Методические рекомендации ПИРАЦЕТАМ КАК СРЕДСТВО
реклама
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения города Москвы» Методические рекомендации по специализации психиатрия-наркология для клинических ординаторов, аспирантов и врачей психиатров-наркологов ПИРАЦЕТАМ КАК СРЕДСТВО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ И ГЕРОИНОВОЙ НАРКОМАНИЕЙ Москва 2015 1 Авторы-составители: д.м.н., профессор Альтшуллер В.Б. Ведущий научный сотрудник отделения клинических исследований алкоголизма Кравченко С.Л. Заведующий отделением клинических исследований алкоголизма Плетнев В.А. Рецензенты: Доцент кафедры наркологии ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова к. м. н. А.М.Баринов Заместитель директора Московского научно-практического центра наркологии Департамента здравоохранения г. Москвы д. м. н. О.Ж.Бузик Редактор: Наумова А.Г. Аннотация: Приводятся данные изучения эффективности пирацетама при использовании его в комбинации с другими средствами лечения обострений патологического влечения к психоактивным веществам (ПАВ) и агрипнических расстройств у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией. Исследование являлось открытым, контролируемым, сравнительным. Количественная оценка динамики синдрома патологического влечения к ПАВ осуществлялась с помощью специальной методики, которая позволяет выявлять и измерять все компоненты синдрома, определять их соотношения и «удельный вес», а также общую тяжесть синдрома патологического влечения. Показано преимущество терапии пирацетамом в комбинациях с обычными средствами подавления патологического влечения к ПАВ и агрипнических расстройств в сравнении с их изолированным применением. Методические рекомендации предназначены для врачей психиатров-наркологов и психиатров. Любое воспроизведение текста и иллюстраций из данного материала возможно только при согласовании с авторамисоставителями и руководством ГБУЗ «МНПЦ наркологии Департамента здравоохранения г. Москвы». 2 2 Содержание 1. 2. 3. 4. 5. Введение...........................................................................................4 Описание метода..............................................................................6 Эффективность метода..................................................................16 Выводы и практические рекомендации.......................................25 Рекомендуемая литература............................................................26 3 Введение Многочисленный класс ноотропных препаратов в первую очередь представляет группа рацетамов, среди которых самым известным является пирацетам (ноотропил). По своей химической структуре он сходен с ГАМК, а по характеру фармакологического действия является нейропротектором: способствует нейтрализации свободных радикалов, препятствует перекисному окислению липидов нейронных мембран, улучшает кровоснабжение головного мозга за счет нормализации реологических свойств крови, облегчает проникновение через ГЭБ и утилизацию глюкозы, устраняет судорожную активность нейронов (Аведисова А.С. и соавт., 2001). Важно отметить, что пирацетам в процессе своего действия не связывается с рецепторами – адренорецепторами, дофаминовыми, серотониновыми, мускариновыми, опиатными, бензодиазепиновыми и др. (Gouliaev A.H., Senning A., 1994). Между тем, как раз участием определенных рецепторов обеспечивается системный характер реагирования головного мозга на различные психотропные средства, что ведет к возникновению конкретных психических состояний. Отсюда следует, что действие пирацетама осуществляется не на системном, а на более элементарном клеточном уровне, на уровне нейронов, причем, судя по приведенным данным, оно всегда является благотворным и неспецифичным. Как известно, самая разная психическая патология – от дефицитарной до продуктивной, от состояний психического возбуждения до угнетения психических функций – в конечном счете формируется на основе общепатологических изменений нейронов головного мозга. Поэтому широкий спектр благотворного воздействия пирацетама на мозговые нейроны дает основания ожидать положительный эффект этого препарата при весьма различных болезненных состояниях, что и обнаружилось фактически (Genton P., et al., 1999; Khani J.A., et al., 2005; Noorbala A.A. et al., 1999). Столь же логично предположить, что конкретное клиническое содержание лечебного эффекта пирацетама будет определяться исходной психопатологической симптоматикой. В частности, при состояниях, отмеченных ослаблением высших психических функций (астения, гипомнезия, деменция, угнетение или помрачение сознания), пирацетам оказывает антиастеническое, психотонизирующее, ноотропное и мнемотропное действие (Воронина Т.А., Середенин С.Б., 1998). Наоборот, при состояниях психического возбуждения (тревога, дисфория, абстинентный синдром, галлюцинации, агрессия) 4 4 применение пирацетама дает анксиолитический, седативный и эугипнический эффект (Meyer J.G., 1979); сюда же можно причислить многократно отмеченное свойство пирацетама подавлять судорожную активность, особенно у больных кортикальной миоклонус-эпилепсией. Всем этим, вероятно, объясняются значительные разноречия в оценках лечебного действия пирацетама и показаний к его назначению, бытующие среди клиницистов. Играет роль также весьма неверное представление о пирацетам как о препарате, почти идентичном способностью вызывать психостимуляторам, что как бы наделяет его соответствующие нежелательные эффекты – декомпенсацию психопатических черт возбудимости, ухудшение сна, обострение влечения к алкоголю и наркотикам и другие нарушения психического баланса в сторону патологического возбуждения. Между тем, как известно, коренным отличием ноотропных препаратов от психостимуляторов, в структуре действия которых тоже имеется ноотропный компонент, является отсутствие целого ряда других эффектов – кардио- и вазотонических, сексуального и моторного возбуждения, психической расторможенности и т.п. Именно узкая направленность тонизирующего действия ноотропных средств на высшие психические функции дала основание назвать их «стимуляторами познания»; она предполагает, помимо прочего, усиление коркового контроля (уровень критики) над иерархически низшими функциями (эмоции, влечения), что может оказаться очень выгодным при лечении наркологических заболеваний. Необходимо добавить, что пирацетам практически не вызывает токсических или побочных эффектов даже при длительном назначении в высоких дозах, до 45 г в сутки (Genton P., 1999; Shorvon S., 2001). Такая его особенность настолько впечатляет, что даже поставила под вопрос наличие у данного препарата вообще какой-либо фармакологической активности (Gualtieri, F. et al., 2002); в дальнейшем, однако, эти сомнения полностью рассеялись. И тем не менее, имеющиеся теоретические и клинические предпосылки к широкому использованию пирацетама часто сталкиваются с недоверием и сомнениями относительно показаний к назначению данного препарата для лечения тех болезненных состояний, которые характеризуются преобладанием психического возбуждения. Это определило цель и задачи предпринятого нами исследования. В настоящих методических рекомендациях изложены результаты изучения эффективности пирацетама при использовании его в комбинации с другими средствами лечения обострений патологического влечения к психоактивным 5 5 веществам (ПАВ) и агрипнических расстройств у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией. В соответствии с названной целью, были решены следующие задачи: оценить эффективность комбинаций пирацетама с антикрейвинговыми средствами при лечении обострений патологического влечения к алкоголю у больных алкоголизмом; определить эффективность таких же лекарственных комбинаций при лечении обострений патологического влечения к наркотику у больных героиновой наркоманией; определить эффективность пирацетама при сочетаниях его с обычными средствами лечения агрипнических расстройств при обострениях влечения к ПАВ у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией; определить возможные нежелательные эффекты пирацетама при лечении указанных патологических состояний. Показания к применению метода Показанием к указанном методу лечения является наличие в состоянии больного клинических признаков обострения патологического влечения к ПАВ и/или агрипнических расстройств. Противопоказания к применению метода определяются соответствующим разделом фармакопейной статьи по препарату индивидуальной непереносимостью пирацетама Условия реализации метода Учреждения стационарной и внебольничной наркологической помощи (наркологическая больница, наркологический диспансер, наркологический кабинет). Материально-техническое обеспечение Пирацетама раствор для инъекций 20% (регистрационный номер 79/463/7). Описание метода 1. Критерии отбора пациентов Критерии включения больных в исследование: наличие зависимости от алкоголя или героина, отсутствие признаков синдрома отмены, наличие обострения патологического влечения к ПАВ, агрипнические расстройства. Критерии исключения больных из исследования: наличие коморбидной психической патологии, наличие сопутствующей сомато-неврологической патологии в стадии декомпенсации. В исследование включены 105 больных: 23 – мужчин, 82 – женщины. Из них – 80 больных алкоголизмом и 25 больных героиновой наркоманией; средний возраст 6 6 больных алкоголизмом – 39,6±1,7 года, больных наркоманией – 25,3±2,7 года; средняя давность заболевания у больных алкоголизмом – 7,7±0,7 года, у больных героиновой наркоманией – 5,2±0,9 года. Из 80 больных алкоголизмом 44 человека (55,0%) лечились повторно (10 человек более 2-х раз); средняя длительность лечебных ремиссий составила около 8 месяцев. У 12 (48,0%) повторно лечившихся больных наркоманией длительность периода воздержания от наркотика составила около 2-х месяцев. Для решения поставленных задач весь контингент исследованных больных был разделен на 4 группы, из которых 2 группы (40 больных алкоголизмом и 10 больных героиновой наркоманией) являлись основными и 2 группы (40 больных алкоголизмом и 15 больных героиновой наркоманией) – группами сравнения. В основных группах больные получали обычно применяемую в таких случаях комплексную терапию в сочетании с назначением пирацетама, в группах сравнения – такую же комплексную терапию, но без пирацетама. Обычная комплексная терапия, направленная на подавление патологического влечения к ПАВ, включала нейролептики (галоперидол 5-10 мг в сутки внутрь или в/м; этаперазин 12-20 мг в сутки внутрь), антидепрессанты (амитриптилин 20-40 мг в сутки в/м; флувоксамин 50-100 мг в сутки), антиконвульсанты (карбамазепин 300-600 мг в сутки; вальпроатнатрий 300-600 мг в сутки), транквилизаторы (реланиум 20-40 мг в сутки в/м), снотворные (реладорм, радедорм). В таблице 1 приведена информация о возрасте больных, наследственности и сопутствующих заболеваниях, дифференцированная по основным группам и группам сравнения. Из этих данных следует, что по возрасту основные группы и группы сравнения между собой почти не различались. Различия по наследственной отягощённости, с учетом небольшой выборки, тоже можно считать несущественными. Это же касается соотношений больных по общему количеству сопутствующих соматических заболеваний: гепатиты, панкреатиты, гастриты, сосудистая патология. Как указывалось выше, в исследование включались только те больные алкоголизмом и героиновой наркоманией, у которых в процессе стационарного лечения были полностью купированы проявления абстинентного синдрома, но в дальнейшем, на фоне относительного клинического благополучия, развились обострения первичного патологического влечения к ПАВ. Они в каждом случае представляли собой полностью структурированный клинический синдром, 7 7 Таблица №1 Состав больных по возрасту и наследственной отягощённости Показатели Основные группы Алкоголизм Средний возраст Диапазон возраста (в %%) До 25 лет 26-35 лет 36-45 лет старше 45 лет Болезни зависимости у родителей (в %%) Мать Отец Оба родителя Сопутствующая соматическая патология (суммарно) Наркомания Группы сравнения Алкоголизм Наркомания N=40 N=10 N=40 N=15 40,1 ± 1,9 26,5 ± 4,2 39,1 ± 1,5 24,1 ± 1,4 5,0 35,0 35,0 25,0 80,0 10,0 10,0 0 0 35,0 45,0 20,0 66,7 26,7 6,7 0 30,0 57,5 10,0 10,0 10,0 0 27,5 42,5 12,5 26,7 46,7 13,3 83,3% 75,0% 83,3% 91,7% в составе которого имелись так или иначе выраженные компоненты – идеаторный, поведенческий, аффективный и близкий к нему вегетативный. 2. Диагностические критерии патологического влечения к психоактивным веществам Для того, чтобы по возможности четко и недвусмысленно охарактеризовать сам предмет намеченного терапевтического воздействия, т.е. определить его как мишень, необходим психопатологический анализ болезненного влечения к ПАВ. Доминантная природа патологического влечения к ПАВ предполагает большую или меньшую степень охваченности больного этим переживанием. В реальной клинической действительности существуют, по крайней мере, две основные формы влечения, одна из которых отличается тотальной охваченностью, вторая – парциальной. В свою очередь, степень охваченности больного влечением зависит от силы влечения, а также от наличия и силы конкурирующих мотивов. Тотальная (генерализованная) форма патологического влечения характеризуется наличием у больного довольно прочной и эмоционально насыщенной системы взглядов на роль и место ПАВ, определяющей его поведение и даже формирующей его жизненные принципы. При этом нередко даже те больные, 8 8 которые в прочих отношениях обнаруживают довольно высокий интеллектуальный уровень, проявляют странную неспособность разобраться в ситуации, созданной злоупотреблением ПАВ, противоречивость и однобокость суждений по этим вопросам, беспомощность при необходимости объяснить причины «срывов», поразительную непроницаемость к доводам рассудка. Больные путают причины и следствия пьянства, игнорируют очевидные факты. Имеет место, следовательно, искаженное и не поддающееся коррекции отражение в их сознании реальной действительности. В стационаре, т.е. при вынужденном воздержании от ПАВ, больные часто конфликтуют, не подчиняются режиму, не участвуют в общих делах, отказываются от лечения, настойчиво стремятся к выписке под разными предлогами. Преобладают дисфорическая окраска настроения, чувство дискомфорта, внутренней напряженности. Порой доводы больных в пользу потребления психологически понятными, отличаясь от нормальных ПАВ могут быть лишь своим непомерно большим местом в психической жизни больного, но могут и находиться в грубом противоречии с реальными фактами жизни самого больного, т.е. искаженно отражать действительность. В первом случае эти суждения можно расценить как сверхценные, во втором как близкие к паранойяльным, поскольку они являются ошибочными, не поддаются коррекции, возникают на болезненной основе, систематизированы, монотематичны, эмоционально заряжены и определяют поведение больного. Парциальная (локализованная) форма влечения отличается тем, что оно отделено и противопоставлено личности больного, встречает сопротивление, причиняет страдание или переживается как помеха, как нечто чуждое интересам больного, служит источником внутренней напряженности и утомительной борьбы за сохранение трезвости. При этом больной, как правило, осознает наличие тяги, способен ее предметно описать, изображает в живых подробностях, жалуется на нее, просит помочь, применить радикальные методы лечения. преобладают тревога, эмоциональная лабильность В эмоциональной сфере или своеобразная взбудораженность. Чем интенсивнее влечение, тем больше оно приобретает сенсорную окраску; при малой интенсивности влечения (например, в продромальном периоде рецидива заболевания) оно имеет форму размышлений, сомнений, представлений и воспоминаний. При очень небольшой интенсивности влечение проявляется лишь в усилении контрастных переживаний – горячего 9 9 желания излечиться, гневного осуждения пьянства, прокламирования достоинств будущей трезвости. Из всего сказанного о парциальной форме патологического влечения к ПАВ следует, что она в психопатологическом отношении очень близка к навязчивым состояниям. Сходство симптоматики патологического влечения к ПАВ с паранойяльными и навязчивыми расстройствами говорит о близости их патогенетических механизмов и подсказывает пути возможного терапевтического воздействия. Пароксизмальный вариант патологического влечения Значительную диагностическую и терапевтическую проблему представляют очень нередко встречающиеся в наркологической практике случаи внезапного, без предвестников, на фоне полного благополучия, безотчетного и не поддающегося психологическим объяснениям патологического влечения, неминуемо ведущего к срывам ремиссии или рецидивам заболевания. Иногда при этом аддиктивное поведение больного характеризуется импульсивностью, поскольку здесь поступок (употребление ПАВ) опережает решение, т.е. совершается замыкания» - по типу «короткого без раздумий, колебаний, планирования, взвешивания «за» и «против». Таким образом, данный клинический вариант патологического влечения отличается отсутствием или редукцией автоматическим характером идеаторного компонента и спонтанным, поведенческого компонента. Применение термина «импульсивность» для обозначения этого варианта влечения мало способствует пониманию его патогенетической сущности и терапевтическому поиску. С учетом же современных представлений о «хроническом эпилептогенезе» в эмоциогенных лимбических структурах головного мозга как нейрофизиологической основе патологического влечения к ПАВ (Ведяев Ф.П., Воробьева Т.М., 1983; Ballenger J.C., Post R.M., 1978; Lingford-Hughes A., Nutt D., 2000; Breese G. et al., 2005) вполне рациональным является назвать данный вариант влечения пароксизмальным, что влечет за собой успешное применение соответствующих лечебных средств (антиконвульсанты-нормотимики). Представленный выше разнообразный психопатологический радикал влечения к ПАВ послужил основой базовой фармакотерапии наших больных – как в группах сравнения, так и в основных группах, в которых дополнительно назначался пирацетам. 10 10 Особое внимание уделялось бессоннице, т.е. агрипническим расстройствам, поскольку они по сути своей отражают явный дисбаланс в сторону психического возбуждения. Нарушения такого рода относятся к симптоматике вегетативного компонента в структуре синдрома патологического влечения к ПАВ. Необходимо добавить, что бессонница у больных с зависимостями, особенно наркотической, отличается от сходных состояний при невротических расстройствах своим особо мучительным характером. При этом бессонница переживается больными как нестерпимое душевное страдание, что создает часто крайне тягостную атмосферу в лечебном учреждении и препятствует сохранению больных в лечебной программе. Иными словами, агрипнические расстройства у больных с зависимостями часто имеют депрессивную окраску, что еще раз свидетельствует о близком родстве вегетативного компонента ПВ с аффективным. Именно поэтому указанные расстройства часто не поддаются лечению снотворными и седативными средствами. В нашем исследовании, как уже сказано, внимание было сосредоточено на тех больных, у кого агрипнические нарушения находились на переднем плане вегетативного компонента патологического влечения. По этой причине больные с бессонницей образовали особую подгруппу обострений патологического влечения к ПАВ, в которой вегетативный компонент влечения был обозначен как «агрипнический». Таких больных было в общей сложности 28, из которых 20 больны алкоголизмом и 8 – наркоманией. Основную подгруппу (комплексная медикаментозная терапия в сочетании с пирацетамом) составили 17 больных (12 больных алкоголизмом и 5 больных наркоманией), подгруппу сравнения – 11 больных (у 8 – алкоголизм и у 3 – наркомания). 3. Метод количественной оценки патологического влечения к психоактивным веществам Количественная оценка динамики синдрома патологического влечения к ПАВ, безусловно необходимая при изучении эффективности лекарственной терапии этого синдрома, осуществлялась с помощью специальных методик (Альтшулер В.Б. с соавт., 1992, 2001; Виннникова М.А., 2004), которые позволяют устанавливать и измерять все компоненты синдрома, определять их соотношение и «удельный вес», а также общую тяжесть патологического влечения. Методика количественной оценки патологического влечения (ПВ) должна основываться на клинических принципах, т.е. максимально точно и полно учитывать клинические симптомы в их взаимосвязях и динамике. Это позволит в процессе 11 11 измерений не утратить нозологическую специфичность изучаемого предмета и при этом соблюсти объективный характер исследования. Задача, следовательно, довольно противоречивая: необходимо количественно выразить сугубо качественные характеристики синдрома ПВ. Она решается путем разработки своеобразного оценочного глоссария, в котором каждый симптом имеет определенный "вес" в относительных единицах (баллах). При этом исследователю остается лишь выбрать описание, адекватно отражающее состояние данного больного на данное время. Таким образом, количественная оценка состоит не в определении выраженности симптома, а в простой констатации его наличия, т.е. имеет альтернативный характер, что повышает степень ее объективности. Оценочный глоссарий ПВ базируется на наличии в структуре данного синдрома четырех компонентов: аффективного, вегетативного, поведенческого и идеаторного. Кроме того, внутри каждого компонента ПВ могут существовать относительно самостоятельные симптоматические линии, которые требуют особого описания и измерения (например, в рамках аффективного компонента – депрессия, тревога, дисфория, эмоциональная лабильность). Аффективный компонент. Касаясь аффективного компонента ПВ, необходимо заметить, что его симптоматика обычно видна в первую очередь, т.е. находится как бы на "фасаде" синдрома. В то же время аффективный и близкий к нему вегетативный компоненты ПВ являются относительно малоспецифичными - в отличие от поведенческого и особенно идеаторного компонентов. В целом же о нозологической принадлежности того или иного отдельно взятого симптома можно судить только при наличии целого симптомокомплекса, чем и продиктован многокомпонентный характер предлагаемого глоссария. 1. Субдепрессивное состояние. а) Пасмурный внешний вид, пассивность, неразговорчивость……………….1 балл б) Избегает общения из-за отсутствия интереса. Жалобы на скуку, однообразие жизни. Избегает всякой деятельности. Медлительность, вялость. Фиксация на жизненных невзгодах и понесенных обидах……………………………….........................…………………………..2 балла в) Подавленность, жалобы на плохое настроение, безразличие к окружающему, утрату эмоциональных контактов, нежелание чем-либо заниматься. Стремление к залеживанию в постели. Перестает следить за собой, становится неряшливым.......….……………………………………………………………..3 балла 2. Тревога. 12 12 а) Озабоченность по различным конкретным поводам....……………….......1 балл б) Мрачные предчувствия, пугающая неопределенность будущего, неуверенность в собственных силах……………………….........................................................2 балла в) Напряженное ожидание надвигающегося срыва. Ощущение беспомощности. Не находит себе места, неусидчив, беспокоен, назойлив…………………………..……...………………….............................3 балла 3. Эмоциональная лабильность. а) Слезы и омраченность больного только при обсуждении вопросов. Перепады настроения неприятных для него незначительны и непродолжительны……………………………………………….………...…1 балл б) Взволнованность, слезы в течение всей беседы и некоторое время после нее……………………………....................……….….….................................2 балла в) Обидчивость, капризность, слезливость в течение всего дня………………....................................................………….……………......3 балла 4. Дисфория. а) Недовольство, ворчливость, угрюмый вид, мрачное настроение..................................................................………………………..1 балл б) Напряженность, раздражительность, ощущение внутреннего дискомфорта (проявляется при беседе)………………..………...........................................2 балла в) Подавленность, напряженность, взрывчатость, агрессивность (проявляется спонтанно, в поведении) …………………….…….......................................3 балла Вегетативный компонент. Нарушения сна. 1.Затрудненное засыпание, сокращение продолжительности сна……..1 балл 2. Поверхностный сон с частыми пробуждениями, не приносящий отдыха………………………………………………………………..……..2 балла 3. Сплошная бессонница……………………………………………….….3 балла В клинической практике при обострении ПВ чаще приходится иметь дело со смешанными состояниями, включающими тоскливость, тревожность, раздражительность и неустойчивость эмоций; поэтому альтернативный выбор какого-либо одного из вариантов аффективной патологии не является обязательным. Симптомокомплекс ПВ включает в себя разнообразные, но характерные для того или иного клинического варианта влечения точки зрения, суждения, убеждения, сомнения, размышления и т.д., в которых выражается степень доминантности этого 13 13 переживания. Все вместе они составляют идеаторный компонент ПВ. В идеаторном компоненте выделяются а) симптоматика, отражающая отношение к алкоголю или наркотику и б) симптоматика, отражающая отношение к болезни и лечению. Каждый из этих двух симптоматических рядов содержит возможность количественной (балльной) оценки. Хотя так называемое "алкогольное мышление" является результатом личностной переработки и глубокого усвоения переменчивых мнений, "продиктованных" влечением к алкоголю, и потому относительно автономно, существует очевидная связь между характером высказываний больных и интенсивностью их влечения к ПАВ. При обострениях ПВ нарушаются взаимопонимание и сотрудничество больного с врачом. В беседах нарастают отстраненность, формальность, и зачастую больные возвращаются к взглядам, предшествовавшим лечению. Идеаторный компонент. 1. Симптоматика, отражающая отношение к ПАВ: а) эпизодически появляющиеся мысли об алкоголе/наркотике….1 балл б) частые возвращения к мыслям об алкоголе/ наркотике……………………………………….…………………….......2 балла в) постоянные размышления об алкоголе/ наркотике…………………………………....…………………................3 балла 2. Симптоматика, отражающая отношение к болезни и лечению: а) формальная критика к болезни, сомнения в необходимости лечения……………………………………………………………………1 балл б) частичная критика к болезни, мнение о нецелесообразности дальнейшего лечения.…………………...........................................................................2 балла в) отсутствие критики к болезни, уверенность в ненужности и бессмысленности лечения …………………...………………................................................3 балла Что касается поведенческих проявлений ПВ, то необходимо заметить, что поведенческий репертуар очень индивидуален и разнообразен. Это затрудняет его квантификацию. Тем не менее, в массе поступков так или иначе выражены типичные черты, поддающиеся ранжированию. Они-то и характеризуют в основном структуру и динамику поведенческого компонента патологического влечения к алкоголю. Ниже указывается симптоматика и балльная оценка интенсивности поведенческого компонента ПВ. 14 14 Поведенческий компонент. 1) Смакование алкогольной или наркотической тематики в беседах. Гиперактивность и хлопотливость в попытках отвлечься от мыслей об алкоголе или наркотике. Просьбы о дополнительном лечении. Горячность, показной пафос в осуждении пьянства или наркотизации. Несобранность, забывчивость, непоседливость.……….........................1 балл 2) Стремление уклониться от лечения. Недовольство режимом, желание ускорить выписку из больницы. Изменение круга общения (общение с больными, не настроенными на лечение). Неустойчивость и непоследовательность в повседневных делах. Суетливость, рассеянность. Не сразу включается в беседу. Медленно осмысливает вопросы. С трудом переключается на другие темы…....………………………………....2 балла 3) Враждебность, оппозиция к лицам, навязывающим трезвость. "Эксперименты" с алкоголем. Обращения с жалобами на “тягу” к алкоголю или наркотику. Стремление немедленно выписаться ….....................3 балла Алкогольные и наркотические сновидения. Диссомнические нарушения, имеющие характер наркотических или алкогольных сновидений, по нашему мнению, следует рассматривать в качестве поведенческого компонента, поскольку в них чувственно переживаются сцены, в которых «виртуально» отображено поведение больного по отношению к наркотику или алкоголю – употребление либо избегание. 1. Однократное возникновение «алкогольного» или «наркотического» сна. Спокойная констатация сновидения (могут быть трудности при воспроизведение деталей); отсутствие мимических реакций при обсуждении тематики сновидения….………................................................................................1 балл 2. Неоднократное возникновение «алкогольных» или «наркотических» снов. Яркое сновидение, оставившее сильное впечатление. Некоторое оживление мимических реакций при обсуждении тематики сновидения….........................................2 балла 3. Яркие, будоражащие сны об алкоголе обсуждении тематики сновидения: мимических реакций (блеск глаз, общее или наркотиках каждую ночь. При оживление; покраснении заметное или оживлении побледнении лица, гиперсаливация, глотательные движения, чувство “прилива”, потливость; у больных наркоманией – возникновение “подламывания” или “подкручивания”, напоминающих “ломку”).........................................................................................3 балла 15 15 Измерения проводились дважды – до начала лечения и спустя 14 дней после этого, на фоне продолжавшегося лечения (средняя длительность применения пирацетама у больных алкоголизмом составила 12,8±1,5 сут., у больных наркоманией – 9,3 ± 2,2 сут.). Анализ материала проводился при помощи статистического пакета SPSS 10.0 for Windows. Использовались непараметрические методы оценки (в зависимости от конкретной задачи – критерий Уилкоксона либо критерий Манна-Уитни). Возможные осложнения и способы их устранения Возможные осложнения терапии определяются соответствующим разделом фармакопейной статьи по препарату «пирацетам», и в случае их появления следует уменьшить дозу препарата вплоть до его полной отмены. Эффективность метода Изменения интенсивности патологического влечения к алкоголю и его структурных компонентов у больных алкоголизмом в процессе психофармакотерапии отражены в таблицах 2 и 3. Таблица №2 Динамика ПВА в ходе лечения основной группы больных алкоголизмом (N=40) Компоненты До лечения После лечения синдрома ПВ в M±m M±m Р 3,9 ± 0,2 1,0 ± 0,2 0,000 Субдепрессия 0,4 ± 0,09 0,1 ± 0,02 0,008 Тревога 1,2 ± 0,4 0,4 ± 0,1 0,001 Эмоциональная 0,8 ± 0,2 0,3 ± 0,1 0,018 Дисфория 1,5 ± 0,2 0,2 ± 0,1 0,001 Идеаторный 1,3 ± 0,3 0,3 ± 0,1 0,000 1,4 ± 0,2 0,5 ± 0,07 0,000 2,0 ± 0,1 0,6 ± 0,1 0,000 баллах Аффективный компонент лабильность компонент Поведенческий компонент Вегетативный 16 16 компонент Общий балл ПВА 8,6 ± 0,4 2,4 ± 0,3 0,000 Таблица №3 Динамика ПВА в ходе лечения группы сравнения больных алкоголизмом (N=40) Компоненты До лечения После лечения синдрома ПВ в M±m M±m Р 3,4 ± 0,5 1,1 ± 0,2 0,000 Субдепрессия 0,2 ± 0,08 0 0,020 Тревога 1,0 ± 0,2 0,4 ± 0,1 0,010 Эмоциональная 1,2 ± 0,2 0,5 ± 0,1 0,001 Дисфория 1,0 ± 0,2 0,3 ± 0,1 0,001 Идеаторный 1,6 ± 0,3 0,6 ± 0,2 0,000 1,1 ± 0,2 0,3 ± 0,1 0,004 1,6 ± 0,2 0,8 ± 0,2 0,000 7,7 ± 0,5 2,8 ± 0,4 0,000 баллах Аффективный компонент лабильность компонент Поведенческий компонент Вегетативный компонент Общий балл ПВА Из них следует, что как в основной группе, так и в группе сравнения величины измеряемых показателей за время лечения существенно снизились, хотя в основной группе эта динамика более заметна. Похожие изменения коснулись патологического влечения к наркотику у больных наркоманией. Однако, судя по данным таблиц 4 и 5, аффективные нарушения в структуре синдрома патологического влечения у больных наркоманией не столь податливы терапии, как у больных алкоголизмом; в частности, различия в тяжести по показателям «субдепрессия» и «эмоциональная лабильность» до и после лечения в основной группе статистически недостоверны. Но особенно явно это обнаружилось у больных группы сравнения, что вновь говорит о большей эффективности лечения эмоциональной патологии в основной группе, т.е. при использовании пирацетама. 17 17 Таблица №4 Динамика ПВН в ходе лечения основной группы больных героиновой наркоманией (N=10) Компоненты ПВ в До лечения После лечения Р M±m M±m 5,4 ± 0,7 2,1 ± 0,4 Субдепрессия 0,7 ± 0,3 0,4 ± 0,2 н/д Тревога 2,1 ± 0,3 0,8 ± 0,2 0,023 Эмоциональная 0,4 ± 0,3 0,3 ± 0,2 н/д Дисфория 2,2 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,039 Идеаторный 2,1 ± 0,3 1,3 ± 0,3 0,014 1,7 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,024 3,0 ± 0,2 1,4 ± 0,3 0,041 12,2 ± 0,7 5,4 ± 1,0 0,005 баллах Аффективный 0,027 компонент лабильность компонент Поведенческий компонент Вегетативный компонент Общий балл ПВН Примечание: н/д – различия статистически недостоверны Таблица №5 Динамика ПВН в ходе лечения группы сравнения больных героиновой наркоманией (N=15) Компоненты ПВ в баллах Аффективный До лечения После лечения Р M±m M±m 2,5 ± 0,6 1,7 ± 0,4 н/д компонент Субдепрессия 0,1 ± 0,1 0 н/д Тревога 0,3 ± 0,3 0,2 ± 0,1 н/д Эмоциональная 1,1 ± 0,3 1,0 ± 0,3 н/д Дисфория 1,0 ± 0,4 0,5 ± 0,2 н/д Идеаторный 2,0 ± 0,0 1,0 ± 0,3 0,034 лабильность компонент 18 18 Поведенческий 2,1 ± 0,3 1,1 ± 0,3 0,034 1,9 ± 0,3 0,8 ± 0,2 0,005 8,5 ± 1,0 4,6 ± 0,8 0,012 компонент Вегетативный компонент Общий балл ПВН Примечание: н/д – различия статистически недостоверны Наиболее отчетливые различия между основными группами и группами сравнения относятся не к степени терапевтического эффекта, а к скорости появления его начальных признаков. Под «начальными признаками» терапевтического эффекта мы подразумеваем сглаживание эмоциональных, вегетативных и отчасти поведенческих нарушений – успокоение, улучшение сна и аппетита. Эти признаки фрагментарны и не сочетаются с другими компонентами целостного синдрома патологического влечения; тем не менее, их характер говорит сам за себя и прямо указывает на преимущества терапии, проводившейся в основных группах. Так, у больных алкоголизмом в основной группе начальные признаки лечебного эффекта наступали спустя, в среднем, 2,5±0,3 дня, а в группе сравнения – через 8,4±1,4 дня. У больных наркоманией в основной группе первые признаки улучшения наблюдались через 3,3±1,5 дня, а в группе сравнения – только через 12,6±2,4 дня. Особенно рельефно проявился терапевтический эффект назначения пирацетама в случаях преобладания агрипнических расстройств в структуре синдрома патологического влечения. Так, в основной подгруппе (17 больных) выраженность агрипнического компонента патологического влечения за период 14 дней снизилась с 1,9±0,2 до 0,5±0,2 (р=0,002), а в подгруппе сравнения (11 больных) – с 1,8±0,2 до 1,1±0,3 (р=0,015). При этом в основной подгруппе начальные признаки терапевтического эффекта у больных алкоголизмом обозначились в среднем спустя 1,5±0,2 дня и у больных наркоманией – спустя 1,8±0,3 дня. В подгруппе сравнения начальные признаки лечебного эффекта наблюдались у больных алкоголизмом спустя 6,2±0,2 дней и у больных наркоманией – спустя 4,7±1,7 дня. Иными словами¸ терапевтическая динамика агрипнических расстройств в основной подгруппе, т.е. в случаях применения, помимо прочего, пирацетама, заметно более выражена, чем в подгруппе сравнения. В качестве иллюстрации приводится следующий клинический пример. 19 19 Б-ная Г-ва С.И. 25 лет, поступила в стационар 26.06.06, выписана 25.08.06. Диагноз: зависимость от героина. Опийный абстинентный синдром. Из анамнеза: отец болел алкоголизмом, умер от травмы, полученной в опьянении. По характеру несамостоятельная, зависимая от окружения, компанейская, любит развлечения, избегает однообразную повседневную работу. С 18 лет начала 1-2 раза в неделю курить анашу, с 19 лет курила ее ежедневно. В 23 года вместе с мужем стала употреблять героин – сначала внутримышечно, а через месяц внутривенно и ежедневно. Спустя полгода при случайном перерыве наркотизации испытала «ломку» (синдром отнятия). Последние 2 месяца принимала только героин. В статусе: пониженного питания, бледная; на кистях и предплечьях следы инъекций. Язык обложен, печень увеличена на 3 см и уплотнена, в крови повышен уровень трансаминаз (АЛТ – 69, АСТ – 98) . В течение недели жаловалась на озноб, боли в конечностях, плохой аппетит, тягу к наркотику. Всё это время и в дальнейшем принимала трифтазин (трифлуоперазин) по 2,5 мг 3 раза в день, финлепсин (карбамазепин) по 0,1 3 раза в день, леривон (миансерин) 30 мг на ночь, феназепам 1 мг на ночь, аналгетики при болях. Затем состояние нормализовалось, выражала желание лечиться, высказывала адекватные планы на будущее. Однако на 16-й день лечения резко обострилась тяга к наркотику. При этом больная попыталась тайно раздобыть наркотик. Повышение дозы трифтазина до 15 мг в сутки успеха не имело. Спустя ещё два дня, когда больная постоянно жаловалась на сильную тягу и плохое настроение, ей были дополнительно назначены ежедневные внутримышечные инъекции 20 мл 20% р-ра пирацетама. После каждой инъекции, уже через 15-30 минут, наступали успокоение и расслабление, появлялось желание чем-либо заняться (вязание, телевизор), прекращались неотступные размышления о наркотике; затем она обычно погружалась в сонливость и в сон продолжительностью до 40 минут. По истечении 4 дней такого лечения отмечены стойкая нормализация настроения и сна, упорядоченность поведения, приветливость, отсутствие влечения к наркотику, желание сотрудничать с врачами; инъекции пирацетама были в дальнейшем заменены приемом ноотропила внутрь по 0,8 г 3 раза в день. В дальнейшем больной трижды предоставлялись лечебные отпуска на 2-3 дня, во время которых нарушений режима не было, помогала матери по хозяйству, тщательно следила за приемом лекарств, занималась устройством на работу. Выписана с рекомендацией принимать дома антаксон 50 мг в день, амитриптилин 50 мг в день, ноотропил 2,4 г в день. 20 20 Данный клинический пример свидетельствует об успешном подавлении патологического влечения к наркотику и о нормализации психического состояния больной, несмотря на относительно небольшие дозы препарата, не превышавшие 4 г в сутки, а также небольшую длительность его применения. У нас нет достаточных оснований приписать этот эффект исключительно действию пирацетама, поскольку одновременно больная получала и другие препараты, назначенные с той же целью. Однако можно с уверенностью утверждать, что назначение пирацетама не оказало отрицательного влияния; наоборот, оно благоприятствовало лечению. Еще один клинический пример иллюстрирует результаты назначения пирацетама при лечении агрипнических расстройств, преобладавших в структуре патологического влечения к алкоголю. Б-ная Из-ва М.С., 43 лет, поступила в 16.04.07, выписана 18.05.07. Диагноз: зависимость от алкоголя, алкогольный абстинентный синдром; алкогольная болезнь печени. Хронический пиелонефрит. Из анамнеза: старший брат болен алкоголизмом. По характеру исполнительная, придерживается установленных правил, аккуратная, общительная. Злоупотребляет алкоголем с 32 лет, абстинентный синдром сформировался в 35 лет; с 36 лет стала пить запоями длительностью до 2 недель с интервалами до 2 месяцев, при толерантности до 1 л водки в день. В похмельном состоянии – тошнота, рвота, головная боль, бессонница. Дважды лечилась амбулаторно, без успеха. В 2005 году лечилась в клинике ННЦН, после чего алкоголь не употребляла 1,5 года. Рецидив начался неделю назад. В статусе: увеличение и плотность печени, повышение уровня трансаминаз в крови (ГГТ – 59, АлАТ – 85, АсАТ – 41). Артериальная гипертония 2 ст. Киста правой почки. Алкогольный абстинентный синдром по нейровегетативному типу. В психическом статусе – преобладание астении, тревоги и бессонницы. Лечение: в/в инфузии физ. р-ра 400,0 в комбинации с сернокислой магнезией (25%-10,0), пирацетамом (20%-10,0), рибоксином, панангином и феназепамом (0,5%-2,0); корвалол 25 кап. 3 раза в день, глицин 0,2 3 раза в день внутрь, реланиум 0,5%-2,0 в/м на ночь, реладорм 2 табл. на ночь, пирацетам 0,8 3 раза в день внутрь. Спустя 4 дня самочувствие нормализовалось, сон достаточный, поведение правильное, общительна. Ещё через 3 дня вновь ухудшился сон, снизилось настроение; больная часто обращалась с просьбами о назначении снотворных, по ночам требовала к себе дежурного врача. В с вязи с этим была усилена терапия пирацетамом – назначены в/в капельные инфузии пирацетама 20%-20,0 днем с 21 21 добавлением в/м инъекции пирацетама 20%-10,0 на ночь. При продолжающемся приеме пирацетама внутрь по 0,8 3 раза в день общая суточная доза препарата составила 8,4 г. Больная отмечала заметное улучшение самочувствия и настроения каждый раз после в/в инфузий. Такое лечение проводилось в течение 10 дней; все это время и в дальнейшем до выписки из стационара постоянно отмечались хорошее настроение, спокойный сон, правильное поведение, наличие серьезных и твердых трезвеннических установок, положительное отношение к лечению, тщательное соблюдение режима в период лечебных отпусков. Приведенный клинический пример говорит не только об улучшении сна и настроения больной в процессе применения увеличенных доз пирацетама, но и о повышении уровня критики и серьезности в отношении больной к болезни и к лечению, что свидетельствует о более глубоком подавлении патологического влечения к алкоголю при сохранении высокого психического тонуса. Особый интерес для наркологической практики представляют резкие обострения патологического влечения к ПАВ, когда поведение больных становится неуправляемым, исключает возможность психотерапевтического контакта и проведения планомерного лечения. Такие случаи, как правило, заканчиваются преждевременной выпиской больных их стационара или грубыми нарушениями режима. В связи с этим ниже приводится пример оказания лечебной помощи больному в подробном состоянии посредством интенсивной терапии пирацетамом. Б-ная Св-ва М.А., 43 лет, поступила в клинику 07.10.2008, выписана 21.11.08. Диагноз: зависимость от алкоголя 2-й ст., малопрогредиентное течение, постоянная форма злоупотребления алкоголем, неустойчивые черты характера в преморбиде. Из анамнеза: отец и старший брат больной злоупотребляют алкоголем. С юношеского возраста отличалась несамостоятельностью, слабоволием, податливостью чужим влияниям, не любила трудиться, предпочитала развлечения. В настоящее время не работает – уволена за пьянство, живет на иждивении матери, детей не имеет. Замужем за больным алкоголизмом. Систематически злоупотреблять алкоголем начала с 20 лет; с 28 лет – сформированный синдром отмены, с 29 лет – недельные запои с потреблением до 1,0 л водки в сутки. Дважды, в 29 лет и 40 лет, амбулаторно лечилась с помощью суггестивных психотерапевтических процедур; ремиссии – 1 год и 4 месяца, соответственно. В возрасте 40 лет в похмельном состоянии перенесла судорожный припадок с потерей сознания. С того же времени злоупотребление алкоголем приняло характер ежедневного пьянства с суточной переносимостью 22 22 0,5 л водки. В возрасте 42 лет дважды лечилась в клинике ННЦН. Выписывалась после нормализации физического и психического состояния и дезактуализаци влечения к алкоголю; от «запретительных» процедур отказывалась. Употреблять спиртное начинала почти сразу же после выписки за компанию с мужем. статусе при поступлении: увеличение печени, артериальная В гипертензия, гипэстезия дистальных отделов конечностей. Заключение терапевта: хронический панкреатит, хронический цистит, язвенная болезнь желудка в стадии ремиссии, алкогольная болезнь печени (хронической гепатит, цирроз?). Заключение гинеколога: дисфункция яичников, лейкоплакия шейки матки. Заключение невролога: алкогольная энцефалопатия, эпилептиформный синдром в анамнезе, алкогольная полиневропатия. На ЭКГ – норма. В психическом статусе – выраженная астения, подавленность, чувство дискомфорта, бессонница. Лечение: детоксикация (в/в инфузии физ. р-ра 400,0 в комбинации с сернокислой магнезией 25%-10,0, пирацетамом 20%-10,0, рибоксином, витаминами), пикамилон, липоевая к-та, метионин, глицин, на ночь – феназепам, паглюферал. На 6-е сутки лечения были купированы проявления синдрома отмены. Поведение больной стало упорядоченным, она охотно подчинялась режиму отделения, общалась с больными и персоналом, была довольна своим состоянием, к будущему относилась с оптимизмом и беспечно. На 8-й день лечения состояние изменилось: с утра появились яркие представления о спиртном, которые к середине дня приобрели неотступный характер, сопровождаясь мучительным желанием выпить. Появилась напряженность, больная стала требовательно стучать в дверь кабинета врача, с силой ворвалась туда, прося дать ей спиртное. При этом лицо выражало смятение и тревогу, больная не отпускала врача, нетерпеливо дергала его за рукав халата, постоянно следовала за ним, умоляюще повторяла: «ну, пожалуйста, дайте выпить, отблагодарю». Больной было введено внутривенно струйно 20 мл 20%-ного р-ра пирацетама. После этого больная успокоилась, поужинала, легла в постель, задремала. Спустя 1 час в беседе с врачом сообщила, что примерно через 30-40 минут после инъекции она почувствовала облегчение: исчезла напряженность, появилась сонливость. Рассказала, что она очень смутно вспоминает подробности своего поведения в момент обращения к врачу. Добавила, что теперь прежние мысли об алкоголе исчезли, и она испытывает даже что-то вроде отвращения при воспоминаниях о нем. Ночь спала, отказавшись от предписанных ей снотворных. В дальнейшем, в течение 7 дней больная продолжала 23 23 получать ежедневно в/м инъекции пирацетама по 20,0. При этом сохраняются хорошее самочувствие, правильное поведение, сон не нарушен. В данном случае речь идет о тяжело протекающем алкоголизме, в клинической картине которого – алкогольная деградация, фазность и периодичность болезненных проявлений (истинные запои), приступообразное обострение патологического влечения к алкоголю (пароксизмальный вариант). При этом парентеральное введение 20% раствора пирацетама оказало как купирующий, так и стабилизирующий эффект. Следует подчеркнуть, что в подавляющем большинстве (48 из 50) случаев применения пирацетама не было отмечено каких-либо побочных или нежелательных эффектов этого препарата. Одна больная после начала лечения пирацетамом пожаловалась на головокружение, другая – на раздражительность; тем не менее, это не потребовало изменений терапии. Как бы в противовес этому, после назначения пирацетама быстро купировались имевшиеся у 4 больных наркоманией нарушения, связанные с проводившейся до того фармакотерапией (общий дискомфорт, акатизия, беспокойство, назойливость, скованность мышц). 24 24 Выводы и практические рекомендации Таким образом, результаты проведенного клинического исследования говорят о благоприятном влиянии пирацетама в комбинациях с обычными средствами подавления патологического влечения к ПАВ. Дополнительное назначение пирацетама в повышенных (от 5 до 9 г/сут.) дозах на фоне обычной психофармакотерапии, направленной на подавление патологического влечения к ПАВ у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией, достоверно улучшает результаты лечения. Положительные результаты применения пирацетама особенно отчетливы при лечении больных с преобладанием агрипнических расстройств в структуре патологического влечения к ПАВ. Назначение парентерально и внутрь пирацетама в повышенных дозах больным алкоголизмом и героиновой наркоманией при обострениях патологического влечения к ПАВ не оказывает нежелательных или побочных эффектов. Не обнаруживается также взаимодействия пирацетама с другими психотропными препаратами (нейролептики, антидепрессанты, антиконвульсанты), оказывающего негативное влияние на больных. 25 25 Рекомендуемая литература 1. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И., Вериго Н.И. Анализа арубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама).//Рос. психиатр. журн.-2001.-№ 1.-С. 46-53. 2. Альтшулер В.Б.//Чередниченко Н.В., Альтшулер В.Б. Количественная оценка структуры и динамики патологического влечения к алкоголю у больных алкоголизмом.//Журн. “Вопросы наркологии”, 1992.- №3-4. –С. 14-17. 3. Альтшулер В.Б., Кравченко С.Л., Коньков Е.М. Методические указания по клиническим испытаниям новых лекарственных средств, применяемых при лечении алкоголизма.//Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. 2001.-V.6.-№2.- С.21-30. 4. Ведяев Ф.П., Воробьёва Т.М. Модели и механизмы экспериментальных стрессов.//“Здоров’я”, Киев, 1983. 5. Виннникова М.А. Ремиссии героиновой наркомании (клиника, этапы течения, профилактика рецидивов.//Дисс. … докт. мед. наук. Москва, 2004. 6. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы.//Экспериментальная и клиническая фармакология, 1998.-Т.61.- № 4.-С.3-9. 7. Ballenger J.C., Post R.M. Kindling as a model for alcohol Withdrawal syndromes.// British Journal of Psychiatry Vol. 133, July, 1978, pp. 1-14. 8. Breese G.R., Overstreet D.H., Knapp D.J. Conceptual framework for the etiology of alcoholism: a "kindling"/stress hypothesis. //Psychopharmacology (Berl), 2005.Apr;178(4):367-80. 9. Genton P., Guerrini R., Remy C. Piracetam in the treatment of cortical myoclonus.//Pharmacopsychiatry, 1999, 32 (Suppl.), 49-53. 10. Gouliaev A.H., Senning A. Piracetam nootropics.//Brain Res. 1994, 19, 2, 180-222. and other structurally related 11. Gualtieri, F. et al. Design and Study of Pyracetam- like Nootropics, Controversial Members of the Problematic Class of Cognition Enhancing Drugs. // Current Pharmaceutical Design, 2002, 8, 125-138 12. Khani J.A., Andermann F., Andermann E. Antimyoclonic Efficacy of Piracetam in Idiopathic Generalised Epilepsy.//Epilepsia, 2005, 46, 7, 1145-1146. 13. Lingford-Hughes A., Nutt D. Current Opinion in Psychiatry.//Alcohol and drug abuse, 2000.-13(3):291-298. 14. Meyer J.G., Forst R., Meyer-Wahl L. Course of alcoholic predelirium during treatment with piracetam: results of serial psychometric tests.//Deutch. Med. Wochenschr., 1979, 104, 25:11-914. 15. Noorbala A.A. et al. Piracetam in the treatment of Schizophrenia: implications for glutamate hypothesis of Schizophrenia.//Journ. оf Clinical Pharmacy and Therapeutics, 1999, 24, 369-374. 16. Shorvon S. Pirrolidon derivatives.//The Lancet, 2001, 358, 1885-1892. 26 26
