Aggressive Peripheral T-Cell Lymphomas (Specified and

реклама
Hematology 2005
© 2005 The American Society of Hematology
Оригинал статьи: http://www.asheducationbook.org/cgi/reprint/2005/1/267
Aggressive Peripheral T-Cell Lymphomas (Specified and Unspecified Types)
Агрессивные периферические Т-клеточные лимфомы (уточненных и неуточненных
типов)
Kerry J. Savage
Автор перевода Бойко Д.В.
Зрелоклеточные Т- и NK-клеточные лимфомы составляют редкую и гетерогенную
группу опухолей, частота которых варьирует в разных географических областях и среди
разных этнических групп. По большому счету, периферические Т-клеточные лимфомы
(ПТКЛ) определяются по своему тимическому происхождению, по сравнению с
лимфомами из предшественников Т-лимфоцитов (например, лимфобластная лимфома).
Важность Т-клеточного фенотипа и широкая гетерогенность подтипов ПТКЛ полностью
были оценены только в последнее время. Информация об иммунофенотипе не была
отражена в Рабочей Формулировке и, хотя обновленная классификация Kiel включала
определение Т-клеточного фенотипа, потребовалась дальнейшее разделение ПТКЛ,
основанное на морфологических различиях, что на практике плохо воспроизводилось, а
некоторые клинико-патологические группы нозологий не воспроизводились вообще.
REAL (Пересмотренная Американо-Европейская Классификация Лимфом) классификация
включала
морфологические,
фенотипические,
молекулярные
и
клинические
характеристики в унифицированную схему для всех лимфоидных опухолей, включая
ПТКЛ. Данная классификация заложила основу для недавней классификации ВОЗ [1] с
небольшими заметными улучшениями (Таблица 1). Произошло разделение на
преимущественно костномозговые, экстранодальные и нодальные лимфомы; разделились
кожные и системные анапластические крупноклеточные лимфомы (АККЛ); обновилась
терминология некоторых заболеваний; лимфоматоидный папулез был включен в группу
Т-клеточных лимфопролиферативных заболеваний; стали разделяться подкожные
панникулитоподобные и печеночно-селезеночные γδ-Т-клеточные лимфомы [1] (Таблица
1 – см. на http://www.asheducationbook.org/cgi/content/full/2005/1/267/T1).
Хотя в более ранних источниках, основывавшихся на старых классификациях, описан
схожий с нынешним прогноз при В- и Т-клеточных опухолях [2], в последние годы
прошло несколько детальных исследований, которые четко продемонстрировали, что Тклеточный фенотип отрицательно влияет на общую выживаемость [3-5] (Рисунок 1). Эти
различия, возможно, обусловлены включением в ранее проходившие исследования тех
групп заболеваний, для которых в настоящее время определен более благоприятный
прогноз,
например,
АККЛ
[2]
(Рисунок
1
–
см.
на
http://www.asheducationbook.org/cgi/content/full/2005/1/267/F1).
Понимание биологии и разработка оптимального лечения ПТКЛ до сих пор не на таком
высоком уровне, как у В-клеточных опухолей, из-за редкости и разнородности этих
заболеваний. Часто непохожие друг на друга Т-клеточные лимфомы объединяют под
общим термином ПТКЛ, что оставляет неизученным происхождение этих опухолей и
ограничивает возможность сравнивать исследования, сконцентрированные на факторах
прогноза и выживаемости. Данный обзор освещает наиболее часто встречающиеся
подтипы опухолей с последующим обсуждением факторов прогноза и стратегий лечения.
Периферическая Т-клеточная лимфома (неуточненная)
Периферическая Т-клеточная лимфома (неуточненная) (ПТКЛну) представляет
большую группу из всех ПТКЛ, встречающихся в Северной Америке [6]. В
классификации ВОЗ ПТКЛну включает в себя все неклассифицированные подтипы ПТКЛ
и, таким образом, составляет особую, широко распространенную группу заболеваний в
противоположность редким «специфическим» подтипам (Таблица 1). Ясно, что мы имеем
дело с гетерогенной группой заболеваний и, хотя уже определены многие
морфологические подтипы, недостаточно информации о том, что эти подтипы
представляют собой особые клинико-патологические группы заболеваний, либо имеют
прогностическое значение. Большинство нодальных вариантов экспрессируют CD4+,
CD8-, CD30, что может быть при крупноклеточных вариантах лимфом. Большинство
пациентов с ПТКЛну имеют поражение лимфоузлов, однако экстранодальные очаги
поражения так же могут выявляться (например, печень, костный мозг, желудочнокишечный тракт, кожа). Большинство исследований свидетельствуют о плохом прогнозе
заболеваний: 5-летняя общая выживаемость при стандартной химиотерапии не превышает
30-35% [3, 4, 6-8].
Анапластическая крупноклеточная лимфома
Анапластическая крупноклеточная лимфома имеет многообразие проявлений,
склонность к прорастанию синусов лимфоузлов и общую экспрессию антигена CD30 (Ki-1)
на опухолевых клетках [9]. Большинство клеток экспрессируют так же эпителиальный
мембранный антиген (ЕМА), а в последнее время выявлен четкий диагностический
маркер
АККЛ
–
кластерин
[1,
10]
(Таблица
2
–
см.
на
http://www.asheducationbook.org/cgi/content/full/2005/1/267/T2).
Характерна
гиперэкспрессия анапластической лимфомной киназы (АЛК), что является результатом
цитогенетической аномалии t(2;5)(p23;q35) или эквивалентной транслокации, ведущей к
гиперэкспрессии гена АЛК на 2-ой хромосоме [9]. В классификации ВОЗ было отмечено,
что кожная форма АККЛ отличается от системной формы недостаточной экспрессией
АЛК-белка и индолентным клиническим течением и, таким образом, должна быть
выделена в отдельную нозологию (Таблицы 1 и 2) [1].
Системная анапластическая крупноклеточная лимфома
Первичные системные АККЛ имеют либо Т-, либо О-фенотип, скрывающий клонально
перестроенный Т-клеточный рецептор, и несут цитотоксический профиль (Таблица 2) [1].
Системные АККЛ имеют лучшую выживаемость, чем другие ПТКЛ, сравнимую даже с
ДВККЛ [4, 7, 11] (Рисунок 1). Однако даже внутри этого гистологического подтипа
существует четкая биологическая гетерогенность: в части случаев имеется транслокация
между геном АЛК (2 хромосома) и геном нуклеофосмина (5 хромосома), что ведет к
нарушению регуляции функций АЛК и формированию химерного белка NPM-ALK. С
момента открытия этого химерного белка несколько исследователей показали, что ALKположительные больные (~60%) имеют лучшую 5-летнюю выживаемость, чем ALKотрицательные (93% против 37%) [12] (Таблица 2, Рисунок 2 – см. на
http://www.asheducationbook.org/cgi/content/full/2005/1/267/F2). Очевидны и клинические
различия между ALK-положительными и отрицательными больными. При ALKотрицательных случаях чаще встречаются больные в пожилом возрасте на далеко
зашедшей стадии заболевания, часто повышен уровень ЛДГ, имеются В-симптомы и
экстранодальные поражения [6]. Фактически, некоторые исследователи заключили, что
ALK-отрицательные АККЛ более схожи с ПТКЛну в плане клинического течения и
худшей выживаемости [13].
Первичные кожные АККЛ
Первичные кожные АККЛ (ПКАККЛ) в типичных случаях встречаются у пожилых,
представляя собой солитарные, асимптомные кожные или подкожные красноватофиолетовые узелки/опухоли. Внекожные поражения могут встречаться у 10% больных, по
большей части в регионарных лимфоузлах, и наиболее часто это наблюдается у больных с
множественными поражениями [1]. Дифференциальная диагностика между ПКААКЛ и
очень схожей доброкачественной опухолью – лимфоматоидным папулезом (ЛП) – может
быть затруднена. Спонтанный регресс, как правило, характерен для ЛП, однако он может
встречаться и у 25% больных ПКААКЛ [1]. Множественные мелкие очаги поражения
(менее 1 см) более характерны для ЛП, в то время как при ПКААКЛ наблюдаются
единичные или групповые очаги поражения, часто более 2 см в диаметре. Следует
дифференцировать ПКААКЛ от системной АККЛ, чтобы избежать назначения
агрессивной терапии (Таблица 2).
Экстранодальные NK/T-клеточные лимфомы
Экстранодальные NK/T-клеточные лимфомы, лимфомы назального типа широко
распространены в разных географических областях среди разных рас, хотя в западной
популяции они не распространены. Морфологически при этих опухолях имеется рост
сосудов в центре, сосудистая деструкция и некроз. Опухоли положительны по
присутствию генетического материала вируса Эпштейн-Барр, и считается, что этот вирус
играет роль в патогенезе. Название этой группы лимфом «NK/T», в отличие от «NK»,
было введено в классификацию ВОЗ, хотя в большинстве случаев лимфомы
действительно NK-клеточные (CD2+, CD56+, CD3ε (цитоплазматические)+, EBV+), в
редких случаях с идентичными клиническими и цитологическими характеристиками
лимфома демонстрирует EBV+CD56– цитотоксический T-клеточный фенотип [1].
Определение «назального типа» свидетельствует о наиболее частом поражении полости
носа и связанных с ней анатомических структур, однако другие идентичные опухоли
могут так же поражать «экстраназальные» области, например, кожу, мягкие ткани,
желудочно-кишечный тракт и яички [1].
NK/T-клеточные лимфомы в типичных случаях имеют очень агрессивное течение и,
несмотря на часто локализованную опухоль, 5-летняя общая выживаемость не превышает
20-35% [14, 15]. В некоторых работах сообщается о выживаемости выше этих цифр,
однако включение в исследование CD56– и EBV– случаев, а также отсутствие данных об
иммунофенотипе привело к включению в результаты менее агрессивно текущих лимфом.
Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома
Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ) первоначально писывалась как
атипичный реактивный процесс у пациентов с генерализованной лимфаденопатией,
сыпью, гепатоспленомегалией, лихорадкой и гипергаммаглобулинемией [1]. Однако
цитогенетические и молекулярные исследования подтвердили клональность в
большинстве случаев, что четко подтверждало, что АИТЛ является разновидностью Тклеточных опухолей [1]. Дифференциальная диагностика АИТЛ и ПТКЛну может быть
затруднена, однако характерными морфологическими особенностями АИТЛ являются
мощная сеть ветвящихся венул опухоли, экспансия CD21+ фолликулярных
дендритических клеток, и определенный в последнее время фенотипический маркер
неоплазированных Т-лимфоцитов CD10 [16]. У некоторых пациентов были описаны
олиго- или моноклональные популяции В-лимфоцитов, появившиеся вследствие
экспансии В-лимфоцитов, инфицированных вирусом Эпштейн-Барр, а также вторичные
EBV+ В-лимфомы [1]. Прогноз при АИТЛ плохой, в большинстве исследований общая 5летняя выживаемость составляет примерно 30%, а средняя выживаемость – 3 года [6].
Другие, более редкие варианты ПТКЛ
Энтеропатический тип Т-клеточной лимфомы – это редкая разновидность ПТКЛ,
которой может осложниться (через длительное время) глютеновая энтеропатия, но
наиболее часто ею быстро осложняется целиакия и/или герпетиформный дерматит [17].
Даже при отсутствии в анамнезе целиакии, гистологически при эксцизионной биопсии
опухоли определяется атрофия ворсин эпителия и гиперплазия крипт в рядом
расположенном отделе кишечника. Злокачественные клетки несут рецепторы CD3+, CD7+,
CD4-, CD8-, но несмотря на это, они не экспрессируют γδ-Т-клеточный рецептор. Такой
вид лимфомы часто поражает пожилых людей, что клинически проявляется болью в
животе, диареей и может осложняться перфорацией кишечника или обструкцией. Хотя у
большинства больных определяется I или IIE стадия болезни, может развиваться
диссеминация опухоли на печень, селезенку, легкие, кожу и костный мозг. Лечение часто
осложняется истощением и высоким риском перфорации толстого кишечника. В
конечном итоге, выживаемость крайне низка, длительные ремиссии редки [6].
Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (ТКЛВ) ассоциирована с инфицированием
человеческим Т-клеточным лимфотропным вирусом (HTLV-1) и встречается в
эндемичных районах по этой инфекции (например, в странах Карибского бассейна, на
юго-западе Японии) [17]. Морфологически злокачественные клетки этой опухоли имеют
форму «клеверного листа», недостаточную экспрессию CD7 и, в большинстве случаев,
фенотип CD4+/CD8-. Было показано, что ретровирусный ген Тах играет важную роль в
патогенезе ТКЛВ. Определились несколько клинических вариантов болезни: острый тип,
с быстрым прогрессированием, поражением костного мозга и периферической крови,
гиперкальциемией с или без литических поражений костей, кожной сыпью,
генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией и инфильтратами в легких;
тип со значительной лимфоаденопатией, агрессивным течением, но без поражения
периферической крови; хронический тип с лимфоцитозом и, в некоторых случаях, с
лимфоаденопатией, гепатоспленомегалией, кожными поражениями и индолентным
течением; и «тлеющий» тип лимфомы с менее 5% циркулирующих опухолевых клеток,
кожными поражениями и длительной выживаемостью.
Выживаемость при остром и лимфоматозном вариантах колеблется от 2 недель до более,
чем 1 года. Хронический и в особенности «тлеющий» варианты имеют более длительную
выживаемость, но могут трансформироваться в более острые формы. Фоновый
иммунодефицит при ТКЛВ ведет к высокой частоте инфекций в течение всего периода
болезни.
Гепатолиенальная γδ-Т-клеточная лимфома – это недавно открытый и необычный
подвид ПТКЛ. Большинство опухолевых клеток CD4- и CD8-, многие из них имеют
изохромосому 7q [18]. Большинство пациентов – молодые люди (средний возраст 34 года),
у которых наблюдается гепатоспленомегалия и поражение костного мозга. В редких
случаях гепатолиенальной лимфомы наблюдается экспрессия αβ-цепей, прогноз в таких
случаях неизвестен [18]. Большинство больных умирают, средняя общая выживаемость
составляет 16 месяцев [18]. γδ-фенотип в некоторых случаях может обнаруживаться при
первичной кожной Т-клеточной лимфоме, он является маркером плохого прогноза
(средняя выживаемость 15 месяцев против 166 месяцев при αβ-фенотипе) [19]. В отличие
от гепатолиенальной лимфомы, экспрессирующей TIA1, но отрицательной по гранзиму В
и перфорину, первичная кожная γδ-Т-клеточная лимфома экспрессирует все
цитотоксические белки, что свидетельствует о том, что активированный Т-клеточный
фенотип способствует агрессивному течению лимфом [19].
Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома – в наименьшей степени
изученная и редчайшая из всех ПТКЛ. Опухолевые клетки наиболее часто имеют маркер
CD8+, αβ и экспрессируют цитотоксические гранулы, хотя в 25% случаев определяется γδфенотип, при котором течение более агрессивное [20]. У таких больных в анамнезе
отмечается медленное увеличение невоспалительных подкожных узелков, напоминающих
липомы. Часто наблюдается панцитопения, лихорадка, гепатоспленомегалия, что
заканчивается летальным исходом. Продолжительные ремиссии редки, однако в
некоторых случаях лимфома имеет более вялотекущее течение.
Прогностические факторы при периферических Т-клеточных лимфомах
Клинические факторы
Международный
прогностический
индекс
(МПИ)
показывает
количество
прогностических баллов, основанных на клинических и лабораторных факторах,
ратифицированных для диффузной В-крупноклеточной лимфомы, что дает возможность
точно прогнозировать выживаемость [21]. Однако некоторые данные об иммунофенотипе
опухолей были доступны, когда МПИ разрабатывался для оценки влияния Т-клеточнного
фенотипа на прогноз. Интерпретация старых исследований, оценивающих применимость
МПИ в отношении ПТКЛ, затруднена из-за использования устаревших классификаций
лимфом, частого «нагромождения» гистологических подтипов, что скрывает влияние
МПИ на специфические разновидности болезни [3, 4, 13]. Однако некоторые
исследования подтвердили применимость МПИ к специфическим видам ПТКЛ, например,
к анапластической крупноклеточной лимфоме (АЛК-положительной и отрицательной) и
ПТКЛну [6-8, 13]. Недавно МПИ был применен к ПТКЛну в соответствии с
классификацией ВОЗ и было доказано его прогностическое влияние в отношении
выживаемости
[6,
8]
(Рисунок
3А
–
см.
на
http://www.asheducationbook.org/cgi/content/full/2005/1/267/F3). Большое исследование так
же оценивало новую прогностическую модель для ПТКЛну, включающую множество
факторов МПИ (возраст, PS, ЛДГ) вдобавок к поражению костного мозга [8]. В этой
модели выживаемость колебалась от 18% (3-4 фактора) до 62% (0 факторов) (Рисунок 3В
– см. на http://www.asheducationbook.org/cgi/content/full/2005/1/267/F3). К сожалению,
многие больные с ПТКЛну попали в категорию высокого риска с плохой выживаемостью,
что срочно требует разработки лучших программ лечения.
Попытки использовать МПИ для определения групп риска при NK/T-клеточных
лимфомах дали разноречивые результаты [6, 16]. Вновь разнородность в некоторых
исследованиях с включением других видов ПТКЛну и, менее часто, назальных Вклеточных лимфом, может влиять на интерпретацию результатов. Применимость МПИ к
указанным вариантам лимфом не доказана из-за редкости данных опухолей. Не похоже,
что МПИ несет какую-либо клиническую пользу для вариантов лимфом с крайне
неблагоприятным прогнозом, таких, как энтеропатический тип ПТКЛ и гепатолиенальная
γδ-Т-клеточная лимфома, а также для тех вариантов, которые представлены почти
исключительно высокими значениями риска МПИ.
Биологические и молекулярные факторы прогноза
ПТКЛну: были сделаны попытки выделить отдельные биологические подтипы внутри
морфологически и клинически гетерогенного типа ПТКЛну. И хотя выделены
морфологические варианты болезни, их прогностическая значимость неизвестна.
Большинство нодальных форм ПТКЛну имеют фенотип CD4+/CD8-, что наводит на
размышления, что внутри CD4+ (Т-хелперного) фенотипа биологическая гетерогенность
может быть объяснена вариабельной экспрессией поверхностных хемокиновых
рецепторов Th1 и/или Th2 [22]. В одном исследовании были обнаружены 2 различные
подгруппы внутри ПТКЛну: 1 группа – клетки положительные по всем ST2(L) (маркер Тхелперов-2, представитель семейства интерлейкинов-1R), CCR5 (Th1), CXCR3 (Th1); 2
группа – клетки не несут ни одного из этих маркеров [23]. Случаи болезни из группы 1,
расцененные как «функциональные» по степени экспрессии рецепторов, имели более
благоприятный прогноз по сравнению со случаями из группы 2. Однако в этом
исследовании не учитывались известные клинические факторы прогноза [23]. В
отдельном исследовании подтвердилась прогностическая важность маркера CXCR3, а
экспрессия CCR4 (Th2) ассоциировалась с низкой выживаемостью и оставалась крайне
важной после учета клинических факторов прогноза, включенных в МПИ [22]. Интересно,
что экспрессия CCR4 коррелировала с экспрессией CD25. Функциональная значимость
этих хемокиновых рецепторных профилей остается неизвестной, и подтверждение их
прогностической ценности требует дальнейших изучений. Мы надеемся, что они могут
указать нам на правильные «мишени» для лечения этой прогностически плохой группы
больных [22, 24].
АККЛ: помимо АЛК, определены другие биологические маркеры, имеющие
прогностическую ценность при АККЛ. Как АЛК-положительные, так и отрицательные
варианты заболевания, экспрессирующие CD56, имеют худший прогноз, вне зависимости
от МПИ [25]. Более того, экспрессия сурвивина – белка из семейства ингибиторов
апоптоза – так же говорит о плохом прогнозе, вне зависимости от экспрессии АЛК [26].
При АЛК-отрицательных АККЛ определены несколько биологических факторов,
ухудшающих клинический исход. Большое количество активированных (гранзим В+)
цитотоксических Т-лимфоцитов указывают на плохой прогноз [27]. Последние
исследования так же подтвердили, что высокая степень экспрессии белка BCL2 при АЛКотрицательной АККЛ (что является известным прогностическим фактором при ДВККЛ),
ассоциирована с плохой выживаемостью [28]. Наоборот, экспрессия каспазы 3 –
важнейшего проапоптотического компонента – ассоциирована с более благоприятным
прогнозом, что подтверждает, что повреждение путей апоптоза клеток может частично
объяснить различия в прогнозе между АЛК-положительными и АЛК-отрицательными
подтипами АККЛ [28].
Профили экспрессии генов при ПТКЛ
Исследования экспрессии генов при Т-лимфомах не столь обширны, чем при Влимфомах. С использованием онкочипа CNIO недавнее исследование оценивало
генетический профиль 42 вновь диагностированных Т-клеточных лимфом, включающих
34 ПТКЛ разнообразных гистологических подтипов (из них 19 ПТКЛну). Генетический
профиль сравнивался с нормальными клетками и с клетками лимфобластной лимфомы
[29]. Среди ПТКЛ клетки, подвергшиеся действию ядерного фактора κВ (NF-κВ),
являлись молекулярным фактором прогноза. Однако реальность активации NF-κВ и его
влияние на биологию опухоли требует дальнейшего изучения. Данное исследование было
ограниченным, поскольку в нем брались все случаи ПТКЛ вместе, как нодальные, так и
экстранодальные, однако это первое исследование ПТКЛ на микрочипах, оно будет
полезным для сравнения в будущем. Две группы исследователей с тех пор попытались
уточнить экспрессию генов для дальнейшего разделения заболеваний внутри ПТКЛ.
Исследователи группы GELA изучали 59 участков первичного узла опухоли от
разнообразных Т-клеточных лимфом с использованием клеточного ДНК-микрочипа и
особым образом применили многоклассовый предиктор для разделения ПТКЛну на 3
подгруппы. Подгруппа U1 характеризовалась экспрессией циклина D2 и небольшим
количеством реактивных клеток. Подгруппа U2 имела схожие черты с U1, но так же
ассоциировалась с гиперэкспрессией генов активации Т-лимфоцитов и апоптоза, включая
NF-κВ1 и BCL2. Подгруппа U3, которая включала ранее открытую «лимфому Леннерта»,
характеризовалась гиперэкспрессией гистиоцитарных маркеров, а так же генов,
участвующих в работе интерферона γ/JAK/STAT [30]. Связаны ли эти подгруппы с
клиническим исходом, еще предстоит изучить. Другая группа исследователей сравнивала
экспрессию генов среди 17 ПТКЛну (брались участки первичного узла опухоли) с
нормальными популяциями Т-лимфоцитов. Использовался микрочип Affymetrix 133 A/B.
Было обнаружено, что клетки ПТКЛну были более близки к активированным Тлимфоцитам, как CD4+, так и CD8+ [31]. Интересно, что выявилась гиперэкспрессия
PDGFRA, что подтвердилось иммуногистохимически. Данный фактор может быть
потенциальной мишенью для терапии.
Первичные подходы к терапии ПТКЛ
Химиотерапия по программе СНОР оставалась «золотым стандартом» лечения ПТКЛ,
за исключением АЛК-положительной АККЛ, при которой результаты были
разочаровывающими. Большое межгрупповое исследование, сравнивающее СНОР с
программами лечения второго и третьего поколения при диффузной крупноклеточной
лимфоме, не смогло выявить различий в выживаемости между данными протоколами
лечения. К сожалению, поскольку иммунофенотипирование не было широко
распространено во время проведения этого исследования, влияние специфических
протоколов лечения на подгруппу пациентов с Т-клеточными лимфомами невозможно
оценить [32]. Некоторые группы исследований особо изучали высокодозные режимы
терапии ПТКЛ [6, 33-35], но четких выводов о преимуществах перед СНОР сделано не
было.
В целом, подходы к лечению всех разновидностей ПТКЛ схожи. Исключение можно
сделать для экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы, где лучевая терапия остается
основным методом лечения, а благоприятные исходы наблюдались только в тех
программах лечения, куда входила лучевая терапия [15, 36, 37]. Частое прогрессирование
при проведении химиотерапии антрациклинами наблюдалось в некоторых исследованиях,
изучавших NK/T-клеточную лимфому назального типа, что подтвердило свойственную
этим опухолям резистентность к системной химиотерапии, что может быть связано с
экспрессией Р-гликопротеина, ведущей к лекарственной полирезистентности [37]. Из-за
этого некоторые группы исследователей пропагандировали фронтальную лучевую
терапию при локализованной NK/T-клеточной лимфоме [37]. В общем, эти результаты
подтверждают факт, что облучение должно быть первичным методом лечения при
локализованной NK/T-клеточной лимфоме. Однако как локальные, так и системные
рецидивы остаются проблемой, что говорит о необходимости новых подходов, возможно,
комбинирующих лучевую терапию с курсами радиосенсибилизирующей химиотерапии.
Более того, выживаемость больных с распространенной опухолью на момент постановки
диагноза крайне низкая, что еще раз подчеркивает необходимость в улучшении
химиотерапии.
Кожная АККЛ так же должна лечиться разнообразными методиками, поскольку она
имеет вялотекущее течение, и хотя часто рецидивирует, 5-летняя общая выживаемость
составляет примерно 90%. Большинство пациентов могут быть подвергнуты местному
удалению опухоли с или без лучевой терапии. Пациенты с распространенным кожным
заболеванием имеют более высокий риск развития внекожных поражений и требуют
системной терапии [1].
Роль высокодозной терапии и трансплантации стволовых клеток при ПТКЛ
Несколько небольших неконтролируемых исследований попытались оценить роль
высокодозной химиотерапии (ВДХ) и трансплантации стволовых клеток (ТСК) при ПТКЛ.
Однако трудно интерпретировать эти исследования, так как они очень разнообразны,
используют различные классификации лимфом, включают множество групп заболеваний
в анализируемые исходы, используют 2 вида трансплантаций (аллогенную против
аутологичной), время заболевания (первичное против рецидива/резистентности),
используют как терапия «отчаяния», так и режимы кондиционирования и включают
случаи заболеваний у детей.
Первичная ВДХ и ТСК при ПТКЛ
У большинства пациентов с ПТКЛ были получены плохие результаты при
использовании терапии СНОР. Некоторые исследователи попытались добавить
консолидирующую терапию при ПТКЛ, включая АККЛ, в период первой полной
ремиссии (ПР1), которая включала ВДХ и ТСК [38, 39] (Таблица 3 – см. на
http://www.asheducationbook.org/cgi/content/full/2005/1/267/T3). В одном исследовании 37
больным была выполнена ТСК в ПР1, при этом 5-летняя общая выживаемость составила
80% [38]. Однако оцениваемая популяция больных была молодой (средний возраст 31 год)
и включала нескольких больных АККЛ – эта группа имеет более благоприятный прогноз
при проведении ТСК в ПР1 [40]. Более того, не было данных об АЛК-статусе [41]. При
АККЛ схожие хорошие результаты можно найти в нескольких исследованиях при
первоначальном проведении трансплантации, однако монотерапия СНОР так же показала
высокую эффективность [12]. Другое проспективное исследование включало 24 больных с
ПТКЛ (ПТКЛну – 12 человек, АИТЛ – 12 человек), которым выполнялась ТСК в ПР1.
Средний период наблюдения составил 15 месяцев, 16 из 21 пациента, у которых ТСК
прошла успешно, оставались в ремиссии [42]. В условиях отсутствия рандомизированных
исследований, доказывающих преимущества ВДХ и ТСК перед стандартной
химиотерапией, использование этих видов лечения в начальной терапии остается
экспериментальным при любой гистологии лимфомы.
Трансплантация при рецидиве/химиорезистентности ПТКЛ
Больные с рецидивами ПТКЛ, которые были чувствительны к химиотерапии, хорошо
отвечают на ВДХ и ТСК, долговременная выживаемость составляет примерно 35-45% [38,
43, 44] (Таблица 3). Результаты у больных с химиорезистентностью менее благоприятные
– в некоторых исследованиях описывается, что длительных ремиссий нет вообще [38].
Другая публикация тех же авторов сообщала о 5-летней выживаемости у 37% пациентов,
у которых курс индукции ремиссии был неэффективным [41]. Однако большинство
больных вышли в частичную ремиссию, и в отсутствие визуализирующих исследований у
некоторых больных может ошибочно констатироваться полная ремиссия [41]. Частота
успешного проведения лечения зависит от предтрансплантационных факторов прогноза
по МПИ [38], от гистологического варианта (АККЛ значительно легче поддаются терапии,
нежели ПТКЛ) [39, 43, 44]. Эти благоприятные результаты при лечении АККЛ могут не
распространяться на АЛК-отрицательные АККЛ. Одно небольшое исследование показало
плохие результаты ВДХ и ТСК у этой группы больных [45]. Больные с рецидивирующим
или химиорезистентным течением ПТКЛ, либо с доказанной химиочувствительностью,
должны быть лечены ВДХ и ТСК, как это применяется на практике при ДВККЛ.
Опыт аллогенной ТСК при ПТКЛ ограничивается небольшим числом маленьких
исследований с тщательно отобранными пациентами. Смертность при пересадке
полностью миелоаблативного аллогенного трансплантата остается высокой [46].
Кондиционирование более низкой интенсивности с недавнего времени является более
подходящим для пациентов с повышенным риском лекарственной токсичности, хотя этот
факт не был широко изучен при агрессивных лимфомах. Недавно небольшое пилотное
исследование (17 больных) оценивало кондиционирование более низкой интенсивности у
больных с ПТКЛ [47]. В большинстве случаев это были ПТКЛну, и у многих больных в
анамнезе были рецидивы после ВДХ и аутологичной ТСК. Хотя больные и были
тщательно отобраны, включая тех, кто имел поздние рецидивы, почти у всех были
доноры-сиблинги и заболевание было химиочувствительным – общая и беспрогрессивная
3-летняя выживаемость были обнадеживающими и составили 81% и 64% соответственно.
В дальнейшем за ответившими больными наблюдали после инфузии донорских
лейкоцитов, что подтвердило очевидность существования эффекта «трансплантат против
лимфомы» при ПТКЛ [47].
Новые терапевтические подходы
Для многих ПТКЛ текущие стратегии лечения, по большей части, неэффективны и
изучаются новые варианты терапии. Антрациклин-содержащие программы лечения
продемонстрировали ограниченную эффективность при ПТКЛ, в большинстве
исследований количество длительных ремиссий очень невелико. В последнее время
повышенный интерес проявляется к аналогам нуклеозидов. Гемцитабин показал свою
эффективность в монорежиме при лечении рецидивов ПТКЛ [48], но до сих пор не изучен
его эффект в комбинации с другими препаратами. Вещество 506U78, пролекарство
гемцитабина, аналог дезоксигуанозина, изучался в монорежиме при ПТКЛ. В крови это
пролекарство быстро превращается в гемцитарабин и оказывает токсическое влияние на
Т-лимфоциты. К сожалению, нейротоксичность 3-4 степени является проблемой при
применении этого препарата, а ранние летальные исходы вследствие лечения
ограничивают дальнейшие исследования [49].
Рецептор к интерлейкину-2 (ИЛ-2R) – это маркер дифференцировки Т-лимфоцитов, а
субъединица CD25 этого рецептора экспрессируется у части больных с ПТКЛну и CD30+
АККЛ. Денилейкин дифтитокс (препарат ONTAK) является химерной молекулой ИЛ-2 и
дифтерийного токсина, которая поражает опухолевые клетки, экспрессирующие ИЛ-2R.
Препарат показал свою эффективность у больных с кожной Т-клеточной лимфомой.
Ограниченное число исследований так же продемонстрировало ответы опухоли на
терапию
при
рецидивах
ПТКЛ
[50]
(Таблица
4
–
см.
на
http://www.asheducationbook.org/cgi/content/full/2005/1/267/T4), но токсичность остается
высокой. Гриппоподобные симптомы и реакции гиперчувствительности ограничивают
использование этого препарата и комбинирование с другими видами лечения. Антитела к
субъединице CD25 (человеческое анти-ТАС антитело – даклизумаб) и анти-CD25
рекомбинантный иммунотоксин, прикрепленные к радиосвязанному с иттрием-90 антиТас, в настоящее время изучаются как потенциальные терапевтические средства [51].
Ингибиторы гистоновой деацетилазы – новый класс противоопухолевых препаратов,
который изучается в настоящее время в онкологических исследованиях. Ацетилирование
белков-гистонов модулирует экспрессию генов, клеточную дифференцировку и
выживаемость. Этот процесс регулируется противоположными функциями ферментов
гистоновой ацетилтрансферразы и гистоновой деацетилазы. Ингибирование гистоновой
деацетилазы приводит к накоплению ацетилированных нуклеосомных гистонов и
индуцирует дифференцировку и/или апоптоз в измененных клетках. Депсипептид –
ингибитор деацетилирования гистонов – продемонстрировал свою активность при
рецидивах ПТКЛ с общей частотой ответов на лечение 26% [52].
С недавнего времени иммунотерапия стала важным приложением к традиционной
цитотоксической химиотерапии при В-клеточных лимфомах. Алемтузумаб –
гуманизированное моноклональное антитело против рецептора CD52 – может
применяться при ПТКЛ, поскольку CD52 присутствует на большинстве злокачественных
Т-клеток. Однако широкая распространенность рецептора CD52 на нормальных Т/Вклетках, моноцитах и макрофагах приводит к тому, что при применении этого препарата
развивается глубокая иммуносупрессия, что ограничивает его применение при
химиотерапии. В одном исследовании было показано, что при монотерапии
алемтузумабом у сильно предлеченных пациентов с ПТКЛ общая частота ответов
составила 36% [53]. Несколько исследований оценивают добавление алемтузумаба к
химиотерапии. Комбинация алемтузумаба с флударабином, циклофосфаном и
доксорубицином у нелеченных и рецидивных больных оценивалась на нескольких видах
ПТКЛ [54]. Из 18 исследованных больных, большинство были с ПТКЛну (10 человек), у
них общая частота ответов на лечение составила 61%. Те больные, которые изначально
получили такое лечение, имели частоту полных ремиссий 78%. Однако оценка
выживаемости требует длительного наблюдения. В частности, у более половины
пациентов развилась ЦМВ-инфекция. Эти обнадеживающие результаты подтверждают,
что комбинация алемтузумаба с химиотерапией является приемлемой, однако токсичность
остается главным ограничивающим фактором такого лечения.
Маркер CD30 обычно экспрессируется при АККЛ и у части больных с ПТКЛну. С
учетом минимальной экспрессии этого антигена на нормальных клетках, он является
идеальной терапевтической мишенью. Исследования I/II фазы изучали применение
химерных (SGN30) и полностью гуманизированных антител против CD30 (MDX-060,
5F11) при АККЛ [55, 56] (Таблица 4). Несколько объективных ответов сообщались из II
фазы исследования, а текущие изучения говорят о том, что эти препараты дают
дополнительный эффект при комбинировании с химиотерапией. К сожалению,
большинство ПТКЛ не экспрессируют CD30, и необходимы другие мишени терапии с
ограниченной экспрессией на нормальных клетках. Последние исследования
продемонстрировали, что часть пациентов с ПТКЛну и АККЛ экспрессируют CCR4,
ученые изучают эффективность анти-CCR4 моноклональных антител при этих
заболеваниях [57]. Подводя итог, можно добавить, что сейчас тестируются
противоопухолевые вакцины, направленные против идиотипического Т-клеточного
рецептора, особенно применимые при кожных Т-лимфомах, и вакцины против белка АЛК
при АЛК-положительных АККЛ [58].
Итак, ПТКЛ представляют собой гетерогенную группу болезней, большинство из
которых имеют неудовлетворительные результаты лечения. Терапевтический прогресс
идет очень медленно из-за редкости заболеваний и концентрации внимания исследований,
в основном, на В-клеточных НХЛ. С развитием микрочипной технологии молекулярная
гетерогенность этих болезней, в особенности многообразной группы ПТКЛну, может
быть лучше понята и могут быть получены «ключи» к новым биологическим
разновидностям опухолей и суперсовременным терапевтическим стратегиям. Будущие
исследования должны фокусироваться на строгом выделении группы ПТКЛ, лучше с
индивидуальным подходом к каждому больному, поскольку болезнь имеет уникальное
клиническое течение, а также с упором на многоцентровое сотрудничество.
Литература
1. Banks PM, Warnke RA. Mature T-cell and NK-cell neoplasms. In: Jaffe ES, Harris NL,
Stein H, Vardiman JW, eds. World Health Organization Classification of Tumours:
Pathology and Genetics of Tumours of Hematopoetic and lymphoid Tissues. IARC Press:
Lyon; 2001:189–230.
2. Kwak LW, Wilson M, Weiss LM, et al. Similar outcome of treatment of B-cell and T-cell
diffuse large-cell lymphomas: the Stanford experience. J Clin Oncol. 1991;9(8):1426–
1431.[Abstract/Free Full Text]
3. Melnyk A, Rodriguez A, Pugh WC, Cabannillas F. Evaluation of the Revised EuropeanAmerican Lymphoma classification confirms the clinical relevance of immunophenotype
in 560 cases of aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Blood. 1997;89(12):4514–
4520.[Abstract/Free Full Text]
4. Gisselbrecht C, Gaulard P, Lepage E, Coiffier B, Briere J, Haioun C, et al. Prognostic
significance of T-cell phenotype in aggressive non-Hodgkin’s lymphomas. Groupe
d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte (GELA). Blood. 1998;92(1):76–82.[Abstract/Free
Full Text]
5. Morabito F, Gallamini A, Stelitano C, et al. Clinical relevance of immunophenotype in a
retrospective comparative study of 297 peripheral T-cell lymphomas, unspecified, and
496 diffuse large B-cell lymphomas: experience of the Intergruppo Italiano Linformi.
Cancer. 2004;101(7):1601–1608.[CrossRef][Medline]
6. Savage KJ, Chhanabhai M, Gascoyne RD, Connors JM. Characterization of peripheral Tcell lymphomas in a single North American institution by the WHO classification. Ann
Oncol. 2004;15(10):1467–1475.[Abstract/Free Full Text]
7. Lopez-Guillermo A, Cid J, Salar A, et al. Peripheral T-cell lymphomas: initial features,
natural history, and prognostic factors in a series of 174 patients diagnosed according to
the R.E.A.L. Classification. Ann Oncol. 1998;9(8):849–855.[Abstract]
8. Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, et al. Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCLU): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood.
2004;103(7):2474–2479.[Abstract/Free Full Text]
9. Mason DY, Bastard C, Rimokh R, et al. CD30-positive large cell lymphomas (‘Ki-1
lymphoma’) are associated with a chromosomal translocation involving 5q35 [see
comments]. Br J Haematol. 1990;74(2):161–168.[Medline]
10. Nascimento AF, Pinkus JL, Pinkus GS. Clusterin, a marker for anaplastic large cell
lymphoma immunohistochemical profile in hematopoietic and nonhematopoietic
malignant neoplasms. Am J Clin Pathol. 2004;121(5):709–717.[CrossRef][Medline]
11. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of nonHodgkin’s lymphoma. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Blood.
1997;89(11):3909–3918.[Abstract/Free Full Text]
12. Gascoyne RD, Aoun P, Wu D, et al. Prognostic significance of anaplastic lymphoma
kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma. Blood.
1999;93(11):3913–3921.[Abstract/Free Full Text]
13. ten Berge RL, de Bruin PC, Oudejans JJ, Ossenkoppele GJ, van der Valk P, Meijer CJ.
ALK-negative anaplastic large-cell lymphoma demonstrates similar poor prognosis to
peripheral T-cell lymphoma, unspecified. Histopathology. 2003;43(5):462–
469.[CrossRef][Medline]
14. Cheung MM, Chan JK, Lau WH, et al. Primary non-Hodgkin’s lymphoma of the nose
and nasopharynx: clinical features, tumor immunophenotype, and treatment outcome in
113 patients. J Clin Oncol. 1998;16(1):70–77.[Abstract/Free Full Text]
15. Chim CS, Ma SY, Au WY, et al. Primary nasal natural killer cell lymphoma: long-term
treatment outcome and relationship with the International Prognostic Index. Blood.
2004;103(1):216–221.[Abstract/Free Full Text]
16. Attygalle A, Al-Jehani R, Diss TC, et al. Neoplastic T cells in angioimmunoblastic T-cell
lymphoma express CD10. Blood. 2002;99(2):627–633.[Abstract/Free Full Text]
17. Jaffe ES, Railfkiaer E. Mature T-cell and NK neoplasms: introduction. In: Jaffe ES,
Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds World Health Organization Classification of
Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Hematopoetic and lymphoid Tissues.
IARC Press: Lyon; 2001:191–194.
18. Belhadj K, Reyes F, Farcet JP, et al. Hepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma is a
rare clinicopathologic entity with poor outcome: report on a series of 21 patients. Blood.
2003;102(13):4261–4269.[Abstract/Free Full Text]
19. Toro JR, Liewehr DJ, Pabby N, et al. Gamma-delta T-cell phenotype is associated with
significantly decreased survival in cutaneous T-cell lymphoma. Blood.
2003;101(9):3407–3412.[Abstract/Free Full Text]
20. Wang H, Medeiros LJ, Jones D. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma. Clin
Lymph. 2002;3(3):181–183.
21. Shipp M, Harrington D, Chairpersons, et al. A predictive model for aggressive nonHodgkin’s lymphoma: The International NHL Prognostic Factors Project. N Engl J Med.
1993;329:987–994.[Abstract/Free Full Text]
22. Ishida T, Inagaki H, Utsunomiya A, et al. CXC chemokine receptor 3 and CC chemokine
receptor 4 expression in T-cell and NK-cell lymphomas with special reference to
clinicopathological significance for peripheral T-cell lymphoma, unspecified. Clin
Cancer Res. 2004;10(16):5494–5500.[Abstract/Free Full Text]
23. Tsuchiya T, Ohshima K, Karube K, et al. Th1, Th2, and activated T-cell marker and
clinical prognosis in peripheral T-cell lymphoma, unspecified: comparison with AILD,
ALCL, lymphoblastic lymphoma, and ATLL. Blood. 2004;103(1):236–
241.[Abstract/Free Full Text]
24. Niwa R, Shoji-Hosaka E, Sakurada M, et al. Defucosylated chimeric anti-CC chemokine
receptor 4 IgG1 with enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity shows potent
therapeutic activity to T-cell leukemia and lymphoma. Cancer Res. 2004;64(6):2127–
2133.[Abstract/Free Full Text]
25. Suzuki R, Kagami Y, Takeuchi K, et al. Prognostic significance of CD56 expression for
ALK-positive and ALK-negative anaplastic large-cell lymphoma of T/null cell phenotype
[In Process Citation]. Blood. 2000;96(9):2993–3000.[Abstract/Free Full Text]
26. Schlette EJ, Medeiros LJ, Goy A, Lai R, Rassidakis GZ. Survivin expression predicts
poorer prognosis in anaplastic large-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2004;22(9):1682–
1688.[Abstract/Free Full Text]
27. ten Berge RL, Oudejans JJ, Ossenkoppele GJ, Meijer CJ. ALK-negative systemic
anaplastic large cell lymphoma: differential diagnostic and prognostic aspects—a review.
J Pathol. 2003;200(1):4–15.[CrossRef][Medline]
28. ten Berge RL, Meijer CJ, Dukers DF, et al. Expression levels of apoptosis-related
proteins predict clinical outcome in anaplastic large cell lymphoma. Blood.
2002;99(12):4540–4546.[Abstract/Free Full Text]
29. Martinez-Delgado B, Melendez B, Cuadros M, et al. Expression profiling of T-cell
lymphomas differentiates peripheral and lymphoblastic lymphomas and defines survival
related genes. Clin Cancer Res. 2004;10(15):4971–4982.[Abstract/Free Full Text]
30. Ballester B, Gisselbrecht C, Gaulard P, Houlgatte R, Xerri L. Gene expression profiling
identifies molecular subgroups among nodal peripheral T-cell lymphomas [abstract]. Ann
Oncol. 2005;16(Supp 5):124a.[CrossRef]
31. Piccaluga PP, Agostinelli C, Zupo S, et al. Gene expression analysis of peripheral T-cell
lymphoma not otherwise specified reveals the existance of two subgroups related to two
cellular counterparts [abstract]. Ann Oncol 2005;16(Supp 5):125a.
32. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with
three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J
Med. 1993;328(14):1002–1006.[Abstract/Free Full Text]
33. Escalon MP, Liu NS, Yang Y, et al. Prognostic factors and treatment of patients with Tcell non-Hodgkin lymphoma. Cancer. 2005;103(10):2091–2098.[CrossRef][Medline]
34. Karakas T, Bergmann L, Stutte HJ, et al. Peripheral T-cell lymphomas respond well to
vincristine, adriamycin, cyclophosphamide, prednisone and etoposide (VACPE) and have
a similar outcome as high-grade B-cell lymphomas. Leuk Lymph. 1996;24(1–2):121–
129.[Medline]
35. Wohrer S, Chott A, Drach J, et al. Chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin,
etoposide, vincristine and prednisone (CHOEP) is not effective in patients with
enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma. Ann Oncol. 2004;15(11):1680–
1683.[Abstract/Free Full Text]
36. Cheung MM, Chan JK, Lau WH, Ngan RK, Foo WW. Early stage nasal NK/T-cell
lymphoma: clinical outcome, prognostic factors, and the effect of treatment modality. Int
J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54(1):182–190.[Medline]
37. You JY, Chi KH, Yang MH, et al. Radiation therapy versus chemotherapy as initial
treatment for localized nasal natural killer (NK)/T-cell lymphoma: a single institute
survey in Taiwan. Ann Oncol. 2004;15(4):618–625.[Abstract/Free Full Text]
38. Rodriguez J, Caballero MD, Gutierrez A, et al. High-dose chemotherapy and autologous
stem cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: the GEL-TAMO experience.
Ann Oncol. 2003;14(12):1768–1775.[Abstract/Free Full Text]
39. Blystad AK, Enblad G, Kvaloy S, et al. High-dose therapy with autologous stem cell
transplantation in patients with peripheral T cell lymphomas. Bone Marrow Transplant.
2001;27(7):711–716.[CrossRef][Medline]
40. Fanin R, Ruiz de Elvira MC, Sperotto A, Baccarani M, Goldstone A. Autologous stem
cell transplantation for T and null cell CD30-positive anaplastic large cell lymphoma:
analysis of 64 adult and paediatric cases reported to the European Group for Blood and
Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 1999;23(5):437–
442.[CrossRef][Medline]
41. Rodriguez J, Caballero MD, Gutierrez A, et al. Autologous stem cell transplantation in
induction failure patients with peripheral T-cell lymphoma: the GEL/TAMO experience
[abstract]. Blood. 2003;102(11):2710a.[CrossRef]
42. Reimer P, Schertlin T, Rudiger T, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by
autologous peripheral blood stem cell transplantation as first-line therapy in peripheral Tcell lymphomas: first results of a prospective multicenter study. Hematol J.
2004;5(4):304–311.[CrossRef][Medline]
43. Jagasia M, Morgan D, Goodman S, Hamilton K, Kinney M, Shyr Y, et al. Histology
impacts the outcome of peripheral T-cell lymphomas after high dose chemotherapy and
stem cell transplant. Leuk Lymph. 2004;45(11):2261–2267.[CrossRef][Medline]
44. Song KW, Mollee P, Keating A, Crump M. Autologous stem cell transplant for relapsed
and refractory peripheral T-cell lymphoma: variable outcome according to pathological
subtype. Br J Haematol. 2003;120(6):978–985.[CrossRef][Medline]
45. Zamkoff KW, Matulis MD, Mehta AC, Beaty MW, Hutchison RE, Gentile TC. Highdose therapy and autologous stem cell transplant does not result in long-term disease-free
survival in patients with recurrent chemotherapy-sensitive ALK-negative anaplastic
large-cell lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2004;33(6):635–638.[CrossRef][Medline]
46. Kahl C, Leithauser M, Wolff D, et al. Treatment of peripheral T-cell lymphomas (PTCL)
with high-dose chemotherapy and autologous or allogeneic hematopoietic transplantation.
Ann Hematol. 2002;81(11):646–650.[CrossRef][Medline]
47. Corradini P, Dodero A, Zallio F, et al. Graft-versus-lymphoma effect in relapsed
peripheral T-cell non-Hodgkin’s lymphomas after reduced-intensity conditioning
followed by allogeneic transplantation of hematopoietic cells. J Clin Oncol.
2004;22(11):2172–2176.[Abstract/Free Full Text]
48. Sallah S, Wan JY, Nguyen NP. Treatment of refractory T-cell malignancies using
gemcitabine. Br J Haematol 2001;113(1):185–187.[CrossRef][Medline]
49. Czuczman MS, Porcu P, Johnson J, Niedzwiecki D, Canellos G, Cheson BD. CALGB
59901: Results of a phase II study of 506U78 in CTCL and PTCL [abstract]. Blood
2004;104(11):2486a.
50. Dang NH, Pro B, Hagemeister FB, et al. Interim analysis of a phase II study of
denileukin diftitox (Ontak) for relapsed/refractory T-cell non-Hodkin’s lympoma
[abstract]. Blood. 2004;104(11):2641a.
51. Waldmann TA, White JD, Carrasquillo JA, et al. Radioimmunotherapy of interleukin-2R
alpha-expressing adult T-cell leukemia with Yttrium-90-labeled anti-Tac. Blood.
1995;86(11):4063–4075.[Abstract/Free Full Text]
52. Piekarz RL, Frye R, Turner M, et al. Responses and molecular markers in patients with
peripheral t-cell lymphoma treated on a phase II trial of depsipeptide, FK228. Proc
ASCO. 2005;24:3061a.
53. Enblad G, Hagberg H, Erlanson M, et al. A pilot study of alemtuzumab (anti-CD52
monoclonal antibody) therapy for patients with relapsed or chemotherapy-refractory
peripheral T-cell lymphomas. Blood. 2004;103(8):2920–2924.[Abstract/Free Full Text]
54. Weidmann E, Hess G, Krause SW, et al. Combination chemo-immunotherapy using
alemtuzumab, fludarabine, cyclophosphamide and doxorubicin is an effective first-line
regimen in peripheral T-cell lymphoma [abstract]. Blood. 2004;104(11):2640a.
55. Forero-Torres A, Bernstein S, Gopal A, et al. SGN-30 (anti-CD30 monoclonal antibody)
is active and well tolerated in patients with refractory or recurrent systemic anaplastic
large cell lymphoma [abstract]. Blood. 2004;104(11):2637a.
56. Ansell SM, Byrd JC, Horwitz SM, et al. Phase I/II open-label dose-escalating study of
MDX-060 administered weekly for 4 weeks in subjects with refractory/relapsed CD30
positive lypmphoma [abstract]. Blood. 2004;104(104):2636a.[CrossRef]
57. Ishida T, Iida S, Akatsuka Y, et al. The CC chemokine receptor 4 as a novel specific
molecular target for immunotherapy in adult T-cell leukemia/lymphoma. Clin Cancer Res.
2004;10(22):7529–7539.[Abstract/Free Full Text]
58. Passoni L, Gambacorti-Passerini C. ALK a novel lymphoma-associated tumor antigen for
vaccination strategies. Leuk Lymph. 2003;44(10):1675–1681.[CrossRef][Medline]
59. Armitage JO, Vose JM, Weisenburger DD. Towards understanding the peripheral T-cell
lymphomas. Ann Oncol. 2004;15(10):1447–1449.[Free Full Text]
Скачать