%)
14,5
Проблемные животные (%)
5,1
3. Алессандрия
Тулатромицин
Заболеваемость (%)
14,6
Проблемные животные (%)
1,8
Смертность (%)
0,7
4. Алессандрия
Тулатромицин
Повторно пролеченные
81,8
животные (%)
Проблемные животные (%)
27,7
Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010.
Значимость
(P)
Гамитромицин
4,8
<0,0001
0,8
Незначимо
Гамитромицин
1,7
<0,0001
1,7
<0,05
Гамитромицин
9,3
0,006
0,9
Незначимо
0,4
Незначимо
Гамитромицин
30,8
0,004
0
0,04
91
Рис.
2.
Испытание
1.
заболеваемости BRD в дни 0-14
Характер
% заболеваемости BRD
% мазков
Рис. 1. Испытание 1: Возбудители,
выделенные из мазков из носоглотки в дни 0
(до лечения), 7 и 14 (не прошедшие лечение
контрольные животные с клиническими
проявлениями BRD)
Число дней после начала исследования
М. haemolytica = Mannheimia haemolytica
P. multocida = Pasteurella multocida
H. somni = Histophilus somni
A. pyogenes = Arcanobacterium pyogenes
BVD = вирусная диарея крупного рогатого скота
RSV = респираторно-синцитиальный вирус
Испытание 1
Микробиологическое исследование
На Рисунке 1 показаны видовая
принадлежность и доля микроорганизмов,
выделенных в мазках из носоглотки. Мазки
получали до введения препаратов, и выявили
только патогенные бактерии – М. haemolytica
и P. multocida. Однако в последующих
выборках контрольных животных с BRD через
7 и 14 дней выявлен развивающийся и более
разнообразный биот, дополнительно
включавший несколько других патогенов, в
том числе H. somni, Arcanobacterium pyogenes,
Staphylococcus spp, Mycoplasma spp,
респираторно-синцитиальный вирус (RSV),
вирус диареи крупного рогатого скота (BRD).
Клинические наблюдения
Заболеваемость в нелеченой контрольной
группе (34%) статистически значимо
(p<0,0001) отличалась от выявленной в группе
лечения гамитромицином (5%), но доля
проблемных животных в обеих группах была
низкой (1,6% и 0,8% для контрольной и
прошедшей лечение групп соответственно) и
значимо не различалась. Характер
заболеваемости BRD за 14-дневный период
наблюдения показан на Рисунке 2.
Рост
Между контрольной (1,08 кг) и прошедшей
лечение (1,83 кг) группами в течение первых
Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010.
30 дней исследования выявлена статистически
значимая (Р = 0,0001) разница в ежедневном
приросте массы тела.
Испытание 2
Клинические наблюдения
Заболеваемость в группе животных,
получавших окситетрациклин (15%),
статистически значимо (p<0,0001) отличалась
от выявленной в группе гамитромицина (2%),
и также статистически значимо (Р<0,05)
различался процент проблемных животных
(4,8% и 1,6% для групп окситетрациклина и
гамитромицина соответственно). Характер
заболеваемости BRD за 14-дневный период
наблюдения показан на Рисунке 3.
Испытание 3
Клинические наблюдения
Заболеваемость в группе тулатромицина
(14%) и в группе гамитромицина (9%)
статистически значимо (Р<0,05) различалась.
Процент проблемных животных и смертность
в обеих группах были низкими (1,6% и 0,9%;
0,6% и 0,4% для групп тулатромицина и
гамитромицина, соответственно) и не
различались. Характер заболеваемости BRD за
14-дневный период наблюдения показан на
рисунке 4.
Рост
Статистически значимого различия в
ежедневном приросте в течение первых 30
дней исследования между двумя группами
(1,03 кг и 1,10 кг для групп тулатромицина и
гамитромицина соответственно) не выявлено.
91
Характер
% заболеваемости BRD
Рис.
4.
Испытание
3.
заболеваемости BRD в дни 0-14
% заболеваемости BRD
Рис. 3. Испытание 2. Характер
заболеваемости BRD в дни 0-14
Число дней после начала исследования
Число дней после начала исследования
Число животных, прошедших
повторное лечение
Рис. 5. Испытание 4. Характер повторного лечения
от BRD, дни 0-14
Число дней после начала исследования
Испытание 4
Клинические наблюдения
После первоначального лечения в день 0 доля
телок, которым в течение последующих 14
дней потребовался 2-й курс лечения, в
группах
тулатромицина
(82%)
и
гамитромицина (31%) статистически значимо
различалась (Р = 0,004). Процент проблемных
животных в этих группах также статистически
значимо (Р = 0,04) различался: 28% и 0% для
групп тулатромицина и гамитромицина
соответственно. Характер заболеваемости
животных, которым за 14-дневный период
наблюдения потребовался 2-й курс лечения от
BRD, показан на Рисунке 5.
ОБСУЖДЕНИЕ
Сложность заболевания BRD, в частности с
точки зрения ряда возможно выделяемых
патогенов и тяжести поражения легких,
означает, что исходы лечения антибиотиками
также могут быть различными. По данным
научной литературы, частота достижения
Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010.
ответа
и
в
терапевтических,
и
в
профилактических исследованиях составляет
от <50% до >90%34-36
независимо от
использованного
антибиотика,
хотя
в
отдельных исследованиях эффективность
различных препаратов может различаться.
Эффективность гамитромицина, по данным
современных исследований, попадает в этот
диапазон, но прямое сравнение данных из-за
различий в протоколах и по другим
техническим причинам провести невозможно;
также в этой серии исследований оказалось
невозможно
продолжать
интенсивное
клиническое наблюдение дольше 14 дней
после лечения, и эту особенность можно
считать недостатком по сравнению с
исследованиями,
которые
проводились
дольше. Тем не менее, в испытаниях 1 и 2
заболеваемость к концу 14 дней наблюдения
снизилась до нуля. В противоположность
этому, в испытании 3 вспышка BRD
продолжалась до 14-го дня. Несмотря на это,
уровни эффективности при более длительном
наблюдении, например в течение 60 дней, как
92
правило соответствуют результатам для срока
14 дней, так что вероятность достижения
эффекта в течение 14-дневного периода
можно принять и за показатель для более
отдаленных по времени результатов37.
Проведенные
в
испытании
1
микробиологические исследования показали,
что по прибытии на площадку для откорма
большинство отобранных животных были
носителями М. haemolytica и/или P. multocida
– основных микроорганизмов, участвующих в
классическом
переносе
возбудителей
лихорадки
крупного
рогатого
скота38.
Впоследствии были выделены и другие
бактерии, в первую очередь рода Mycoplasma,
которые
признаны
наиболее
распространенным патогеном.
Следует
отметить также еще одно наблюдение
выделения вируса BVD в дни 7 и 14, которое
четко указывает на присутствие среди
прибывших животных отдельных особей с
персистирующим инфицированием вирусом.
Известно, что BVD вызывает у BRD
генерализованную
и
местную
39
иммуносупрессию ,
и его присутствие,
вероятно, усугубляет воздействие заболевания
на организм животных.
Сохранение
эффективности профилактического действия
гамитромицина в течение всего 14-дневного
периода исследования, в течение которого
состав биота возбудителей изменился,
свидетельствует об универсальной роли этого
препарата в лечении BRD.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Чтобы
оптимизировать
терапевтическую
эффективность антибиотиков и избежать их
излишнего
использования
и
развития
резистентности,
важно
применять
рационально
и
контролированно40,41.
Поскольку риск развития BRD у животных на
откормочной площадке зачастую считается
высоким, для них широко используются и
считаются
эффективными
массовые
профилактические
вмешательства
перед
транспортировкой или по прибытии 36,42.
Кроме того, в ряде исследований показано,
что эффективность контроля с проведением
индивидуальных обработок в зависимости от
температуры тела по прибытии животных
может быть не ниже, чем у массовых
обработок34,43.
Введение гамитромицина,
фармакокинетический и клинический профиль
терапевтической
активности
которого
Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010.
быстрый, а профилактическая эффективность
сохраняется длительно, позволяет обеспечить
дополнительные
возможности
контроля
развития BRD на коммерческих фермах.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Kainer RA, Will DA: Morphophysiologic bases for the
predisposition of the bovine lung to bronchial pneumonia. Prog Clin
Biol Res 59B: 311-317, 1981.
2.
Veit HP, Farrell RL: The anatomy and physiology of the
bovine respiratory system relating to pulmonary disease. Cornell Vet
68(4): 555-581, 1978.
3.
Angen O, Thomsen J, Larsen LE, Larsen J, Kokotovic B,
Heegaard PM, Enemark JM: Respiratory disease in calves:
microbiological investigations on trans-tracheally aspirated
bronchoalveolar fluid and acute phase protein response. Vet
Microbiol 137(1- 2): 165-171, 2009.
4.
Autio T, Pohjanvirta T, Holopainen R, Rikula U,
Pentikainen J, Huovilainen A, Rusanen H, Soveri T, Sihvonen L,
Pelkonen S: Etiology of respiratory disease in non-vaccinated, nonmedicated calves in rearing herds. Vet Microbiol 119(2-4): 256-265,
2007.
5.
Ribble CS, Meek AH, Shewen PE, Guichon PT, Jim GK:
Effect of pretransit mixing on fatal fibrinous pneumonia in calves. J
Am Vet Med Assoc 207(5): 616-619, 1995.
6.
Step DL, Krehbiel CR, DePra HA, Cranston JJ, Fulton
RW, Kirkpatrick JG, Gill DR, Payton ME, Montelongo MA, Confer
AW: Effects of commingling beef calves from different sources and
weaning protocols during a forty-two-day receiving period on
performance and bovine respiratory disease. J Anim Sci 86(11):
3146-3158, 2008.
7.
Chirase NK, Greene LW, Purdy CW, Loan RW,
Auvermann BW, Parker DB, Walborg EF, Jr., Stevenson DE, Xu Y,
Klaunig JE: Effect of transport stress on respiratory disease, serum
antioxidant status, and serum concentrations of lipid peroxidation
biomarkers in beef cattle. Am J Vet Res 65(6): 860-864, 2004.
8.
Ishizaki H, Hanafusa Y, Kariya Y: Influence of trucktransportation on the function of bronchoalveolar lavage fluid cells in
cattle. Vet Immunol Immunopathol 105(1-2): 67-74, 2005.
9.
Mintert J: Beef feedlot industry. Vet Clin North Am Food
Anim Pract 19(2): 387-395, 2003.
10.
Gay E, Barnouin J: A nation-wide epidemiological study
of acute bovine respiratory disease in France. Prev Vet Med 89(3-4):
265-271, 2009.
11.
Ribble CS, Meek AH, Janzen ED, Guichon PT, Jim GK:
Effect of time of year, weather, and the pattern of auction market
sales on fatal fibrinous pneumonia (shipping fever) in calves in a
large feedlot in Alberta (1985-1988). Can J Vet Res 59(3): 167-172,
1995.
12.
Cavirani S, Taddei S, Cabassi CS, Ghidini F, Piancastelli
C, Flammini CF: Antibody response to Mannheimia haemolytica
leukotoxin in cattle with respiratory tract disease. The Open
Veterinary Science Journal 1: 7-10, 2007.
13.
Hodgson PD, Aich P, Manuja A, Hokamp K, Roche FM,
Brinkman FS, Potter A, Babiuk LA, Griebel PJ: Effect of stress on
viral-bacterial synergy in bovine respiratory disease: novel
mechanisms to regulate inflammation. Comp Funct Genomics 6(4):
244-250, 2005.
14.
Ackermann MR, Brogden KA: Response of the ruminant
respiratory tract to Mannheimia (Pasteurella) haemolytica. Microbes
Infect 2(9): 1079-1088, 2000.
15.
Dowling A, Hodgson JC, Schock A, Donachie W,
Eckersall PD, McKendrick IJ: Experimental induction of pneumonic
pasteurellosis in calves by intratracheal infection with Pasteurella
multocida biotype A:3. Res Vet Sci 73(1): 37-44, 2002.
16.
Reeve-Johnson L: Relationships between clinical and
pathological signs of disease in calves infected with Mannheimia
(Pasteurella) haemolytica type A1. VetRec 149(18): 549-552, 2001.
17.
Wittum TE, Woollen NE, Perino LJ, Littledike ET:
Relationships among treatment for respiratory tract disease,
pulmonary lesions evident at slaughter, and rate of weight gain in
feedlot cattle. J Am Vet Med Assoc 209(4): 814-818, 1996.
1.
92
O’Neill RG, Woolliams JA, Glass EJ, Williams JL,
Fitzpatrick JL: Quantitative evaluation of genetic and environmental
parameters determining antibody response induced by vaccination
against bovine respiratory syncytial virus. Vaccine 24(18): 40074016, 2006.
19.
Snowder GD, Van Vleck LD, Cundiff LV, Bennett GL:
Bovine respiratory disease in feedlot cattle: environmental, genetic,
and economic factors. J Anim Sci 84(8): 1999-2008, 2006.
20.
Ribble CS, Meek AH, Jim GK, Guichon PT: The pattern
of fatal fibrinous pneumonia (shipping fever) affecting calves in a
large feedlot in Alberta (1985-1988). Can Vet J 36(12): 753-757,
1995.
21.
Smith RA: Impact of disease on feedlot performance: a
review. J Anim Sci 76(1): 272-274, 1998.
22.
Thompson PN, Stone A, Schultheiss WA: Use of
treatment records and lung lesion scoring to estimate the effect of
respiratory disease on growth during early and late finishing periods
in South African feedlot cattle. J Anim Sci 84(2): 488-498, 2006.
23.
Sgoifo Rossi CA, Vandoni SL, Bertocchi L, Dell’Orto V:
Bovino da carne: strutture, microclima, alimentazione. Informatore
Agrario 5 38-46, 2009.
24.
Schneider MJ, Tait RG, Jr., Busby WD, Reecy JM: An
evaluation of bovine respiratory disease complex in feedlot cattle:
Impact on performance and carcass traits using treatment records and
lung lesion scores. J Anim Sci 87(5): 1821-1827, 2009.
25.
Schunicht OC, Booker CW, Jim GK, Guichon PT,
Wildman BK, Hill BW: Comparison of a multi- valent viral vaccine
program versus a univalent viral vaccine program on animal health,
feedlot performance, and carcass characteristics of feedlot calves.
Can Vet J 44(1): 43-50, 2003.
26.
Mosier DA, Panciera RJ, Rogers DP, Uhlich GA, Butine
MD, Confer AW, Basaraba RJ: Comparison of serologic and
protective responses induced by two Pasteurella vaccines. Can J Vet
Res 62(3): 178-182, 1998.
27.
Schwartzkopf-Genswein KS, Booth-McLean ME, Shah
MA, Entz T, Bach SJ, Mears GJ, Schaefer AL, Cook N, Church J,
McAllister TA: Effects of pre-haul management and transport
duration on beef calf performance and welfare. Applied Animal
Behaviour Science 108: 12-30, 2007.
28.
Duff GC, Galyean ML: Board-invited review: recent
advances in management of highly stressed, newly received feedlot
cattle. J Anim Sci 85(3): 823-840, 2007.
29.
Lees P, Shojaee Aliabadi F: Rational dosing of
antimicrobial drugs: animals versus humans. International Journal of
Antimicrobial Agents 19(4): 269-284, 2002.
30.
Amsden GW: Advanced-generation macrolides: tissuedirected antibiotics. Int J Antimicrob Agents 18 Suppl 1: S11-15,
2001.
31.
Jain R, Danziger LH: The macrolide antibiotics: a
pharmacokinetic and pharmacodynamic overview. Curr Pharm Des
10(25): 3045-3053, 2004.
32.
Huang RA, Letendre LT, Banav N, Fischer J, Somerville
B: Pharmacokinetics of gamithromycin in cattle with comparison of
plasma and lung tissue concentrations, and plasma antibacterial
activity. J Vet Pharmacol Ther 33 (3): 227-237, 2010
33.
EMEA: ZACTRAN 150mg/ml solution for injection for
cattle. Summary of Product Characteristics., in 2008.
34.
Galyean ML, Gunter SA, Malcolm-Callis KJ: Effects of
18.
Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010.
arrival medication with tilmicosin phosphate on health and
performance of newly received beef cattle. J Anim Sci 73(5): 12191226, 1995.
35.
Catry B, Duchateau L, Van de Ven J, Laevens H, Opsomer
G, Haesebrouck F, De Kruif A: Efficacy of metaphylactic florfenicol
therapy during natural outbreaks of bovine respiratory disease. J Vet
Pharmacol Ther 31(5): 479-487, 2008.
36.
Wellman NG, O’Connor AM: Meta-analysis of treatment
of cattle with bovine respiratory disease with tulathromycin. J Vet
Pharmacol Ther 30(3): 234-241, 2007.
37.
Godinho KS, Sarasola P, Sherington J, Rowan TG,
Sunderland SJ: Evaluation de l’efficacité de la tulathromycine
(Draxxin®) dans le traitement et la prévention des bronchopneumopathies bovines en conditions naturelles. Revue de Médecine
Vétérinaire 156(8-9): 437-444, 2005.
38.
DeRosa DC, Mechor GD, Staats JJ, Chengappa MM,
Shryock TR: Comparison of Pasteurella spp. simultaneously isolated
from nasal and transtracheal swabs from cattle with clinical signs of
bovine respiratory disease. J Clin Microbiol 38(1): 327-332, 2000.
39.
Confer AW, Fulton RW, Step DL, Johnson BJ, Rid- path
JF: Viral antigen distribution in the respiratory tract of cattle
persistently infected with bovine viral diarrhea virus subtype 2a. Vet
Pathol 42(2): 192-199, 2005.
40.
Anon: Best-practice framework for the use of
antimicrobials in food-producing animals in the EU, in Brussels,
European Platform for the Responsible Use of Medicines in Animals,
International Federation for Animal Health (IFAH), 2008, p 14.
41.
Barrett DC: Cost-effective antimicrobial drug selection for
the management and control of respiratory disease in European
cattle. Vet Rec 146(19): 545-550, 2000.
42.
Duff GC, Walker DA, Malcolm-Callis KJ, Wiseman MW,
Hallford DM: Effects of preshipping vs. arrival medication with
tilmicosin phosphate and feeding chlortetracycline on health and
performance of newly received beef cattle. J Anim Sci 78(2): 267274, 2000.
43.
Martin GJV, Partida EL, Villalobos PN, Lopez CM,
Lopez-Guerrero CE, Blanco AS: Evaluation of mass and selective
metaphylaxis medication with florfenicol at feedlot entry as a tool
against bovine respiratory disease under commercial conditions in
Spain. Cattle Practice 15: 309-311, 2007.
*Этот проект профинансирован компанией Merial SAS, 29
avenue Tony Garnier, Lyon 69007, Франция - 1 ** Переписку направлять доктору Forbes по адресу электронной
почты andy.forbes@merial.com
Lopez-Guerrero CE, Blanco AS: Evaluation of mass and
selective metaphylaxis medication with florfenicol at feedlot
entry as a tool against bovine respiratory disease under
commercial conditions in Spain. Cattle Practice 15: 309-311,
2007.
*Этот проект профинансирован компанией Merial SAS, 29
avenue
Tony Garnier, Lyon 69007, Франция
† Адрес для корреспонденции: Dr Forbes:
электронная почта andy.forbes@merial.com
93
Effects of Arrival Medication with
Gamithromycin on Bovine Respiratory
Disease in Feedlot Cattle in Italy*
Sgoifo Rossi C.A1.
Vandoni S.L1.
Bonfanti, M2.
Forbes, A.B3†.
1 Dipartimento di Scienze e Tecnologie Veterinarie per la Sicurezza Alimentare,
Università degli Studi di Milano, via Celoria, 10, 20133 Milano, Italy;
2.Merial Italia, Strada 6, Palazzo E/5, 20090 Assago, Milano, Italy;
3Merial SAS, 29 avenue Tony Garnier, Lyon 69007, France.
KEY WORDS: gamithromycin, bovine
respiratory disease, oxytetracycline,
tulathromycin
gamithromycin provides a valuable addition
to the veterinarians’ armamentarium for the
medical management of BRD.
ABSTRACT
A series of trials were conducted in feedlots in Italy to investigate the efficacy
of gamithromycin in the prevention and
treatment of bovine respiratory disease
(BRD) in newly arrived cattle. Three studies
were conducted on its preventive efficacy
when compared to an untreated control, a
long-acting oxytetracycline formulation or
tulathromycin. The therapeutic responses
to tulathromycin and gamithromycin were
compared in the therapeutic study. Preventive treatment with gamithromycin significantly reduced the morbidity due to BRD
by 86%, 86% and 35% compared to the
untreated control group, the oxytetracycline
group and the tulathromycin group respectively. In the therapeutic trial, the number
of animals that required re-treatment during
the 14 days following the initial medication
was significantly reduced in the gamithromycin group, compared to the positive
control group. These results suggest that the
dual therapeutic and preventive action of
INTRODUCTION
Bovine Respiratory Disease (BRD) is a
common, complex condition of young cattle.
It is common primarily because, compared
to other domestic animals, cattle have a
relatively small lung volume and less efficient pulmonary function, and are therefore
vulnerable to perturbations of the respiratory
tract rendering them more susceptible to
infections. 1,2 Secondly, the many pathogens
that are associated with disease are common themselves and frequently occur as
commensals in healthy animals. 3,4 Thirdly,
because many of the risk factors that are
associated with BRD, such as mixing 5,6 and
transportation 7,8 of animals, are integral to
commercial cattle production. 9
The complexity of BRD is a consequence of the variety of risk factors that
can be involved, 10,11 the diversity of viral
and bacterial agents that can be present, 12,13
the nature of the inflammatory response in
the lungs,14 and associated pathology. 15-17
In addition, innate and immune responses
Intern J Appl Res Vet Med • Vol. 8, No. 2, 2010.
87
vary amongst individual cattle, in part due to
genetic differences. 18,19
BRD remains the most important single
cause of mortality and morbidity within
the cattle feedlot industry, regardless of
geographical location,20-23 and correspondingly, is responsible for losses and costs that
undermine the profitability of such enterprises.19,24 Various measures to mitigate the risk
and impact of BRD, including vaccination
against viral and/or bacterial pathogens,25,26,
pre-conditioning of cattle before transport to
the feedlot,6,27 and sympathetic management
on arrival,28 have been studied and implemented, but none are completely effective in
preventing BRD.
Because of the central importance of
bacteria - Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni, and
Mycoplasma spp in BRD, and because there
are currently no antiviral drugs registered for
cattle, antibiotics are the cornerstone for the
treatment and control of BRD. Approaches
to the use of antibiotics in BRD are normally
classified as either therapeutic or preventive,
which can be defined as:
• Therapeutic:Treatment of individual
cattle that are suffering from clinical
BRD.
• Preventive: Simultaneous treatment of
cohorts of cattle in order to help prevent
them from acquiring dangerous loads of
pathogenic bacteria. Preventive can be
further sub-divided into
o Prophylactic: Treatment of whole groups
of apparently healthy cattle, determined
to be at high risk of BRD
o Metaphylactic: When the number of
cases of BRD within a group reaches a
threshold, the remainder of the in-contact animals are treated simultaneously
in order to restrict the spread and impact
of BRD.29
Irrespective of these approaches, the
objectives common to all are to reduce
bacterial populations in the lungs in order
that clinical and pathological changes can
be reversed or prevented, and to reduce the
overall bacterial pathogen load within the
88
group, with the aim of reducing transmission
within and between cohorts.
Gamithromycin is a novel 7a-azalide
that has recently been developed for the
treatment and prevention of bovine respiratory disease. The compound belongs to the
15-membered semi-synthetic macrolide antibiotics of the azalide sub-class with uniquely
positioned alkylated nitrogen at 7a-postion
of the lactone ring. As a class, the azalides
are characterised by having low serum concentrations, high tissue concentrations,and
extended tissue elimination half-life.30
They also preferentially accumulate in host
defence cells, predominantly polymorphonuclear leukocytes, and macrophages, which
can enhance the exposure of some bacterial
pathogens to the antibiotic.31
Gamithromycin has been developed as
single subcutaneous administration in cattle
to provide clinical efficacy against respiratory diseases while minimizing stress from
animal handling and maximizing compliance with treatment regimens. Following
subcutaneous injection at 6 mg/kg, absorption is rapid and average plasma concentrations reach a maximum within twenty-four
hours of administration.32 Gamithromycin is
extensively and rapidly distributed in lung
tissue where, concentrations reach 18.5 mg/g
24 hours after injection. Concentrations
of gamithromycin in lung are 247 to 410
times higher than in plasma over the period
from 1 to 15 days post-injection. The high
volume of distribution (Vss) of 24.9 L/kg
after intravenous administration is reflective
of this finding and the low level of binding to plasma proteins (26%) indicates that
the availability of gamithromycin in tissues
should be high.32
In studies involving field isolates
from cattle in various European countries, gamithromycin was shown to have
minimum inhibitory concentration (MIC90)
values of 0.5, 1, and 1 µg/mL against M.
haemolytica, P. multocida, and H. somni,
respectively, and corresponding minimum
bactericidal concentrations (MBC90) values
of 1, 2, and 2 µg/mL.32,33 Field studies
Vol. 8, No. 2, 2010 • Intern J Appl Res Vet Med.
have shown that the pharmacokinetics and
pharmacodynamics are reflective of clinical
responses in that a single subcutaneous dose
of gamithromycin at 6 mg/kg body weight
provides rapid therapeutic efficacy in BRD
and persistent activity to control existing and
to prevent new infections for an extended
period.33
The studies reported here were conducted under commercial feedlot conditions
in Italy within a development program to
extend the European field data that have
already been generated for the registration of
gamithromycin (Zactran®).
MATERIALS AND METHODS
An outline of the four studies that contribute
to this paper is provided in Table 1. All the
procedures were conducted according to the
guidelines of the Council Directive 86/609/
EEC of 24 November 1986 on the protection
of animals used for experimental and other
scientific purposes (European Communities,
1986) and to “The welfare for cattle kept for
beef production” of the Scientific Committee on Animal Health and Animal Welfare,
2001.
ALLOCATION
For the three prevention studies, the normal
procedures were as follows:
• The animals arrived from France at the
Italian feedlots in trucks containing approximately 60 cattle each.
• The cattle from each consignment were
off-loaded and randomly divided into
two batches to ensure that the subsequent treatment groups were evenly
matched for origin.
• Pens, which typically had space for
around 60 animals, were then filled
sequentially with batches of cattle from
the trucks to ensure an even distribution
within each pen.
After arrival and allocation to pens, the
cattle were then processed through a handling race on Friday and Saturday according
to the normal procedures for each feedlot,
which included weighing as well as medication. The induction treatments comprised a
Intern J Appl Res Vet Med • Vol. 8, No. 2, 2010.
range of commonly used vaccines and parasiticides (Table 1). After processing, animals
were treated alternatively in order of presentation with either gamithromycin or the
control antibiotic except for trial 1 in which
the control group was unmedicated, but was
not treated with a placebo. In the therapeutic
study (trial 4), the clinically affected animals
were separated from the main group of cattle
and then treated as above.
TREATMENT GROUPS
The three prevention studies were in effect
a progression from the first, in which the
control group received no antibiotic treatment, to the second, in which a positive
control group was treated with a conventional long-lasting oxytetracycline product at
300 mg/kg, to the third, in which a relatively
new product with prolonged activity was
used – tulathromycin at a dose of 2.5 mg/kg.
The therapeutic study was opportunistic insofar as a group of young Limousin heifers
within a larger batch of animals had severe
clinical signs of BRD at or very soon after
arrival. They were separated from the main
group, divided into two batches, and treated
according to allocation with either gamithromycin or tulathromycin, in both cases, plus
ketoprofen at 3 mg/kg.
In Trial 1, in an effort to limit contact
between treated and untreated animals,
the treatment groups were kept in separate
pens. In trials 2 and 4, the animals in each
treatment group were mixed within pens. In
trial 3, the cattle were penned separately by
treatment groups.
In trial 1, naso-pharyngeal swabs were
taken from a random selection of 16 animals
prior to treatment at the start of the study
and from 29 control animals, clearly affected
by BRD, on day 7 and 14.
MANAGEMENT
In each study, trial cattle were subject to
the same management in terms of feeding,
watering, handling, and housing as was
normally carried out at each site. In trial 1
the cattle were penned in outside yards with
shelter, in the other studies, the cattle were
89
Table 1. Background details of the four studies.
Animals
Starting
weight
Induction treatment*
Vaccination
IBR, PI3, Pasteurella
Parasiticide
Ivermectin + clorsulon
Breed
~345 kg
Sex
Charolais
Limousin
Ch x Lim
~350 kg
Male &
female
~258 kg
~325 kg
Vaccination
IBR, PI3, RSV, BVD
Parasiticide
Ivermectin + clorsulon
Vaccination
IBR, PI3, RSV, BVD
Parasiticide
Ivermectin + clorsulon
Charolais
470
Male &
female
Charolais
Limousin
Ch x Lim
Male
1136
Limousin
24
Females
250
Trial#, type
& Farm
Prevention Number
1. Verona
2. Alessandria
3. Alessandria
Therapy
4. Alessandria
Vaccination
IBR, PI3, RSV, BVD
Parasiticide
Ivermectin + clorsulon
125 animals gamithromycin
Treatment groups
14 days
14 days
14 days
Duration
(clinical)
Mortality
Morbidity
Problem cases
Growth
Morbidity
Problem cases
Microbiology
Morbidity
Problem cases
Growth
Evaluations
13 animals gamithromycin +
ketoprofen
568 animals tulathromycin
568 animals gamithromycin
235 animals oxytetracycline
235 animals gamithromycin
125 animals untreated control
14 days
Animals
requiring 2nd
treatment
Problem cases
11 animals tulathromycin +
ketoprofen
*IBR=Infectious Bovine Rhinotracheitis; PI3=Parainfluenza 3 virus; RSV=Respiratory Syncitial Virus; BVD=Bovine Virus Diarrhoea virus.
Vol. 8, No. 2, 2010 • Intern J Appl Res Vet Med.
90
kept in open-sided sheds.
OBSERVATIONS
Following allocation and treatment, the trial
animals were examined daily by the on-site
veterinarian, who was blinded as to the
identity of the treatment groups. Any animals that were seen to be affected by BRD
during the 14-day observation period were
examined clinically and treated individually,
at the discretion of the veterinarian, with antibiotics and non-steroidal anti-inflammatory
agents (NSAIDs). The number of BRD-affected animals was used to calculate morbidity rates and in addition, re-treatments were
recorded. If individuals were removed from
the main pens to hospital pens, they were
recorded as ‘problem animals.’ Live weight
was measured at the start of the studies for
the purposes of ensuring accurate dosing
of any treatments, and again on Day 30 in
Trials 1 and 3 to calculate short-term growth
rates.
STATISTICAL ANALYSIS
In trial 1 body weight and average daily
gain (ADG) were individually recorded and
statistically analyzed using a General Linear
Model procedure (SAS institute 2004). The
following model was fitted: Yim = µ + Ti +
TPik + eikm where Yikm is the dependent
variable, µ is the overall mean, Ti is the
fixed effect of the treatment, TPik is the
fixed effect of treatment x pen interaction,
and eiklm is the random residual error. Due
to lack of significance (P>0.05) of treatment x pen interaction, this effect was not
considered.
In trial 3 body weight and average daily
gain (ADG) were individually registered and
statistically analyzed using a General Linear
Model procedures (SAS institute 2004). The
following model was fitted: Yiklm = µ + Ti
+TPik + bPijlk + eiklm where Yikl is the
dependent variable, µ is the overall mean, Ti
is the fixed effect of the treatment, TPik is
the fixed effect of treatment x pen interaction, b is the linear regression coefficient of
the starting weight of the animals (Pijlk) on
the dependent variable (Yiklm) and eiklm is
the random residual error.
In all the trials the association among
incidence of problematic animals, relapsing animals, and mortality was evaluated
by means the χ2 test for a 2x2 contingency
table using the FREQ procedure of SAS
(SAS institute 2004).
RESULTS
The main clinical results and their statistical
significance are summarized in Table 2.
Table 2. Summary of clinical results in trials 1-4
Trial number
Parameter
1. Verona
Treatment group
Significance (P)
Negative Control
Gamithromycin
% Morbidity
34.4
4.8
<0.0001
% Problem animals
1.6
0.8
NS
Oxytetracycline
Gamithromycin
% Morbidity
14.5
1.7
<0.0001
% Problem animals
5.1
1.7
<0.05
Tulathromycin
Gamithromycin
2. Alessandria
3. Alessandria
% Morbidity
14.6
9.3
0.006
% Problem animals
1.8
0.9
NS
% Mortality
0.7
0.4
NS
Tulathromycin
Gamithromycin
4. Alessandria
% Animals re-treated
81.8
30.8
0.004
% Problem animals
27.7
0
0.04
Intern J Appl Res Vet Med • Vol. 8, No. 2, 2010.
91
Figure 1. Trial 1. Pathogens isolated from
naso-pharyngeal swabs Days 0 (pretreament), 7 & 14 (untreated controls with
clinical BRD)
M. haemolytica = Mannheimia haemolytica
P. multocida = Pasteurella multocida
H. somni = Histophilus somni
A. pyogenes = Arcanobacterium pyogenes
BVD = Bovine Virus Diarrhoea
RSV = Respiratory Syncitial Virus
Trial 1
Microbiology
The identity and proportion of organisms
isolated from the nasopharyngeal swabs are
shown in Figure 1. Swabs that were taken
prior to medication yielded bacterial pathogens only – M. haemolytica and P. multocida. However subsequent samplings of control animals with BRD 7 and 14 days later
revealed an evolving and more diverse biota
with the addition of several other pathogens, including H. somni, Arcanobacterium
pyogenes, Staphylococcus spp, Mycoplasma
spp. Respiratory Syncitial Virus (RSV) and
Bovine Virus Diarrhoea (BVD) virus.
Clinical observations
Morbidity in the untreated control group
(34%) was significantly (P<0.0001) different from that in the gamithromycin group
(5%), but the percentage of problem animals
in both groups was low (1.6% and 0.8% for
the control and treated groups respectively)
and not significantly different. The incidence
pattern for BRD over the 14-day observation
period is shown in Figure 2.
Growth
There was a significant (P=0.0001) difference between the daily growth rate of the
92
Figure 2. Trial 1. Pattern of BRD morbidity
Days 0-14
control group,
1.08 kg, and the treated group, 1.83 kg, over
the first 30 days of the study.
Trial 2
Clinical observations
Morbidity in the oxytetracycline group of
animals (15%) was significantly (P<0.0001)
different from that in the gamithromycin
group (2%), and there was also a significant
(P<0.05) difference in the percentage of
problem animals (4.8% and 1.6% for the
oxytetracycline and gamithromycin groups
respectively). The incidence pattern for
BRD over the 14-day observation period is
shown in Figure 3.
Trial 3
Clinical observations
Morbidity in the tulathromycin group (14%)
was significantly (P<0.05) different from
that in the gamithromycin group (9%). The
percentage of problem animals and mortality in both groups was low (1.6% and 0.9%;
0.6% and 0.4% for the tulathromycin and
gamithromycin groups respectively) and not
significantly different. The incidence pattern
for BRD over the 14-day observation period
is shown in Figure 4.
Growth
There was no significant difference between
the daily growth rate over the first 30 days
of the study of the two groups (1.03 kg and
1.10 kg for the tulathromycin and gamithromycin groups respectively.
Vol. 8, No. 2, 2010 • Intern J Appl Res Vet Med.
Figure 3. Trial 2. Pattern of BRD morbidity
Days 0-14
Figure 3. Trial 3. Pattern of BRD morbidity
Days 0-14
Figure 5. Trial 4. Pattern of re-treatments
for BRD, Days 0-14
Trial 4
Clinical observations
Following the initial therapeutic treatment
on Day 0, the proportion of heifers that
required a 2nd treatment over the subsequent
14 days differed significantly (P=0.004)
between the tulathromycin group (82%)
and the gamithromycin group (31%). The
percentage of problem animals also differed
significantly (P=0.04) between the groups
(28% and 0% for the tulathromycin and
gamithromycin groups respectively). The
incidence pattern of the animals requiring
a 2nd treatment for BRD over the 14-day
observation period is shown in Figure 5.
DISCUSSION
The complexity of BRD, particularly in
terms of the range of pathogens that may be
present and the severity of lung pathology,
means that the outcomes of antibiotic treatment can be correspondingly variable. ExIntern J Appl Res Vet Med • Vol. 8, No. 2, 2010.
amples from the scientific literature indicates
a range of responses from <50% to >90%
success in both therapeutic and prevention
studies, 34-36 irrespective of the antibiotic that
was used, although within studies, there may
be differences in efficacy between products.
The performance of gamithromycin in the
current studies falls within this range, but
direct comparisons are not possible because
of differences in protocol etc. For logistical reasons, it was not possible to continue
the intensive clinical observations for more
than 14 days after treatment in this series of
studies and this could be seen as a shortcoming when compared to studies that were
conducted for longer. Nevertheless in trials 1
and 2, the morbidity had declined to zero by
the end of the 14 days. in contrast, in Trial
3, the outbreak of BRD continued up to Day
14. Nevertheless, the efficacy rates reported
over a longer period, eg, 60 days are generally reflective of results at 14 days, so the
93
success rate over a 14-day period can be
taken as indicative of longer term results. 37
The microbiological evaluations in trial
1 showed that on arrival the majority of
sampled cattle harboured M. haemolytica
and/or P. multocida the predominant organisms involved in the classical ‘transit’ or
‘shipping’ fever of cattle.38 Subsequently
other bacteria were isolated and, most notably Mycoplasma spp became the most common pathogen. The other observation of note
is the isolation of BVD virus on days 7 and
14, which strongly indicates the presence of
individual cattle amongst the arrivals that
were persistently infected with the virus. As
BVD is known to result in general and local
immunosuppression in BRD 39, its presence is likely to exacerbate the impact of the
disease. The continued preventive efficacy
of gamithromycin throughout this 14 day
period during which the mix of pathogens
changed supports its versatility as a BRD
treatment.
CONCLUSION
It is important that antibiotics are used in
a rational and controlled way in order to
optimise their therapeutic effectiveness
and to avoid unnecessary use and overdependence.40,41 Because feedlot cattle are
frequently considered to be at high risk of
BRD, mass preventive treatments before
transport or on arrival are commonly used
and are effective 36,42. In addition, some
studies have shown that selective treatments
on arrival, based on body temperature, can
provide equivalent levels of control to mass
treatments.34,43 The introduction of gamithromycin, with its pharmacokinetic and clinical
profile of rapid therapeutic activity and
prolonged preventive efficacy, offers additional opportunities for managing BRD on
commercial farms.
References
1. Kainer RA, Will DA: Morphophysiologic bases for
the predisposition of the bovine lung to bronchial
pneumonia. Prog Clin Biol Res 59B: 311-317,
1981.
2. Veit HP, Farrell RL: The anatomy and physiology of
the bovine respiratory system relating to pulmonary disease. Cornell Vet 68(4): 555-581, 1978.
94
3. Angen O, Thomsen J, Larsen LE, Larsen J, Kokotovic B, Heegaard PM, Enemark JM: Respiratory
disease in calves: microbiological investigations on
trans-tracheally aspirated bronchoalveolar fluid and
acute phase protein response. Vet Microbiol 137(12): 165-171, 2009.
4. Autio T, Pohjanvirta T, Holopainen R, Rikula U,
Pentikainen J, Huovilainen A, Rusanen H, Soveri
T, Sihvonen L, Pelkonen S: Etiology of respiratory
disease in non-vaccinated, non-medicated calves
in rearing herds. Vet Microbiol 119(2-4): 256-265,
2007.
5. Ribble CS, Meek AH, Shewen PE, Guichon PT, Jim
GK: Effect of pretransit mixing on fatal fibrinous
pneumonia in calves. J Am Vet Med Assoc 207(5):
616-619, 1995.
6. Step DL, Krehbiel CR, DePra HA, Cranston JJ,
Fulton RW, Kirkpatrick JG, Gill DR, Payton ME,
Montelongo MA, Confer AW: Effects of commingling beef calves from different sources and
weaning protocols during a forty-two-day receiving period on performance and bovine respiratory
disease. J Anim Sci 86(11): 3146-3158, 2008.
7. Chirase NK, Greene LW, Purdy CW, Loan RW,
Auvermann BW, Parker DB, Walborg EF, Jr., Stevenson DE, Xu Y, Klaunig JE: Effect of transport
stress on respiratory disease, serum antioxidant
status, and serum concentrations of lipid peroxidation biomarkers in beef cattle. Am J Vet Res 65(6):
860-864, 2004.
8. Ishizaki H, Hanafusa Y, Kariya Y: Influence of trucktransportation on the function of bronchoalveolar
lavage fluid cells in cattle. Vet Immunol Immunopathol 105(1-2): 67-74, 2005.
9. Mintert J: Beef feedlot industry. Vet Clin North Am
Food Anim Pract 19(2): 387-395, 2003.
10. Gay E, Barnouin J: A nation-wide epidemiological
study of acute bovine respiratory disease in France.
Prev Vet Med 89(3-4): 265-271, 2009.
11. Ribble CS, Meek AH, Janzen ED, Guichon PT,
Jim GK: Effect of time of year, weather, and the
pattern of auction market sales on fatal fibrinous
pneumonia (shipping fever) in calves in a large
feedlot in Alberta (1985-1988). Can J Vet Res
59(3): 167-172, 1995.
12. Cavirani S, Taddei S, Cabassi CS, Ghidini F,
Piancastelli C, Flammini CF: Antibody response
to Mannheimia haemolytica leukotoxin in cattle
with respiratory tract disease. The Open Veterinary
Science Journal 1: 7-10, 2007.
13. Hodgson PD, Aich P, Manuja A, Hokamp K, Roche
FM, Brinkman FS, Potter A, Babiuk LA, Griebel
PJ: Effect of stress on viral-bacterial synergy in
bovine respiratory disease: novel mechanisms to
regulate inflammation. Comp Funct Genomics
6(4): 244-250, 2005.
14. Ackermann MR, Brogden KA: Response of
the ruminant respiratory tract to Mannheimia
(Pasteurella) haemolytica. Microbes Infect 2(9):
1079-1088, 2000.
15. Dowling A, Hodgson JC, Schock A, Donachie
W, Eckersall PD, McKendrick IJ: Experimental
induction of pneumonic pasteurellosis in calves by
intratracheal infection with Pasteurella multocida
Vol. 8, No. 2, 2010 • Intern J Appl Res Vet Med.
biotype A:3. Res Vet Sci 73(1): 37-44, 2002.
16. Reeve-Johnson L: Relationships between clinical
and pathological signs of disease in calves infected
with Mannheimia (Pasteurella) haemolytica type
A1. Vet Rec 149(18): 549-552, 2001.
17. Wittum TE, Woollen NE, Perino LJ, Littledike ET:
Relationships among treatment for respiratory tract
disease, pulmonary lesions evident at slaughter,
and rate of weight gain in feedlot cattle. J Am Vet
Med Assoc 209(4): 814-818, 1996.
18. O’Neill RG, Woolliams JA, Glass EJ, Williams
JL, Fitzpatrick JL: Quantitative evaluation of
genetic and environmental parameters determining
antibody response induced by vaccination against
bovine respiratory syncytial virus. Vaccine 24(18):
4007-4016, 2006.
19. Snowder GD, Van Vleck LD, Cundiff LV, Bennett
GL: Bovine respiratory disease in feedlot cattle:
environmental, genetic, and economic factors. J
Anim Sci 84(8): 1999-2008, 2006.
20. Ribble CS, Meek AH, Jim GK, Guichon PT: The
pattern of fatal fibrinous pneumonia (shipping
fever) affecting calves in a large feedlot in Alberta
(1985-1988). Can Vet J 36(12): 753-757, 1995.
21. Smith RA: Impact of disease on feedlot performance: a review. J Anim Sci 76(1): 272-274, 1998.
22. Thompson PN, Stone A, Schultheiss WA: Use
of treatment records and lung lesion scoring to
estimate the effect of respiratory disease on growth
during early and late finishing periods in South
African feedlot cattle. J Anim Sci 84(2): 488-498,
2006.
23. Sgoifo Rossi CA, Vandoni SL, Bertocchi L,
Dell’Orto V: Bovino da carne: strutture, microclima, alimentazione. Informatore Agrario 5 38-46,
2009.
24. Schneider MJ, Tait RG, Jr., Busby WD, Reecy
JM: An evaluation of bovine respiratory disease
complex in feedlot cattle: Impact on performance
and carcass traits using treatment records and lung
lesion scores. J Anim Sci 87(5): 1821-1827, 2009.
25. Schunicht OC, Booker CW, Jim GK, Guichon PT,
Wildman BK, Hill BW: Comparison of a multivalent viral vaccine program versus a univalent
viral vaccine program on animal health, feedlot
performance, and carcass characteristics of feedlot
calves. Can Vet J 44(1): 43-50, 2003.
26. Mosier DA, Panciera RJ, Rogers DP, Uhlich GA,
Butine MD, Confer AW, Basaraba RJ: Comparison
of serologic and protective responses induced by
two Pasteurella vaccines. Can J Vet Res 62(3):
178-182, 1998.
27. Schwartzkopf-Genswein KS, Booth-McLean ME,
Shah MA, Entz T, Bach SJ, Mears GJ, Schaefer
AL, Cook N, Church J, McAllister TA: Effects of
pre-haul management and transport duration on
beef calf performance and welfare. Applied Animal
Behaviour Science 108: 12-30, 2007.
28. Duff GC, Galyean ML: Board-invited review:
recent advances in management of highly stressed,
newly received feedlot cattle. J Anim Sci 85(3):
823-840, 2007.
29. Lees P, Shojaee Aliabadi F: Rational dosing of
Intern J Appl Res Vet Med • Vol. 8, No. 2, 2010.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
antimicrobial drugs: animals versus humans.
International Journal of Antimicrobial Agents
19(4): 269-284, 2002.
Amsden GW: Advanced-generation macrolides:
tissue-directed antibiotics. Int J Antimicrob Agents
18 Suppl 1: S11-15, 2001.
Jain R, Danziger LH: The macrolide antibiotics: a
pharmacokinetic and pharmacodynamic overview.
Curr Pharm Des 10(25): 3045-3053, 2004.
Huang RA, Letendre LT, Banav N, Fischer J,
Somerville B: Pharmacokinetics of gamithromycin
in cattle with comparison of plasma and lung tissue
concentrations, and plasma antibacterial activity. J
Vet Pharmacol Ther 33 (3): 227-237, 2010
EMEA: ZACTRAN 150mg/ml solution for injection for cattle. Summary of Product Characteristics., in 2008.
Galyean ML, Gunter SA, Malcolm-Callis KJ:
Effects of arrival medication with tilmicosin phosphate on health and performance of newly received
beef cattle. J Anim Sci 73(5): 1219-1226, 1995.
Catry B, Duchateau L, Van de Ven J, Laevens H,
Opsomer G, Haesebrouck F, De Kruif A: Efficacy
of metaphylactic florfenicol therapy during natural
outbreaks of bovine respiratory disease. J Vet
Pharmacol Ther 31(5): 479-487, 2008.
Wellman NG, O’Connor AM: Meta-analysis of
treatment of cattle with bovine respiratory disease
with tulathromycin. J Vet Pharmacol Ther 30(3):
234-241, 2007.
Godinho KS, Sarasola P, Sherington J, Rowan TG,
Sunderland SJ: Evaluation de l’efficacité de la
tulathromycine (Draxxin®) dans le traitement et la
prévention des broncho-pneumopathies bovines en
conditions naturelles. Revue de Médecine Vétérinaire 156(8-9): 437-444, 2005.
DeRosa DC, Mechor GD, Staats JJ, Chengappa
MM, Shryock TR: Comparison of Pasteurella spp.
simultaneously isolated from nasal and transtracheal swabs from cattle with clinical signs of
bovine respiratory disease. J Clin Microbiol 38(1):
327-332, 2000.
Confer AW, Fulton RW, Step DL, Johnson BJ, Ridpath JF: Viral antigen distribution in the respiratory
tract of cattle persistently infected with bovine
viral diarrhea virus subtype 2a. Vet Pathol 42(2):
192-199, 2005.
Anon: Best-practice framework for the use of antimicrobials in food-producing animals in the EU, in
Brussels, European Platform for the Responsible
Use of Medicines in Animals, International Federation for Animal Health (IFAH), 2008, p 14.
Barrett DC: Cost-effective antimicrobial drug
selection for the management and control of respiratory disease in European cattle. Vet Rec 146(19):
545-550, 2000.
Duff GC, Walker DA, Malcolm-Callis KJ, Wiseman MW, Hallford DM: Effects of preshipping vs.
arrival medication with tilmicosin phosphate and
feeding chlortetracycline on health and performance of newly received beef cattle. J Anim Sci
78(2): 267-274, 2000.
Martin GJV, Partida EL, Villalobos PN, Lopez CM,
95
Lopez-Guerrero CE, Blanco AS: Evaluation of
mass and selective metaphylaxis medication with
florfenicol at feedlot entry as a tool against bovine
respiratory disease under commercial conditions in
Spain. Cattle Practice 15: 309-311, 2007.
96
*This project was funded by Merial SAS, 29 avenue
Tony Garnier, Lyon 69007, France
-1†Correspondence should be sent to Dr Forbes: email
andy.forbes@merial.com
Vol. 8, No. 2, 2010 • Intern J Appl Res Vet Med.
Скачать