НОВАЯ КОНЦЕПЦИЯ ПРОИСХОЖДЕНИЯ

УДК 616-006.444-02 (001.5)
НОВАЯ КОНЦЕПЦИЯ ПРОИСХОЖДЕНИЯ
АНГИОИММУНОБЛАСТНОЙ Т-КЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ:
ОТ МОЛЕКУЛЯРНОЙ БИОЛОГИИ К ТЕРАПИИ
Дмитрий Николаевич СТЕФАНОВ1, Алла Михайловна КОВРИГИНА2, Ирина Владимировна ПОДДУБНАЯ1
1
ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава
115478, г. Москва, Каширское ш., 24
2
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
115478, г. Москва, Каширское ш. 24
Ангиоиммунобластная лимфома (АИТЛ) является второй по частоте периферической Т-клеточной лимфомой,
насчитывает 2–4 % всех лимфом и характеризуется агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. Важнейшую роль в клинических и патологических особенностях АИТЛ играет микроокружение опухоли. Возможно,
это может быть объяснено происхождением этих опухолей из фолликулярных Т-клеток хелперов (ФТХ), секретирующих цитокины и молекулы клеточной адгезии. Подходы к патогенетической терапии АИТЛ на сегодняшний день находятся в стадии разработки. Дальнейшее изучение биологии АИТЛ и поиски новых терапевтических
мишеней могут помочь улучшить ответ на лечение и прогноз больных АИТЛ.
Ключевые слова: Т-клеточная лимфома, молекулярная биология, терапия.
Заболевания, происходящие из зрелых (посттимических) Т- и NK-клеток, относимые к периферическим Т-клеточным лимфомам (ПТКЛ),
представляют собой гетерогенную группу заболеваний, вместе насчитывающих около 10–15 %
от всех неходжкинских лимфом. Независимо от
своей патобиологической гетерогенности, ПТКЛ,
за небольшим исключением, представляют собой
агрессивное заболевание с неблагоприятным прогнозом.
Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (табл.), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома относится к
группе ПТКЛ с нодальным поражением. Это заболевание было впервые выделено как отдельная
нозологическая и клинико-патологическая единица в середине 1970-х годов и обычно описывалось как «ангиоиммунобластная лимфаденопатия
с диспротеинемией». Считалось, что это состояние представляет собой атипичный реактивный
процесс с повышенным риском трансформации в
лимфому. В конце восьмидесятых годов прошлого века цитогенетические и молекулярные исследования клональности показали, что в большинстве случаев отмечалась клональная Т-клеточная
пролиферация, на основании чего было решено
отнести это состояние к периферическим нодальным Т-клеточным лимфомам. Нозологическая
форма получила название ангиоиммунобластной
Т-клеточной лимфомы и была включена в обнов-
ленную классификацию Kiel (1988 г.), классификацию REAL (1994 г.) и в последнюю классификацию ВОЗ (2008 г.) [1]. АИТЛ является второй по
частоте ПТКЛ, насчитывает 2–4 % от всех лимфом. Встречаемость АИТЛ имеет географическую
вариабельность, заболевание чаще диагностируется в Европе, чем в Северной Америке [2].
Клинические и патоморфологические особенности АИТЛ
Заболевание чаще выявляется у пожилых людей, медиана возраста составляет около 60 лет.
АИТЛ, как правило, манифестирует полиаденопатией, а также выраженными системными клиническими симптомами, такими как лихорадка и потеря веса. Заболевание выявляется на III–IV стадии
более чем у 80 % больных, часто диагностируются
экстранодальные поражения с вовлечением селезенки, костного мозга, кожи, печени и легких [3].
Для этой лимфомы характерны иммунологические нарушения, такие как гипергаммаглобулинемия и гемолитическая анемия. Течение заболевания обычно агрессивное, хотя иногда отмечаются
спонтанные ремиссии. Прогноз неблагоприятный:
5-летняя общая выживаемость составляет около
30 %. Больша́я часть больных умирает от инфекционных осложнений, что, вероятно, обусловлено
сопутствующим иммунодефицитом. Яркая клиническая картина может способствовать диагностике
заболевания, хотя весь спектр клинических проявлений с одновременным развитием В-симптомов,
Стефанов Д.Н. – аспирант кафедры онкологии, e-mail: dmitristefanov@gmail.com
Ковригина А.М. – д.б.н., вед.н.с. отдела патологической анатомии опухолей человека,
e-mail: kovrigina.alla@gmail.com
Поддубная И.В. – чл.-кор. РАМН, проф., проректор по учебной работе и международному сотрудничеству,
зав. кафедрой онкологии, e-mail: poddubnaya_irina@inbox.ru
14
БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, ТОМ 31, № 2, 2011 Г.
Стефанов Д.Н. и др. Новая концепция происхождения ангиоиммунобластной Т-клеточной... / с. 14–19
Таблица
Классификация зрелых Т/NK-клеточных новообразований, ВОЗ, 2008 г.
Лейкемические
варианты
Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
Т-клеточный гранулярный лимфоцитарный лейкоз
Агрессивный NK-клеточный лейкоз
Т-клеточная лимфома/лейкемия взрослых
Хроническое лимфопролиферативное NK-клеточное заболеваниe*
Системное EBV+ Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание детского возраста*
Гидроа оспенновидно-подобная лимфома*
Экстранодальные
варианты
Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип
Ассоциированная с энтеропатией Т-клеточная лимфома
Гепатоспленическая Т-клеточная лимфома
Подкожная панникулит-подобная Т-клеточная лимфома
Кожные варианты
Грибовидный микоз
Синдром Сезари
Первичые кожные CD30-позитивные Т-клеточные лимфомы:
первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома;
лимфоматоидный папулез.
Первичная кожная γδ Т-клеточная лимфома
Первичная кожная CD8+ агрессивная эпидермотропная Т-клеточная лимфома*
Первичная кожная CD4+ мелко/среднеклеточная Т-клеточная лимфома*
Нодальные варианты
Периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифицированная
Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома
Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-позитивная
Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-негативная*
Примечание: * – неустановившиеся термины.
полиаденопатии, кожной сыпи и нарушением
иммунологических показателей наблюдается у небольшого количества больных.
АИТЛ может считаться парадигмой ПТКЛ, при
которых важнейшую роль в клинических и морфологических особенностях заболевания играет клеточное микроокружение опухоли [4]. Возможно,
это может быть объяснено их происхождением из
фолликулярных Т-клеток хелперов (ФТХ), секретирующих цитокины и молекулы клеточной адгезии.
Морфологически АИТЛ обладает рядом отличительных особенностей: 1) диффузная полиморфная
инфильтрация, состоящая из небольшого количества опухолевых Т-клеток с неширокой светлой
цитоплазмой, и выраженное реактивное микроокружение, представленное мелкими лимфоидными клетками, гистиоцитами/эпителиоидными
гистиоцитами, мелкими и крупными В-клетками
с морфологией иммунобластов, эозинофилами и
зрелыми плазматическими клетками; 2) выраженные разветвленные кровеносные сосуды; 3) периваскулярная пролиферация фолликулярных дендритических клеток (ФДК); 4) наличие крупных
В-клеток, инфицированных вирусом Эпштейна –
Барр (ВЭБ), которые могут морфологически быть
сходными с клетками Березовского – Штернберга. Опухолевые клетки представляют собой зрелые
Т-клетки CD4+ αβ, как правило, утратившие один
или нескольких пан-Т-клеточных маркеров, чаще
БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, ТОМ 31, № 2, 2011 Г.
всего CD7. Иммунофенотип опухолевых клеток
отражает их патогенез и характеризуется иммунофенотипом, свойственным фолликулярным
Т-клеткам-хелперам: CD10+, BCL-6+, CD57+,
CXCL13+, PD1 (NAT105)+ [5–8].
Полный морфологический спектр АИТЛ еще не
определен. В настоящее время выделяется три гистологических типа данного варианта лимфомы: с
гиперпластическими фолликулами, с истощением
фолликулов и диффузный – без фолликулов. Считается, что эти гистологические виды определяют
последовательные этапы развития заболевания и
указывают на постепенное увеличение количества опухолевых клеток. Выделяют также несколько морфологических вариантов в зависимости от
клеточного состава опухоли, например, богатая
эпителиоидными клетками или богатая лимфоцитами опухоль, но они не влияют на прогноз заболевания. Крупные клетки могут быть представлены опухолевыми как Т-, так и В-клетками.
Морфологическое разнообразие АИТЛ делает
диагностику этого заболевания трудной. Дифференциальная диагностика проводится с диффузной
В-крупноклеточной лимфомой, богатой Т-клетками
или гистиоцитами, лимфомой Ходжкина, смешанно-клеточным вариантом, периферической Т-клеточной лимфомой, неспецифицированной, в частности, с таким ее морфологическим вариантом, как
лимфома Леннерта.
15
Стефанов Д.Н. и др. Новая концепция происхождения ангиоиммунобластной Т-клеточной... / с. 14–19
Фолликулярные Т-клетки хелперы как неопухолевый аналог клеток АИТЛ
Недавними исследованиями было показано,
что АИТЛ происходит из уникальной популяции Т-клеток, локализующихся в герминальном
центре и получивших название фолликулярных
Т-хелперов. В норме они имеют иммунофенотип
CD4+, CD57+, CXCR5+, CCR7–, располагаются в
светлой зоне герминального центра и обеспечивают функциональную помощь В-клеткам за счет индукции экспрессии активационно-индуцируемой
деаминазы (activation-induced deaminase, AID),
необходимой для дифференцировки фолликулярных В-клеток. ФТХ экспрессируют несколько характерных маркеров, в частности, CXCL13
и его рецептор CXCR5, маркер программированной гибели-1 (PD-1), индуцируемый Т-клеточный
ко-стимулятор (ICOS) и SLAM-ассоциированный
белок (SAP), цитоплазматический адапторный
протеин, включенные в клеточные сигнальные
пути [9]. Экспрессия этих молекул, а также BCL6
и CD10, выявляется в большинстве случаев АИТЛ
[10, 11]. Кроме того, генетические исследования
АИТЛ показали высокую экспрессию генов нормальных ФТХ (в том числе CXCL13, PD1, ICOS,
bcl-6), что подтверждает предположение о ФТХ
как о нормальном аналоге опухолевых клеток при
АИТЛ. Интересно, что молекулярная взаимосвязь
между ФТХ и АИТЛ была установлена одновременно в двух независимых исследованиях экспрессии генов [12, 13].
Происхождение АИТЛ из клеток ФТХ позволяет объяснить некоторые морфологические и биологические особенности этого заболевания, в
частности В-клеточную экспансию, близкое прилежание к герминальному центру на ранних этапах
формирования опухоли и выраженную пролиферацию ФДК. Основную роль среди всех молекул
медиаторов ФТХ играет, вероятно, CXCL13. Этот
хемокин, необходимый для привлечения В-клеток
в герминальный центр и их активации, индуцирует развитие В-клеточной экспансии, дифференцировку плазматических клеток и развитие гипергаммаглобулинемии. Установлена также уникальная
способность ФТХ угнетать активность других
Т-клеток в окружении герминального центра за
счет трансформирующего фактора роста TFG-β
и ИЛ-10 [14], которая может отчасти объяснить
нарушение иммунитета, наблюдаемое у больных
АИТЛ. Эти находки имеют также важное диагностическое значение. Как было сказано выше,
в большинстве случаев АИТЛ при иммуногистохимическом исследовании выявлялись CXCL13,
PD1, ICOS и SAP. Определение этих маркеров может стать новыми важным диагностическим подходом в гемопатологии. В дальнейшем понимание
АИТЛ как Т-клеточной опухоли с характеристиками ФТХ может еще расширить представления
об этом новообразовании. Исследования генной
16
экспрессии показали, что выраженная экспрессия генов ФТХ наблюдается в CD30-негативных
периферических Т-клеточных лимфомах, неспецифицированных (ПТКЛН), а экспрессия характерных для ФТХ белков отмечалась в 30–40 %
случаев ПТКЛН, что позволяет предположить, что
спектр АИТЛ гораздо шире, чем принято считать
на сегодняшний день. Было подтверждено, что в
некоторых из этих случаев выявлялись черты, характерные для АИТЛ. Остается спорным, следует
ли относить к АИТЛ недавно выявленную группу ПТКЛ с выраженным ростом фолликулов, известную как «фолликулярная ПТКЛ», которая, по
некоторым данным, экспрессирует маркеры ФТХ
[15]. Несмотря на то, что выявляемая в большинстве случаев «фолликулярной ПТКЛ» транслокация (5;9) нехарактерна для АИТЛ, эта гипотеза
имеет своих сторонников, благодаря некоторым
общим характерным особенностям этих двух опухолей [16].
Микроокружение при АИТЛ
Неопухолевые клетки – В- и Т-лимфоциты,
ФДК, эозинофилы, гистиоциты, эндотелиоциты – обычно составляют количественно наибольший компонент при АИТЛ, поэтому микроокружение сильно влияет на молекулярный профиль
АИТЛ. Для него характерны гиперэкспрессия
генов В-клеток и ФДК, хемокинов, генов, связанных с внеклеточным матриксом и с биологией сосудов, в том числе ответственных за нарушение регуляции эндотелиального фактора роста
(VEGF). Клинически такие проявления заболевания, как В-симптомы, гипергаммаглобулинемия
и частые аутоиммунные синдромы, могут быть,
скорее, связаны с нарушением иммунного и/или
воспалительного ответа, чем являться непосредственным осложнением опухолевого роста, что
подтверждает теорию паранеопластической дисфункции иммунной системы. Кроме того, в связи
с количественными и качественными изменениями в популяциях Т-лимфоцитов у больных АИТЛ
нарушается Т-клеточный ответ. На сегодняшний
день известны лишь некоторые комплексные пути
и медиаторы, обеспечивающие связь между неопластическим компонентом опухоли и ее микроокружением. Так, лимфотоксин-бета, обнаруживаемый при АИТЛ и вырабатываемый В-клетками
под действием CXCL13, может быть причастен к
стимуляции пролиферации ФДК [17]. Выраженная
васкуляризация при АИТЛ, вероятно, объясняется
гиперэкспрессией VEGF, часто наблюдаемой при
этой опухоли. При иммунофенотипировании и
опухолевые клетки, и эндотелиоциты экспрессируют как VEGF, так и его гормон, что позволяет
предположить наличие паракринной и/или аутокринной петли.
Среди неопухолевых клеток характерной чертой
АИТЛ является наличие В-клеток, в том числе отдельных В-иммунобластов и плазматических клеБЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, ТОМ 31, № 2, 2011 Г.
Стефанов Д.Н. и др. Новая концепция происхождения ангиоиммунобластной Т-клеточной... / с. 14–19
ток. В большинстве случаев АИТЛ В-иммунобласты
оказываются инфицированы вирусом ВЭБ [18].
И хотя его точная роль в патогенезе АИТЛ неизвестна, предполагается, что реактивация вируса
ВЭБ в В-клетках является следствием сопутствующей заболеванию иммуносупрессии.
Представляется крайне интересным установленный в недавнем исследовании с применением
полимеразной цепной реакции факт, что в 43,8 %
случаев АИТЛ выявляется моноклональная или
олигоклональная популяция В-клеток [19]. Это
наблюдение помогает частично объяснить риск
возникновения метахронной В-клеточной лимфомы. Также оно дает теоретические предпосылки
для изучения эффективности таргетных анти-Вклеточных препаратов, в частности анти-CD20моноклонального антитела Ритуксимаба (Мабтера) при АИТЛ.
Генетические альтерации при АИТЛ
Молекулярные нарушения, лежащие в основе злокачественной трансформации ФТХ, на сегодняшний день неизвестны. По этой причине
результаты генетических исследований имеют
неоднозначную трактовку [20, 21]. Клональные
аберрации, обнаруженные в большинстве случаев
АИТЛ, включают трисомии 3, 5 и 21 хромосом,
добавления в X и делеции в 6q хромосоме. Хромосомные нарушения с поражением локуса гена
Т-клеточного рецептора встречаются крайне редко [22]. При применении сравнительной геномной
гибридизации чаще всего встречались удвоения
22q, 19 и 11q13 и делеции 13q хромосомы. Несмотря на отсутствие перестройки SYK-ITK, экспрессия SYK наблюдалась в большинстве случаев
АИТЛ, так же, как и при ПТКЛН [23]. Это наблюдение может послужить основой для изучения
этого белка как новой терапевтической мишени.
Исследования показали возможную роль транскрипционного фактора c-Maf, высокий уровень
которого обнаруживается в тканях больных АИТЛ.
Гиперэкспрессия c-Maf у трансгенных мышей вызывала развитие Т-клеточных лимфом [24].
Современное лечение АИТЛ
В связи с тем, что лишь недавно открыты некоторые иммунологические особенности АИТЛ,
а заболевание характеризуется относительной
редкостью и сходными с ПТКЛН показателями
выживаемости, большая часть исследований по
анализу эффективности терапии АИТЛ производилась в рамках изучения лечебных подходов при
всех нодальных ПТКЛ. Золотым стандартом лечения АИТЛ на сегодняшний день считается режим CHOP-21 (циклофосфамид, доксорубицин,
винкристин, преднизолон). Еще до внедрения иммунофенотипирования в рутинную практику при
диагностике лимфом в большом международном
исследовании было показано, что режим CHOP21 является наиболее эффективным и безопасным при лечении диффузной В-крупноклеточной
БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, ТОМ 31, № 2, 2011 Г.
лимфомы (ДККЛ) [25]. В результате этого схема
CHOP-21 была широко внедрена как в лечение
ДККЛ, так и в лечение ПТКЛ. К сожалению, результаты лечения АИТЛ по этой схеме неудовлетворительны.
В рамках рандомизированных клинических
исследований группы GELA LNH87-LNH93
147 больных получили терапию CHOP-21 или
CHOP-подобными схемами, у половины больных проводились интенсифицированные курсы
лечения. Общая 7-летняя выживаемость по данным этого исследования составила 30 %, интенсификация лечения не улучшала прогноз болезни.
В исследовании International Peripheral T-cell Lymphoma Project (ITLP) было показано, что течение
болезни было сопоставимо при использовании
антрациклин-содержащих схем или схем химиотерапии, не содержащих антрациклиновые антибиотики [26]. Различий в общей выживаемости между
этими группами не было выявлено. Это позволяет
предположить, что схема CHOP-21 не является
оптимальной при лечении ПТКЛ и необходимы
дальнейшие исследования по определению новых терапевтических режимов. В исследовании
NHL-B1 было отмечено увеличение 3-летней бессобытийной выживаемости на 21 % (р = 0,01)
при добавлении этопозида к режиму CHOP-14
или CHOP-21 у молодых больных ПТКЛ низкого риска [27]. В то же время исследовательская
группа GOELAMS не выявила различий в бессобытийной и общей выживаемости между больными ПТКЛ, получившими в первой линии лечения
6 курсов лечения в альтернирующем режиме VIP
(этопозид, ифосфамид, цисплатин)/ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин),
и больными, получившими 8 курсов лечения по
схеме CHOP-21 [28]. Группой южнокорейских исследователей было изучено применение CHOPподобного режима CEOP-B с заменой доксорубицина на эпирубицин и добавлением блеомицина у
больных низкого риска: 5-летняя общая выживаемость составила 49 %, однако 5-летняя безрецидивная выживаемость не превысила 30 % [29].
Заключение
Достижения последних десятилетий в области
патоморфологии и молекулярной биологии позволили выделить ангиоиммунобластную лимфому как отдельное заболевание, характеризующееся
тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом,
плохо поддающееся лечению. Недавнее открытие
ФТХ как нормальных аналогов клеток АИТЛ может помочь глубже понять клинические и патологические особенности АИТЛ, большую роль в которых играет микроокружение опухоли. Маркеры
ФТХ, которые на сегодняшний день могут исследоваться в рутинной практике, будут способствовать улучшению диагностики этой опухоли, проводить дифференциальную диагностику с ПТКЛН
и в дальнейшем могут явиться потенциальными
17
Стефанов Д.Н. и др. Новая концепция происхождения ангиоиммунобластной Т-клеточной... / с. 14–19
мишенями для таргетной терапии. Необходимы
дальнейшие исследования для разработки новых
подходов к терапии АИТЛ, в том числе возможного таргетного воздействия на микроокружение
опухоли, в частности, ингибиторами VEGF или
анти-CD20-антителами.
Список литературы
1. O’Leary H.M., Savage K.J. Update on the World
Health Organization of peripheral T-cell lymphomas //
Curr. Hematol. Malig. Rep. 2009. 4. 227–235.
2. Armitage J., Vose J., Weisenburger D.D. International peripheral T-cell and natural killer / T-cell
lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes // J. Clin. Oncol. 2008. 26. 4124–4130.
3. Mourand N., Mounier N., Briere J. et al. Clinical, biologic and pathologic features in 157 patients
with angioimmunoblastic T-cell lymphoma treated
within the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte
(GELA) trials // Blood. 2008. 111. 4463–4470.
4. de Leval L., Gaulard P. Pathobiology and molecular profiling of peripheral T-cell lymphomas //
Hematology. 2008. 272–279.
5. Willenbrock K., Renne C., Gaulard P., Hansmann M.L. In angioimmunoblastic T-cell lymphoma
neoplastic T-cells may be a minor cell population.
A molecular single-cell and immunohistochemical
study // Virchows Arch. 2005. 446. 15–20.
6. Ree H.J., Kadin M.E., Kikuchi M. et al. Bcl-6
expression in reactive follicular hyperplasia. Follicular
lymphoma with hyperplastic germinal centers. Heterogeneity of intrafollicular T-cells and their altered
distribution in the pathogenesis of angioimmunoblastic
T-cell lymphoma // Hum. Pathol. 1999. 30. 403–411.
7. Attygalle A., Al-Jehani R., Diss T.C. et al. Neoplastic T-cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma express CD10 // Blood. 2002. 99. 627–633.
8. Dupuis J., Boye K., Martin N. et al. Expression of CXCL13 by neoplastic cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL). A new diagnostic
marker providing evidence that AITL derives from
follicular helper T-cells // Am. J. Surg. Pathol. 2006.
30. 490–494.
9. Vinuesa C.G., Tangye S.G., Moser B., Mackay C.R. Follicular B helper T-cells in antibody responses and autoimmunity // Nat. Rev. Immunol.
2005. 5. 853–865.
10. Roncador G., Verdes-Montenegro G.J.F., Tedoldi S. et al. Expression of two markers of germinal center
T-cells (SAP and PD-1) in angioimmunoblastic T-cell
lymphoma // Haematologica. 2007. 92. 1059–1066.
11. Marafioti T., Ballabio E., Paterson J.S. et al.
ICOS is expressed in follicular helper T-cells and in
angioimmunoblastic T-cell lymphoma // J. Hematopathol. 2008. 1. 205.
12. de Leval L., Rickman D.S., Thielen C. et al. The
gene expression profile of nodal peripheral T-cell lymphoma demonstrates a molecular link between angio18
immunoblastic T-cell lymphoma (AITL) and follicular
helper T cells // Blood. 2007. 109. 4952–4963.
13. Piccaluga P.P., Agostinelli C., Califano A. et al.
Gene expression analysis of angioimmunoblastic lymphoma indicates derivation from T follicular helper
cells and vascular endothelial groth factor deregulation // Cancer Res. 2007. 67. 10703–10710.
14. Marinova E., Han S., Zheng B. Germinal center
helper T-cells are dual functional regulatory cells with
suppressive activity to conventional CD4+ T-cells //
J. Immunol. 2007. 178. 5010–5017.
15. de Leval L., Savilo E., Longtine J. et al. Peripheral T-cell lymphoma with follicular involvement
and a CD4+/bcl6+ phenotype // Am. J. Surg. Pathol.
2001. 25. 395–400.
16. Huang Y., Moreau A., Dupuis J. et al. Peripheral T-cell lymphomas with follicular growth pattern
are derived from follicular helper T-cells and may
show overlapping features with angioimmunoblastic
T-cell lymphomas // Am. J. Surg. Pathol. 2009. 33.
682–690.
17. Foss H.D., Anagnostopoulos I., Herbst H. et al.
Patterns of cytokine gene expression in peripheral Tcell lymphoma of angioimmunoblastic lymphadenopathy type // Blood. 1995. 85. 2862–2869.
18. Jaffe E.S. Pathobiology of peripheral T-cell
lymphomas // Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ.
Program. 2006. 317–322.
19. Синицына М.Н., Стефанов Д.Н., Захарова Е.С. и др. Изучение морфоиммуногистохимических особенностей и В-клеточной клональности
при ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме // Злокачественные лимфомы. М.: Медиа Медика, 2010. 51.
Sinitsyna M.N., Stefanov D.N., Zakharova E.S.
et al. Studying of immunohistochemistry features and
B-cellular clonality at angioimmunoblast T-cellular
lymphoma // Zlokachestvennye limfomy. М.: Media
Medika, 2010. 51.
20. Nelson M., Horsman D.E., Weisenburger D.D.
et al. Cytogenetic abnormalities and clinical correlations in peripheral T-cell lymphoma // Br. J. Haematol. 2008. 141. 461–469.
21. Thorns C., Bastian B., Pinkel D. et al. Chromosomal aberrations in angioimmunoblastic T-cell lymphoma and peripheral T-cell lymphoma unspecified.
A matrix-based CGH approach // Genes Chromosomes Cancer. 2007. 46. 37–44.
22. Leich E., Haralambieva E., Zettl A. et al. Tissue
microarray-based screening for chromosomal breakpoints affecting the T-cell receptor gene loci in mature
T-cell lymphomas // J. Pathol. 2007. 213. 99–105.
23. Feldman A.L., Sun D.X., Law M.E. et al. Overexpression of Syk tyrosine kinase in peripheral T-cell
lymphomas // Leukemia. 2008. 22. 1139–1143.
24. Murakami Y.I., Yatabe Y., Sakaguchi T. et al.
C-Maf expression in angioimmunoblastic T-cell lymphoma // Am. J. Surg. Pathol. 2007. 31. 1695–1702.
БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, ТОМ 31, № 2, 2011 Г.
Стефанов Д.Н. и др. Новая концепция происхождения ангиоиммунобластной Т-клеточной... / с. 14–19
25. Fisher R.I., Gaynor E.R., Dahlberg S. et al.
Comparison of a standard regimen (CHOP) with
three intensive regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma // N. Eng. J. Med. 1993. 328.
1002–1006.
26. International Peripheral T-Cell and Natural Killer/T-Cell Lymphoma Study. Pathology findings and clinical outcomes // J. Clin. Oncol. 2008.
26.4124–4130.
27. Pfreundschuh M., Trumper L., Kloess M. et al.
Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with
or without etoposide for the treatment of young patients with good prognosis (normal LDH) aggressive
lymphomas. results of the NHL-B1 trial of the DSHNHL // Blood. 2004. 104. 626–633.
28. Gressin R., Peoch M., Deconinck E. et al. The
VIP-ABVD Regimen is not superior to the CHOP21 for the treatment of non epidermotropic peripheral
T-cell lymphoma. Final results of the «LTP95» protocol of the GOELAMS [abstract] // Blood. 2006. 108.
Abstract #2464.
29. Sung H.J., Kim S.J., Seo H.Y. et al. Prospective
analysis of treatment outcome and prognostic factors
in patients with T-cell lymphomas treated by CEOP-B.
Single institutional study. // Br. J. Haematol. 2006.
134. 45–53.
THE NEW CONCEPT OF THE ORIGIN
OF ANGIOIMMUNOBLAST T-CELLULAR LYMPHOMA:
FROM MOLECULAR BIOLOGY TO THERAPY
Dmitriy Nikolaevich STEFANOV1, Alla Mikhailovna KOVRIGINA2, Irina Vladimirovna PODDUBNAYA1
1
Russian Medical Academy for Post-Graduate Education
115478, Moscow, Kashirskoe hwy., 24
2
Russian Oncological Scientific Center RAMS n. a. Blokhin
115478, Moscow, Kashirskoe hwy., 24
The frequency of angioimmunoblast-cell T-cell lymphoma (AITL) takes the second place among peripheral T-cell
lymphomas. And it is 2–4 % of all lymphomas. AITL is characterized with aggressive course and unfavorable prognosis.
A tumor microenvironment is playing the most important role in clinical and pathological features of AITL. Probably,
it can be explained by the origin of these tumors from follicular T-cells helpers, which produce cytokines and molecules
of cellular adhesion. The approaches to pathogenetic therapy by AITL have being worked out nowadays. The further
investigation on AITL biology and researches of new therapeutic targets can help to improve the response to the treatment
and prognosis of patients with AITL.
Key words: T-cell lymphoma, molecular biology, therapy.
Stefanov D.N. – post-graduated student of the chair for oncology, e-mail: dmitristefanov@gmail.com
Kovrigina A.M. – doctor of biological sciences, leading researcher of the department for pathologic anatomy
of human tumor, e-mail: kovrigina.alla@gmail.com
Poddubnaya I.V. – corresponding-member of RAMS, professor, pro-rector for academic affairs
and international cooperation, head of the chair for oncology, e-mail: poddubnaya_irina@inbox.ru
БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, ТОМ 31, № 2, 2011 Г.
19