ПРИМЕНЕНИЕ РЕГИОНАРНОЙ ИНФУЗИИ АЛПРОСТАДИЛА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ПАНКРЕОНЕКРОЗОМ

№ 1 - 2014 г.
14.00.00 медицинские науки
УДК 616.37-002.4:615.225
ПРИМЕНЕНИЕ РЕГИОНАРНОЙ
ИНФУЗИИ АЛПРОСТАДИЛА
В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ
БОЛЬНЫХ С ПАНКРЕОНЕКРОЗОМ
В. Г. Лубянский, В. М. Быков, Г. А. Арутюнян, А. Р. Алиев, А. Н. Жариков
ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России
(г. Барнаул)
В эксперименте на 8-ми беспородных собаках проведено ишемически реперфузионное
моделирование повреждения паренхимы поджелудочной железы с развитием острого
панкреатита. Проведена оценка влияния ишемически реперфузионного фактора на ткань
железы. На основе полученных экспериментальных данных предложено применение
в клинике препарата алпростадила для внутриартериальной инфузионной терапии при
панкреонекрозе. Проанализирована эффективность применения у больных
с панкреонекрозом регионарной внутриартериальной инфузии простациклина для
«деблокирования» микроциркуляции при панкреонекрозе.
Ключевые слова: поджелудочная железа, панкреонекроз, ишемия, реперфузия,
микроциркуляция, внутриартериальная инфузия, алпростадил.
Лубянский Владимир Григорьевич — доктор медицинских наук, профессор,
заведующий кафедрой госпитальной хирургии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный
медицинский университет», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 68-96-74, е-mail:
lvg51@mail.ru
Быков Виктор Митрофанович — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры
госпитальной хирургии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский
университет», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 68-59-58, е-mail: victor.bikov@mail.ru
Арутюнян Генри Александрович — аспирант кафедры госпитальной хирургии ГБОУ
ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», г. Барнаул, рабочий
телефон: 8 (3852) 68-95-74, е-mail: genriaurum@yandex.ru
Алиев Александр Руштиевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры
госпитальной хирургии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский
университет», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 61-70-02, е-mail: alievar10@mail.ru
Жариков Андрей Николаевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры
госпитальной хирургии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский
университет», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 68-95-74, е-mail: zhar67@mail.ru
Введение. Несмотря на все достижения неотложной хирургии, проблема хирургического
лечения панкреонекроза (ПН) является одной из актуальных задач вследствие высокой
частоты тяжелых осложнений и летальных исходов, не имеющих тенденции к снижению
[1, 8]. Известно, что одной из составляющих патогенеза возникновения ПН является
нарушение микроциркуляции в поджелудочной железе (ПЖ) [2]. Наличие
тромбогеморрагических изменений на уровне микрососудов ПЖ считается доказанным [3,
4]. Из литературы известно, что развитие блокады органного микроциркуляторного русла
связанно с истощением в организме запасов простациклина — высокоактивного
эндогенного ингибитора агрегации и тромбоцитарно-сосудистых реакций, активации
фибринолиза [9].
Установлено, что синтетические простациклины (илопрост, алпростадил) стабилизируют
мембраны лизосом ациноцитов, восстанавливают микроциркуляцию и ингибируют
протеазы [7]. В ангиохирурги применяют артериальную инфузию алпростадила, которая
позволяет успешно купировать локальную критическую ишемию нижних конечностей
при периферических артериальных окклюзиях [6]. В этой связи можно предположить
возможность патогенетической коррекции нарушений микроциркуляции при лечении ПН
применением алпростадила.
Материал и методы. Проведено экспериментальное исследование на 8-ми беспородных
собаках весом от 5 до 20 кг. Содержание и использование лабораторных животных
соответствовало морально-этическим принципам проведения биомедицинских
экспериментов на животных, сформулированных Международным советом медицинских
научных обществ (CIOMS) в Этическом кодексе (1985, раздел «Международные
рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием
животных») и в Хельсинкской декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (2000);
правилам, принятым в Алтайском государственном медицинском университете.
Модель ишемически / реперфузионного повреждения паренхимы ПЖ у животных
проводили следующим образом. Всем животным под внутриплевральным наркозом
(тиопентал натрия) с добавлением в/м раствора кетамина и сибазона выполняли
лапаротомию, выделение чревной артерии, наложение провизорной лигатуры
с последующей компрессией. Продолжительность ишемии составляла 10, 20, 30 и 40 мин.
Последующая реперфузия ишемизированного сегмента железы выполнялась в течение
10 и 20 мин. Использовались методы визуальной оценки состояния железы
и кровообращения в ней, фоторегистрация. Образцы венозной крови, взятой пункционно
из нижней полой вены в начале и по окончанию эксперимента, использовали для
определения активности тест-фермента (α-амилаза). Во время эксперимента забирались
также биоптаты ПЖ (в интактном и пораженных сегментах) с последующим
гистологическим исследованием.
В клинике обследовано 15 больных с ПН, которым проводилась ДАИ препаратом
алпростадила в сочетании с антибиотиками. Среди обследованных у 11-ти (73,4 %) был
стерильный ПН, а у 4-х (26,6 %) больных инфицированный ПН. Больные
со стерильным ПН были в тяжелом состоянии — при объективном исследовании у них
определялся инфильтрат в эпигастральной области и в правом подреберье.
Осуществление ДАИ проводилось локально в зависимости от характера поражения ткани
ПЖ. В 4-х случаях катетеризировалась гастродуоденальная артерия (ГДА), в одном
случае общая печеночная артерия и в 10-ти случаях в устье чревного ствола. Инфузия
осуществлялась в непрерывном режиме от 3-х до 5-ти суток в зависимости от тяжести
состояния больного. В состав инфузата входил алпростадил 20–30 мкг/сут
и цефалоспорины III и IV поколения (суточная доза 3–4 г).
Результаты и обсуждение. При анализе результатов экспериментальных исследований
через 10 мин после прекращения кровотока в чревной артерии в ишемизированном
сегменте ПЖ отмечено появление признаков локального отека в виде набухания долек
железы, сглаживания и постепенного исчезновения междольковых борозд.
С увеличением времени ишемии до 20 мин появлялись подкапсульные мелкоточечные
петехиальные кровоизлияния с нарастанием отека в ПЖ. На фоне тяжелой, более
продолжительной ишемии железы (30-я, 40-я минуты), описываемые явления нарастали
с появлением цианоза железы. После реперфузии, т. е. восстановления кровотока
в чревной артерии, возвращения исходной витальной картины ишемизированного
сегмента железы не произошло. Напротив, реперфузия железы, особенно после
продолжительного периода ишемии, усугубляла развивавшиеся морфофункциональные
нарушения: появлялись участки ПЖ синюшно-серой окраски, определялась нечеткая
визуализация междольковых структур (рис. 1).
Рис. 1. Экспериментальное исследование: А — неизменённая ПЖ до начала эксперимента;
Б — ишемия и реперфузия ПЖ (20-я минута): 1 — провизорная лигатура на устье
чревного ствола, 2 — ПЖ; В — ишемия и реперфузия ПЖ (30-я минута)
Витальная картина I/R-поражения ПЖ расценивалась нами как проявление блокады
микроциркуляции с местными тромбогеморрагическим синдромом. Развитие острого
панкреатита в процессе его моделирования ишемически реперфузионным повреждением
железы подтверждено значительным нарастанием показателя активности α-амилазы
в системном кровотоке.
Гистологическая картина ПЖ, взятой на фоне I/R-повреждения, характеризовалась
значительными изменениями в паренхиме и микрососудистом русле. Непосредственно
на фоне ишемии и реперфузии в ближайшие дни (1–5 дней) прослеживалась картина,
сходная с токовой при геморрагическом ПН у человека. При гистологическом
исследовании выявлены множественные стазы в микрососудах, значительный отек
паренхимы, признаками деструкции отдельных панкреоцитов и целых долек, элементов
стенки протоков. На фоне диффузного отека и очагов деструкция паренхимы выявлялись
множественные геморрагии, очаги некроза, лейкоцитарной инфильтрации, волокна
фибрина (рис. 2).
Рис. 2. Экспериментальное исследование. Морфологическое исследование ткани ПЖ
после ишемически реперфузионного воздействия. Выраженный отёк стромы ПЖ
с участками некроза отдельных долек с лейкоцитарной инфильтрацией, свежим
внутрипросветным тромбом (стрелка). Окраска гемотоксилин-эозин. Увеличение ×200
По данным клинических исследований большинство больных со стерильным ПН были
с высоким риском инфицирования. У 4-х из них (26,6 %) при поступлении проведено
видеолапароскопическое дренирование брюшной полости с эвакуацией ферментативного
выпота. По данным целиакографии установлено обеднение сосудистого рисунка
в головке ПЖ, в теле наблюдались признаки венозного полнокровия. По данным КТ у 5-ти
(33,4 %) больных обнаружен инфильтрат, который локализовался в головке и в теле ПЖ.
У 2-х регистрировалось распространение воспалительного процесса на забрюшинную
клетчатку: в одном случае по левому боковому каналу, в другом — парапанкреально.
Последующее применение артериальной инфузии обусловило уменьшение болевого
синдрома уже через одни сутки после ее начала. На 2-е сутки инфузии у больных
регистрировалось уменьшение размеров инфильтрата. Из них открытые операции
потребовались только 2-м (13,3 %) больным. У одного из них прогрессировала
ферментативная парапанкреальная флегмона, которая была дренирована, и больной
выписан с выздоровлением. У другого пациента дренировано инфицированное
жидкостное скопление после первичной операции в ЦРБ. При анализе результатов
контрольной целиакографии после проведенной инфузии алпростадилом установлено
улучшение микрососудистого рисунка ПЖ. Регистрируется исчезновение очагов
депонирования контраста в капиллярную фазу с нормализацией ее длительности
и исчезновением полнокровия (рис. 3).
Рис. 3. А — ангиография в ГДА (до проведения ДАИ): 1 — ГДА, 2 — обеднение сосудистого
рисунка в области головки, 3 — катетер в ГДА, 4 — депонирование контраста в теле
и хвосте ПЖ; Б — ангиография в ГДА (после проведения ДАИ): 1 — появление
сосудистого рисунка в головке ПЖ, 2 — катетер в гастродуоденальной артерии, 3 —
появление селезеночной артерии, 4 — отсутствие депонирования в теле и хвосте ПЖ
При проведении динамической компьютерной томографии (КТ) выявлено раннее
формирование жидкостных скоплений в теле и хвосте ПЖ в течение 6–7-ми суток после
инфузии и 8–10-ти суток от начала болезни у 5-ти больных (рис. 4).
Рис. 4. А — КТ: ПН, инфильтрация парапанкреальной клетчатки в области головки
и тела ПЖ, некроз ткани в области хвоста ПЖ; Б — КТ после ДАИ, ПН, формирование
в области хвоста ПЖ отграниченного жидкостного скопления (стрелка)
В результате установлено, что применение алпростадила обуславливает улучшение
течения ПН в ранние сроки болезни с уменьшением инфильтрации ткани
и отграничением очагов некроза, прежде всего в паренхиме ПЖ. Инфузия способствует
раннему формированию и отграничению асептических жидкостных скоплений
в парапанкреальных тканях. У 5-ти (33,4 %) больных проведено дренирование жидкостных
скоплений. Летальных исходов от ПН среди пролеченных больных не было.
По-видимому, локальное введение алпростадила оказывает положительное влияние
на состояние парапанкреальных тканей, в которых уменьшается степень воспалительной
инфильтрации. Локальное введение вазапростана лишено его побочных системных
гемодинамических эффектов. В то же время, как показал наш опыт, применение
регионарного введения больших доз кристаллоидных растворов на фоне алпростадила
при глубоких некрозах может способствовать накоплению жидкости в парапанкреальных
тканях. Это было у одной из наших больных, у которой потребовалось раскрытие
парапанкреального жидкостного скопления. Поэтому общий объем регионарной инфузии
в сутки не должен превышать 1000 мл.
Таким образом, применение регионарной инфузии алпростадила обуславливает
сохранение режима стерильности в тканях железы и парапанкреальной клетчатке за счет
улучшения доставки антибиотиков в ткани ПЖ и парапанкреальные ткани. Регионарная
инфузия алпростадила обуславливает сохранение и отграничение жизнеспособной
паренхимы ПЖ. Возможно эффект связан с улучшением лимфатического дренажа
и повышением эффективности перфузии [5]. При глубоких и распространенных некрозах
с прорывом ферментативного выпота в парапанкреальные ткани эффективность метода
не велика.
Выводы
1. Сосудисто-перфузионный фактор играет существенную роль в механизме
формирования острого панкреатита как за счет первичной ишемии, так и вследствие
неэффективной ее реваскуляризации, связанной с возникновением реперфузии
и вторичных реперфузионных повреждений.
2. Регионарное введение алпростадила приводит к улучшению кровообращения
в паренхиме ПЖ со стимуляцией процессов отграничения в виде формирования ранних
жидкостных скоплений с уменьшением инфильтрации забрюшинной клетчатки.
Список литературы
1. Деструктивный панкреатит : современное состояние проблемы / С. З. Бурневич,
Б. Р. Гельфанд, Б. Б. Орлов, Е. Ц. Цыденжапов // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова.
— 2000. — № 2. — С. 116–122.
2. Панкреонекроз (диагностика, прогнозирование и лечение) : монография / И. И.
Затевахин, М. Ш. Цициашвили, М. Д. Будурова, А. И. Алтунин. — М., 2007. — 224 с.
3. Костюченко А. Л. Неотложная панкреатология : монография / А. Л. Костюченко,
В. И. Филин. — СПб., 2000. — 236 с.
4. Кузнецов Г. Л. Регионарная внутриартериальная лекарственная терапия
в комплексном лечении панкреонекрозов : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.27 / Г. Л.
Кузнецов. — Барнаул, 2004. — 131 с.
5. Любарский М. С. Сорбционно-лимфатический дренаж тканей в лечении гнойных ран
на фоне сахарного диабета / М. С. Любарский, В. В. Нимаев, В. П. Поспелов //
Проблемы клин. и эксперим. лимфологии. — Новосибирск, 1992. — С. 105–106.
6. Трофименко А. В. Комплексное лечение критической ишемии нижних конечностей :
дис. ... кан. мед. наук : 14.00.27 / А. В. Трофименко. — М., 2010. — 145 с.
7. Amendt K. PGE1 and other prostaglandins in the treatment of intermittent claudication :
a meta-analysis / K. Amendt // Angiology. — 2005. — Vol. 56 (4). — Р. 409–415.
8. Johnson C. D. Pancreatic Disease : Protocols and Clinical Research / C. D. Johnson.
— Springer, 2011. — 115 p.
9. Effects of prostaglandin I2, superoxide dismutase, and catalase on ischemia-reperfusion
injury in liver transplantation / J. Tanaka, P. S. Malchesky, S. Omokawa [et al.] // ASAIO
Trans. — 1990. — Vol. 36, N3. — Р. 600–609.
APPLICATION OF REGIONAR INFUSION
OF ALPROSTADIL IN COMPLEX
TREATMENT AT PATIENTS WITH
PANCREATONECROSIS
V. G. Lubyansky, V. М. Bykov, А. Р. Aliyev, G. А. Arutyunyan, А. N. Zharikov
SBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health» (Barnaul c.)
Ischemic reperfusion modeling of damage parenchyma of pancreas with development of acute
pancreatitis is performed in experiment on 8 outbred dogs. The influence assessment
of ischemic reperfusion factor on gland fabric is carried out. Application of alprostadil
preparation for intraarterial infusional therapy is offered at pancreatonecrosis on the basis
of obtained experimental data. Efficiency of application at patients with pancreatonecrosis
of regionar intraarterial infusion prostacyclin for microcirculation «unblocking» is analyzed
at pancreatonecrosis.
Keywords: pancreas, pancreatonecrosis, ischemia, reperfusion, microcirculation, intraarterial
infusion, alprostadil.
About authors:
Lubyansky Vladimir Grigoryevich — doctor of medical sciences, professor, head of hospital
surgery chair at SBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health», office phone:
8 (3852) 68-96-74, e-mail: lvg51@mail.ru
Bykov Victor Mitrofanovich — candidate of medical sciences, assistant of hospital surgery
chair at SBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (3852)
68-59-58, e-mail: victor.bikov@mail.ru
Arutyunyan Henry Aleksandrovich — post-graduate student of hospital surgery chair
at SBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (3852)
68-95-74, e-mail: genriaurum@yandex.ru
Aliyev Alexander Rushtiyevich — candidate of medical sciences, assistant professor
of hospital surgery chair at SBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health»,
office phone: 8 (3852) 61-70-02, e-mail: alievar10@mail.ru
Zharikov Andrey Nikolaevich — candidate of medical sciences, assistant professor
of hospital surgery chair at SBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health»,
office phone: 8 (3852) 68-95-74, e-mail: zhar67@mail.ru
List of the Literature:
1. Destructive pancreatitis: current state of problem / S. Z. Burnevich, B. R. Gelfand, B. B.
Orlov, E. C. Tsydenzhapov // Bulletin of surgery n. a. I. I. Grekov. — 2000. — № 2. — P.
116-122.
2. Pancreatonecrosis (diagnostics, forecasting and treatment): monograph / I. I. Zatevakhin,
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
M. S. Tsitsiashvili, M. D. Budurova, A. I. Altunin. — M, 2007. — 224 P.
Kostyuchenko A. L. Urgent pankreatology: monograph / A. L. Kostyuchenko, V. I. Filin.
— SPb. 2000. — 236 P.
Kuznetsov G. L. Regionar intraarterial medicinal therapy in complex treatment
pancreatonecrosis: dis. ... cand. of medical sciences: 14.00.27 / G. L. Kuznetsov. — Barnaul,
2004. — 131 P.
Lyubarsky M. S. Sorption lymphatic drainage of fabrics in treatment of purulent wounds
against diabetes / M. S. Lyubarsky, V. V. Nimayev, V. P. Pospelov // Problems of clin. and
experim. lymphology. — Novosibirsk, 1992. — P. 105-106.
Trofimenko A. V. Complex treatment of critical ischemia of the bottom limbs: dis. ... cand.
of medical sciences: 14.00.27 / A. V. Trofimenko. — M, 2010. — 145 P.
Amendt K. PGE1 and other prostaglandins in the treatment of intermittent claudication :
a meta-analysis / K. Amendt // Angiology. — 2005. — Vol. 56 (4). — Р. 409–415.
Johnson C. D. Pancreatic Disease : Protocols and Clinical Research / C. D. Johnson.
— Springer, 2011. — 115 p.
Effects of prostaglandin I2, superoxide dismutase, and catalase on ischemia-reperfusion
injury in liver transplantation / J. Tanaka, P. S. Malchesky, S. Omokawa [et al.] // ASAIO
Trans. — 1990. — Vol. 36, N3. — Р. 600–609.