Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.2, ¹3 (7), 2008 ÔÀÊÒÎÐÛ ÐÈÑÊÀ È ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÊÀ ÌÅÒÀÑÒÀÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÏÎÐÀÆÅÍÈß ÐÅÃÈÎÍÀÐÍÛÕ ËÈÌÔÀÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÓÇËÎÂ Ó ÁÎËÜÍÛÕ ÌÅËÀÍÎÌÎÉ ÊÎÆÈ ÒÓËÎÂÈÙÀ È ÊÎÍÅ×ÍÎÑÒÅÉ Í.È. Áåëÿêîâà, Ý.À. Æàâðèä, Ì.Ñ. Àáðàìîâè÷, À.Þ. Õàðèí ÐÍÏÖ ÎÌÐ èì. Í.Í. Àëåêñàíäðîâà Ó÷ðåæäåíèå Áåëîðóññêîãî ãîñóäàðñòâåííîãî óíèâåðñèòåòà «Íàöèîíàëüíûé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé öåíòð ïðèêëàäíûõ ïðîáëåì ìàòåìàòèêè è èíôîðìàòèêè» Êëþ÷åâûå ñëîâà: ìåëàíîìà êîæè, ïðîôèëàêòè÷åñêàÿ ëèìôàäåíýêòîìèÿ, èíôîðìàòèâíûå ïðèçíàêè, îáîáùåííàÿ ìîäåëü äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà.  ñòàòüå ïðåäñòàâëåíà îáîáùåííàÿ ìîäåëü äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà, ïîçâîëÿþùàÿ ðàçäåëèòü áîëüíûõ ïåðâè÷íîé ìåëàíîìîé êîæè òóëîâèùà è êîíå÷íîñòåé íà ãðóïïû â çàâèñèìîñòè îò âåðîÿòíîñòè ïîðàæåíèÿ ðåãèîíàðíîãî ëèìôàòè÷åñêîãî àïïàðàòà äëÿ ðàçðàáîòêè äàëüíåéøåé òàêòèêè âåäåíèÿ. Âíåäðåíèå äàííîé ñèñòåìû â êëèíè÷åñêóþ ïðàêòèêó ïîçâîëèò ïîâûñèòü ýôôåêòèâíîñòü ëå÷åíèÿ. RISK FACTORS AND DIAGNOSIS OF METASTATIC INVOLVEMENT OF REGIONAL LYMPH NODES IN PATIENTS WITH SKIN MELANOMA OF THE TRUNK AND LIMBS N.I. Belyakova, E.A. Zhavrid, N.S. Abramovich, A.Yu. Kharin Key words: skin melanoma, preventive lymphadenectomy, informative signs, generalized model of discriminant analysis. The paper presents a generalized model of discriminant analysis enabling to divide patients with primary skin melanoma of the trunk and limbs into groups according to the probability of regional lymphatics involvement, with the aim of developing further policy of patient management. Introduction of this system in clinical practice would improve treatment efficacy. ÂÂÅÄÅÍÈÅ Ì åëàíîìà êîæè ÿâëÿåòñÿ îäíîé èç ñàìûõ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé ÷åëîâåêà. Óâåëè÷åíèå ñòàíäàðòèçîâàííûõ ïîêàçàòåëåé çàáîëåâàåìîñòè â 2 ðàçà ñðåäè åâðîïåéñêîãî íàñåëåíèÿ ïðîèñõîäèò êàæäûå 10–20 ëåò (åæåãîäíûé ïðèðîñò ñîñòàâëÿåò îò 3 % äî 7 %) [0].  Åâðîïå ìåëàíîìà çàíèìàåò ñåìíàäöàòîå ìåñòî ñðåäè íàèáîëåå ÷àñòî äèàãíîñòèðóåìûõ âèäîâ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé ó ìóæ÷èí è âîñüìîå ìåñòî ó æåíùèí [0].  îòëè÷èå îò äðóãèõ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé ÷åëîâåêà, ìåëàíîìà ïîðàæàåò ëþäåé îòíîñèòåëüíî ìîëîäîãî âîçðàñòà, îáëàäàåò âûñîêèì ìåòàñòàòè÷åñêèì ïîòåíöèàëîì è ðåçèñòåíòíîñòüþ ê õèìèîè ëó÷åâîé òåðàïèè. Íà ïðîòÿæåíèè íåñêîëüêèõ äåñÿòèëåòèé ïîâîäèòñÿ ïîèñê ôàêòîðîâ, êîòî- ðûå âëèÿþò íà òå÷åíèå è ïðîãíîç çàáîëåâàíèÿ. Çíà÷èìîñòü ðÿäà ôàêòîðîâ ó÷èòûâàåòñÿ ïðè îïðåäåëåíèè ñòàäèè îïóõîëåâîãî ïðîöåññà, âàæíîñòü äðóãèõ ñ òå÷åíèåì âðåìåíè îòâåðãàåòñÿ.  2002 ã American Joint Committee on Cancer (AJCC) óòâåðäèë íîâóþ âåðñèþ êëàññèôèêàöèè ìåëàíîìû êîæè [0, 0]. Èçìåíåíèÿ áûëè ïðîèçâåäåíû íà îñíîâàíèè àíàëèçà ïðîãíîñòè÷åñêèõ ôàêòîðîâ, èçó÷åííûõ ó 17 600 áîëüíûõ ìåëàíîìîé [0], è êàñàëèñü ñëåäóþùèõ ïðèçíàêîâ: 1) òîëùèíà îïóõîëè, íàëè÷èå èëè îòñóòñòâèå èçúÿçâëåíèÿ (óðîâåíü èíâàçèè íå ÿâëÿåòñÿ ïðåâàëèðóþùèì ôàêòîðîì, îêàçûâàþùèì âëèÿíèå íà âûæèâàåìîñòü áîëüíûõ ñ ëîêàëèçîâàííûìè ôîðìàìè ìåëàíîìû); 2) êîëè÷åñòâî ìåòàñòàòè÷åñêè ïîðàæåííûõ ëèìôîóçëîâ (à íå ðàçìåðû) è íàëè÷èå ìèêðî- èëè ìàêðîìåòàñòàçîâ â ðåãèíàðíûõ ëèìôîóçëàõ; 3) íàëè÷èå 31 Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ ñàòåëëèòîâ âîêðóã ïåðâè÷íîé îïóõîëè è òðàíçèòîðíûõ ìåòàñòàçîâ áûëî îáúåäèíåíî â åäèíóþ III ñòàäèþ çàáîëåâàíèÿ; 4) ñîñòîÿíèå êëèíè÷åñêè íå îïðåäåëÿåìûõ ëèìôàòè÷åñêèõ óçëîâ îöåíèâàåòñÿ íà îñíîâàíèè ðåçóëüòàòîâ áèîïñèè ñòîðîæåâîãî ëèìôîóçëà.  óêàçàííîì èññëåäîâàíèè áûëî ïîêàçàíî, ÷òî íà ïðîãíîç çàáîëåâàíèÿ ïðè êëèíè÷åñêè ëîêàëèçîâàííîé îïóõîëè â âûñîêîé ìåðå îêàçûâàåò âëèÿíèå ìåòàñòàòè÷åñêîå ïîðàæåíèå ðåãèîíàðíîãî ëèìôîàïïàðàòà, à òàêæå íà÷àëî ñïåöèàëüíîãî ëå÷åíèÿ íà ýòàïå ìèêðî- èëè ìàêðîñêîïè÷åñêè îïðåäåëÿåìûõ ïîðàæåííûõ ìåòàñòàçàìè ëèìôàòè÷åñêèõ óçëîâ. Ïîêàçàòåëè 10-ëåòíåé âûæèâàåìîñòè áîëüíûõ ñ îäèíî÷íûìè ìèêðî- è ìàêðîìåòàñòàçàìè â ðåãèîíàðíûõ ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ ñîñòàâëÿþò 63 % è 47 %, ñîîòâåòñòâåííî [0]. Èñõîäÿ èç ýòîãî, âûÿâëåíèå íà ðàííèõ ýòàïàõ ìåòàñòàòè÷åñêîãî ïîðàæåíèÿ ðåãèîíàðíîãî ëèìôàòè÷åñêîãî àïïàðàòà ÿâëÿåòñÿ âåñüìà âàæíîé çàäà÷åé ñ öåëüþ ïðåäîòâðàùåíèÿ äèññåìèíàöèè îïóõîëè ïî ëèìôàòè÷åñêèì ïóòÿì è ïðîãðåññèðîâàíèÿ îïóõîëåâîãî ïðîöåññà. Îäíàêî, øèðîêî äîñòóïíûå íà ñåãîäíÿøíèé äåíü èññëåäîâàíèÿ (ÓÇÈ, êîìïüþòåðíàÿ è ìàãíèòíî-ðåçîíàíñíàÿ òîìîãðàôèè) íå ïîçâîëÿþò â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ íà ðàííèõ ýòàïàõ âûÿâëÿòü ìåòàñòàòè÷åñêîå ïîðàæåíèå ðåãèîíàðíûõ ëèìôîóçëîâ ó áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè. Ïîýòîìó â íàñòîÿùåå âðåìÿ âîïðîñ îá îäíîìîìåíòíîé ñ èññå÷åíèåì ïåðâè÷íîé ìåëàíîìû ðåãèîíàðíîé ëèìôàäåíýêòîìèè (ËÀÝ) îñòàåòñÿ, ïîæàëóé, îäíèì èç íàèáîëåå ñïîðíûõ ïðè õèðóðãè÷åñêîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè. Ïðèìåíÿåìàÿ â ïîñëåäíåå âðåìÿ ìåòîäèêà îïðåäåëåíèÿ ñòîðîæåâîãî ëèìôàòè÷åñêîãî óçëà íà ñåãîäíÿøíèé ìîìåíò òðåáóåò îáùåñòâåííîé îöåíêè, ïîñêîëüêó ÷àñòîòà ëîæíîîòðèöàòåëüíûõ ðåçóëüòàòîâ äîñòèãàåò â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ 16 % [0].  ñâÿçè ñ ýòèì íàìè ïðåäïðèíÿòà ïîïûòêà ðàçðàáîòàòü ïîêàçàíèÿ ê ËÀÝ ó áîëüíûõ ñ êëèíè÷åñêè íåèçìåíåííûìè ïåðèôåðè÷åñêèìè ëèìôîóçëàìè íà îñíîâàíèè àíàëèçà ðÿäà ôàêòîðîâ, êîòîðûå ìîãóò âëèÿòü íà ðàçâèòèå ìåòàñòàçîâ â ðåãèîíàðíûõ ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ. Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî â äîñòóïíîé ëèòåðàòóðå íåäîñòàòî÷íî îòðàæåíû òå êëèíèêîìîðôîëîãè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè îðãàíèçìà áîëüíîãî è ïåðâè÷íîé îïóõîëè, êîòîðûå îêàçûâàþò âëèÿíèå íà ðàçâèòèå ìåòàñòàçîâ â ðåãèîíàðíûõ ëèìôîóçëàõ. Êðîìå òîãî, â áîëü- 32 øèíñòâå ñëó÷àåâ èññëåäîâàíèÿ íàïðàâëåíû íà èçó÷åíèå äàííîé çàâèñèìîñòè ïðè ïðîâåäåíèè áèîïñèè ñòîðîæåâîãî ëèìôîóçëà. Äîêàçàíî, ÷òî òîëùèíà îïóõîëè ïî Breslow ÿâëÿåòñÿ åäèíñòâåííîé íåçàâèñèìîé ïåðåìåííîé, ñâÿçàííîé ñ ìåòàñòàçàìè â ëèìôîóçëàõ [0]. Ó áîëüíûõ ïîæèëîãî âîçðàñòà ïî ñðàâíåíèþ ñ ìîëîäûìè íàðÿäó ñ íèçêèìè ïîêàçàòåëÿìè îáùåé âûæèâàåìîñòè íàáëþäàåòñÿ íèçêàÿ ÷àñòîòà ìåòàñòàçèðîâàíèÿ îïóõîëè â ñòîðîæåâîé ëèìôîóçåë [0, 0]. Muller ïîêàçàë, ÷òî ÷àñòîòà ìåòàñòàòè÷åñêîãî ïîðàæåíèÿ ñòîðîæåâîãî ëèìôîóçëà óìåíüøàþòñÿ ñ 39 % â âîçðàñòíîé ãðóïïå 18–30 ëåò äî 17 % â âîçðàñòíîé ãðóïïå 71–84 ãîäà. Ðèñê ðàçâèòèÿ ìåòàñòàçîâ â ñòîðîæåâîì ëèìôîóçëå ó æåíùèí ìëàäøå 40 ëåò íèæå, ÷åì ó ìóæ÷èí òîãî æå âîçðàñòà [0]. Âëèÿíèå èçúÿçâëåíèÿ íà ðàçâèòèå ìåòàñòàçîâ â ðåãèîíàðíûõ ëèìôîóçëàõ áûëî ïîêàçàíî òîëüêî â îäíîôàêòîðíîì àíàëèçå, â ìíîãîôàêòîðíîì ýòà ñâÿçü íå ïîäòâåðäèëàñü [0]. Ðåãðåññèÿ, à òàêæå èíâàçèÿ ïåðâè÷íîé îïóõîëè â ñîñóäû ñâÿçàíû ñ âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ êàê ðåãèîíàðíûõ, òàê è îòäàëåííûõ ìåòàñòàçîâ [0, 0]. Ñàòåëëèòû è òðàíçèòîðíûå ìåòàñòàçû èìåþò òàêîå æå ïðîãíîñòè÷åñêîå çíà÷åíèå, êàê è ìíîæåñòâåííûå ìåòàñòàçû â ðåãèîíàðíûõ ëèìôîóçëàõ, à ïàöèåíòû ñ êîìáèíàöèåé «ñàòåëëèòû–òðàíçèòîðíûå ìåòàñòàçû–ðåãèîíàðíûå ìåòàñòàçû» èìåþò ñàìûé ïëîõîé ïðîãíîç. ÌÀÒÅÐÈÀËÛ È ÌÅÒÎÄÛ Â èññëåäîâàíèå âîøëî 957 áîëüíûõ ïåðâè÷íîé ìåëàíîìîé êîæè ñ ëîêàëèçàöèåé îïóõîëè íà êîæå òóëîâèùà è êîíå÷íîñòåé, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå â ÃÓ ÐÍÏÖ ÎÌÐ â 1965–2002 ãã.  îñíîâó äåëåíèÿ áîëüíûõ íà ãðóïïû áûë ïîëîæåí ôàêò ðàçâèòèÿ ìåòàñòàçîâ â ðåãèîíàðíûõ ëèìôîóçëàõ. Ãðóïïó ñ ìåòàñòàòè÷åñêèì ïîðàæåíèåì ðåãèîíàðíîãî ëèìôàòè÷åñêîãî àïïàðàòà ñîñòàâèëè 204 áîëüíûõ. Ìåòàñòàçû â ëèìôîóçëàõ â ðåçóëüòàòå ïðîôèëàêòè÷åñêîé ËÀÝ áûëè âûÿâëåíû ó 67 (32,8 %) ïàöèåíòîâ, ïðè âûæèäàòåëüíîé òàêòèêå ðàçâèëèñü ó 137 (67,2 %) áîëüíûõ.  ãðóïïó áåç ìåòàñòàòè÷åñêîãî ïîðàæåíèÿ ðåãèîíàðíîãî ëèìôàòè÷åñêîãî àïïàðàòà âîøëî 753 áîëüíûõ: 289 (38,4 %) ïàöèåíòàì âûïîëíÿëàñü ïðîôèëàêòè÷åñêàÿ ËÀÝ, íî ìåòàñòàçîâ îáíàðóæåíî íå áûëî; ó 464 (61,6 %) ïàöèåíòîâ â çîíå ðåãèîíàðíîãî ëèìôàòè÷åñêîãî áàññåéíà çà âåñü ïåðèîä íàáëþäåíèÿ êëèíè÷åñêè íå áûëî Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.2, ¹3 (7), 2008 îáíàðóæåíî ìåòàñòàçîâ. Ñðåäíèé âîçðàñò áîëüíûõ â ïåðâîé ãðóïïå ñîñòàâèë 48 ëåò, âî âòîðîé — 49 ëåò.  îáåèõ ãðóïïàõ ïðåîáëàäàëè æåíùèíû (â ãðóïïå ñ ìåòàñòàçàìè â ðåãèîíàðíûõ ëèìôîóçëàõ — 65,7 %, áåç ìåòàñòàçîâ â ëèìôîóçëàõ — 72,6 %). Ïðåèìóùåñòâåííàÿ ëîêàëèçàöèÿ îïóõîëè â îáåèõ ãðóïïàõ — êîæà íèæíèõ êîíå÷íîñòåé (â ïåðâîé ãðóïïå — 55,9, âî âòîðîé — 54,8). Äëÿ îïðåäåëåíèÿ âëèÿíèÿ ôàêòîðîâ íà ðàçâèòèå ìåòàñòàçîâ â ðåãèîíàðíûõ ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ áûëî îòîáðàíî 23 êëèíèêî-ìîðôîëîãè÷åñêèõ ïðèçíàêà. à) Êëèíè÷åñêèå ïðèçíàêè: – ïîë; – âîçðàñò; – ïðåäøåñòâóþùèé ðàçâèòèþ îïóõîëè ôîí (íà ôîíå çäîðîâîé êîæè, íà ôîíå âðîæäåííîãî íåâóñà, ïðèîáðåòåííîå íîâîîáðàçîâàíèå, íà ôîíå ìåëàíîçà Äþáðåÿ); – äëèòåëüíîñòü çàáîëåâàíèÿ äî íà÷àëà ñïåöèàëüíîãî ëå÷åíèÿ (0–3 ìåñ. âêëþ÷èòåëüíî, > 3 ìåñ. – ≤ 6 ìåñ., > 6 ìåñ. – ≤ 9 ìåñ., > 9 ìåñ. – ≤ 12 ìåñ., > 12 ìåñ.) ; – òðàâìàòèçàöèÿ îïóõîëè; – íàëè÷èå çóäà; – êðîâîòî÷èâîñòü îïóõîëè; – ëîãàðèôì ïëîùàäè îïóõîëè; – ëîêàëèçàöèÿ îïóõîëè (íà êîæå òóëîâèùà, íèæíèõ êîíå÷íîñòÿõ, âåðõíèõ êîíå÷íîñòÿõ). á) Ìîðôîëîãè÷åñêèå ïðèçíàêè: – íàëè÷èå âîñïàëåíèÿ; – íàëè÷èå ìàöåðàöèè; – òîëùèíà îïóõîëè ïî Breslow; – óðîâåíü èíâàçèè ïî Clark; – èçúÿçâëåíèå îïóõîëè; – ôîðìà ðîñòà îïóõîëè (óçëîâàÿ, ïîâåðõíîñòíî-ðàñïðîñòðàíÿþùàÿñÿ, çëîêà÷åñòâåííàÿ ëåíòèãîìåëàíîìà, àêðàëüíàÿ ëåíòèãîìåëàíîìà); – ñòåïåíü ïèãìåíòàöèè îïóõîëè (ñëàáàÿ, óìåðåííàÿ, âûðàæåííàÿ); – íàëè÷èå ðåãðåññèè îïóõîëè; – ãèñòîëîãè÷åñêèé òèï îïóõîëè (íåâîêëåòî÷íûå, ýïèòåëèîèäíîêëåòî÷íûé, âåðåòåíîêëåòî÷íûé, ñìåøàííîêëåòî÷íûé); – ñòåïåíü ëèìôîèäíîé èíôèëüòðàöèè îïóõîëè (ñëàáàÿ, óìåðåííàÿ, âûðàæåííàÿ); – ðîñò îïóõîëè íà ôîíå ëåíòèãèíîçíîé ìåëàíîíîöèòàðíîé äèñïëàçèè (ËÌÄ); – ôàçà ðîñòà (ðàäèàëüíàÿ, âåðòèêàëüíàÿ) ; – íàëè÷èå ñàòåëëèòîâ; – èíâàçèÿ îïóõîëè â ñîñóäèñòîå ðóñëî. ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ Â êëèíè÷åñêîé îíêîëîãèè äëÿ äèàãíîñòèêè çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé øèðîêî èñïîëüçóþòñÿ ìåòîäû äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà (ïàðàìåòðè÷åñêîãî è íåïàðàìåòðè÷åñêîãî).  ìîäåëè ïàðàìåòðè÷åñêîãî äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî àíàëèçèðóåìûå ïðèçíàêè ÿâëÿþòñÿ êîëè÷åñòâåííûìè è èìåþò ìíîãîìåðíîå íîðìàëüíîå ðàñïðåäåëåíèå. Òàê êàê â íàøåì ñëó÷àå ÷àñòü àíàëèçèðóåìûõ ïðèçíàêîâ — êîëè÷åñòâåííûå, à ÷àñòü — íîìèíàëüíûå, òî äëÿ ïîñòðîåíèÿ ñòàòèñòè÷åñêèõ ðåøàþùèõ ïðàâèë äèàãíîñòèêè ìû èñïîëüçîâàëè îáîáùåííóþ ìîäåëü äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà [0]. Îòìåòèì òàêæå, ÷òî ñòàòèñòè÷åñêèå ðåøàþùèå ïðàâèëà äîëæíû ñ ìèíèìàëüíîé âåðîÿòíîñòüþ îøèáêè äèàãíîñòèðîâàòü áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè, êîòîðûì ïîêàçàíà ïðîôèëàêòè÷åñêàÿ ËÀÝ, ò.å. îáëàäàòü ìàêñèìàëüíî âîçìîæíîé äèàãíîñòè÷åñêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ. Îñíîâûâàÿñü íà îáîáùåííîé ìîäåëè äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà, áûëè âû÷èñëåíû ïîêàçàòåëè äèàãíîñòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè êàæäîãî ïðèçíàêà â îòäåëüíîñòè; ýòè ïîêàçàòåëè â òàáë. 1. Ïðèâåäåííûå â òàáë. 1 ðåçóëüòàòû ïîêàçûâàþò, ÷òî íè îäèí èç 23 ðàññìàòðèâàåìûõ êëèíèêî-ìîðôîëîãè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ â îòäåëüíîñòè íå îáëàäàåò ïðèåìëåìûìè ïîêàçàòåëÿìè äèàãíîñòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè, ò.å. íå îêàçûâàåò ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà ðàçâèòèå ìåòàñòàçîâ â ðåãèîíàðíûõ ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ.  ñâÿçè ñ ýòèì âîçíèêàåò çàäà÷à îòáîðà ñðåäè âñåõ ïðèçíàêîâ íàáîðà íàèáîëåå èíôîðìàòèâíûõ, ïî êîòîðûì ìîæíî ïîñòðîèòü íàèëó÷øåå ðàçäåëåíèå âñåé ñîâîêóïíîñòè áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè íà ãðóïïû áîëüíûõ, îïèñàííûå âûøå, ñ èñïîëüçîâàíèåì äèñêðèìèíàíòíîé ôóíêöèè. Ðåøåíèå ýòîé ïðîáëåìû íåîáõîäèìî ïîòîìó, ÷òî èñïîëüçîâàíèå íåèíôîðìàòèâíûõ ïðèçíàêîâ äëÿ ïîñòðîåíèÿ äèñêðèìèíàíòíîé ôóíêöèè ïðèâîäèò ê óìåíüøåíèþ òî÷íîñòè ïðîãíîçà ïðè åå ïðèìåíåíèè. Äëÿ îòáîðà èíôîðìàòèâíûõ êëèíèêî-ìîðôîëîãè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ ïðîâåäåí ñðàâíèòåëüíûé ñòàòèñòè÷åñêèé àíàëèç ãðóïï áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè ñ íàëè÷èåì è îòñóòñòâèåì ìåòàñòàòè÷åñêîãî ïîðàæåíèÿ ðåãèîíàðíîãî ëèìôàòè÷åñêîãî àïïàðàòà. Öåëüþ ýòîãî àíàëèçà ÿâèëîñü îïðåäåëåíèå ïðèçíàêîâ, èìåþùèõ ñóùåñòâåííîå 33 Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ Òàáëèöà 1 Ïîêàçàòåëè äèàãíîñòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè ïðèçíàêîâ ðàçëè÷èå â ðàññìàòðèâàåìûõ ãðóïïàõ. Ýòî ïîçâîëèëî âûäåëèòü òå ïðèçíàêè, êîòîðûå ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ ïðè ïîñòðîåíèè ñòàòèñòè÷åñêèõ ðåøàþùèõ ïðàâèë äèàãíîñòèêè ìåòàñòàòè÷åñêîãî ïîðàæåíèÿ ðåãèîíàðíîãî ëèìôàòè÷åñêîãî àïïàðàòà. Åñëè ñðàâíèâàåìûå ïðèçíàêè ÿâëÿëèñü êîëè÷åñòâåííûìè, òî äëÿ ñðàâíåíèÿ ñðåäíèõ çíà÷åíèé ãðóïï ïðèìåíÿëñÿ t — êðèòåðèé Ñòüþäåíòà, à åñëè íîìèíàëüíûìè, òî äëÿ ñðàâíåíèÿ ÷àñòîò ãðóïï èñïîëüçîâàëñÿ êðèòåðèé õè-êâàäðàò. Ïðè ðàññìîòðåíèè êîëè÷åñòâåííûõ ïðèçíàêîâ âìåñòî ïðèçíàêà ïëîùàäü 34 îïóõîëè ðàññìàòðèâàëñÿ åå ëîãàðèôì ñ öåëüþ óìåíüøåíèÿ áîëüøîãî ðàçáðîñà çíà÷åíèé, èìåþùåãî ìåñòî ó ýòîãî ïðèçíàêà. Èíôîðìàòèâíûìè ïðèçíàêàìè (íà óðîâíå çíà÷èìîñòè p ≤ 0,05) ñðåäè êîëè÷åñòâåííûõ ïðèçíàêîâ îêàçàëèñü ëîãàðèôì ïëîùàäè îïóõîëè è òîëùèíà îïóõîëè ïî Breslow, à ñðåäè íîìèíàëüíûõ — ïîë, ôîðìà ðîñòà îïóõîëè, óðîâåíü èíâàçèè ïî Clark, ðîñò îïóõîëè íà ôîíå ËÌÄ, èíâàçèÿ îïóõîëè â ñîñóäèñòîå ðóñëî, ëîêàëèçàöèÿ îïóõîëè. Ñ ïðèìåíåíèåì îáîáùåííîé ìîäåëè äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà ïðè Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.2, ¹3 (7), 2008 A èñïîëüçîâàíèè îòîáðàííûõ èíôîðìàòèâíûõ ïðèçíàêîâ äèàãíîñòè÷åñêàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ïîñòðîåííîãî ðåøàþùåãî ïðàâèëà ñîñòàâèëà 75,17 %, äèàãíîñòè÷åñêàÿ ñïåöèôè÷íîñòü — 50,16 % è äèàãíîñòè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü — 54,95 %. Äëÿ ôîðìèðîâàíèÿ âòîðîãî íàáîðà èíôîðìàòèâíûõ ïðèçíàêîâ áûëà ïðèìåíåíà ïðîöåäóðà ïîøàãîâîãî äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà [0], êîòîðàÿ ïîçâîëÿåò ôîðìèðîâàòü íàáîð ïðèçíàêîâ, èíôîðìàòèâíûõ â êîìïëåêñå, à íå ðàññìàòðèâàòü èíôîðìàòèâíîñòü êàæäîãî ïðèçíàêà ïî îòäåëüíîñòè, êàê â ïðåäûäóùåì ñëó÷àå.  ðåçóëüòàòå áûë ñôîðìèðîâàí ñëåäóþùèé èíôîðìàòèâíûé íàáîð: òîëùèíà îïóõîëè ïî Breslow, ïðåäøåñòâóþùèé ðàçâèòèþ îïóõîëè ôîí, íàëè÷èå çóäà, ôîðìà ðîñòà îïóõîëè, óðîâåíü èíâàçèè ïî Clark, ãèñòîëîãè÷åñêèé òèï îïóõîëè, èíâàçèÿ îïóõîëè â ñîñóäèñòîå ðóñëî. Äèàãíîñòè÷åñêàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ðåøàþùåãî ïðàâèëà, ïîñòðîåííîãî ïî ýòîìó íàáîðó èíôîðìàòèâíûõ ïðèçíàêîâ ñîñòàâèëà 76,61 %, äèàãíîñòè÷åñêàÿ ñïåöèôè÷íîñòü — 54,45 % è äèàãíîñòè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü — 58,98 %. Äëÿ ïîñòðîåíèÿ ñòàòèñòè÷åñêîãî ðåøàþùåãî ïðàâèëà äèàãíîñòèêè áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè áûë ïðèìåíåí òàêæå íåëèíåéíûé ìåòîä îïîðíûõ âåêòîðîâ [0] ñ èñïîëüçîâàíèåì ïåðâîãî èíôîðìàòèâíîãî íàáîðà ïðèçíàêîâ. Äèàãíîñòè÷åñêàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ðåøàþùåãî ïðàâèëà, ïîñòðîåííîãî ïî ýòîìó ìåòîäó, ñîñòàâèëà 61,07 %, äèàãíîñòè÷åñêàÿ ñïåöèôè÷íîñòü — 61,31 % è äèàãíîñòè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü — 61,26 %. Îòìåòèì, ÷òî âî âñåõ òðåõ ñëó÷àÿõ ïîêàçàòåëè äèàãíîñòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè îïðåäåëÿëèñü ïóòåì ïåðåêëàññèôèêàöèè îáó÷àþùåé âûáîðêè. Òàêèì îáðàçîì, ïðè èñïîëüçîâàíèè èçâåñòíûõ ñòàòèñòè÷åñêèõ ìåòîäîâ êëàññèôèêàöèè äèàãíîñòè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü ïîñòðîåííûõ íà èíôîðìàòèâíûõ íàáîðàõ ñòàòèñòè÷åñêèõ ðåøàþùèõ ïðàâèë îêàçàëàñü íèçêîé. Ýòî ìîæíî îáúÿñíèòü òåì, ÷òî îïðåäåëåííàÿ ÷àñòü áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè ÿâëÿåòñÿ òðóäíî ðàçäåëèìîé íà äâå ãðóïïû (ñ ðåãèîíàðíûì ïîðàæåíèåì ëèìôîóçëîâ è áåç íåãî) íà îñíîâàíèè èíôîðìàòèâíûõ íàáîðîâ êîëè÷åñòâåííûõ (íåïðåðûâíûõ) è íîìèíàëüíûõ (äèñêðåòíûõ) êëèíèêîìîðôîëîãè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ, ò.å. âåðîÿòíîñòü ïðèíàäëåæíîñòè ÷àñòè áîëüíûõ ê îäíîé èç äâóõ ðàññìàòðèâàåìûõ ãðóïï, ðàññ÷èòàííàÿ ïî îáùåé ìîäåëè äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà, ÿâëÿåòñÿ ïðàêòè÷åñêè îäèíàêîâîé. Ñ öåëüþ ïîâûøåíèÿ äèàãíîñòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè ðåøàþùåãî ïðàâèëà, ïîñòðîåííîãî íà îñíîâàíèè îáîáùåííîé ìîäåëè äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà, áûëî ïðåäëîæåíî âûäåëèòü ãðóïïó áîëüíûõ, íóæäàþùèõñÿ â äîïîëíèòåëüíûõ ìåòîäàõ îáñëåäîâàíèÿ ðåãèîíàðíîãî ëèìôàòè÷åñêîãî àïïàðàòà, ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ åãî ìåòàñòàòè÷åñêîãî ïîðàæåíèÿ.  ýòîì ñëó÷àå îáó÷àþùàÿ âûáîðêà ñîñòîèò èç äâóõ ðàññìàòðèâàåìûõ ãðóïï, à ðåøàþùåå ïðàâèëî êëàññèôèêàöèè, ïîñòðîåííîå íà åå îñíîâàíèè, ïðîèçâîäèò êëàññèôèêàöèþ áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè â òðè ãðóïïû: ãðóïïó áîëüíûõ, êîòîðûì ïîêàçàíà ïðîôèëàêòè÷åñêàÿ ËÀÝ, ãðóïïó áîëüíûõ, êîòîðûì îíà íå ïîêàçàíà, è ãðóïïó áîëüíûõ, êîòîðûå äîëæíû áûòü íàïðàâëåíû íà äàëüíåéøåå îáñëåäîâàíèå. Îáîáùåííàÿ äèñêðèìèíàíòíàÿ ôóíêöèÿ çàïèñûâàåòñÿ â âèäå: λ%( x) = l ( xdiscr ) + λ ( xcont ), ãäå xdiscr — âåêòîð äèñêðåòíûõ ïðèçíàêîâ, l (xdiscr) — îòíîøåíèå ïðàâäîïîäîáèÿ, ïîñòðîåííîå ïî äèñêðåòíûì ïðèçíàêàì, xcont — âåêòîð íåïðåðûâíûõ ïðèçíàêîâ, l (xcont) — äèñêðèìèíàíòíàÿ ôóíêöèÿ íåïðåðûâíûõ ïðèçíàêîâ áîëüíîãî ìåëàíîìîé êîæè. Äèñêðèìèíàíòíàÿ ôóíêöèÿ íåïðåðûâíûõ ïðèçíàêîâ îïðåäåëÿåòñÿ ñëåäóþùèì îáðàçîì: ãäå µi — âåêòîð ñðåäíèõ çíà÷åíèé ïðèçíàêîâ i -é ãðóïïû, i = 1.2, ∑-1 —ìàòðèöà, îáðàòíàÿ êîâàðèàöèîííîé ìàòðèöå ïðèçíàêîâ, âû÷èñëåííûõ ïî âñåé âûáîðêå. Ðåøàþùåå ïðàâèëî çàïèøåòñÿ â âèäå: âûáîð ïàðàìåòðîâ (ïîðîãîâ è B ) ìàòåìàòè÷åñêè îáîñíîâàí â ðàíåå [0].  ñëó÷àå, åñëè çíà÷åíèå äèñêðèìèíàíòíîé ôóíêöèè d = 2, òî áîëüíîé îòíîñèòñÿ ê ãðóïïå áåç ìåòàñòàòè÷åñêîãî ïîðàæåíèÿ ðåãèîíàðíûõ ëèìôîóçëîâ, åñëè d = 1, òî áîëüíîé îòíîñèòñÿ ê ãðóïïå ñ ìåòàñòàòè÷åñêèì ïîðàæåíèåì ðåãèîíàðíûõ ëèìôîóçëîâ, è, íàêîíåö, åñëè d = 0, òî áîëüíîé íàïðàâëÿåòñÿ íà äîïîëíèòåëüíîå îáñëåäîâàíèå. 35 Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ Ðàçðàáîòàííûå àëãîðèòìû îáîáùåííîãî äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà, ïîçâîëÿþùèå ðàçäåëèòü áîëüíûõ íà óêàçàííûå ãðóïïû, ðåàëèçîâàíû â êîìïüþòåðíîé ïðîãðàììå. Îòìåòèì, ÷òî èíôîðìàòèâíûå íàáîðû ïðèçíàêîâ, ïî êîòîðûì ïîñòðîåíû ðåøàþùèå ïðàâèëà äèàãíîñòèêè, ïðåäñòàâëåíû îòäåëüíî äëÿ ìóæ÷èí è äëÿ æåíùèí. Íà îñíîâàíèè îáîáùåííîé ìîäåëè äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà ñ âûäåëåíèåì ãðóïïû áîëüíûõ ñ íåîïðåäåëåííûì äèàãíîçîì, áûëè ðàññìîòðåíû ïîêàçàòåëè äèàãíîñòè÷åñêîé ýôôåê- òèâíîñòè ðåøàþùèõ ïðàâèë â çàâèñèìîñòè îò ÷èñëåííîñòè ýòîé ãðóïïû (â ïðîöåíòàõ îò îáùåé ÷èñëåííîñòè îáó÷àþùåé âûáîðêè).  òàáë. 2 ïðèâåäåíû ïîêàçàòåëè äèàãíîñòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè òðåõ ðåøàþùèõ ïðàâèë, ïîñòðîåííûõ ïî ïåðâîìó íàáîðó èíôîðìàòèâíûõ ïðèçíàêîâ.  òàáë. 3 ïðèâåäåíû ïîêàçàòåëè äèàãíîñòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè òðåõ ðåøàþùèõ ïðàâèë, ïîñòðîåííûõ ïî âòîðîìó íàáîðó èíôîðìàòèâíûõ ïðèçíàêîâ. Òàáëèöà 2 Ýôôåêòèâíîñòü ðåøàþùèõ ïðàâèë äèàãíîñòèêè äëÿ ïåðâîãî íàáîðà èíôîðìàòèâíûõ ïðèçíàêîâ Òàáëèöà 3 Ýôôåêòèâíîñòü ðåøàþùèõ ïðàâèë äèàãíîñòèêè äëÿ âòîðîãî íàáîðà èíôîðìàòèâíûõ ïðèçíàêîâ ÇÀÊËÞ×ÅÍÈÅ Ðàçðàáîòàííàÿ êîìïüþòåðíàÿ ïðîãðàììà îïðåäåëåíèÿ ìåòàñòàòè÷åñêîãî ïîðàæåíèÿ ðåãèîíàðíûõ ëèìôàòè÷åñêèõ óçëîâ ó áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè òóëîâèùà è êîíå÷íîñòåé ñ êëèíè÷åñêè íåèçìåíåííûìè óçëàìè â íàñòîÿùåå âðåìÿ íàõîäèòñÿ íà ñòàäèè êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé. Ïåðâûé îïûò ïðèìåíåíèÿ ñèñòåìû ïîêàçàë ïîëíîå ñîâïàäåíèå ðàñ÷åòíûõ è ôàêòè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé. Åñòü âñå îñíîâàíèÿ ïîëàãàòü, ÷òî âíåäðåíèå ýòîé ñèñòåìû â êëèíè÷åñêóþ ïðàêòèêó ïîçâîëèò ïîâûñèòü ýôôåêòèâíîñòü ëå÷åíèÿ áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè çà ñ÷åò ñâîåâðåìåííîãî óäàëåíèÿ ìåòàñòàòè÷åñêè èçìåíåííîãî ðåãèîíàðíîãî ëèìôîàïïàðàòà, à òàêæå èçáåæàòü ñëó÷àåâ «ñâåðõëå÷åíèÿ» — óäàëåíèå ðåãèîíàðíîãî ëèìôîàïïàðàòà, íå ïîðàæåííîãî ìåòàñòàçàìè. 36 Ñïèñîê èñïîëüçîâàííûõ èñòî÷íèêîâ 1. Osterlind, A. Epidemiology on malignant melanoma in Europe / A. Osterlind // Acta. Oncol. — 1992. — Vol. 31, ¹ 8. — P. 903–908. 2. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. CLOBOCAN 2000: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0. IARC cancerbase No.5. Lyon, IARC Press, 2001. 3. Russell-Jones, R. Completion lymphadenectomy may not increase in-transit disease in malignant melanoma / R. Russell-Jones // BMJ — 2004. — Vol. 329. — P. 1288–1289. 4. Margolin, K.A. Melanoma and other skin cancers. / Margolin K.A., Sondak V.K. // Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. Eighth edition — 2004. — P. 509–527. 5. The sentinel lymph node status is an important factor for predicting clinical outcome in patients with Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.2, ¹3 (7), 2008 stage I or II cutaneous melanoma. / M.G. Statius Muller [et al.] // Cancer — 2001. — Vol. 91. — P. 2401–2408. 6. Factors that predict the presence of sentinel lymph node metastasis in patients with melanoma. / K.M. McMasters [et al.] // Surgery — 2001. — Vol. 130. — P. 161–166. 7. Superior survival of young women with malignant melanoma. / K.M. McMasters [et al.] // Am. J. Surg. —1998. — Vol. 175. — P. 444. 8. Partial regression of primary cutaneous melanoma: is there an association with sub-clinical sentinel lymph node metastasis? / W. Parkhill W [et al.] // Am. J. Dermatopathol. — 2003. — Vol. 25, ¹ 5. — P.371–376 . 9. Histological characteristics of metastasizing thin melanomas. / J. Guitart [et al.] // Arch. Dermatol. — 2002. — Vol.138. — P. 603–608 . 10. NF-kappa B in the vascular progression of melanoma. / M. Kashani-Sabet [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2004. — Vol.22. — P.617–623. 11. A new American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. / C.M. Balch [et al.] // Cancer — 2000. — P. 1484–1491. 12. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients. Validation of the AJCC melanoma staging system. / C.M. Balch [et al.] // J Clin Oncol. — 2001. — Vol. 19. P. 3622–3634. 13. Äæåííðè÷ Ð.È. Ïîøàãîâûé äèñêðèìèíàíòíûé àíàëèç / Ñòàòèñòè÷åñêèå ìåòîäû äëÿ ÝÂÌ // Ïîä ðåä. Ì.Á. Ìàëþòîâà. Ì.: Íàóêà, 1986. Ñ. 94–113. 14. Statistical diagnostics of metastatic involment of regional lymph nodes. / M.S. Abramovich [et al.] // Proceedings of Eighth International Conference «Computer Data Analysis and Modeling» — 2007. — Vol 2. — P. 180–183. 15. Burges, C.J.C. A Tutorial on Support Vector Machines for Pattern Recognition / C.J.C. Burges // Data Mining and Knowledge Discovery — 1998. — Vol. 2, ¹ 2. — P. 121–167. 37