Синтез новых хиральных серосодержащих производных
реклама
УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК НОВОСИБИРСКИЙ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Н. ВОРОЖЦОВА СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РАН ГОРШКОВ Николай Борисович Синтез новых хиральных серосодержащих производных монотерпенов Специальность 02.00.03. – органическая химия Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук научный руководитель: д.х.н. проф. Ткачев А. В. Новосибирск 2011 Оглавление Оглавление 1 Введение 4 2 Серосодержащие макроциклы. Синтез и применение (обзор литературы) 7 2.1 Введение 7 2.2 Методы синтеза серосодержащих макроциклов 8 2.2.1 Макроциклизация с использованием солей щелочных металлов с тиолами на ключевой стадии 2.2.2 Макроциклизация с участием соединений олова 2.2.3 Макроциклизация с применением малых серосодержащих циклов при катализе переходными металлами 2.2.4 Макроциклизация с участием серы как электрофила 2.2.5 Макроциклизация без формирования связи С–S на ключевой стадии 8 15 16 18 20 2.3 Некоторые аспекты применения серосодержащих макроциклов 24 2.4 Заключение 32 3 Синтез α-сульфанилоксимов (обсуждение результатов) 33 3.1 Бис--сульфанилоксимы из 1,2-этандитиола 35 3.2 Установление пространственного строения комплекса S,S’-[(1S, 3S, 6R)-4(E)-гидроксииминокаран-3-ил]-1,2-этандитиола (67) с палладием (II) в растворе 42 3.3 Получение бис-α-сульфанилоксимов из пропан-1,3-дитиола 45 3.4 Получение моно-α-сульфанилоксимов из бензилмеркаптана, нгептилмеркаптана и нитрозохлоридов монотерпенов 48 3.5 Синтез макроциклов на основе бис--сульфанилоксимов 55 3.6 Получение сульфидов из нитрозохлоридов 59 3.7 Синтез аминометилированных производных α-замещенных оксимов 63 3.8 Синтез β-алкилсульфанилспиртов из транс-эпоксида (+)-3карена 68 4 Экспериментальная часть 4.1 Получение бис- -сульфанилоксимов из этандитиола (общая методика) 72 75 2 Оглавление 4.2 Получение бис-α-сульфанилоксимов из пропан-1,3-дитиола (общая методика) 77 4.3 Синтез α-сульфанилоксимов из бензилмеркаптана и нгептилмеркаптана (общая методика) 78 4.4 Получение макроциклов из бис-α-сульфанилоксимов (общая методика) 84 4.5 Получение сульфидов (общая методика) 87 4.6 Получение β-аминооксимов из α-сульфанилоксимов на основе (+)-3-карена (общая методика) 88 4.7 Получение α-алкилсульфанилспиртов из транс-эпоксида (+)-3карена (общая методика) 91 5 Выводы 96 6 Список литературы 97 3 Введение 1 Введение Монотерпеновые соединения – продукты переработки растительного сырья и отходов лесохимической промышленности – являются ценным возобновляемым сырьем для получения химических веществ разнообразного значения. В последние годы успешно выполнен цикл синтетических исследований, связанных с получением и изучением свойств новой группы хиральных полигетероатомных макроциклических соединений, молекулы которых построены на основе нескольких углеводородных фрагментов монотерпеновой природы и включают несколько атомов азота и кислорода. Полученные макроциклические соединения, равно как и их непосредственные ациклические предшественники, показали себя перспективными хиральными реагентами и успешно используются в синтетической практике Института неорганической химии им. А. В. Николаева СО РАН как N-центрированные хелатирующие лиганды для приготовления комплексов с ионами металлов первого переходного ряда и палладия. Известно, что комплексообразующие свойства лигандов определяются, в том числе, и природой донорных атомов, участвующих в образовании координационных связей. Особый интерес представляют лиганды, имеющие в структуре молекулы атом серы. Замена атома азота на серу также может привести к значительному изменению химических свойств. Однако серосодержащие макроциклические терпен-содержащие соединения до сих пор не были изучены, а синтетические подходы к соединениям такого рода не исследованными. Целью данной работы является разработка методов синтеза новых хиральных, содержащих сульфидную серу, производных циклических монотерпенов (+)-3-карена, (−)-α-пинена, R-(+)-лимонена. В ходе проведенной работы были исследованы синтетические возможности реакций нитрозохлоридов монотерпенов с серосодержащими реагентами с целью получения 1,2-(N,S)-бифункциональных производных. Так, была показана принципиальная возможность протекания реакции солей моно- и α,ω-дитиолов с нитрозохлоридами монотерпенов (+)-3-карена, (−)-α-пинена, R-(+)-лимонена. 4 Введение Обнаружена зависимость реакции от типа используемого противоиона металла. Получены первые представители рядов α-сульфанилоксимов и бис-α- сульфанилоксимов терпеновой природы. Строение соединений установлено на основе анализа спектральных данных. Выводы о строении производных (+)-3карена были полностью подтверждены данными рентгеноструктурного анализа комплексов, полученных сотрудниками Института неорганической химии им. А. В. Николаева СО РАН. Разработан новый метод стереоселективного синтеза 1,2-(O,S)- бифункциональных производных (+)-3-карена с использованием его трансэпоксида и тиолятов щелочных металлов, позволяющий проводить превращение в мягких условиях, за короткий промежуток времени и с большими выходами целевых соединений. Получены новые представители ряда α-тиозамещенных третичных спиртов в оптически активном виде с углеродным скелетом каранового типа. Строение полученных впервые спиртов установлено с использованием литературных данных по ранее известным аналогам и анализа спектральных данных. Исследованы синтетические возможности новых бис-α-сульфанилоксимов в направлении построения полигетероатомных макроциклических соединений на основе монотерпенов (+)-3-карена и (−)-α-пинена. Показана принципиальная возможность и разработан метод макроциклизации бис-α-сульфанилоксимов терпеновой природы сшивкой хлористым метиленом по оксимным группам в условиях межфазного катализа. Строение новых макроциклических соединений установлено путем анализа спектральных данных. При проведении исследований по поиску синтетического приложения новых производных (+)-3-карена обнаружено, что α-сульфанилоксимы и бис-αсульфанилоксимы способны вступать в реакцию аминометилирования (реакция Манниха) с образованием α-тио-β’-аминооксимов и бис-α-тио-β’-аминооксимов, соответственно. В реакцию вовлекаются формалин в качестве карбонильной компоненты и вторичные амины в качестве амино-компоненты (диметиламин, морфолин, пиперидин, бис-(диметил-N,N’)-гексаметилендиамин), в то время как первичные амины и аммиак в реакцию не вступают. Установлено, что реакция 5 Введение протекает стереоспецифично (второго возможного стереоизомера не обнаружено). Полученные β-аминооксимы открывают новые перспективы в синтетической химии терпеноидов. Результаты выполненной работы показывают, что нитрозохлориды циклических монотерпеноидов могут служить удобным исходным материалом для синтеза оптически активных α-тиозамещенных оксимов и спиртов, которые могут также быть основой для синтеза большого числа разнообразных полигетерофункциональных соединений. Полученные α-сульфанилоксимы, макроциклы на их основе, а также α-тио-β’-аминооксимы нашли применение в синтетической практике Института неорганической химии им. А. В. Николаева СО РАН , где они в настоящее время активно изучаются в качестве лигандов для комплексов на основе солей переходных металлов. Автор выражает глубокую признательность сотрудникам Лаборатории терпеновых соединений НИОХ СО РАН за полезные дискуссии и повседневную помощь; д.х.н. Юрию Васильевичу Гатилову – за выполнение рентгеноструктурного анализа (E)-оксима (1S, 3S, 5S, 6S)-3-бензилтио -5-(диметиламино)метилкаран-4-она; сотрудникам ЛФМИ НИОХ СО РАН за регистрацию масс-, ИК-спектров, части спектров ЯМР 1 Н и 13 С; сотрудникам Лаборатории микроанализа за проведение С, Н, N, S микроанализов; благодарит сотрудников Лаборатории синтеза комплексных соединений Института неорганической химии им. А. В. Николаева СО РАН д.х.н. Ларионова Станислава Васильевича, к.х.н. Кокину Татьяну Евгеньевну, Мячину Людмилу Ивановну за благотворное сотрудничество. Отдельное Спасибо к.х.н. Александру Михайловичу Агафонцеву и д.х.н., проф. Алексею Васильевичу Ткачеву – моим проводникам в мир синтетической органической химии. 6 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» 2 Серосодержащие макроциклы. Синтез и применение (обзор литературы) 2.1 Введение Начиная с синтеза мочевины Вёлером, на протяжении почти 150 лет внимание химиков–органиков было сконцентрировано на соединениях, построенных на основе ковалентных взаимодействий. Нобелевской премией 1987 года Ч. Педерсону, Краму и Ж-М. Лену был отмечен поворотный момент в истории органической химии. Премией, врученной за исследования по супрамолекулярной химии, основную роль в которой играют нековалентные взаимодействия, был отмечен переход на качественно новый уровень познания материи. Это событие стало результатом длительных исследований большого количества ученых, начало которому положил Ч. Педерсон, фактически создав новый класс соединений – краун-эфиры. Таким образом, ключевая роль в супрамолекулярной химии принадлежит гетероатомным макроциклам [1]. Гетероатомные макроциклические соединения активно используются в качестве катализаторов межфазного переноса, часто применяются при экстракции – там, где необходимо селективное выделение близкородственных металлов из смесей. Макроциклы исследуются с точки зрения применения их в качестве сенсоров, моделей энзимов, комплексов типа “гость-хозяин”. Значительный вклад в супрамолекулярную химию внесли и серосодержащие макроциклы и их открытоцепные предшественники. Интерес к ним возрастает в связи с возможностью моделирования многих биологических систем и процессов, протекающих с участием соединений серы, а также с возможностью их использования в парфюмерии в качестве душистых веществ [2]. В данном обзоре рассматриваются методы синтеза и прикладное значение макроциклических соединений, содержащих в циклической части молекулы структуры C–S–C, С–S–S–C. 7 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» 2.2 Методы синтеза серосодержащих макроциклов В данной главе мы собрали литературные данные о методах синтеза макроциклических соединений, содержащих серу, за период с 1969 по 2009 год. Материал структурирован по типу субстрата, используемого на ключевой стадии – макроциклизации. В разделах (2.1-2.4) обобщены сведения о субстратах и методах, позволяющих сформировать связь С–S: 2.2.1. – данные о способах макроциклизации с использованием соединений типа R–S-M+ (солей щелочных металлов с тиолами); 2.2.2. – использование субстратов, содержащих оловоорганические фрагменты; 2.2.3. – синтезы на основе малых серосодержащих циклов; 2.2.4. – использование субстратов, в которых атом серы выступает как электрофил на стадии макроциклизации; 2.2.5. – синтезы с использованием соединений с готовыми серосодежащими фрагментами (не подвергаются изменениям в процессе макроциклизации, новых связей С–S не образуется). 2.2.1 Макроциклизация с использованием солей щелочных металлов с тиолами на ключевой стадии Классический способ синтеза макроциклических политиаэфиров заключается в реакции натриевых (калиевых) солей дитиолов с алкил-, арилдигалогенидами. Наилучшие выходы по такому способу составляют 35-40% [3, 4], однако в большинстве случаев выходы исчезающе малы и не превышают долей процента. Метод Келлога [5] является достаточно распространённым способом макроциклизации и даёт, как правило, неплохие выходы. Основная идея метода заключается в использовании в качестве основания карбоната цезия в реакции дитиолов с дибромпроизводными. Большой ионный радиус катиона Cs+ позволяет сшиваемым фрагментам эффективно координироваться вокруг него, в результате 8 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» ион Cs+ выступает, по сути, в качестве основы (темплата). Авторами работы [5] был проведён синтез ряда циклических тиаэфиров ( 1a–g) по такой общей схеме (схема 1). Схема 1 1 Кроме карбоната цезия в этой реакции исследованы карбонаты других щелочных металлов, и обнаружена зависимость между природой металла и выходом целевого продукта (схема 2). По всей вероятности, главным фактором, влияющим на выход макроциклических соединений, является ионный радиус металла: чем больше ионный радиус, тем выше выход. Схема 2 1c По аналогичной схеме (2) авторами работы [5] были получены макроциклы 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 (рис. 1), что показало пригодность метода для синтеза политиасодержащих краун-эфиров. 9 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» S S S S S 2 O S S S S 3 5 8 S S S O 85% Рисунок 1. S S O 85% 4 6 7 O 82% 9 Строение и выходы серосодержащих макроциклических соединений по данным работы [5] При помощи метода Келлога удалось существенно расширить ряд доступных тиакраун-эфиров [6]. Исследования в этой области были продолжены [7], что позволило синтезировать вещества 10 и 11 с выходами более 50% (схема 3). Схема 3 10 Х=О 11Х=NH 10 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» Авторы работы [7] также выяснили, что использование дихлорпроизводных вместо дибромпроизводных иногда приводит к побочным циклическим соединениям с меньшим размером цикла. Так, при синтезе макроцикла 12 (выход 70%, ранее был достигнут максимальный выход в 31% [3]) в качестве побочного продукта с выходом 5% было получено вещество 13, образующееся, по всей видимости, в результате перегруппировки ациклического промежуточного соединения (схема 4). Схема 4 S S S S + SH HS Cl S Cs2CO3 Cl S S SH Cl S S Cs2CO3 S S S S S S 70% 12 S S S S S S S S+ S + S 5% 13 S- S S S S- S S S Cl Метод Келлога был успешно применён без каких-либо изменений для синтеза большого числа макроциклических соединений [8, 9, 10], в частности, 1,11,21-триокса-8,14-дитиа[2.9.2]парациклофана (14), который содержит 3 ароматических фрагмента (схема 5), что иллюстрирует применимость метода для синтеза макроциклов, содержащих ароматические фрагменты. В 1991 году был предложен метод, являющийся, по сути, модификацией метода Келлога [11] (схема 6). С применением модифицированного метода был с синтезирован 1-аза-4,8-дитиациклодекан (15) 11 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» Схема 5 14 Схема 6 15 У такого подхода есть недостаток: не допустимо использование сильных оснований или кислот на стадии детозилирования, т. к. это может приводить к резкому падению выходов. Еще один способ синтеза смешанных макроциклов 12 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» предложили сингапурские химики [12]. Этот метод представляет собой модифицированный метод Келлога для синтеза тиакраун-эфиров с той лишь разницей, что один из реагентов (дитиол 16) содержит пиридиновый фрагмент. Выход целевого соединения 17 на стадии макроциклизации составил 50% (схема 7). Схема 7 1. Br Br HO SH SOCl2/CH2Cl2 2. Na/EtOH S OH S S S HO Cl Cl SH HS N Cs2CO3 DMF/55-650C 16 Выход ~ 50% S S S S N 17 Включение ацетиленовых фрагментов в циклическую систему придает ей жесткость и позволяет сформировать циклы большой величины. Поэтому, заслуживает внимания синтез таких интересных соединений как политиаперициклины. Авторами работы [13] был предложен ряд методов синтеза этих веществ. Для получения макроциклических дитиатетраинов (18a–c) с серой в пропаргильном положении использовали соответствующие дибромиды (19a–c) и сульфид натрия в условиях межфазного катализа (схема 8). 13 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» Схема 8 Br S Na2S либо (Bu3Sn)2S n n n CH2Cl2 / H2O Br S a) n= (SiMe2)2 12% b) n= (CH2)2 8% c) n= (CH2)4 24% 19 18 Сходным образом был синтезирован ряд N-замещенных тиа-, окса-, азакраун-эфиров 20a–c [14] (схема 9). Хотя выходы не превышают 30-40%, такой результат является вполне хорошим для реакций макроциклизации. Схема 9 HX O X Y + N OTs Y NaH THF HX Y a) X=Y=S b) X=O,Y=S c) X=S, Y=O Синтез 1-аза-4,7-дитиациклононана Паркером и МакОли (21) + OTs Y N O X Выходы ~ 30 - 40% 20 был впервые осуществлён независимо друг от друга [26]. Синтез 1-аза-4,7- дитиациклононана требует большого количества растворителя для выполнения условий высокого разбавления, а также вызывает необходимость прибавления субстрата в течение нескольких часов. Методы, предложенные Паркером и МакОли, отличаются только способами детозилирования на конечной стадии (схема 10). Использование фосфорной кислоты даёт выходы около 50 %, в то же время система HBr/AcOH позволяет достичь выхода 73 %. 14 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» Схема 10 21 2.2.2 Макроциклизация с участием соединений олова Оловоорганические соединения известны как инициаторы открытоцепной полимеризации. К настоящему времени удалось применить органические соединения олова для синтеза серосодержащих макроциклических соединений [15, 16, 17]. Авторами работы [16] был предложен метод получения макроциклических тиалактонов 22a–c, 23a–c из оловоорганических соединений (схема 11). В этом случае также был применен метод сильного разбавления, что позволило достичь в некоторых случаях выходов ~ 60%. 15 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» Схема 11 O Cl Cl SH SH S + + H Bu O Sn S S S Bu n Bu Bu n O S n S S S + S n O O S O S S O O S a) n=1 62% b) n=2 45% c) n=3 28% n 22 2.2.3 O Sn a) n=1 20% b) n=2 9% c) n=3 7% 23 Макроциклизация с применением малых серосодержащих циклов при катализе переходными металлами Ещё одним методом синтеза серосодержащих макроциклов является циклизация при катализе переходными металлами. Так, в конце 90-х годов XX века появилось большое количество исследований по открытоцепной полимеризации. Одним из направлений этой реакции является раскрытие малых циклов, их последующая олигомеризация и затем – циклизация [18, 19, 20, 21]. Интерес представляет тот факт, что циклизация происходит на той же матрице, что и раскрытие первичных циклов. В качестве катализатора был использован нонакарбонил дирения Re2(CO)9, источником которого служил Re2(CO)9(NCMe). В ходе олигомеризации конфигурация хиральных центров сохраняется (схема 12). Общий механизм каталитического цикла, воспроизведенный из работы [18], можно увидеть на схеме 13. 16 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» Схема 12 Схема 13 S S Re Раскрытие цикла S S H S Re Re S S n Re Re S Re Продолжение цепи n H S S Re Re +n S n=1, 2 17 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» 2.2.4 Макроциклизация с участием серы как электрофила Синтез макроциклических олигомеров является важным направлением в химии серосодержащих макроциклов. Авторами работы [22] приводятся примеры синтезов уже известных олигомеров (схема 14) (во втором случае используется реакция каталитического окисления кислородом воздуха), а также предлагается новый подход к их синтезу (схема 15). По результатам анализов спектров авторы пришли к выводу, что, в конечном счете, продукт реакции является сложной смесью олигомеров, которые содержат цепь повторяющихся ароматических фрагментов, разделённых несколькими атомами серы. Чистые вещества не были выделены. Для получения октатиатетраинов 24a–f [13], в которых атомы серы связаны с атомом углерода тройной связи, была опробована реакция α,ω- дитиацианоалканов 25 с литиевыми солями ацетиленов 26 (схема 16). Зависимости между выходами целевого соединения и размером цикла авторами не обнаружено. Схема 14 Ar H Ar H + S2Cl2 n DDQ, CF3COOH CH2Cl2 Ar H Ar SH S TMEDA / CuCl S n O2 / DMAc 18 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» Схема 15 xS Ar + S2Cl2 Ar Sy Ar n Fe = O Ar S S Схема 16 26 25 24 Различные циклофаны находят применение в качестве элементов органических проводников и моделей энзимов. Поэтому хотелось бы рассмотреть пути синтеза серосодержащих циклофанов, которые тоже относятся к макроциклическим соединениям. В последнее время интенсивно развиваются методы синтеза циклофанов. В следующем примере [23, 24] авторами был применен кислотный катализ реакции циклизации (схема 17). Обе реакции проводились в растворе хлористого метилена. Для субстрата 27 и продуктов 28a-b, применяли раствор трифторуксусной кислоты (1% для R=H и 50% для R=Me), в то время как для пары 29 – 30a-b использовали эфират трехфтористого бора (4 экв.) как кислоту Льюиса. Авторами было обнаружено легкое взаимопревращение продуктов 28a и 28b в присутствии трифторуксусной кислоты (схема 18). 19 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» Схема 17 R O MeO N SH R O N + O N S R либо 27 MeO N OMe S N 28 R R N OMe HS S R a) R=H b) R=Me 29 O N S N 30 Схема 18 28b 2.2.5 28a Макроциклизация без формирования связи С–S на ключевой стадии Другим макроциклов широко распространённым методом синтеза гетероатомных является метод Ричмана-Аткинса [25], включающий реакцию дитозилированных производных диолов с тозил-диамидами. В ходе этой реакции связь C–S непосредственно не формируется, но как общий подход к синтезу 20 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» азотсодержащих макроциклов широко используется для синтеза N-, Sсодержащих краунов. 1,4-Диаза-7-тиациклононан (31) был впервые синтезирован с использованием модифицированного метода Ричмана-Аткинса. Синтез N,N’-дитозилированного производного 32 из двух предшественников показан на схеме 19. Схема 19 Ts OTs - N + S OTs N Ts Ts - N Ts 33 O + N Ts Ts N Ts NS а - б N N S S 32 31 O Ts Путь “a” (схема 19, через дитозилированное производное) предлагается как более простой в синтетическом плане и более дешевый. Однако дитозилат 33 не устойчив к гидролизу, поэтому путь “б” также оказывается вполне приемлемым. Обычно используемая для детозилирования концентрированная серная кислота в случае производных серы неприменима, так как вызывает либо разрыв связи С–S, либо окисление серы в тиольных и тиоэфирных группах. Более мягкий гидролиз подразумевает, в основном, использование системы HBr/уксусная кислота. Восстановительное щелочное детозилирование натрием в н-бутаноле/ди-нбутиловом эфире дает лишь умеренные выходы, использование же лития в жидком аммиаке дает хорошие результаты [26]. Полный синтез соединения 31 из коммерчески доступных реактивов показан на схеме 20. 21 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» Схема 20 H2N Cl TsCl/Et3N H2O/эфир SH HCl NaOH/H2O H2N NH2 HN NH2 S NH S Ts Ts HCl NaOEt HBr/AcOH HN NH Ts N либо Li/NH3 S В NaN NNa S Ts S 31 DMF N Ts Ts OTs TsO 32 последнее время получила большое распространение методика темплатного синтеза. К настоящему моменту накопилось большое количество экспериментальных данных по реакциям образования циклических оснований Шиффа в присутствии матрицы, которой служат ионы переходных металлов. В литературе имеются данные об использовании солей переходных металлов для синтеза серосодержащих макроциклов без образования новых связей С–S [27] (схема 21). В настоящее время интенсивно развивается химия биологически активных веществ, многие из них оптически активны. Поэтому особый интерес представляет синтез оптически активных серосодержащих макроциклических соединений [28]. В работе [29] диэтаноламин вводился в реакцию с 1бромдодеканом, а получившийся N,N-бис(β-гидроксиэтил)-н-додециламин в реакции с хлористым тионилом давал соответствующий дихлорид (схема 22). В дальнейшем авторы работы проводили реакцию присоединения двух эквивалентов аминокислоты L-цистеина. Таким образом, в молекулу сразу вводится два тиоэфирных фрагмента и два хиральных атома углерода. Общий ход синтеза показан на схеме 22. 22 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» Схема 21 NH2 H2N S S N O N O O O AgClO4, CH3OH Cd(ClO4)2, CH3OH N N N N S S N Cd2+ S S N Ag+ S S N N N Схема 22 23 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» Существует макроциклов большое из количество соединений, методов изначально синтеза содержащих серосодержащих тиофеновый либо тиазолиновый фрагменты [28, 30]. На схеме 23 приведен пример синтеза, в котором атом серы вводится в макроцикл 34 в составе тиофенового фрагмента 35. Схема 23 B S O O 2 S OH S OH 35 OTs O O TsO O O O O O O 34 2.3 Некоторые аспекты применения серосодержащих макроциклов Среди всех известных макроциклических соединений наиболее широкое практическое применение получили краун-эфиры. В первую очередь – за счет уникальной возможности подобрать для каждого конкретного случая наиболее подходящий лиганд среди большого количества однотипных соединений. За счет комплексообразования с краун-эфирами удалось разделить ионы многих крайне схожих по химическим свойствам металлов. Краун-эфиры нашли широкое применение в качестве катализаторов межфазного переноса. Вполне логичным продолжением работ в этих областях стали исследования серо- и азотсодержащих 24 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» аналогов краун-эфиров. Опубликовано большое количество работ, в которых серо- и азотсодержащие макроциклы исследуются с точки зрения применения в качестве сенсоров, моделей энзимов, компонентов комплексов “гость-хозяин”. В настоящий момент имеется большое количество работ, в которых исследуются свойства тиакраун-эфиров как лигандов в комплексах с переходными металлами [10, 26, 31, 32, 33, 34, 35]. Не меньшее количество публикаций связано с изучением свойств различных смешанных окса-, тиа-, аза-краун-эфиров [26, 14, 12, 31, 42, 36], а также тио-, фосфо-краун-эфиров [37, 38]. Некоторые из смешанных краунэфиров также предлагается использовать для экстракции и разделения переходных металлов [39]. Тиакраун-эфиры предлагается использовать как один из компонентов в синтезе флуоресцентных хемосенсоров на основе меди (II) [40]. В качестве индикаторной системы был опробован лиганд 36. Ионы Сu+2 в составе комплекса подавляют флуоресценцию антраценового фрагмента за счет эффективного поглощения электрона с восстановлением до Cu+. Несмотря на то, что с солями серебра данный лиганд тоже образует комплексы, подавления флуоресценции во втором случае не происходит. Следуя такой логике, в тех же условиях вполне возможна индикация солей ртути (II), однако такой вариант авторами статьи на момент её написания не опробован. На данный момент существует проблема мониторинга концентрации ртути в режиме реального времени, так как появление её соединений в среде обитания человека опасно для здоровья. Решение этой задачи требует разработки новых недорогих экспресс-методов. Так, соединение 37 было нанесено на мембранный электрод [41]. Полученный при этом сенсор проявляет селективность к ионам ртути в широких пределах концентрации солей других металлов и позволяет обнаруживать ионы Hg+2 в концентрациях от 4 × 10 -6 М. Авторы работы отмечают, что такой селективности удалось достичь только замещением всех кислородов в краун-эфире на серу. 25 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» 36 37 Большое значение придаётся связанным полимакроциклическим системам [42]. В частности, отмечается, что соединения 38, 39, 40 обладают высоким сродством к иону Ag+. Катионы серебра удавалось селективно выделить при помощи этих или подобных лигандов из сложной смеси, содержащей ионы Fe(III), Zn(II), Cu(II), Pb(II), Bi(III). К сожалению, не всегда экстрагенты, обладающие высоким сродством к ионам серебра, позволяют разделить их смесь с солями ртути(II). Тем не менее, были найдены лиганды, образующие комплексы с солями Ag+ в 10 раз более прочные, чем с солями Hg+2 [43]. O O O O O (CHCH2)n S O S S S O S S O N H O H N S S S 38 NH O O O O S O S S S 39 40 Тиакраун-эфиры находят применение в полимеризации этилена. Авторами работы [44] были получены комплексы на основе платины и родия c макроциклическими лигандами 41, 42, 43. Полученные комплексы использовались в качестве катализаторов при полимеризации этилена. Показано, 26 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» что эти соединения проявляют умеренную каталитическую активность при давлении этилена в 10 атм., а также установлено, что тиакраун-эфирные фрагменты выполняют защитную функцию для иона металла. В целом, эти катализаторы подобны аналогичным металлоценовым. 41 42 43 Устойчивость некоторых микроорганизмов к антибиотикам представляет большую проблему. Так, устойчивый к антибиотикам штамм золотистого стафилококка привел в 70-х годах 20-го века к эпидемии в больницах Австралии. Для решения макроциклические этой проблемы соединения на оказались основе полезны нафтохинонов. серосодержащие Антимикробные свойства различных нафтохинонов, причиной которых является их способность участвовать в red-ox реакциях, давно известны. К сожалению они (нафтохиноны) токсичны для человека, что не позволяет использовать их в медицинской практике. Группа тайваньских ученых продемонстрировала, что модифицируя нафтохиноны, можно управлять биологической активностью в широком диапазоне свойств – от получения в целом неактивных соединений до перспективных антимикробных препаратов [45]. Коммерчески доступные нафтохиноны были модифицированы ими с получением серосодержащих краун– эфиров 44a–e и 45a–e (схема 24). Все соединения исследовались на противораковую и противомикробную активность, а также цитотоксичность. При проверке на микроорганизмах S. aureus соединение 45а наряду с сильной антибактериальной активностью проявило себя как перспективный ингибитор сопротивляемости метициллину. 27 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» Схема 24 O O S Cl + HS O Cl SH Ce2CO3 O DMF n S O O O n 44 DMF EtOH + HS O SH n O O a) n=1 b) n=2 c) n=3 d) n=4 e) n=5 O S O S O O S S O n 45 Как уже отмечалось ранее, многие серосодержащие макроциклы пригодны для селективной экстракции переходных металлов. В этом плане red-ox переключаемые соединения обнаруживают крайне полезные свойства, к примеру, позволяют варьировать в широком диапазоне сродство к тому или иному иону [46]. Так, соединение 46 (схема 25), обладающее большим сродством к иону Ag+, может быть легко окислено в соответствующий внутримолекулярный дисульфид 47, который абсолютно не образует комплексов с серебром(I). Это объясняется тем, что соединение 46 имеет полость подходящего размера, а его окисленное производное 47 содержит дисульфидный мостик, полностью исключающий возможность появления такой полости. В модельном эксперименте после добавления окислителя вслед за прекращением переноса ионов серебра между фазами следует резкий выброс Ag+ в экстрагируемую фазу, что объясняется разложением комплекса. Такую пару можно охарактеризовать как двухпозиционный оператор “всё или ничего”. Образованием межмолекулярных дисульфидных мостиков можно изменять свойства экстрагирующего агента и не 28 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» столь кардинально. К примеру, на схеме 26 приведен случай, схожий с предыдущим, с той лишь разницей, что образование внутримолекулярной связи невозможно. Это приводит к значительно меньшему искажению макроциклического фрагмента и сохранению, в некоторой степени, сродства к катиону металла. Схема 25 46 47 Схема26 O O O SH O O O O S O O O 2 Особое место в современной химии занимает асимметрический катализ. При помощи различных хиральных лигандов в реакциях, катализируемых солями переходных металлов, удалось достичь хороших результатов [47, 48, 49]. Не обошли вниманием эту область знаний и создатели серосодержащих макроциклических соединений [50, 51]. В таком контексте некоторые хиральные N4S2- и N6S3-донорные макроциклы 48 и 49, соответственно, (схема 27) были использованы как лиганды в асимметрическом варианте реакции Генри, катализируемой солью Zn(II) как кислотой Льюиса. Оба лиганда были получены взаимодействием 2,5-тиофендикарбальдегида и (1R, 2R)-диаминоциклогексана с последущим восстановлением боргидридом натрия. Катализаторы были 29 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» получены взаимодействием лиганда и 1, 2 и 3 –х эквивалентов диэтилцинка. При этом были получены очень хорошие для этой реакции энантиомерные избытки от 39% (48 + 1 экв. Zn(II)) до 75% (49 + 3 экв. Zn(II)). Еще один пример модельной реакции - асимметрического кросс-сочетания, в которой были предприняты попытки применения серосодержащих макроциклов как лигандов в каталитических комплексах (схема 28). Данный вариант реакции катализируется и комплексами хлорида никеля(II) с различными серосодержащими органическими лигандами. Изначально авторами статьи был опробован набор ациклических лигандов, при этом максимальный энантиомерный избыток составил примерно 8%. В то же время, применение макроциклов 50, 51, 52 позволило достичь ee 17%. Конечно, такой результат нельзя считать достаточным, поэтому работа по поиску более эффективных катализаторов была продолжена. В конечном счете, для макроцикла 53 – производного цистеина – был получен ee 45%. Авторы работы отмечают, что последующий подбор комплексов с лигандами других типов (ациклическими, не содержащими серу) не позволил приблизиться даже к такой величине энантиомерного избытка. Схема 27 48 49 30 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» Схема 28 MgCl + Et2O Br (CH2)n O O O H O R R N N Ph Ph S S S S S H S S S (CH2)m S 50 n= 2, 4 m=2-3 51 R= Et, Me H N S S S S N 52 H 53 Представляют интерес исследования, направленные на создание искусственных ферментов и ферментоподобных комплексов [29]. В частности, в реакциях энантиоселективного гидролиза сложных эфиров используются комплексы с оптически активными лигандами, образующими плёнки на поверхности воды. Соединение на основе солей меди и лиганда 54 исследовалось при гидролизе рацемического производного лейцина 55: 31 Обзор литературы: «Серосодержащие макроциклы» C12H25 N S HO S NH O OH HN N O 54 55 2.4 Заключение По результатам сделанного обзора мировой литературы, очевидно, что серосодержащие макроциклы представляют собой чрезвычайно перспективную в практическом отношении группу органических соединений, исследования которой сулят весьма интересные результаты. Так, хиральные макроциклические соединения оказываются незаменимыми в некоторых случаях при энантиоселективном синтезе в качестве катализаторов. Поэтому исследования новых способов синтеза таких макроциклов, а также их открытоцепных предшественников представляет собой важную научную проблему. Особый интерес представляют хиральне макроциклические соединения, построенные с использованием оптически активных природных веществ. В качестве таких предшественников могут выступать доступные терпеноиды. Однако область синтеза хиральных макроциклических серосодержащих соединений на основе терпенов, а также способы построения таких макроциклов представляется мало исследованной и нуждается в детальном изучении. 32 Обсуждение результатов 3 Синтез α-сульфанилоксимов (обсуждение результатов) Как следует из литературного обзора, разработка методов синтеза открытоцепных предшественников хиральных серосодержащих макроциклических соединений на основе доступных природных оптически активных веществ представляет важную задачу. Источником таких природных веществ могут служить эфирные масла и живицы многих растений. Однако, существует серьезный пробел в литературных данных по использованию хиральных монотерпенов для построения углеродного скелета оптически активных макроциклов, содержащих сульфидную серу. Объектом нашего исследования являются производные монотерпенов (+)-3карена (56 ), (−)-α-пинена (57 ) и R-(+)-лимонена (58 ). Выбор этих исходных соединений обусловлен их легкой доступностью. (+)-3-Карен и (−)-α-пинен могут быть получены из скипидара сосны, а R-(+)-лимонен получают из эфирного масла цитрусовых растений. α-Пинен и лимонен доступны в виде двух энантиомеров, в то в время как 3-карен присутствует в природе в виде единственного энантиомера. Для данных терпеноидов хорошо изучены химические свойства и отработаны методы функционализации по двойной связи [52], что позволяет планировать на их основе многостадийные синтезы с сохранением оптической активности в конечных соединениях. В тексте работы используется общепринятая нумерация терпенового остова [53]. Далее на некоторых схемах и структурах нумерация повторяется для удобства обсуждения спектральных данных. 10 10 2 1 7 8 3 4 6 7 5 1 9 6 8 5 4 3 6 5 9 9 56 10 2 57 1 2 3 4 7 8 58 33 Обсуждение результатов Нашими предшественниками были успешно получены и охарактеризованы многие -аминооксимы и бис--аминооксимы [54], на их основе совместно с сотрудниками ИНХ СО РАН получены комплексные соединения и исследованы некоторые их свойства [55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71]. Общая схема синтеза бис--аминооксимов и соответствующих макроциклов [72, 73, 74] выглядит так, как показано на схеме 29. Схема 29 60 59 К суспензии димерного нитрозохлорида 59 в метаноле прибавляли избыток диамина, после окончания реакции смесь упаривали и обрабатывали 1 молярной соляной кислотой, при этом бис-α-аминооксим 60 протонируются и переходит в водный раствор, а примеси (в основном – сопряженный оксим) удаляли экстракцией органическим растворителем. После нейтрализации водной фазы бис-α-аминооксим экстрагировали этилацетатом. Мы попытались разработать схему построения аналогичных серосодержащих диоксимов 61 и макроциклов 62 на их основе (схема 30). Большая часть описанных в литературе методик оказалась не пригодной в нашем случае. Во-первых, производные серы легко окисляются на воздухе, поэтому реакцию получения бис--сульфанилоксимов проводили в атмосфере аргона. Вовторых, из-за различия нуклеофильных и основных свойств аминов и тиолятов реакции проводили без нагревания (либо при охлаждении). 34 Обсуждение результатов Схема 30 R Cl SH R SH N R S S N OH O 2 CH2Cl2 S S N N N OH O O 62 61 59 3.1 Бис--сульфанилоксимы из 1,2-этандитиола В случае с этандитиолом связь С–S формировалась действием тиоалкоголята натрия на димерный нитрозохлорид 59. При действии одного моля тиоалкоголята на два моля нитрозохлорида образуются бис--сульфанилоксимы. В ходе реакции возможно образование меркаптоалкилсульфанилоксима 63. Для того, чтобы избежать образования этого побочного продукта, раствор тиоалкоголята прикапывался к раствору нитрозохлорида с тем, чтобы реакция проходила при постоянном избытке нитрозохлорида. Ситуация значительно осложняется тем, что нитрозохлориды монотерпенов при комнатной температуре довольно быстро образуют сопряженные оксимы 64a-b за счет дегидрохлорирования под действием основания (схема 31). Поэтому при получении α-сульфанилоксимов всегда образуется некоторое количество сопряженного оксима. Разделить целевой продукт 65 и сопряженный оксим удалось при помощи колоночной хроматографии. В случае, когда исходными веществами являлись нитрозохлориды (−)-αпинена и (+)-3-карена, удалось выделить продукты 66 и 67: 66 67 35 Обсуждение результатов Схема 31 59 64a 64b 65 63 В случае производных лимонена продукт реакции получается в виде смеси стереоизомеров, и после хроматографии получить аналитический образец для детального анализа не удалось. На рисунке 2 показан спектр исходной смеси в сравнении со спектром фракции, обогащенной одним из диастереомеров. Как можно заметить, сигналы некоторых групп удваиваются либо утраиваются, что говорит о присутствии нескольких соединений, содержащих пара-ментановый фрагмент. Вероятно, образуется смесь следующих диастереомеров: S S S S N N N N OH OH OH OH транс, транс- транс, цис- S S N N OH OH цис, цис- 36 Обсуждение результатов Различие в поведении нитрозохлоридов α-пинена и 3-карена, с одной стороны, и нитрозохлорида лимонена, с другой стороны, можно объяснить с точки зрения механизма реакции [75], в соответствии с которым сначала в присутствии основания от нитрозохлорида отщепляется HCl с образованием нитрозоолефина, затем идёт присоединение нуклеофила по двойной углеродуглеродной связи в α-положение к нитрозогруппе. Нитрозолимонен (68) одинаково хорошо образует как цис- (69), так транс- (70) изомеры (схема 32), что и приводит к образованию трёх диастереомерных бис-α-сульфанилоксимов. 10 R S 6 5 8 N 12 4 7 2H-8 OH 3H-10 3 2H-3 9 OH 9.0 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 ppm 3.0 2.0 3H-10 2H-8 2H-3 OH 9.0 Рисунок 2. 8.0 7.0 6.0 ppm 5.0 4.0 3.0 2.0 Спектры ЯМР 1Н продукта реакции нитрозохлорида лимонена и этандитиола (внизу) и образца, обогащенного одним из изомеров (вверху). 37 Обсуждение результатов Схема 32 68 69 70 В реакции производных карена и пинена одна из сторон двойной С=С связи нитрозокарена (71) и нитрозопинена (72) экранирована метильной группой, что и обуславливает строго селективное течение процесса (с образование полупродукта 73 в случае производных карена и полупродукта 74 в случае производных пинена) (схема 33). Схема 33 71 73 72 74 Строение соединений 66 и 67 установлено путём анализа молекулярных спектров. В масс-спектрах высокого разрешения наблюдается пик с m/z=424.22220, соответствующий молекулярному иону бис--сульфанилоксима состава C22H36N2O2S2. В ИК-спектрах отсутствует полоса поглощения, 38 Обсуждение результатов характерная для S–H групп, но присутствуют полосы, характерные для колебаний O–H (3287 см-1 для соединения 66 и 3345 см-1 для соединения 67). В спектре ЯМР 1 Н обоих соединений наблюдаются сигналы, характерные для терпеновой части молекулы, и два сигнала (сложной, как правило, мультиплетности), принадлежащие протонам метиленовой группы S-CH2. В спектре ЯМР 13 С присутствуют сигналы 11 атомов углерода, в то время как по данным массспектрометрии соединения содержат 22 атома углерода, что говорит об образовании С2-симметричного производного. Для установления конфигурации вновь образующегося хирального центра был проведён подробный анализ спектров ЯМР. Как было показано в работе [76], молекула 3-замещенного оксима каран-4-она имеет плоский фрагмент С2–С1–С6– С5, поэтому может иметь две стабильные конформации полукресла 75a,b и 76a,b для – 3S и 3R диастереомеров, соответственно: HON X CH3 75a 75b 76a 76b Однако, конформации 75b и 76b были исключены из дальнейшего рассмотрения, так как по данным расчетов1 серозамещенные производные (Х= SR) оказались менее стабильны, чем конформации 75a и 76a из-за отталкивания метильной группы гем-диметильного фрагмента С9–С7–С8 и заместителей в положении С3 (заместителя SR либо метильной группы). Соединение 67 принадлежит к тому же структурному ряду, что и ранее полученные азотсодержащие аналоги [54]. В Таблице 1 приведены сравнительные данные для соединения 67 и его азотсодержащего аналога 77 [54] (растворимость веществ в одних и тех же растворителях значительно различается, что не позволяет зарегистрировать спектральные характеристики в одном и том же дейтерорастворителе при одинаковой концентрации). Константы спин-спинового взаимодействия в спектрах ЯМР 1Н соединений практически совпадают, что свидетельствует об однотипной конформации шестичленного цикла в 1 Расчеты проводили методами молекулярной механики (ММ2) и полуэпирическими методами (АМ1, MNDO) Х=SCH3. 39 Обсуждение результатов соединениях 75a и 76а и позволяет предположить, что эти соединения имеют одинаковую конфигурацию атома С3. Данные рентгеноструктурного анализа комплексов бис-α-сульфанилоксима 67 с солями меди(II) (рис. 3), никеля(II) [77] (рис. 4) и палладия(II) [78] (рис. 5) свидетельствуют о 3S-конфигурации хирального центра С31. Обсуждение установления строения терпеновой части соединения 66 (производного (−)-α-пинена) вынесено в раздел 3.4. Рисунок 3. Структура комплекса бис-α-сульфанилоксима 67 с хлоридом меди по данным рентгеноструктурного анализа [77] Рисунок 4. Структура комплекса бис-α-сульфанилоксима 67 с хлоридом никеля по данным рентгеноструктурного анализа [77] . 1 Комплексные соединения синтезированы в Институте неорганической химии им. А.В. Николаева СО РАН. 40 Обсуждение результатов Таблица 1. Параметры спектров ЯМР 1H и оксимов с этиленовым линкером. 67а X= S 13 C α-замещенных 77b X= NH [54] i Ci, м.д. Hi, м.д. (J, Гц) Ci, м.д. Hi, м.д. (J, Гц) 1 17.26 д. 0.81 д.д.д. (9.5, 9.3, 5.3) 18.19 д. 0.80 д.д.д. (9.5, 9.5, 5.0) 2 29.27 т. 1.49 д.д. (15.4, 5.3) pro R 2.15 д.д. (15.4, 9.5) pro S 35.89 т. 1.41 д.д. (15.0, 5.0) pro R 2.14 д.д. (15.0, 9.5) pro S 3 47.99 с. - 55.71 с. - 4 161.14 с. - 162.34 с. - 5 18.34 т. 2.60 д.д. (19.2, 8.5) pro R 2.68 д.д. (19.2, 1.7) pro S 18.62 т. 2.35 д.д. (19.0, 9.0) pro R 3.03 д.д. (19.0, 1.5) pro S 6 19.12 д. 0.96 д.д.д. (9.3, 8.5, 1.7) 21.00 д. 0.98 д.д.д. (9.5, 9.0, 1.5) 7 18.82 с. - 19.79 с. - 8 15.01 кв. 0.76 с. 14.63 c. 0.83 с. 9 27.92 кв. 1.03 с. 28.46 кв. 1.15 с. 10 25.24 кв. 1.34 с. 22.41 кв. 1.04 с. 11 34.37 т. 2.45-2.60 м. 43.40 т. 2.28 м., 2.67 м. - 9.85 уш. - -c OH Примечания: а Раствор в дейтерохлороформе при концентрации 35 мг/мл и температуре +25° С. b Раствор в метаноле-d4 при концентрации 40 мг/мл и температуре +25° С. c Литературные данные отсутствуют. 41 Обсуждение результатов Рисунок 5 . Структура комплекса бис-α-сульфанилоксима 67 с хлоридом палладия по данным рентгеноструктурного анализа [78]. 3.2 Установление пространственного строения комплекса S,S’-[(1S, 3S, 6R)-4(E)-гидроксииминокаран-3-ил]-1,2этандитиола (67) с палладием (II) в растворе Так как известно, что строение комплексных соединений в растворе и в кристаллической форме могут значительно различаться [79] мы изучили строение комплекса лиганда 67 с хлоридом палладия (78) (данные рентгеноструктурного анализа кристалла представлены на рис. 5) в растворе методом ЯМР спектроскопии [78]. 42 Обсуждение результатов 67 78 Таблица 2. Параметры спектров ЯМР 1H и 13C комплекса 78а. i Ci, м.д. Hi, м.д. (J, Гц) 1 21.13 д. 1.03 д.д.д. (8.5, 8.5, 8.5) 2 33.85 т. 1.68 д.д. (17.7, 8.5) pro R 2.85 д.д. (17.7, 8.5) pro S 3 61.35 с. - 4 174.34 с. - 5 21.840 т. 1.37 д.д. (15.2, 8.5) pro R 3.56 д.д. (15.2, 7.5) pro S 6 21.835 д. 1.10 д.д.д. (8.5, 8.5, 7.5) 7 23.67 с. - 8 14.11 кв. 1.05 с. 9 27.35 кв. 1.12 с. 10 29.30 кв. 1.78 с. 11 35.42 т. 3.858 м., 3.921 м. OH - 10.41 с. Примечания: а Раствор в дейтерохлороформе при концентрации 10 мг/мл и температуре +30° С. В спектрах ЯМР 13С соединения 78 обнаруживается единственный набор из 11 сигналов, что для хиральной молекулы, содержащей 22 атома углерода, свидетельствует об образовании С2-симметричного комплекса. Анализ величин химических сдвигов и вицинальных констант спин-спинового взаимодействия 43 Обсуждение результатов (КССВ) 3JH-H в спектрах позволяет заключить, что шестичленный карбоцикл (С1– С2–С3–С4–С5–С6) имеет конформацию искаженной ванны (как в исследованном ранее платиновом комплексе [80]). В такой конформации величина экзоциклического двугранного угла S–C3–C4–N приближается к 20, что возможно только в случае образования дополнительного металлоцикла в результате комплексообразования по атомам серы и азота. Сигналы четырёх атомов водорода этиленового мостика образуют спиновую систему типа AA’BB’. С использованием программы SpinWorks 2.5.4 (24.03.2006) выполнена симуляция спектра и определены параметры этой спиновой системы: A = A’ = 3.858 м.д., B = B = 3.921 м.д., (AB = 31.5 Гц), JAB = JA’B’ = 12.0 Гц, JAB’ = JA’B = 5.7 Гц, JAA’ = 10.5 Гц, JBB’ = 4.0 Гц На рисунке 6 приведены фрагменты экспериментального спектра в области резонанса протонов этиленового мостика и спектра, рассчитанного на основе перечисленных выше параметров. Рисунок 6. Экспериментальный (внизу) и расчетный (вверху) спектры ЯМР 1Н палладиевого комплекса 78 в области резонанса атомов водорода этиленового мостика. Такому набору констант ССВ отвечает единственная C2-симметричная структура этиленового мостика, в которой двугранный угол S–C–C–S составляет величину около −60 (рис. 7). 44 Обсуждение результатов S (H(1)–C–C–H(3)) 160 J = 10.5 Гц HH (H(1)–C–C–H(4)) 50 JHH = 5.7 Гц (H(2)–C–C–H(3)) 50 JHH = 5.7 Гц (H(2)–C–C–H(4)) 70 JHH = 4.0 Гц 4 1 3 2 Рисунок 6. S Структура этиленового мостика в молекуле комплекса 78 в растворе по данным ЯМР 1Н. Таким образом, спектральные данные показывают, что полученный комплекс с PdCl2 при растворении в дейтерохлороформе сохраняет структуру биядерного комплекса симметрии С2, аналогичную его структуре в кристаллическом состоянии. 3.3 Получение бис-α-сульфанилоксимов из пропан-1,3дитиола В реакции нитрозохдоридов (+)-3-карена и ()-α-пинена с пропан-1,3дитиолом были получены бис-α-сульфанилоксимы 79 и 80. Связь С–S формировалась действием тиоалкоголята щелочного металла на нитрозохлорид терпена 59 (схема 30). К раствору щелочи в безводном метаноле прибавлялся пропандитиол и через 30 минут добавлялся твердый нитрозохлорид монотерпена. Реакция проводилась в течении 10 ч при перемешивании в атмосфере аргона. Основным побочным продуктом является сопряженный оксим. В случае нитрозохлорида пинена реакцию проводили при охлаждении льдом, т. к. при комнатной температуре выход бис-α-сульфанилоксима существенно ниже. Целевой продукт очищался методом колоночной хроматографии на силикагеле. В обоих случаях выделен единственный диастереомер. 79 80 45 Обсуждение результатов В процессе получения соединений 79 и 80 обнаружена зависимость выходов бис-α-сульфанилоксимов от вида применяемой щелочи. При применении NaOH максимальные выходы составили 30-40%, в то время как с КОН удалось выделить 50-70% целевого продукта. Такое поведение можно объяснить темплатным эффектом катиона щелочного металла [5], что наблюдается при синтезе краунэфиров. Производное ()-α-пинена 80 удалось выделить в виде бесцветных кристаллов, в то время как продукт 79 на основе (+)-3-карена – желтоватое масло. Строение соединений 79 и 80 было установлено с помощью анализа молекулярных спектров. В масс-спектре высокого разрешения соединения 79 наблюдается пик с m/z 438.23638, что соответствует молекулярному иону бис--сульфанилоксима состава C23H38N2O2S2. В ИК-спектрах соединения 79 отсутствует полоса поглощения, характерная для S-H групп, но присутствует полоса, характерная для колебаний O-H (3482 см-1). В спектре ЯМР 13 С присутствуют сигналы 12 атомов углерода, что при наличии в молекуле 23 атомов углерода говорит об образовании С2-симметричной структуры. Сигналы в спектрах ЯМР (1Н и 13 С) терпеновой части молекулы соединения 79 практически идентичны сигналам терпеновой части соединения 67 (таблица 3). Это говорит об одинаковом строении терпеновой части обоих соединений. Для соединения 80 обнаружить пик молекулярного иона не удалось, однако, данные микроанализа соответствуют брутто-формуле бис--сульфанилоксима (C23H38N2O2S2). Методом парофазной осмометрии в хлороформе для соединения 80 получена величина молекулярной массы 43022 при теоретическом значении 438, что подтверждает наши выводы об образовании бис-α-сульфанилоксима. В ИК-спектрах соединения 80 отсутствует полоса поглощения, характерная для S–H групп, но присутствует полоса, характерная для колебаний O–H (3311 см-1). В спектре ЯМР 13 С присутствуют сигналы 12 атомов углерода (рис. 8), что при наличии в молекуле 23 атомов углерода говорит об образовании С2-симметричной структуры. В спектре ЯМР 1Н соединения 80 обнаруживаются сигналы 1,3дитиопропанового фрагмента (рис. 9), проявляющиеся в виде спиновой системы A2B2X2, где X2 – эквивалентные атомы водорода центральной метиленовой 46 Обсуждение результатов группы (связаны поворотной осью симметрии C2), а AB – пара диастереотопных геминальных атомов водорода метиленовой группы, присоединенной к гетероатому. Обсуждение установления строения терпеновой части соединения 80 160 80.0 75.0 55 50 45 40 35 30 22.50 30.17 29.50 29.00 27.97 27.57 27.29 38.09 40.55 51.27 53.70 77.15 76.90 76.64 161.25 (производного (−)-α-пинена) вынесено в раздел 3.4. 25 20 ppm Рисунок 8. Спектр ЯМР соединения 80, записанный в режиме Jмодуляции на константах спин-спинового взаимодействия 1J(13C-1H): противоположные фазы сигналов ядер атомов углерода с четным (0 или 2) и нечетным (1 или 3) числом присоединенных атомов водорода. S S CH 2 H 2C 3.0 9.0 2.9 2.8 8.5 8.0 2.7 7.5 Рисунок 9. 2.6 7.0 2.5 6.5 2.4 6.0 2.3 5.5 5.0 ppm 2.2 2.1 4.5 2.0 4.0 3.5 1.9 3.0 1.8 2.5 1.7 2.0 1.5 1.0 Спектр ЯМР 1Н соединения 80. 47 Обсуждение результатов Таблица 3. Параметры спектров ЯМР 1H и соединений 67 (производного (производного пропандитиола)а. 13 C терпеновой части этандитиола) и 79 79 67 i Ci, м.д. Hi, м.д. (J, Гц) Ci, м.д. Hi, м.д. (J, Гц) 1 17.26 д. 0.81 д.д.д. (9.5, 9.3, 5.3) 17.27 д. 0.81 д.д.д. (9.5, 9.3, 5.3) 2 29.27 т. 1.49 д.д. (15.4, 5.3) pro R 2.15 д.д. (15.4, 9.5) pro S 27.65 т. 1.50 д.д. (15.3, 5.3) pro R 2.14 д.д. (15.5, 9.5) pro S 3 47.99 с. - 47.81 с. 4 161.14 с. - 161.71 с. 5 18.34 т. 2.60 д.д. (19.2, 8.5) pro R 2.68 д.д. (19.2, 1.7) pro S 18.29 т. 2.55 д.д. (19.0, 8.5) pro R 2.82 д. (19.0) pro S 6 19.12 д. 0.96 д.д.д. (9.3, 8.5, 1.7) 19.28 д. 0.98 д.д. (9.3, 8.5) 7 18.82 с. - 18.97 с. 8 15.01 кв. 0.76 с. 14.87 c. 0.76 с. 9 27.92 кв. 1.03 с. 27.78 кв. 1.03 с. 10 25.24 кв. 1.34 с. 25.13 кв. 1.38 с. - 9.85 уш. 10.0 уш. - OH Примечания: а Раствор в дейтерохлороформе при концентрации 35 мг/мл и температуре +25° С. 3.4 Получение моно-α-сульфанилоксимов из бензилмеркаптана, н-гептилмеркаптана и нитрозохлоридов монотерпенов Так как бис-α-сульфанилоксимы оказались интересными и перспективными лигандами, мы решили попробовать получить α-замещенный оксим с более простым серосодержащим заместителем. В качестве таких реагентов были выбраны бензилмеркаптан и н-гептилмеркаптан. Реакцию проводили в атмосфере аргона при комнатной температуре. К раствору едкого натра в этиловом спирте 48 Обсуждение результатов приливали бензилмеркаптан, выдерживали смесь 30 минут и приливали к взвеси нитрозохлорида монотерпена в тетрагидрофуране, а затем оставляли при перемешивании на 10 ч. Полученный маслообразный продукт очищали колоночной хроматографией на окиси алюминия в системе гексан-этилацетат. Таким образом, из бензилмеркаптана были получены и охарактеризованы производные (+)-3-карена 81 и (–)-α-пинена 82. Оба вещества получены с хорошими выходами (70-95%) и представляют собой маслообразные продукты. 81 82 Строение веществ устанавливалось по данным молекулярных спектров. В масс-спектрах высокого разрешения соединений 81 и 82 имеются пики с m/z= 289.14945 и 289.15072, соответственно, отвечающие формуле С17Н23NOS. В ИКспектрах присутствуют характерные полосы групп О–Н (3598 см–1 для 81, 3597 см–1 для 82) и N–O (950 см–1 для 81, 936 см–1 для 82). В спектрах ЯМР 1Н присутствуют характерные наборы сигналов терпеновых и ароматических частей молекул. Строение терпеновой части соединения 81 устанавливали аналогично ранее описанным производным (+)-3-карена. В таблицах 4 и 5 приведены данные ЯМР 1Н и 13 С терпеновой части соединений 66, 80, 82. Константы ССВ в спектрах ЯМР 1Н, а также химические сдвиги в спектрах 13С соединений практически совпадают, что свидетельствует о совпадении конформации терпеновой части молекул и принадлежности их к одному конфигурационному ряду по атому углерода С2. В Институте неорганической химии им. А.В. Николаева СО РАН были синтезированы комплексы солей меди и рутения с соединением 82 в качестве лиганда [81, 82]. Данные рентгеноструктурного анализа комплекса с хлоридом меди II (рис. 10) свидетельствуют об R-конфигурации нового асимметрического атома С2. 49 Обсуждение результатов Следовательно, соединения 66 и 80 также имеют R-конфигурацию хирального центра С2. Таблица 4. Параметры спектров ЯМР 1H терпеновой части соединений 66 (производное этандитиола), 80 (производного пропандитиола) и 82 (производное бензилмеркаптана)а. 1 7 9 5 6 11 10 S R 2 83 4 N OH 66 80 82 i Hi, м.д. (J, Гц) Hi, м.д. (J, Гц) Hi, м.д. (J, Гц) 1 1.91 м. 1.94-1.98 м. 2.02 д.д. (6.0, 6.0) 4 2.48 д.д. (18.5, 1.9) pro S 2.84 д.д.д. (18.5, 1.9, 1.9) pro R 2.60 д.д. (18.4, 1.5) pro S 2.90 д.д.д. (18.4, 2.9, 2.9) 2.64 д.д. (18.6, 2.5) pro S 2.90 д.д.д. (18.6, 3.0, 3.0) pro R pro R 5 1.91 м. 1.94-1.98 м. 1.99 д.д.д.д. (6.0, 3.0, 3.0, 2.5) 7 1.76 д. (10.6) pro R 2.22 д.д.д.д. (10.6, 6.0, 6.0, 2.6) pro S 1.88 д. (10.6) pro R 2.29 д.д.д.д. (10.6, 6.3, 6.3, 2.7) pro S 1.91 д. (10.7) pro R 2.29 д.д.д.д. (10.7, 6.0, 3.0, 3.0) pro S 8 0.83 с. 0.91 с. 0.94 с. 9 1.22 с. 1.28 с. 1.30 с. 10 1.60 с. 1.66 с. 1.73 OH 9.3 уш. 8.99 уш. 8.9 уш. Примечания: а Раствор в дейтерохлороформе при концентрации 40 мг/мл и температуре +25° С 50 Обсуждение результатов Таблица 5. Параметры спектров ЯМР 13С терпеновой части соединений 66 (производное этандитиола), 80 (производного пропандитиола) и 82 (производное бензилмеркаптана). 66 80 82 i Ci, м.д. Ci, м.д. Ci, м.д. 1 51.10 д. 51.27 д. 51.06 д. 2 54.25 c. 53.71 с. 54.43 с. 3 160.10 с. 161.15 с. 161.26 с. 4 29.37 т. 29.50 т. 29.94 т. 5 37.97 д. 38.09 д. 37.98 д. 6 40.41 с. 40.55 с. 40.63 с. 7 28.54 т. 27.97 т. 29.47 т. 8 22.32 кв. 22.50 кв. 22.46 кв. 27.36 кв. 27.46 кв. 27.29 кв. 27.57 кв. 27.16 кв. 27.52 кв. 9, 10 Диастереотопные бензильные протоны образуют сильно связанную спиновую систему типа АВ с Δδ= 70.5 Гц, J= 12.3 Гц для соединения 81 (рис. 11) и Δδ= 34.50 Гц, J= 12.05 Гц для соединения 82 (рис. 12). Реакция бензилмеркаптана с нитрозохлоридом R-(+)-лимонена в присутствии гидроксида натрия приводит к получению желтоватого масла с выходом 77%. По данным ЯМР реакционная масса содержит два органических вещества в соотношении 3:1. Замена гидроксида натрия на гидроксид калия позволила увеличить это соотношение до 7:1. После колоночной хроматографии полученного масла выделили вещество 83 с выходом 80%. Второе вещество в чистом виде выделить не удалось, но по данным ЯМР оно имеет схожую структуру и, по- 51 Обсуждение результатов видимому, представляет собой вещество 84 – диастереомер соединения 83 (по аналогии с этандитиолом – схема 32). 83 Рисунок 10 . 84 Структура комплекса α-сульфанилоксима 82 с хлоридом меди по данным рентгеноструктурного анализа [81]. 52 Обсуждение результатов 3.80 3.75 3.70 3.65 3.60 ppm 3.55 3.50 соединения 3.80 3.75 ppm Рисунок 11. Фрагмент спектра ЯМР 1Н соединения 81 в области резонанса атомов водорода метиленовой группы бензильного фрагмента Строение 3.85 3.45 83 Рисунок 12. Фрагмент спектра ЯМР 1Н соединения 82 в области резонанса атомов водорода метиленовой группы бензильного фрагмента устанавливалось с помощью анализа молекулярных спектров. В масс-спектрах высокого разрешения имеется пик с m/z=289.14960, отвечающий формуле С17Н23NOS. В ИК-спектрах присутствуют характерные полосы поглощения групп О–Н (3305 см-1), C=N (1645 см-1) и N–O (941 см-1). В ЯМР 1Н спектрах присутствуют сигналы терпеновой части молекулы и бензильного заместителя. По данным расчетов методом молекулярной механики циклогексановый фрагмент молекулы имеет две устойчивые конформации искаженного кресла (рис. 13(а,б)). В соответствии с уравнением Карплуса [83, 84, 85] 3JН–Н = А + Вcosφ +Сcos2φ при аксиальном положении протона Н–4 (рис. 13а) следует ожидать констант ССВ JН–Н~11-12, 11-12, 3-4, 3-4 Гц. В случае экваториального положения протона (рис. 13б) следовало бы ожидать КССВ JН– Н~ 6-7, 6-7, 2-3, 2-3 Гц. Из данных спектров ЯМР 1Н константы спин-спинового взаимодействия протона Н–4 имеют значения J = 12.3, 12.3, 3.7, 3.7 Гц. Таким образом, протон имеет аксиальное положение, изопропенильная группа – экваториальное (рис. 13а), как и следовало ожидать. Данные спектров ЯМР 13 С позволяют получить диэдральные углы между атомом углерода метильной группы 10 и протонами Н–6. Константы 3JС–Н = 2.7, 0.5 Гц (формула 3J = 4.3 – cosφ 53 Обсуждение результатов + 3.6cos2φ [86]) свидетельствуют об углах С–С–С–Н, близких к 51° и 90°. Это говорит об экваториальном положении метильной группы С10 (рис. 13в). В случае аксиального положения метильной группы (рис. 13г) следовало ожидать констант 3J~ 2, 8-9 Гц. Так как метильная группа 10 находится в экваториальном положении, следовательно, хиральный центр С1 имеет S-конфигурацию. R 3 R R а в 4 R 5 1 10 1 1 2 3 2 5 4 б 6 R г 1 R 6 10 Рисунок 13 Стабильные (а, б) конформации соединений 83 и 84 – продуктов реакции нитрозохлорида R-(+)-лимонена с бензилмеркаптаном, где R1, R2 – СН3 и SCH2Ph в различных комбинациях. Конформация искаженного кресла с экваториальной изопропенильной группой соединений 83 (в) и 84 (г). По реакции нитрозохлоридов (+)-3-карена и (–)-α-пинена с н-гептилмеркаптаном были получены и охарактеризованы производные 85 и 86, соответственно. Как и в случае с бензилмеркаптаном, оба вещества были выделены с хорошими выходами (50-95 %). 85 86 54 Обсуждение результатов ЯМР спектры соединений 85 и 86 отличаются от ЯМР спектров производных бензилмеркаптана 81 и 82 главным образом тем, что в них отсутствуют сигналы бензильного заместителя и присутствуют сигналы нгептильной группы. В масс-спектрах присутствуют пики с m/z= 297.2131 (для 85) и 297.2126 (для 86), что соответствует брутто-формуле C17H31ONS. В дальнейшем соединения 81, 82, 85, 86, неподеленная смесь 83 и 84 использовались как модельные соединения при отработке условий реакций, а также поиске дальнейших путей функционализации α-сульфанилоксимов монотерпенов. 3.5 Синтез макроциклов на основе бис--сульфанил- оксимов Известны случаи алкилирования сульфидов по атому серы [87] и оксимов по атому азота с образованием нитронов, поэтому мы решили проверить принципиальную возможность алкилирования α-сульфанилоксимов по атому кислорода оксимной группы. Для этого мы провели реакцию α-сульфанилоксима 82 с диметилсульфатом и получили продукт 87. 87 В ИК-спектрах соединения 87 отсутствуют характерные полосы поглощения О–Н оксимной группы (3650-3500 см-1) и N–O нитронной группы (1280-1065 см-1) [88], что говорит о прохождении реакции по пути О-алкилирования. Для проверки принципиальной возможности протекания реакции αсульфанилоксимов с хлористым метиленом в условиях межфазного катализа провели реакцию с соединением 82 (схема 34). Так, было получено соединение 88 с хорошим выходом (90%). 55 Обсуждение результатов Схема 34 82 88 Реакция циклизации бис-α-сульфанилоксимов 66, 67 и 79 проводилась сшивкой хлористым метиленом в бензоле в условиях межфазного катализа. Предположительно реакция идёт по общепринятому механизму межфазного катализа типа алкилирования спиртов [89]: 1) Na+в.ф.ОН-в.ф. + Н2Субстрато.ф. Na+п.р.ф. +НСубстрат-п.р.ф.+Н2О (межфазно) 2) НСубстрат-п.р.ф + [Q+Cl-]о.ф. 3) [Q+HСубстрат-]о.ф. + CH2Cl2 о.ф. [Q+H Субстрат-]о.ф. + Cl-в.ф. (обе фазы) ClCH2-HСубстрато.ф. + [Q+Cl-]о.ф. (органическая фаза) 4) Na+в.ф.ОН-в.ф. + ClCH2-HСубстрато.ф. Na+п.р.ф.+ ClCH2-Субстрат-п.р.ф. + H2O (межфазно ) 5) ClCH2-Субстрат-п.р.ф.+ [Q+Cl-]о.ф. [Q+ ClCH2-Субстрат]о.ф. + Cl-в.ф. (обе фазы) 6) [Q+ ClCH2-Субстрат]о.ф. CH2=(Субстрат)о.ф. + [Q+Cl-]в.ф. (органическая фаза) Общая схема реакции представлена на схеме 35. Схема 35 56 Обсуждение результатов В результате были получены и охарактеризованы следующие продукты: 89 90 91 Для циклизации производных этандитиола 66 и 67 первоначально в качестве компонентов межфазной системы применили бензилтриэтиламмонийхлорид (ТЭБАХ) и NaOH, но такая комбинация оказалась малоэффективной, поэтому мы опробовали систему с дициклогексил-18-краун-6 и KOH, которая оказалась более продуктивной. Реакцию проводили при комнатной температуре. В этих условиях удалось получить макроциклы 89 и 90. Оба соединения представляют собой кристаллические вещества. В реакционных смесях при получении соединений 89 и 90 присутствуют преимущественно по одному веществу с небольшим количеством примесей (по данным спектров ЯМР и ТСХ), однако после хроматографии удаётся выделить относительно небольшие количества чистых продуктов (10-15% от теоретического). С хроматографической колонки элюируется большое количество веществ, сигналов которых в спектрах ЯМР исходной смеси не наблюдается. Это может быть обусловлено тем, что на силикагеле вещества 89 и 90 нанесены на поверхность большой площади и благодаря этому могут быстро окисляться на всех стадиях хроматографии (появляется желто-оранжевая окраска). Это сильно затрудняет очистку и выделение конечного продукта. Очищенные вещества 89 и 90 (в виде кристаллов) на воздухе вполне устойчивы, и заметного окисления не 57 Обсуждение результатов наблюдается. Следует также отметить довольно продолжительное время протекания реакций получения макроциклов 89 и 90 (несколько дней до исчезновения пятен исходных оксимов на ТСХ). При попытке провести синтез при более высокой температуре (до 40° С) резко увеличивается содержание побочных продуктов, и выделить целевые макроциклы 89 и 90 не удается. Для макроциклизации бис-α-сульфанилоксима 79 наиболее эффективной оказалась комбинация гидроксида тетрабутиламмония в качестве катализатора межфазного переноса и раствора едкого натра при температуре ~ 40-50° С. Другие опробованные системы (ТЭБАХ, краун-эфиры – в качестве катализатора; NaOH, карбонаты натрия, калия, цезия – в качестве основания) не привели к желаемому результату. По отработанной методике удается получить целевой продукт (продукт 91) с довольно большими для реакции макроциклизации выходами – 30%, в то время как для ранее полученных макроциклов удавалось достичь выходов только в 15%. Макроцикл 91 представляет собой бесцветное вязкое вещество. Строение макроциклических соединений 89, 90 и 91 устанавливалось с помощью анализа данных физико-химических измерений и спектральных данных. Так, в масс-спектрах обнаруживается соединений интенсивный пик (ионизация молекулярного электронным иона, масса ударом) которого соответствует предполагаемой формуле С23Н36N2O2S2 для макроциклов 89, 90 и С24Н38N2O2S2 для соединения 91. Спектры ЯМР показывают образование С2симметричной структуры, в которой поворотная ось проходит через атом углерода метиленовой линкерной группы ОCH2О (сигнал с характерным хим. сдвигом ~ 5,5 м.д. в спектрах ЯМР 1Н и ~ 95-97 м.д в спектрах ЯМР 13С) и середину этиленового мостика соединений 89, 90, либо через атом углерода центральной метиленовой группы пропиленового фрагмента соединения 91. В дополнение следует отметить незначительное изменение (по сравнению с исходными бис-α-сульфанилоксимами) положения и формы мультиплетов атомов водорода карбоциклического остова терпеновых фрагментов в спектрах ЯМР, что обусловлено замыканием макроцикла и, как следствие этого, изменением конформации терпенового карбоцикла, как это было показано на примере 58 Обсуждение результатов образования изоструктурного тетраазамакроциклического соединения каранового типа [90] из соответствующего бис-α-аминооксима [54]. К сожалению, несомненный успех с производным карена омрачен неудачей с аналогичным производным пинена 80. Несмотря на большое число проведённых опытов, ни одна из опробованных систем не позволила получить и выделить с достаточной чистотой целевой макроцикл 92. S S N N O O 92 Чаще всего получалось неделимая смесь малополярных соединений, предположительно – различных макроциклов и олигомеров. Результаты проделанной работы по синтезу бис-α-сульфанилоксимов и макроциклических соединений опубликованы в научных изданиях [77, 78, 91, 92, 93, 94]. 3.6 Получение сульфидов из нитрозохлоридов Комплексы переходных металлов с лигандами, содержащими дисульфидный фрагмент RSSR (где R= арил, алкил), имеют большое значение в биохимии, а также важны для некоторых реакций, таких как образование C–S связи, активация С–Н связи и реакции гидродесульфинирования [95, 96, 97]. Ранее [98] нашими коллегами в результате взаимодействия нитрозохлорида (+)-3-карена и водного Na2S в метаноле был получен простейший α-сульфанилоксим 93. Известно, что взаимодействием сульфида натрия с различными галогепроизводными возможно образование не только меркаптанов, но и сульфидов, полисульфидов [87]. Так как в ходе работы было обнаружено значительное различие химических свойств 59 Обсуждение результатов различных бис-α-сульфанилоксимов, была предпринята попытка получить бис-αгидроксиминосульфиды, не содержащие линкерной группы между атомами серы. С этой целью мы провели реакцию нитрозохлоридов монотерпенов с сульфидом натрия в различных условиях. 93 После реакций нитрозохлоридов (+)-3-карена и R-(+)-лимонена с избытком Na2S в водном ТГФ на воздухе удалось выделить бесцветные твердые вещества. При попытке провести в тех же условиях реакцию с нитрозохлоридом пинена удается выделить маслообразный продукт, установить строение которого не удалось. Предположительно выделенный продукт является сложной смесью полимерных соединений полисульфидной природы. Реакция с нитрозохлоридом R-(+)-лимонена проводилась в атмосфере аргона при прочих равных условиях, в результате был выделен маслообразный продукт с резким запахом, характерным для меркаптанов. После выдерживания этого маслообразного вещества на воздухе и последующей перекристаллизации было получено такое же кристаллическое вещество, что получается при реакции нитрозохлорида с сульфидом натрия при доступе воздуха. Этот факт позволил нам предположить, что реакция димерного нитрозохлорида лимонена с сульфидом натрия идёт с промежуточным образованием α-меркаптооксима с последующим его окислением кислородом воздуха до дисульфида. Как уже отмечалось, реакции нитрозохлоридов с нуклеофилами идут через образование нитрозоолефина. В случае нитрозоолефина из лимонена экранирующее влияние окружения двойной связи много слабее, чем в соответствующих производных из карена и пинена, поэтому реакции производных лимонена, в отличие от производных карена и пинена, часто протекают с образованием смеси стереоизомеров (схема 32). Необычность реакции R-(+)-лимонена с сульфидом 60 Обсуждение результатов натрия заключается в том, что был получен только один стереоизомер, что не характерно для нитрозохлорида лимонена. По результатам анализа спектров ЯМР реакционной смеси выяснено, что образуется преимущественно одно вещество с небольшой примесью сопряженного оксима (оксима R-карвона). Из этой реакционной смеси было выделено с выходом 40% и охарактеризовано соединение 94. 10 S 6 1 N OH 2 94 В ИК-спектрах вещества 94 отсутствуют характерные для меркаптанов полосы и присутствуют полосы О–Н, С=СН2 и N–О связей. В масс-спектрах высокого разрешения обнаружен пик с m/z= 198.09529, что соответствует осколочному фрагменту с брутто-формулой С10H16NOS. Для большинства диалкилдисульфидов характерна картина распада с регистрацией иона RSSH+. Однако, обнаружение фрагмента RS+ возможно при разрыве S–S связи в тех случаях, когда миграция протона затруднена (дифенилдисульфид, например) [99]. Методом парофазной осмометрии в хлороформе для соединения 94 получена величина молекулярной массы 797+40, соответствующая удвоенному по сравнению с теоретическим значению 396 для брутто-формулы С20H32N2O2S2. Это может быть объяснено тем, что в растворе неполярных растворителей такие соединения могут существовать в виде ассоциатов. В спектрах ЯМР 1 Н соединения 94 обнаружены сигналы терпеновой части молекулы. Анализ констант спин-спинового взаимодействия 3J для метильной группы С(10) из спектров ЯМР 13С (3J = 2.5, 2.5 Гц, что в соответствии с формулой 3J = 4.3 – cosφ + 3.6cos2φ свидетельствует о величинах двугранных углов С(10)–С(1)–С(6)–Н, равных 55) позволяет сделать вывод о её экваториальном положении для конформации искаженного кресла. По аналогии с соединением 83 это говорит об S-конфигурации нового хирального центра С(1). 61 Обсуждение результатов При реакции нитрозохлорида (+)-3-карена с сульфидом натрия в абсолютно аналогичных условиях было выделено белое аморфное вещество с выходом 50%. В отличие от производного R-(+)-лимонена данное вещество является сульфидом 95. В масс-спектрах высокого разрешения вещества 95 присутствует пик молекулярного иона с m/z 364.22061, что соответствует брутто-формуле С20Н32N2O2S. В ЯМР спектрах присутствуют характерные наборы сигналов для терпеновой части молекулы и отсутствуют сигналы SH группы. В ИК спектрах присутствуют полосы О–Н (3299 см-1) и N–O (957 см-1) связей и отсутствуют полосы S–H групп (2500-2000 см-1). S N OH 2 95 Дисульфид 94 из нитрозохлорида R-(+)-лимонена был получен точно в таких же условиях. Для производного (+)-3-карена, по-видимому, продукт моноприсоединения сульфида к нитрозохлориду атакует еще одну молекулу с образованием соединения 95. Такое различие можно объяснить большей реакционной способностью нитрозохлорида (+)-3-карена по сравнению с нитрозохлоридом R-(+)-лимонена. Таким образом, возможно два пути протекания реакции (схема 36): а) Присоединение к нитрозолефину одного эквивалента сульфида натрия с последующим гидролизом до меркаптооксима и возможное окисление кислородом воздуха с образованием дисульфида. б) присоединение одного эквивалента сульфида к двум эквивалентам нитрозоолефина. Так мы выяснили, что нитрозохлориды трех простейших циклических монотерпенов в реакциях с S-нуклеофилами склонны реагировать совершенно поразному. 62 Обсуждение результатов Схема 36 S S N N N OH OH OH SH Na2S [O] а Cl N NO 2 O Na2S Cl б 1/2 N S- O либо S 2 N N N N N OH OH OH OH OH 3.7 Синтез аминометилированных производных αзамещенных оксимов Основания Манниха являются важным синтетическим блоком, которые могут быть использованы для дальнейшего синтеза [100, 101, 102]. Наиболее распространенным вариантом проведения этой реакции является взаимодействие С–Н активных соединений с формальдегидом и вторичными аминами. На данный момент установлено, что в качестве таких субстратов могут выступать не только карбонильные соединения, но и их некоторые азотсодержащие производные (имины [103], енамины [104]), которые вступают в реакцию Манниха в сходных условиях с образованием β-аминозамещенных продуктов [105]. Однако этот вариант реакции изучен менее подробно, чем классическая реакция Манниха. Литературные данные содержат отрывочные сведения [106, 107, 108] об использовании оксимов в качестве метиленовой компоненты, а большинство ранее полученных оксимов-оснований Манниха были синтезированы путем аминирования соответствующих карбонил- 63 Обсуждение результатов содержащих оснований Манниха. Мы же решили попробовать провести реакцию аминометилирования α-замещенных оксимов напрямую, без предшествующего дезоксиминирования. Обычные условия проведения реакции Манниха с использованием системы формалин – вторичный амин – спирт и каталитических количеств уксусной (соляной) кислоты в нашем случае оказались непригодны. Реакция либо не идет совсем, либо идет с сильным осмолением (при нагреве). Та же ситуация повторилась при попытке использовать концентрированную соляную и трифторуксусную кислоты. После многочисленных экспериментов удалось подобрать такие условия реакции, в которых реакция аминометилирования проходит без значительного осмоления. Исходный оксим растворяли в смеси ледяной уксусной кислоты и метанола 1:3 по объему. К полученному раствору приливали 30% водный диметиламин и свежеприготовленный 40% формалин. Реакцию проводили при 80° С в течении 24 часов – до полного исчезновения исходного оксима (по ТСХ). Затем нейтрализовывали водным аммиаком до pH=10 и экстрагировали реакционную смесь хлороформом, экстракт упаривали и получали бесцветный порошок, который перекристаллизовывали из этилацетата. В результате были выделены продукты 96 (выход 83%) и 97 (выход 61%) – производные оксимов 81 и 79, соответственно (схема 37). Схема 37 81 79 96 97 64 Обсуждение результатов Оба соединения представляют собой бесцветные вещества, хорошо кристаллизующиеся из этилацетата. В отличие от исходных соединений, пятна веществ 96 и 97 хорошо обнаруживаются на ТСХ при обработке пластинки раствором нингидрина в смеси уксусной кислоты и этилового спирта. Спектры ЯМР продуктов отличаются от спектров исходных оксимов главным образом сигналами протона в α-положении к оксимной группе и наличием сигналов диметиламинометиленового фрагмента. Сигналы протона в α-положении к оксимной группе имеют вид дублета дублетов с константами J = 6.1, 6.1 Гц (для 96) и 7.4, 5.5 Гц (для 97), соответствующими расщеплению на протонах Н–16 CH2 группы диметиламинометиленового фрагмента. В обоих случаях расщепление на протоне Н–6 циклопропанового фрагмента не наблюдается, что говорит о двугранных углах Н5–С5–С6–Н6, близких к 90°, что возможно только при трансрасположении атомов Н5 и Н6 в рассматриваемой системе. Так как атом С–6 имеет S–конфигурацию1, то новый хиральный центр С–5 также должен иметь S– конфигурацию. В масс-спектрах соединений присутствуют пики молекулярного иона с m/z= 346.2061 для 96 и m/z= 552.3520 для 97, что соответствует бруттоформулам соединений С20Н30N2OS для 96 и C29H52N4O2S2 для 97. Следует обратить внимание, что в данной реакции возможно образование двух соединений – стереоизомеров по вновь образующемуся хиральному центру. Однако, образование второго изомера не наблюдается. В случае реакции возможно так же получение и моноаминометилированного производного, но образование такого продукта не наблюдается. Для соединения 96 были получены данные РСА (рис. 14), которые полностью подтвердили наши выводы о строении соединения. Механизм реакции аминометилирования можно описать общепринятым способом как электрофильное присоединение солей иммония к енольной форме “карбонильного” субстрата. Взаимодействуя с формальдегидом, вторичный амин 98 образует полуаминаль 99 , который в кислых условиях отщепляет воду и образует соль 100. Однако, в случае оксимов возможно два пути образования целевых аминооксимов (схема 38): а) Под действием уксусной кислоты оксим 101 протонируется по азоту и переходит в форму 102. Затем происходит электрофильная атака соли 100 с образованием новой С–С связи и образованием β-аминооксима 103 . 1 Использовали оптически чистое исходное вещество с установленной конфигурацией. 65 Обсуждение результатов б) Оксим взаимодействует с полуаминалем 99 либо с солью 100 с образованием соединения 104. Такие вещества в кислых условиях неустойчивы и могут превращаться в целевое соединения 103 [109]. Рисунок 14. Строение соединения 96 по данным рентгеноструктурного анализа. Схема 38 NHR2 + CH2O HO 98 NR2 OAc- 100 99 R' H H R' N OH N OH + -H а AcOH, -H2O NHR2 R' H N OH NR2 H+ NHR2 102 R' N OH -H+ 99 либо 100 б 101 R' H R' N O NHR2 104 R' N O N OH NHR2 NHR2 103 66 Обсуждение результатов В дальнейшем мы попытались расширить синтетическое приложение реакции аминометилирования для оксимов на основе монотерпенов и выяснить, какие типы аминов могут быть использованы в этой реакции. Реакция с первичными аминами (гексаметилендиамином и этилендиамином) и свободным аммиаком не идет. После длительного кипячения из реакционной смеси удалось выделить только исходные оксимы в смеси с сопряженным оксимом 64. Та же ситуация наблюдалась при попытке вовлечь в реакцию пиперазин. В случае с морфолином, пиперидином и 1,6-бис(метиламино)-гексаном удалось выделить целевые амины 105 (выход 25%), 106 (выход 53%) и 107 (выход 70%), соответственно (схема 39). Схема 39 O NH S S 81 N Формалин(водн.), MeOH, AcOH N OH N O OH 25% 105 HN NH S Формалин(водн.), MeOH, AcOH Формалин(водн.), MeOH, AcOH N N OH 106 53% HN S S N N HO OH N 107 N 70% (CH2)6 67 Обсуждение результатов Во всех трёх случаях реакция идет с неполной конверсией (~30%). Попытки прибавления метанола, уксусной кислоты и исходного амина, либо более продолжительное кипячение степень превращения не увеличивают. Прибавление же водного формалина приводит к выпадению в осадок нерастворимого в воде оксима. Одна из возможных причин такого поведения реакции – побочная реакция восстановительного аминирования (Лейкарта-Валлаха). Для варианта с диметиламином продуктом данной побочной реакции будет триметиламин, но в условиях нашей реакции он представляет собой газ (Ткип= 3,5° С) и легко улетучивается из системы. Для случая с пиперазином возможно образование полимерных продуктов, которые также не были выделены в чистом виде. При попытке получить диоксим на основе α-сульфанилоксима 81 и 1,6- бис(метиламино)-гексана после хроматографической очистки была выделена смесь целевого аминооксима 107 и 1,6-бис(диметиламино)-гексана в соотношении 1:1. Это подтверждает наши выводы о характере побочной реакции. По результатам исследований опубликованы работы [110, 111, 112]. 3.8 Синтез β-алкилсульфанилспиртов из транс-эпоксида (+)-3-карена Хиральные β-алкилсульфанилспирты привлекают в настоящее время большое внимание многих исследователей [113], так как подобные соединения широко используются для построения хиральных катализаторов для стереоселективного синтеза [50]. Одним из основных способов получения этих соединений является реакция оптически активных эпоксидов с тиолами. Из литературных данных известно [114], что транс-эпоксид (+)-3-карена вследствие пространственной затрудненности достаточно медленно взаимодействует с нуклеофилами, и для раскрытия эпоксидного цикла обычно требуется длительное нагревание. Так, в литературе [115] описан способ синтеза алкилсульфанилспиртов с выходами в 36-65%, основанный на взаимодействии транс-эпоксида (+)-3-карена с рядом меркаптанов в течение 12-50 часов при температуре 75-140° С. Кроме того, описан альтернативный способ синтеза 68 Обсуждение результатов сульфанилспиртов этого структурного типа, основанный на взаимодействии транс-эпоксида (+)-3-карена с солями алкилизотиурония в присутствии этилата натрия, но и в этом случае требуется длительное кипячение реакционной смеси от 10 до 30 часов, а выходы составляют 50-70% [114]. В последнии 15-20 лет наметилась устойчивая тенденция к использованию синтезе [116, 117, 118], в том числе и для СВЧ излучения в органическом промотирования реакции тиолов с эпоксидами циклических алкенов [119]. Взаимодействие транс-эпоксида (+)-3-карена с тиолами при воздействии микроволнового излучения на данный момент не изучено. Транс-эпоксид (+)-3-карена (108) получали по стандартной методике окислением (+)-3-карена надуксусной кислотой [120]. Для получения βалкилсульфанилспиртов навеску натрия (5-10 ммоль) растворяли в смеси 4-5 мл метанола и 1-го эквивалента тиола. Полученую смесь выдерживали 30 минут, затем прибавляли к 1 эквиваленту транс-эпоксида карена. Далее реакционную смесь выдерживали под действием СВЧ излучения при перемешивании и постоянной температуре 140° С. Ход реакции контролировали по ТСХ. В результате экспериментов установили, что для полного исчезновения исходного эпоксида необходимо 35-40 минут. В ходе работы исследовали реакцию транс-эпоксида (+)-3-карена с натриевыми солями гептилмеркаптана, бензилмеркаптана, 2-меркаптоэтанола, этандитиола, пропандитиола и выделили продукты 109 (выход 91%), 110 (выход 95%), 111 (выход 83%), 112 (выход 75%) и 113 (выход 81%), соответственно (схема 40). Вещества 109-113 представляют собой вязкие жидкости. В масс-спектрах соединений присутствуют пики молекулярного иона с величинами m/z, соответсвующими брутто-формулам полученных соединений. Соединение 110 уже было ранее получено взаимодействием транс-эпоксида (+)-3-карена (108) с солью бензилизотиурония [121], но спектральной информации, представленной в этой работе, оказалось недостаточно для сравнения. Поэтому мы синтезировали соединение 110 по методу работы [121]. 69 Обсуждение результатов Спектральные характеристики (ЯМР 1Н, ИК) полученного нами соединения 110 и вещества, синтезированного по литературной методике [121], полностью совпадают, что говорит об образовании одного и того же соединения. Сигналы терпеновой части в спектрах ЯМР 1Н (хим. сдвиги и КССВ) всех полученных нами β-алкилсульфанилспиртов каранового ряда (соединения 109-113) практически совпадают. Это позволяет говорить об одинаковой конфигурации атома С3 и С4 во вновь полученных соединениях и ранее описанного соединения 110. В спектрах ЯМР 13 С производных этан- и пропандитиолов присутствуют сигналы 11 (для 112) и 12 (для 113) атомов углерода, в то время как по данным масс-спектрометрии соединения содержат 22 и 23 атома углерода соответственно, что говорит об образовании С2-симметричных соединений. Схема 40 OH NaS R O 108 111 83% СВЧ S OH MeOH OH R= -(CH2)2OH -CH2Ph -(CH2)6CH3 110 95% S OH 109 S 91% OH HO R SNa SNa 112 75% S S СВЧ MeOH OH HO R= -(CH2)2-(CH2)3- 113 S S 81% 70 Обсуждение результатов Во всех случаях происходило раскрытие эпоксидного цикла с образованием третичного спирта. Образование вторичного спирта не наблюдали. Это объясняется тем, что реакция предположительно протекает по механизму нуклеофильного замещения у насышенного атома углерода (SN2), атака нуклеофильного агента происходит по менее замещенному атому углерода эпоксидного цикла. Это объясняет транс- расположение гетероатомных заместителей в циклогексановом кольце продуктов реакции. Согласно литературным данным ускорение реакции транс-эпоксида (+)-3-карена (108) с тиолами в условиях микроволнового излучения может быть вызвано эффектом “локального перегрева” [119], либо “специфическим микроволновым эффектом” [122]. Таким образом, нами разработан новый эффективный способ синтеза βалкилсульфанилспиртов на основе транс-эпоксида карена, позволяющий получить целевые соединения с высокими выходами (75-95%) за короткое время (35-40 минут). 71 Экспериментальная часть 4 Экспериментальная часть Исходные вещества и реагенты в синтезе. В работе использовались следующие соединения: 1 20 (–)-α-пинен, 99%, [] 546 –60, Fluka AG (№ 80600). 2 (+)-3-карен, полученный перегонкой скипидара сосны обыкновенной (Pinus sylvestris) при 80-90° С в вакууме водоструйного насоса (16-20 мм р.т.), 94%. 3 R-(+)-лимонен, 97%, ee: 98%, Aldrich (№ 183164). 4 Нитрозохлориды (+)-3-карена и (–)-α-пинена, полученные по стандартной методике при пропускании газообразного хлористого нитрозила над раствором терпена [52]. 5 Транс-нитрозохлорид R-(+)-лимонена, полученный по стандартной методике действием изоамилнитрита на раствор терпена [52]. 6 Транс-эпоксид карена, полученный окислением (+)-3-карена надуксусной кислотой [120]. 7 Хлористый нитрозил производства ОХП НИОХ СО РАН, а также полученный по стандартной методике действием соляной кислоты на раствор нитрита натрия [123]. 8 Дициклогексил-18-краун-6 квалификации «чда» проиводства РеаХим. 9 Этандитиол, 98%, Fluka AG (№ 02390). 10 Пропан-1,3-дитиол, 97%, Fluka AG (№ 81800). 11 Бензилмеркаптан, 99%, Fluka AG (№ 13540). 12 н-Гептилмеркаптан, 98%, Fluka AG (№ 51840) 13 30% водный раствор диметиламина квалификации «ч» производства РеаХим. 72 Экспериментальная часть 14 Морфолин, 98%, Fluka AG (№ 69882). 15 Ледяная уксусная кислота квалификации «хч» производства квалификации «чда» производства Химреактив. 16 Едкий натр и едкое кали Химреактив. 17 Сульфид натрия квалификации «чда» проиводства РеаХим. 18 Безводные MgSO4 и Na2SO4 квалификации «чда» производства Химреактив. 19 Пиперидин квалификации «хч» производства РеаХим. 20 Диметилсульфат квалификации «ч» производства Вектон. 21 Триэтилбензиламмоний хлорид (ТЭБАХ) квалификации «ч» производства РеаХим. 22 Триэтилбензиламмоний гидроксид (ТБАОН) квалификации «ч» производства РеаХим. 23 N,N’-бис(диметил)гексаметилендиамин предоставлен Агафонцевым А. М., 95%. 24 Водный раствор формалина получали растворением параформальдегида производства Fluka AG (№ 76240). 25 NaCl пищевой ГОСТ Р 51574-2000. Подготовка растворителей. Хлороформ, ацетонитрил, хлористый метилен, четыреххлористый углерод, этанол, метанол, гексан, этилацетат, бензол, тетрагидрофуран, метилтретбутиловый эфир использовали свежеперегнанными, диметилсульфоксид – без дополнительной очистки. Хроматография. Для тонкослойной хроматографии использовали готовые пластинки “Sorbfil” с закрепленным слоем сорбента (SiO2). Пятна компонентов обнаруживали: а) выдерживанием пластинок в парах йода; б) опрыскиванием 5%ным спиртовым раствором ванилина с добавкой 5% серной кислоты с последующим нагреванием над пламенем спиртовки; в) опрыскиванием 0.4% раствором нингидрина в смеси этанола и уксусной кислоты (4 : 1) с последующим 73 Экспериментальная часть нагреванием под ИК-лампой. Для адсорбционной колоночной хроматографии использовали силикагель с размером зерен 0.100-0.140 мм (размол и фракционирование Опытного химического производства НИОХ СО РАН). Спектральные методы. Спектры ЯМР1 записаны на приборах "Bruker AC200" (¹H-200.13 МГц, 13 С –50.32 МГц), "Bruker AV-300" (1H-300 MГц, 13 С-75.45 МГц), "Bruker AМ-400” (H-400.26 МГц, 13С –201.20 МГц), для растворов (в CDCl3 c атомной долей дейтерия не менее 99,8% и С6D6 с атомной долей дейтерия не менее 99,7 производства ОАО «СПб «Изотоп»») с концентрацией 20-40 мг/мл при температуре +25 +30 С. В качестве внутреннего стандарта использовались сигналы растворителя (CDCl3: Н 7.24 м.д. С 76.90 м.д.; С6D6: Н 7.15 м.д. С 128.00 м.д.). Знак констант спин-спинового взаимодействия не определяли. Отнесение сигналов выполнено с использованием спектроскопии ЯМР 13 С, записанных в режиме J-модуляциии (шумовая развязка от протонов, противоположная фаза для сигналов атомов с четным и нечетным числом присоединенных протонов с настройкой на константу J = 135 Гц) и по данным двухмерных спектров гомоядерной 1Н-1Н корреляции, гетероядерной корреляции 13 С-1Н на прямых константах спин-спинового взаимодействия (J = 135 Гц), гетероядерной корреляции 13С-1Н на дальних константах спин-спинового взаимодействия (J = 10 Гц). Спектры ЯМР палладиевого комплекса2 записаны на приборе "Bruker DRX 500" (1H-500 MГц 13С-125 МГц) для раствора концентрации 10 мг/мл в CDCl3 при температуре +30 С. В качестве внутреннего стандарта использовались сигналы растворителя: Н 7.24 м.д., С 76.90 м.д. Отнесение сигналов выполнено с использованием спектров ЯМР 13С, записанных в режиме J-модуляции (шумовая развязка от протонов, противоположная фаза для сигналов атомов с четным и нечетным числом присоединенных протонов с настройкой на константу J = 140 Гц) и по данным двумерных спектров: (1) гомоядерной корреляции 1H1H, (2) гетероядерной корреляции 13 C1H на прямых константах спин-спинового взаимодействия (J = 140 Гц). 1 2 Спектры записаны сотрудниками ЛФМИ НИОХ СО РАН и д.х.н., проф. А.В. Ткачевым. Спектры записаны д.х.н., проф. А. В. Ткачевым. 74 Экспериментальная часть ИК-спектры1 записаны на приборе “Bruker Vector-22” для растворов в CCl4 (с 0.2%), KBr (c 0.25%) и СHСl3 (с 0.2%). Масс-спектры получены на спектрометре “Finnigan MAT 8200” (50-100 C, ионизация электронным ударом, 70 эВ). Поляриметрия. Величины оптического вращения измерены на поляриметре “Polamat A”, концентрация растворов при указании [α]tλ дана в г/100 мл раствора. Температуры плавления определяли на столике Кофлера. Микроанализы2 выполнены на анализаторах “Carlo Erba 1106” и “EA3000”. СВЧ эксперименты проводили в герметичной ампуле в печи «Discover SP» производства корпорации CEM, США 4.1 Получение бис- -сульфанилоксимов из этандитиола (общая методика) Синтез проводили в атмосфере аргона при +20 С. К раствору едкого натра (0.20 г, 5.0 ммоль) в метиловом спирте (30 мл) добавляли этандитиол (0.24 г, 2.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 30 мин. Полученный раствор приливали при интенсивном перемешивании к раствору димерного нитрозохлорида (2.00 г, 5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и выдерживали в течение 10 часов при перемешивании. После окончания реакции (контроль – по ТСХ до исчезновения пятен исходных меркаптанов) растворитель удаляли в вакууме водоструйного насоса на ротационном испарителе, остаток размешивали в смеси этилацетата (30 мл) и воды (30 мл), органический слой отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (230 мл), объединенный органический экстракт сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный маслообразный продукт хроматографировали на силикагеле в системе гексан-этилацетат. 1 2 Спектры записаны сотрудниками ЛФМИ НИОХ СО РАН. Микроанализы выполнены сотрудниками ЛМА НИОХ СО РАН. 75 Экспериментальная часть S,S’-Бис-[(1S,3S,6R)-4(E)-гидроксииминокаран-3-ил]-1,2-этандитиол (67) Выход кристаллы 85%. с Бесцветные т.пл. [] 14 578 +138 (EtOAc) и СHCl3). Масс-спектр 145-148º С (c 0.61, 9 высокого 8 разрешения, найдено: m/z 424.22220 7 1 2 4 6 Масс-спектр, S S N N OH OH 3 5 [M+], C22H36N2O2S2. Вычислено М= 424.22181. 11 10 m/z (Iотн(%)): 424 (4), 258 (32), 167 (28), 166 (100), 165 (21), 150 (18), 107 (38), 106 (26), 105 (21), 79 (21), 69 (19), 55.0 (25), 43 (62), 41 (42), 28 (24). ИК-спектр (в КBr), /см-1: 3345 (O–H), 1638 (C=N). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3 , м.д., J/Гц): 0.76 (c., 6 Н, H(8)); 0.81 (д.д.д., 2H, H(1), J = 9.5, 9.3, 5.3 Гц); 0.96 (д.д.д., 2H, H(6), J = 9.3, 8.5, 1.7 Гц); 1.03 (c., 6 Н, H(9)); 1.34 (c., 6 Н, H(10)); 1.49 (д.д., 2H, H(2 pro R), J = 15.4, 5.3 Гц); 2.15 (д.д., 2H, H(2 pro S), J = 15.4, 9.5 Гц); 2.45-2.60 (м., 4H, H(11)); 2.60 (д.д., 2H, H(5 pro R), J = 19.2, 8.5 Гц); 2.68 (д.д., 2H, H(5 pro S), J = 19.2, 1.7 Гц); 9.85 (уш.c., 2H (OH)). Спектр ЯМР 13 С (CDCl3 , м.д.): 15.01 (С-8); 17.26 (С-1); 18.34 (С-5); 18.82 (С-7); 19.12 (С-6); 25.24 (С-10); 27.92 (С-9); 29.27 (С-2); 34.37 (С-11); 47.99 (С-3); 161.14 (С-4). S,S’-Бис-[(1R,2R,5R)-3(E)-гидроксиимино-пинан-2-ил]-1,2-этандитиол (66) Выход 85-90%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 164-168º С (EtOAc) и [] 14 578 – 153 (с 0.63, CHCl3). Масс-спектр высокого разрешения, найдено: m/z 424.22181 [М+], 11 С22Н36N2O2S2. Вычислено М= 424.22134. Массспектр, m/z (Iотн(%)): 424 (1), 258 (68), 167 (74), 166 (100), 150 (42), 124 (61), 110 (93), 107 (38), 106 (56), 79 (42), 69 (32), 43 (56), 41 (59). ИК- 1 7 5 9 10 2 3 6 8 4 S S N N OH OH спектр (в КBr), /см-1: 3287 (О–Н), 936 (N–O). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц.): 0.83 (с., 6Н(8)); 1.22 (с., 6Н(9)); 1.60 (с., 6Н(10)); 1.76 (д., 2Н(7 pro R), J = 10.6 Гц); 1.87-1.91 (м., 4Н(5,1)); 2.22 (д.д.д.д., 76 Экспериментальная часть 2Н(7 pro S), J = 10.6, 6.0, 6.0, 2.6 Гц); 2.48 (д.д., 2Н(4 pro S), J = 18.5, 1.9 Гц); 2.552.64 (м., 2Н(11a)); 2.71-2.80 (м., 2Н(11b)); 2.84 (д.д.д., 2Н(4 pro R), J = 18.5, 1.9, 1.9 Гц); 9.3 (уш.с., 2Н(ОН)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ м.д, ): 22.32 (С-8); 27.36 (С-10 или С-9); 27.46 (С-9 или С-10); 28.54 (С-7); 29.37 (С-4); 30.14 (С-11); 37.97 (С-5); 40.41 (С-6); 51.10 (С-1); 54.25 (С-2); 160.10 (С-3). 4.2 Получение бис-α-сульфанилоксимов из пропан-1,3дитиола (общая методика) Синтез проводили в атмосфере аргона при +20 С для производного (+)-3карена и при 0 С для производного (–)-α-пинена. К раствору едкого кали (0.28 г, 5.0 ммоль) в метиловом спирте (50 мл) добавляли пропан-1,3-дитиол (0.36 г, 2.5 ммоль), реакционную смесь перемешивали 30 мин. К полученному раствору прибавляли димерный нитрозохлорид (2.0 г, 5.0 ммоль) и выдерживали в течение 10 часов при перемешивании. После окончания реакции (контроль – по ТСХ до исчезновения пятен исходных меркаптанов) растворитель удаляли в вакууме на ротационном испарителе, остаток размешивали в смеси этилацетата (30 мл) и воды (30 мл), органический слой отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (230 мл), объединенный органический экстракт сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный маслообразный продукт хроматографировали на силикагеле в системе гексан-этилацетат. S,S’-Бис-[(1S,3S,6R)-4(E)-гидроксииминокаран-3-ил]-1,3-пропандитиол (79) 21 Выход 60%. Желтоватое масло с [] 578 +121 (с 0.56, EtOAc). Масс-спектр высокого разрешения, найдено m/z 438.23638 [M+], Вычислено М= 424.23746. C23H38N2O2S2. Масс- 9 спектр, m/z (Iотн(%)): 272 (16), 167 8 (22), 166(100), 121 (11), 107 (25), 106 7 1 2 4 6 5 11 10 S 3 N OH 12 S N OH (24), 43 (18), 41 (14). ИК-спектр (в КBr), /см-1: 3482 (O–H), 1618 (C=N). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3 , м.д., J/Гц): 0.76 77 Экспериментальная часть (c., 6Н(8)); 0.81 (д.д.д. 2H(1), J = 9.5, 9.3, 5.3 Гц); 0.95 (д.д., 2Н(6), J = 9.3, 8.5 Гц); 1.01 (с., 6Н(9)); 1.38 (с., 6Н(10)); 1.50 (д.д., 2Н(2 pro R), J = 5.3, 15.5 Гц); 1.67 (т.т., 2Н(12), J = 7.5, 7.5 Гц); 2.14 (д.д., 2Н(2 pro S), J = 15.5, 9.5 Гц); 2.25 (д.д.д., 2Н(11a), J = 12.3, 7.5,7.5 Гц); 2.47 (д.д.д., 2Н(11b), J = 12.3, 7.5, 7.5 Гц); 2.55 (д.д., 2Н(5 pro R), J = 19.0, 8.5 Гц); 2.82 (д., 2Н(5 pro S), J = 19.0 Гц); 10.0 (уш. 2Н(ОН)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3 , м.д.): 14.87 (С-8), 17.27 (С-1), 18.29 (С-5), 18.97 (С-7), 19.28 (С-6), 25.13 (С-10), 27.65 (С-2), 27.78 (С-9), 29.36 (С-12), 34.60 (С-11), 47.81 (С-3), 161.71 (С-4). S,S’-Бис-[(1R,2R,5R)-3(E)-гидроксииминопинан-2-ил]-1,3-пропандитиол (80) Выход 50%. Бесцветные кристаллы с т. пл. 159-160 С (гексан-CHCl3) и 23 [] 589 –188 (c 0.79, CHCl3). Найдено (%): С, 63.1; Н, 8.8; N, 6.4; S, 14.4. Вычислено (%): 1 С, 63.0; Н, 8.7; N, 6.4; S, 14.6. (парофазная 7 9 осмометрия в CHCl3) получено: 43022, 5 11 10 2 6 83 4 -1 вычислено: 438. ИК-спектр (в КBr), /см : S 12 S N N OH OH 3311 (О–Н), 937 (N–О). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц.): 0.91 (c., 6H (8)), 1.28 (c., 6H (9)), 1.66 (c., 6H (10)), 1.75 (т.т., 2Н (12), J = 7.2, 7.2 Гц), 1.88 (д.,2Н (7 pro R), J = 10.6 Гц), 1.94-1.98 (м., 4Н (5,1)), 2.29 (д.д.д.д., 2Н (7 pro S), J = 10.6, 6.3, 6.3, 2.7 Гц), 2.60 (д.д., 2Н (4 pro S), J = 18.4, 1.5 Гц), 2.60-2.69 (м. 4Н (11)), 2.9 (д.д.д., 2Н (4 pro R), J = 18.4, 2.9, 2.9 Гц), 8.99 (с., 2Н (ОН)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ м.д, ): 22.50 (С-8), 27.29 (С-10 или С9), 27.57 (С-9 или С-10), 27.97 (С-7), 29.00 (С-12), 29.50 (С-4), 30.17 (С-11), 38.09 (С-5), 40.55 (С-6), 51.27 (С-1), 53.71 (С-2), 161.15 (С-3). 4.3 Синтез α-сульфанилоксимов из бензилмеркаптана и нгептилмеркаптана (общая методика) Синтез проводили в атмосфере аргона при +20º С. К раствору едкого натра (0.40 г, 10 ммоль) в этиловом спирте (40 мл) добавляли меркаптан (1.20 г для бензилмеркаптана и 1.32 г для н-гептилмеркаптана, 10 ммоль), реакционную 78 Экспериментальная часть смесь перемешивали 30 мин. Полученный раствор при интенсивном перемешивании приливали к взвеси димерного нитрозохлорида монотерпена (2.00 г, 10 ммоль ) в тетрагидрофуране (5 мл) и выдерживали 10 часов при перемешивании. После окончания реакции (контроль – по ТСХ до исчезновения пятен исходных меркаптанов) растворитель удаляли в вакууме водоструйного насоса на ротационном испарителе, остаток размешивали в смеси этилацетата (30 мл) и воды (30 мл), органический слой отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (230 мл), объединенный органический экстракт сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный маслообразный продукт хроматографировали на силикагеле в системе гексан-этилацетат. (E)-Оксим (1S,3S,6R)-3-бензилтиокаран-4-она (81) 27 Выход 70%. Желтоватое масло с [] 589 +183 (c 1.64, CHCl3). Масс-спектр высокого разрешения, найдено: m/z 289.14945 [М+], С17Н23NOS. Вычислено М=289.15003. Масс-спектр, m/z (Iотн(%)): 9 245 (24), 165 (19), 150 (25), 124 (14), 123 8 (44), 106 (42), 105 (19), 104 (14), 92(22), 91 7 1 2 10 S 4 6 5 11 3 12 13 14 15 N OH (100), 79(16), 77 (23), 65 (27); 45(15), 43 (24), 41(19),39 (17) 28 (19); ИК-спектр (в ССl4, с 0.2%), /см-1: 3598 (О–Н), 950 (NO). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3 , м.д., J/Гц): 0.82 (c., 6 Н, H(8)); 0.84 (д.д.д., 1H(1), J = 9.5, 9.3, 5.3 Гц); 0.96 (д.д.д., 1H(6), J = 9.3, 8.8, 1.0 Гц); 1.06 (c., 3Н(9)); 1.51 (c., 3Н(10)); 1.58 (д.д., 1H(2 pro R), J = 15.6, 5.3 Гц); 2.24 (д.д., 1H(2 pro S), J = 15.6, 9.5 Гц); 2.58 (д.д., 2H(5 pro R), J = 19.1, 8.8 Гц); 2.86 (д.д., 2H(5 pro S), J = 19.1, 1.0 Гц); 3.50 (д., 1H(11а), J = 12.3 Гц); 3.73 (д., 1Н(11b), J = 12.3); 7.20-7.30 ( 5Н (1315)); 9.6 (уш.c., 2H (OH)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3 , м.д.): 14.58 (С-8); 17.13 (С-1); 18.05 (С-5); 18.71 (С-7); 19.08 (С-6); 25.18 (С-10); 27.58 (С-9); 33.23 (С-2); 34.21 (С-11); 48.60 (С-3); 126.62 (С-15); 128.25 (С-14); 128.85 (С-13); 137.89 (С-12); 161.37 (С-4). 79 Экспериментальная часть (E)-Оксим (1R,2R,5R)-2-бензилтиопинан-3-она (82) 21 Выход 96%. Желтоватое масло с [] 578 117 (c 0.84, CCl4). Масс-спектр высокого разрешения, найдено: m/z 289.15072 [М+], С17Н23NOS. Вычислено М= 289.15003. Масс-спектр, m/z (Iотн(%)): 197 (32), 167 (84), 166 (20), 149 (28), 124 (29), 123 (29), 110 (65), 106 (29), 91 (100), 79 7 S 9 2 83 6 5 (25), 45 (23), 43 (28), 41 (43). ИК-спектр (в ССl4, с 12 13 14 N 4 15 OH 0.2%), /см-1: 3597 (О-Н), 936 (N-O). Спектр ЯМР 1 11 10 1 Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц.): 0.94 (с., 3Н(8)); 1.30 (с., 3Н(9)); 1.73 (с., 3Н(10)); 1.91 (д., 1Н(7 pro R), J = 10.7 Гц); 1.99 (д.д.д.д., 1Н(5), J = 6.0, 3.0, 3.0, 2.5 Гц); 2.02 (д.д., 1Н(1), J = 6.0, 6.0 Гц); 2.29 (д.д.д.д., 1Н(7 pro S), J = 10.7, 6.0, 3.0, 3.0 Гц); 2.64 (д.д., 1Н(4 pro S), J = 18.6, 2.5 Гц); 2.90 (д.д.д., 1Н (4 pro R), J = 18.6, 3.0, 3.0 Гц); 3.76 (д., 1Н(11а), J = 12.1); 3.85 (д., 1Н(11b), J = 12.1); 7.16-7.30 ( 5Н(13-15)); 8.9 (уш.с., 1Н(ОН)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ м.д.): 22.46 (С-8); 27.16 (С-10 или С-9); 27.52 (С-9 или С-10); 29.47 (С-7); 29.94 (С-4); 33.70 (С-11); 37.98 (С-5); 40.63 (С6); 51.06 (С-1); 54.43 (С-2); 126.63 (С-15); 128.27 (С-14); 129.12 (13); 137.62 (С-12); 161.26 (С-3). (Е)-Оксим (1S,4R)-1-бензилтио-пара-мент -7-ен-2-она (83) 22 Выход 80%. Масло с [] 589 +132 (c 1.22, CHCl3). Масс-спектр высокого разрешения, найдено: m/z 289.14960 [М+], С17Н23NOS. Вычислено М= 289.15003. Масс-спектр, m/z (Iотн(%)): 167 (100), 150 (36), 124 (25), 110 (22), 107 (26), 93 13 11 1 2 10 S (22), 91 (100), 79 (23), 65 (22), 55 (21), 41 (28). ИКспектр (в ССl4, с 0.2%), /см-1: 3305 (О–Н), 1645 1 (C=N), 941 (N–O). Спектр ЯМР Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц.): 1.62 (с., 3Н(10)); 1.67 (уш., 1Н(5 pro S)); 1.80 (д.д.д., 1Н(6 pro R), J = 14.0, 12.3, 3.7 Гц); 1.82 (с., 6 5 9 7 15 N 1 2 4 14 OH 3 8 3Н(9)); 1.99 (д.д.д.д., 1Н(5 pro R), J = 12.3, 12.3, 12.3, 3.2 Гц); 2.06 (д.д.д., 1Н(6 pro S), J = 14.0, 3.2, 3.2 Гц); 2.12 (д.д.д.д., 1Н(4), J = 12.3, 12.3, 3.7, 3.7 Гц); 2.29 (д.д., 80 Экспериментальная часть 1Н(3 pro R), J = 14.0, 12.3 Гц); 3.39 (д.д.д., 1Н(3 pro S), J = 14.0, 3.7, 1.9 Гц); 3.54 (д., 1Н(11а), J = 12.4 Гц); 3.73 (д., 1Н(11b), J = 12.4 Гц); 9.91 (с. 1Н(ОН)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ м.д, J/Гц.): 20.43 ((C-9) 1JCH = 3125.8, 2,3JCH = 10.6, 6.8, 3.4 Гц); 25.17 ((C-3) 1JCH = 136.5, 126.5, 2,3J = 6.8 Гц); 26.05 ((C-10) 1JCH = 3128.2, 2,3J = 2.7, 0.5 Гц); 26.61 (C-6); 33.17 (C-11); 40.11 (C-5); 44.66 (C-4); 50.15 (C-1); 109.81 (C-8); 126.67 (C-15); 128.20 (C-14); 128.90 (C-13); 137.69 (C-12); 147.73 (C-7); 161.14 (C2). (E)-Оксим (1R, 2R, 5R)-2-гептилтиопинан-3-она (86) 23 Выход 95%. Масло с [] 589 –116 (c 1.16, CHCl3) Масс-спектр высокого разрешения, найдено: m/z 297.2126 [М+], C17H31ONS. Вычислено М= 297.2121. Масс-спектр, m/z (Iотн(%)): 280 (21), 262 (100), 166 (28), 165 (32), 164 (58), 150 (33), 1 7 9 5 2 6 83 4 148 (24), 131 (37), 123 (29), 122 (56), 110 10 12 S 11 16 14 13 15 17 N OH (38), 106 (24), 57 (98), 55 (28), 43 (31), 41 (36). ИК-спектр (в СНСl3, с 0.2%), /см-1: 3583 (О–Н), 953 (N–О). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц.):0.85 (д.д., 3Н(17), J = 3.4, 3.4 Гц); 0.91 (с., 3Н(8)); 1.21-1.37 (м., 8Н(13-16)); 1.41-1.55 (м., 2Н(12)); 1.28 (с., 3Н(9)); 1.67 (с., 3Н(10)); 1.89 (д., 1Н(7 pro R), J = 10.6 Гц); 1.93-2.00 (м., 2Н(5,1)); 2.29 (д.д.д.д., 1Н(7 pro S), J = 10.6, 6.1, 6.1, 2.5 Гц); 2.49-2.68 (м., 3Н(4 pro S, 11)); 2.92 (д.д.д., 1Н (4 pro R), J = 18.6, 2.5, 2.5 Гц); 8.6(уш.с., 1Н(ОН)). Спектр ЯМР 13 С (CDCl3, δ м.д.): 13.97 (С-17); 22.47 (С-16); 22.51 (С-8); 27.10 (С-10 или С-9); 27.52 (С-9 или С-10); 28.57, 28.82, 28.85, 29.13 (С-12, 13, 14, 15); 29.57 (С-7); 30.06 (С-4); 31.61 (С-11); 37.93 (С-5); 40.44 (С-6); 51.09 (С-1); 53.26 (С-2); 161.63 (С-3). (E)-Оксим (1S, 3S, 6R)-3-гептилтиокаран-4-она (85) 23 Выход 51%. Бесцветное масло с [] 589 +125 (c 1.22, CHCl3) Масс-спектр высокого разрешения, найдено m/z 297.2131 [M+], C17H31NOS. Вычислено М= 297.2121. Масс-спектр, m/z (Iотн(%)): 41 (100), 43 (64), 55 (51), 57 (30), 69 (43), 79 81 Экспериментальная часть (31), 85 (34), 106 (34), 123 (50), 148 (37), 150 (83), 165 (51), 166 (98), 199 (42), 280 (58). ИКспектр (в СНСl3, с 0.2%), /см-1: 3585 (O–H), 9 1625 (C=N), 939 (C–O). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3 8 7 , м.д., J/Гц): 0.75 (c., 3Н(8)); 0.79 (д.д.д. 1H(1), 1 6 2 4 5 11 10 3 S 13 12 15 14 17 16 N OH J = 9.4, 9.0, 5.2 Гц); 0.85 (д.д., 3Н(17), J = 6.6, 6.6 Гц); 0.93 (д.д.д, 1Н(6), J = 9.0, 9.0, 1.5 Гц); 1.01 (с., 3Н(9)); 1.21- 1.32 (м. 8Н(1316)); 1.34 (с., 3Н(10)); 1.42-1.53 (м. 2Н(12)); 1.48 (д.д., 1Н(2 pro R), J = 15.6, 5.2 Гц); 2.14 (д.д., 1Н(2 pro S), J = 15.6, 9.4 Гц); 2.18 (д.д., 1Н(11a), J = 19.1, 7.0 Гц); 2.39 (д.д., 1Н(11b), J = 19.1, 7.1 Гц); 2.51 (д.д., 1Н(5 pro R), J = 19.1, 8.7 Гц); 2.76 (д.д., 1Н(5 pro S), J = 19.1, 1.5 Гц); 9.37 (с., 1Н(ОН)). Спектр ЯМР 13 С (CDCl3 , м.д.): 14.11 (С-11), 14.85 (С-8), 17.33 (С-1), 18.11 (С-5), 18.80 (С-7), 19.31 (С-6), 22.59 (С-16), 25.21 (С-10), 27.86 (С-9), 28.27, 28.93, 29.10, 29.42 (С-12, 13, 14, 15, ), 31.73 (С-2), 34.53 (С-11), 47.55 (С-3), 161.34 (С-4). Метиловый эфир (E)-оксима (1R,2R,5R)-2-бензилтиопинан-3-она (87) Смесь бензола (8 мл), ДМСО (2 мл), (E)-оксима (1R,2R,5R)-2-бензилтиопинан-3-она (82) (0.58 г, 2 ммоль), диметилсульфата (0.25 г, 2 ммоль), твёрдого NaOH (1.00 г), ТЭБАХ (5-7 мг) выдерживали при интенсивном перемешивании и комнатной температуре 3 часа. К полученной взвеси приливали 5 мл воды и перемешивали 30 мин. После окончания реакции (контроль – по ТСХ до исчезновения пятна исходного оксима) водную и органическую фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали МТБЭ (25 мл). Органические вытяжки объединяли, промывали водой (210 мл), сушили безводным сульфатом магния, упаривали в вакууме и получали маслообразный продукт. Продукт очищали хроматографией на силикагеле. 22 – Выход после хроматографической очистки 90%. Желтоватое масло с [] 589 187 (c 1.22, CHCl3). ИК-спектр (в ССl4, с 0.2%), /см-1: 1047 (C–O). Спектр ЯМР 1 Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц.): 0.98 (с., 3Н(8)); 1.34 (с., 3Н(9)); 1.77 (с., 3Н(10)); 1.91 (д., 1Н(7 pro R), J = 10.6 Гц); 1.98 (д.д.д.д., 1Н(5), J = 6.0, 3.0, 3.0, 2.3 Гц); 2.02 (д.д., 82 Экспериментальная часть 1Н(1), J = 6.0, 6.0 Гц); 2.29 (д.д.д.д., 1Н(7 pro S), J = 10.6, 6.0, 3.0, 3.0 Гц); 2.64 (д.д., 1Н(4 pro S), J = 18.5, 7 2.3 Гц); 2.91 (д.д.д., 1Н (4 pro R), J = 18.5, 3.0, 3.0 Гц); 3.76 (д., 1Н(11а), J = 12.1 Гц); 3.85 (д., 1Н(11b), 9 6 5 Спектр ЯМР 13 S 2 83 12 13 14 N 4 J = 12.1 Гц); 3.93 (c. 3H(16)); 7.20-7.30 ( 5Н(13-15)). 11 10 1 O 15 16 С (CDCl3, δ м.д.): 23.13 (С-8); 27.94 (С-10 или С-9); 28.22 (С-9 или С-10); 30.23 (С-7); 30.58 (С-4); 34.41 (С-11); 38.90 (С-5); 41.34 (С-6); 51.84 (С-1); 55.07 (С-2); 62.39 (C-16); 127.23 (С-15); 128.92 (С14); 129.76 (13); 138.81 (С-12); 160.51 (С-3). O,O’-Метилен-бис-[(1R,2R,5R)-2-бензилтио-3(Е)-оксииминопинан] (88) Смесь хлористого метилена (20 мл), бензола (30 мл), (E)-оксима (1R,2R,5R)2-бензилтиопинан-3-она (82) (0.58 г, 2 ммоль), 0.5 мл 10% раствора ТБАОН в воде и 5-10 мл 50% водного раствора NaOH выдерживали при интенсивном перемешивании при кипячении с обратным холодильником 30 мин. После окончания реакции (исчезновение пятна исходного оксима по ТСХ) водную и органическую фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (230 мл). Органические вытяжки объединяли, промывали водой (250 мл), сушили безводным сульфатом магния, упаривали в вакууме и получали бесцветный маслообразный продукт, который очищали хроматографией на силикагеле. Выход 90%. Желтоватое масло с 22 –107 (c 0.91, CHCl3). ИК-спектр (в [] 589 15 -1 ССl4, с 0.2%), /см : 1016 (C–O). 11 Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц.): 0.95 (с., 6Н(8)); 1.31 (с., 6Н(9)); 1.78 (с., 6Н(10)); 1.92 (д., 2Н(7 pro R), J = 10.5 Гц); 1.98 (д.д.д., 2Н(5), J = 5.8, 3.0, 2.3 12 S 10 2 1 6 9 7 14 13 S 3 N O 8 4 O N 16 5 Гц); 2.05 (д.д., 2Н(1), J = 5.8, 5.8 Гц); 2.28 (д.д.д.д., 2Н(7 pro S), J = 10.5, 5.8, 3.0, 3.0 Гц); 2.65 (д.д., 2Н(4 pro S), J = 18.6, 2.3 Гц); 2.96 (д.д.д., 2Н (4 pro R), J = 83 Экспериментальная часть 18.6, 3.0, 3.0 Гц); 3.91 (д., 2Н(11a), J = 11.65 Гц); 4.05 (д., 2Н(11b), J =11.65 Гц); 5.71 (c. 2H(16)); 7.20-7.40 ( 5Н(13-15)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ м.д.): 25.50 (С8); 27.16 (С-10 или С-9); 27.50 (С-9 или С-10); 29.74 (С-7); 30.27 (С-4); 34.01 (С11); 38.35 (С-5); 41.02 (С-6); 51.29 (С-1); 54.44 (С-2); 98.75 (C-16); 126.65 (С-15); 128.38 (С-14); 129.36 (13); 137.88 (С-12); 162.01 (С-3). 4.4 Получение макроциклов из бис-α-сульфанилоксимов (общая методика) Смесь хлористого метилена (40 мл), толуола (30 мл), бис-α- сульфанилоксима (0.43 г, 1 ммоль), дициклогексил-18-краун-6 (5-7 мг) и 5-10 мл 50% водного раствора KOH выдерживали при интенсивном перемешивании при комнатной температуре в течение 3 дней с перерывами на ночь (контроль за ходом реакции – по ТСХ). После окончания реакции водную и органическую фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (230 мл). Органические вытяжки объединяли, промывали водой (250 мл), сушили безводным сульфатом магния, упаривали в вакууме и получили маслообразный продукт, который через несколько дней закристаллизовался. Продукт очищали хроматографией на силикагеле. (1R,3E,8E,11R,13S,15R,20R,22S)-4,8-Диаза-5,7-диокса-16,19-дитиа12,12,15,20,23,23-гексаметилпентацикло[20.1.0.03,20.09,15.011.13]трикоза-3,8-диен (89) Выход после хроматографической очистки 10%. Бесцветные кристаллы с т. пл. 20225 206º С (гексан–EtOAc) и [] 589 +173. Масс-спектр высокого разрешения, получено: m/z 436.22229 9 8 7 1 6 2 4 5 11 10 S S N N O O 3 [M+], С23Н36N2O2S2. Вычислено: М= 436.22181. Масс-спектр, m/z (Iотн(%)): 436 (62), 180 (31), 167 (27), 166 (81), 165 (40), 150 (79), 149 (52), 148 (100), 119 (69), 109 (28), 84 Экспериментальная часть 108 (72), 107 (79), 106 (37), 105 (34), 94 (26), 93 (54), 92 (28), 91 (39), 82 (28), 81 (44), 79 (43), 67 (40), 59 (33), 55 (29), 43 (59), 41 (65). ИК-спектр (в ССl4, c 0.2%) /см-1: 1620 (С=N), 1013 (C–O). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3,δ м.д., J/Гц): 0.73 (с. 6Н(8)); 0.77 (д.д.д 2Н(1), J = 10.0, 9.0, 5.0 Гц); 0.91 (т., 2Н(6) J = 9.0, 2.0 Гц); 1.00 (с.,6Н(9)); 1.35 (с., 6Н(10)); 1.53 (д.д., 2Н(2 pro R), J = 16.0, 5.0 Гц); 2.1 (д.д., 2Н(2 pro S), J = 16.0, 10.0 Гц); 2.40 (м.,2Н(11a)); 2.44 (м., 2Н(11b)); 2.61 (д.д., 2Н(5 pro R), J = 20.0, 9.0 Гц); 2.74 (д.д, 2Н(5 pro S), J = 20.0, 2.0 Гц); 5.54 (с., 2Н(12)). Спектр 13 С(CDCl3, δ м.д.): 14.76 (С-8), 16.95 (С-1), 18.52 (С-5), 18.95 (С-7), 19.08 (С-6), 25.29 (С-10), 27.58 (С-9), 29.28 (С-2), 33.77 (С-11), 48.94 (С-3), 94.83 (С-12), 161.61 (С-4). (1R,3E,8E,11R,13R,14R,19R,20R)-4,8-Диаза-5,7-диокса-15,18-дитиа12,12,14,19,21,21-гексаметилпентацикло[18,1,1,111.13.03.19.09.14]трикоза-3,8-диен (90) Выход после хроматографической очистки 15%. Бесцветные кристаллы с 25 т. пл.147-150º С (гексан–EtOAc) и [] 589 −192 (c 1.22, CHCl3) Масс-спектр высокого разрешения, получено: m/z 436.22093, С23Н36N2O2S2. Вычислено: М= 436.22181. Масс-спектр m/z (Iотн(%)): 436 (16), 240 (33), 182 (80), 166 (73), 165 (55), 150 (64), 149 11 1 7 5 9 10 2 6 83 4 S S N N O O (48), 148 (93), 134 (47), 124 (45), 123 (31), 108 (60), 107 (100), 106 (61), 105 ( 26), 94 (36), 93 (36), 91 (28), 87 (41), 81 (29), 79 (45), 69 (67), 43 (62), 41 (73). ИК-спектр (в ССl4, с 0.2%) /см-1: 1624 (С=N), 1051 (C–O). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ м.д., J/Гц): 0.92 (с., 6Н(8)); 1.28 (с., 6Н(9)); 1.64 (с., 6Н(10)); 1.89-1.99 (м., 4Н(5,1)); 1.91 (д., 2Н(7 pro R), J = 10.7 Гц); 2.29 (д.д.д.д., 2Н(7 pro S), J = 10.7, 6.2, 6.2, 2.8 Гц); 2.54 (м., 2Н(11a)); 2.64 (д.д., 2Н(4 pro S), J = 18.2, 2.0 Гц); 2.98 (д.д.д., 2Н(4 pro R), J = 18.2, 2.0, 2.0 Гц); 3.11 (м., 2Н(11b)); 5.48 (с., 2Н(12)). Спектр ЯМР 13 С (CDCl3, δ м.д.): 22.31 (С-8), 27.54 (С-10 или С-9), 27.93 (С-9 или С-10), 30.23 (С-7 или С-4), 30.27 (С-4 или С-7), 30.54 (С-11), 38.67 (С-5), 41.02 (С-6), 51.77 (С-1), 54.64 (С-2), 96.88 (С-12), 162.85 (С-3). 85 Экспериментальная часть (1R,3E,8E,11R,13S,15R,21R,23S)-4,8-Диаза-5,7-диокса-16,20-дитиа12,12,15,21,24,24-гексаметилпентацикло[21.1.0.03,21.09,15.011.13]тетракоза-3,8-диен (91) Смесь хлористого метилена (20 мл), бензола (30 мл), бис-α- сульфанилоксима (0.87 г, 2 ммоль), 0.5 мл 10% раствора ТБАОН в воде и 5-10 мл 50% водного раствора NaOH выдерживали при интенсивном перемешивании и кипячении с обратным холодильником 10 ч (контроль за ходом реакции – по ТСХ). После окончания реакции водную и органическую фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (230 мл). Органические вытяжки объединяли, промывали водой (250 мл), сушили безводным сульфатом магния, упаривали в вакууме и получали маслообразный продукт, который в течение 2 суток затвердел в стеклообразную массу. Продукт очищали хроматографией на силикагеле. Выход после хроматографической очистки 30%. Бесцветная стеклообразная 29 масса с [] 589 +262 (c 0.76, CHCl3) получено: m/z С24Н38N2O2S2. М= 450.23746. [M+], 9 Вычислено: 8 450.23720 Масс-спектр, m/z (Iотн(%)): 344 (74), 167 (26), 166 (70), 11 10 Масс-спектр высокого разрешения, 7 1 2 S 4 6 5 3 12 S N N O O 13 150 (75), 149 (71), 148 (49), 134 (42), 133 (43), 123 (20), 109 (44), 108 (69), 107 (100), 106 (81), 105 (30), 94 (23), 93 (56), 91 (37), 92 (37), 81 (42), 79 (42), 77 (24), 69 (24), 67 (42), 59 (21), 55 (26), 43 (47), 41 (69). ИК-спектр (в KBr) /см-1: 1609 (С=N), 1022 (C–O). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3,δ м.д., J/Гц): 0.73 (с. 6Н(8)); 0.77 (д.д.д 2Н(1), J = 9.6, 9.6, 5.1 Гц); 0.88 (д.д.д., 2Н(6), J = 9.6, 8.1, 1.9 Гц); 0.99 (с.,6Н(9)); 1.35 (с., 6Н(10)); 1.48 (д.д., 2Н(2 pro R), J = 15.5, 5.1 Гц); 1.72 (т.т., 2Н(12), J = 7.4, 6.8 Гц); 2.1 (д.д., 2Н(2 pro S), J = 15.5, 9.6 Гц); 2.13 (д.д.д. 2H(11a), J = 13.9, 7.4, 7.4 Гц); 2.55 (д.д.д. 2Н(11b), J = 13.9, 6.8, 6.8 Гц); 2.59 (д.д. 2Н(5 pro R), J = 19.6, 8.1 Гц); 2.67 (д.д. (5 pro S), J = 19.6, 1.9 Гц); 5.41 (с. 2Н(13)). Спектр 13С(CDCl3, δ м.д. ): 14.70 (С-8), 17.22 (С-1), 18.60 (С-5), 18.75 (С-6) 19.30 (С-7), 25.57 (С-10), 27.57 (С-9), 28.98 (С-2), 31.73 (С-12), 34.00 (С-11), 48.43 (С-3), 95.43 (С-13) 161.89 (С-4). 86 Экспериментальная часть 4.5 Получение сульфидов (общая методика) Синтез проводили при +15 С на воздухе. К раствору нитрозохлорида монотерпена (2.00 г, 10 ммоль) в ТГФ (45 мл) приливали взвесь Na2S9H2O (4.00 г, 17 ммоль) в воде (20 мл) и прибавляли ТЭБАХ (0.10 г). Реакционную смесь выдерживали при интенсивном перемешивании 15 часов. Органическую и водную фазы разделяли. Водную фазу нейтрализовали соляной кислотой и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (230 мл). Органические вытяжки объединяли, сушили безводным сульфатом магния, упаривали на ротационном испарителе в вакууме водоструйного насоса и получали маслообразный продукт с характерным меркаптановым запахом (1.60 г). Полученное масло затирали с ацетонитрилом до выпадения осадка, который отфильтровывали. В случае производного R-(+)-лимонена осадок перекристаллизовывали из ацетонитрила. Продукт из (+)-3-карена дополнительно не очищали. 1,2-Бис-[(1S, 4R)-2(E)-гидроксиимино-пара-мен-7-тен-1-ил]-дисульфид (94) Выход 40%, бесцветные кристаллы с т. пл. 219-220º С (CH3CN) и [] 14 578 +38 (с 0.67, СНСl3). Масс-спектр высокого разрешения, найдено: m/z 198.09529, С10H16NOS. Вычислено М= 198.09525. Масс-спектр, m/z (Iотн(%)): 198 (100), 182 (34), 166 (39), 148 (20), 124 (16), 110 (21), 108 (16), 107 (37), 93 (34), 91 (20), 79 (26), 67 (21), 55 (30), 53 (19), 43 (17), 41 (39), 39 (17). ИК-спектр (в KBr), /см-1: 3313 (O– 1 H), 1645 (C=N), 952 (N–O). Спектр ЯМР Н (CDCl3, δ, 10 6 5 S 1 4 9 7 N 2 OH 3 8 2 м.д., J/Гц.): 1.54 (с., 6Н(10)); 1.78 (c., 6H(9)); 1.58-1.65 (м., 4Н(5)); 1.95-2.06 (м., 6Н(4,6)); 2.30 (д.д., 2Н(3 pro S), J = 13.1, 13.1 Гц); 3.44 (д.д., 2Н(3 pro R), J = 13.1, 2.4 Гц); 4.78 (с., 4Н(8)); 10.53 (с., 2Н(ОН)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ м.д, J/Гц.): 20.56 ((C-9) 1JCH = 3125.4, 2,3JCH = 10.6, 6.5, 2.4 Гц); 26.51 (C3); 26.83 (C-6); 27.86 ((C-10) 1JCH=3125.9, 2,3 J=2.5, 2.5 Гц); 41.87 (C-5); 44.95 (C- 4); 52.32 (C-1); 109.34 (C-8); 148.16 (C-7); 159.39 (C-2). 87 Экспериментальная часть Бис-[(1S,3S,6R)-4Е-гидроксииминокаран-3-ил]-сульфид (95) Выход 50%. Бесцветный порошок. Масс-спектр высокого разрешения, найдено: m/z Вычислено 364.22061 М= 364.21844. [М+], С20Н32N2O2S2. Масс-спектр, m/z (Iотн(%)): 198 (21), 167 (21), 166 (44), 165 (33), 150 (54), 124 (23), 123 (83), 117 ( 20), 107 (30), 106 9 8 7 1 2 10 4 6 (100), 105 (46), 104 (34), 93 (27), 91 (42), 79 (48), 5 SH 2 3 N OH 78 (33), 77 (54), 67 (23), 65 (21), 57 (25), 55 (26), 53 (21), 43 (87), 41 (74), 39 (37), 29 (24), 28 (22), 27 (27). ИК-спектр (в KBr), /см-1: 3299 (О–Н ), 957 (N–O). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3 , м.д., J/Гц): 0.72 (c., 6 Н(8)); 0.79 (д.д.д., 2H(1), J = 9.5, 8.9, 5.5 Гц); 0.97 (д.д.д., 2H(6), J = 8.9, 8.4, 2.3 Гц); 1.00(c., 6 Н(9)); 1.37 (д.д., 2H(2 pro R), J = 15.6, 5.5 Гц); 1.42 (c., 6 Н(10)); 2.17 (д.д., 2H(2 pro S), J = 15.6, 9.5 Гц); 2.65 (д.д., 2H(5 pro R), J = 19.5, 8.4 Гц); 2.73 (д.д., 2H(5 pro S), J = 19.5, 2.3 Гц); 10.06 (c., 2H (OH)). 4.6 Получение β-аминооксимов из α-сульфанилоксимов на основе (+)-3-карена (общая методика) Оксим (2.00 г, 7 ммоль для 81 и 1.53 г, 3.5 ммоль для 79) растворяли в смеси 5 мл уксусной кислоты, 1 мл 30%-ного водного диметиламина (или 1.2 г безводного морфолина, 1.7 г безводного пиперидина), 2.5 мл 40%-ного раствора формалина и 12 мл метанола. Реакционную массу выдерживали при температуре 80° С в течение 24 часов (48 часов в случае морфолина), затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали концентрированным водным аммиаком до pH=10 (при этом из раствора выпадал обильный белый осадок). К полученной взвеси при перемешивании добавляли хлороформ до растворения осадка (50 мл), водную и органическую фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали хлороформом (3×50 мл), объединенный органический экстракт осушали безводным сульфатом магния и упаривали на ротационном испарителе, получали белый порошок, который перекристаллизовывали из этилацетата. 88 Экспериментальная часть (E)-Оксим (1S, 3S, 5S, 6S)-3-бензилтио -5-(диметиламино)метилкаран-4она (96) 21 Выход 83%. Желтоватые кристаллы с т.пл. 143-145º С (EtOAc) и [] 578 +18 (c 1.14, CНCl3). Масс-спектр высокого разрешения, найдено: m/z 346.2061 [М+], 9 С20Н30N2OS. Вычислено М= 346.2073. Масс- 7 8 спектр, m/z (Iотн(%)): 346 (2), 224 (2), 92 (1), 91 1 2 10 4 11 S 12 13 14 3 15 5 N OH N 16 17 6 (9), 79 (1), 77 (1), 65 (3), 59 (3), 58 (100), 44 (1), 42 (2), 41 (1), 39 (1). Найдено (%): С-69.4; Н- 8.6; N-8.3; S-9.6. Вычислено (%): С-69.3, Н-8.7, N-8.1, S-9.3. ИК-спектр (в СНСl3 , с 0.2%), /см-1: 3596 (O-H), 1602 (C=N). ЯМР 1Н (CDCl3 , м.д., J/Гц): 0.78 (c., 3 Н(8)); 0.78 (м., 1H(1)); 0.78 (м., 1H(6)); 1.06 (c., 3 Н(9)); 1.47 (c., 3 Н(10)); 1.55 (д.д., 1H(2 pro S), J = 15.7, 4.3 Гц); 2.21 (д.д., 1H(2 pro R), J = 15.7, 9.3 Гц); 2.33(c., 6Н(17)); 2.79 (д.д., 1Н(16 pro R), J = 12.2, 6.1 Гц); 2.83 (д.д., 1H(16 pro S), J = 12.2, 6.1 Гц); 3.18 (д.д., 1Н(5), J = 6.1, 6.1 Гц); 3.44 (д., 1Н(11а), J = 12.0 Гц); 3.75 (д., 1Н(11b), J = 12.0 Гц); 7.17-7.27 ( 5Н(ароматич.)); 10.6 (уш.c., 1H(OH)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3 , м.д.): 15.23 (С-8); 17.08 (С-1); 18.82 (С-7); 24.27 (С-6); 25.84 (С10); 27.67 (С-9); 30.43 (C-5); 32.99 (С-11); 34.67 (C-2); 45.39 (С-17); 49.32 (C-3); 66.64 (C-16); 126.84 (С-15); 128.40 (С-14); 128.80 (С-13); 137.54 (С-12); 162.77 (С4). 1,3-Бис((1S, 3S, 6S, 5S)-5-(диметиламино)метил-4(E)-гидроксиминокаран3-илтио)пропан (97) Выход 61%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 138-143° С (CHCl3) и [] 14 578 –22 (с 1.49, CHCl3). Масс-спектр высокого разрешения, найдено m/z 552.3520 [M+], C29H52N4O2S2. Вычислено М= 552.3526. 9 8 7 1 6 2 11 10 S 4 5 N 13 3 N OH 12 S N OH N 14 Масс-спектр, m/z (Iотн(%)): 134 (3), 106 (3), 91 (4), 79 (4), 77 (3), 59 (3), 58 (100), 44 (3), 42 (4), 41 (5), 40 (3), 39 (3). ИК- 89 Экспериментальная часть спектр (в СНСl3 , с 0.2%), /см-1: 3584 (O–H). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3 , м.д., J/Гц): 0.75 (м., 2H(1)); 0.76 (c., 6Н(8)); 0.78 (м., 2Н(6)); 1.02 (с., 6Н(9)); 1.36 (с., 6Н(10)); 1.50 (м., 2Н(2 pro S)); 1.76 (т.т., 2Н(12), J = 27.5 Гц); 2.15 (м., 2Н(2 pro R)); 2.23 (д.д.д., 2Н(11 pro S), J = 12.0, 7.4, 7.4 Гц); 2.43 (с., 12Н(14)); 2.47 (д.д.д., 2Н(11 pro R), J = 12.0, 7.4, 7.4 Гц); 2.72 (д.д., 2Н(13 pro S), J = 12.0, 7.4 Гц); 2.78 (д.д, 2Н(13 pro R), J = 12.0, 5.5 Гц); 3.15 (д.д., 2Н(5), J = 7.4, 5.5 Гц); 9.0 (уш. 2Н(ОН)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3 , м.д.): 15.22 (С-8), 17.19 (С-1), 18.73 (С-7), 24.51 (С-5), 25,82 (С10), 27.69 (С-9), 27.73 (С-2), 29.36 (С-12), 29.77 (С-6), 34.68 (С-11), 45.21 (С-14) 48.54 (С-3), 65.97 (С-13), 162.41 (С-4). (E)-Оксим (1S, 3S, 6S, 5S )-3-бензилтио -5-(N-морфолино)метилкаран-4она (105) 21 Выход 25%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 107-109º С (EtOAc) и [] 578 +62 (c 1.87, CНCl3). Масс-спектр высокого разрешения, найдено: Вычислено m/z 388.2197 М= 388.2179. [М+], С22Н32N2O2S. Масс-спектр, m/z (Iотн(%)): 388 (1), 266 (1), 101 (5), 100 (100), 98 (1), 91 (8), 77 (1), 70 (1), 65 (1), 56 (4), 42 (1), -1 41(1). ИК-спектр (в СНСl3 , c 0.2% ), /см : 3582 9 1 7 8 6 O 18 2 10 4 5 N 16 S 11 12 13 3 14 15 N OH 17 (O–H), 1602 (C=N). ЯМР 1Н (CDCl3 , м.д., J/Гц): 0.76 (c., 3 Н(8)); 0.7-0.85 (м., 1H(1)); 0.90 (д.д., 1H(6), J = 9.3, 1.3 Гц); 1.02 (c., 3 Н(9)); 1.45 (c., 3 Н(10)); 1.54 (д.д., 1H(2 pro S), J = 15.5, 5.4 Гц); 2.21 (д.д., 1H(2 pro R), J = 15.5, 9.6 Гц); 2.59 (м 4Н(17)); 2.85 (АВ-часть АВХ системы, 2Н(16), ΔδAB = 4.5 Гц, JAB = −13.5 Гц, JAХ = 9.0 Гц, JBХ = 5.0 Гц) 3.22 (д.д.д., 1Н(5), J = 7.8, 6.0, 1.3 Гц); 3.38 (д., 1Н(11а), J = 12.2 Гц); 3.69 (д., 1H(11b), J = 12.2); 3.693.79 (м., 4Н(18)); 7.15-7.30 ( 5Н(13-15)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3 , м.д.): 15.25 (С8); 17.10 (С-1); 18.78 (С-7); 24.07 (С-6); 25.70 (С-10); 27.61 (С-9); 29.08 (C-5); 33.02 (С-11); 34.77 (C-2); 49.19 (С-3); 53.57 (С-17) 64.68 (С-18); 66.70 (C-16); 126.91 (С15); 128.45 (С-14); 128.82 (С-13); 137.50 (С-12); 162.81 (С-4). 90 Экспериментальная часть (E)-Оксим (1S, 3S, 6S, 5S )-3-бензилтио -5-(пипиридин-1-ил)метилкаран-4она (106) 23 Выход 53%. Бесцветная стеклообразная масса с [] 589 –22 (c 0.91, CHCl3). Масс-спектр высокого разрешения, найдено: m/z 386.2384 [М+], С23Н34N2OS. Вычислено М= 386.2386. Масс-спектр, m/z (Iотн(%)): 124 (5), 100 (2), 99 (6), 98 (100), 91 (17), 71 (2), 69 (3), 65 (3), 57 (3), 55 (5), 42 (2), 41 (5). ИК-спектр (в СНСl3 , c 0.2% ), /см-1: 3532 (O–H), 1675 (C=N). 9 8 19 18 7 1 2 10 4 11 S 12 3 13 14 15 5 N OH N 16 6 17 ЯМР 1Н (CDCl3 , м.д., J/Гц): 0.79 (c., 3Н(8)); 0.7-0.9 (м., 1H(1)); 0.7-0.9 (м., 1H(6)); 1.41-1.49 (м. 2Н(19)); 1.02 (c., 3Н(9)); 1.46 (c., 3Н(10)); 1.52 (д.д., 1H(2 pro S), J = 15.6, 5.4 Гц); 1.62 (м., 4Н(18)); 2.21 (д.д., 1H(2 pro R), J = 15.6, 9.2 Гц); 2.55-2.65 (м. уш., 4Н (17)); 2.71 (д.д., 1Н(16a), J = 12.3, 6.1 Гц); 2.94 (д.д., 1Н(16b), J = 12.3, 7.6 Гц); 3.20 (д.д., 1Н(5), J = 6.1, 7.6 Гц); 3.40 (д., 1Н(11a), J = 12.0 Гц); 3.67 (д., 1Н(11b), J = 12.0 Гц); 7.13-7.24 (5Н(ароматич.)). Спектр ЯМР 13 С (CDCl3 , м.д.): 15.42 (С-8); 17.28 (С-1); 18.98 (С-7); 24.00 (С-19); 24.2 (С-6); 25.53 (С-18); 26.01 (С-10); 27.83 (С-9); 30.00 (C-5); 33.05 (С-11); 34.74 (C-2); 49.52 (С-17); 54.70 (C-3); 66.19 (C-16); 126.82 (С-15); 128.37 (С-14); 128.86 (С-13); 137.57 (С-12); 162.43 (С-4). 4.7 Получение α-алкилсульфанилспиртов из трансэпоксида (+)-3-карена (общая методика) К раствору меркаптана (5 ммоль для этандитиола (0.47 г), пропандитиола (0.54 г) и 10 ммоль для бензилмеркаптана (1.23 г), гептилмеркаптана (1.32 г), меркаптоэтанола (0.78 г)) в метаноле (10 мл) добавляли металлический натрий (10 ммоль, 0.23 г) и реакционную смесь перемешивали 30 мин. К полученному раствору приливали транс-эпоксид (+)-3-карена (10 ммоль, 1.52 г) и выдерживали при 140°С в герметичной ампуле СВЧ печи в течение 35 минут. После окончания реакции (контроль по ТСХ до исчезновения пятна исходного эпоксида) растворитель удаляли в вакууме водоструйного насоса на ротационном испарителе, остаток размешивали в смеси метил-трет-бутилового эфира (20 мл) 91 Экспериментальная часть и воды (20 мл), органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали метилтретбутиловым эфиром (220 мл), объединенный органический экстракт сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный маслообразный продукт хроматографировали на силикагеле в системе гексанэтилацетат. (1S,4S,3S,6R)-4-н-Гептилтиокаран-3-ол (109) 29 Выход 91%. Бесцветное масло с [] 589 +95 (c 1.8, CHCl3). Масс-спектр высокого разрешения, найдено: m/z 284.2167 [М+], С17Н32OS. Вычислено М= 284.2168. Массспектр, m/z (Iотн(%)): 284 (11), 241 (100), 201 9 8 (20), 185 (40), 173 (62), 159 (24), 152 (25), 7 1 2 10 43 6 5 OH 11 S 13 12 15 14 17 16 137 (26), 135 (30), 127 (35), 119 (20), 109 (45), 107 (23), 93 (41), 83 (74), 71 (20), 67 (25), 55 (36). ИК-спектр (в СHСl3, с 2%), /см-1: 3587 (О–Н). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3 , м.д., J/Гц): 0.6-0.7 (м., 2Н(1, 6)); 0.87 (т., 3Н(17), J = 6.7 Гц); 0.94 (с., 3Н(8 либо 9)); 0.95-1.05 (м., 1Н(5 pro R)); 0.98 (с., 3Н(8 либо 9)); 1.04 (д.д., 1Н(2 pro R), J = 15.2, 6.8 Гц); 1.10 (с., 3Н(10)); 1.201.39 (м., 8Н(13-16)); 1.52 (д.д.д.д., 2Н(12), J = 47.4 Гц); 1.76 (д.д., 1Н(2 pro S), J = 15.2, 8.3 Гц); 2.06-2.15 (м., 1Н(5 pro S)); 2.45 (д.д.д.д., 1Н(11a), J = 14.6, 27.4, 2.4 Гц); 2.49 (д.д.д.д., 1Н(11b), J = 14.6, 27.4, 2.4 Гц); 2.58 (д.д., 1Н(4), J = 9.5, 5.7 Гц); 3.61 (с., 1Н(ОН)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ м.д.): 13.9 (С-17), 15.3 (С-8), 17.9 (С-1 либо С-6), 18.4 (С-7), 22.1 (С-1 либо С-6), 22.4 (С-16), 25.8 (С-5), 26.8 (С-10), 28.2 (С-9), 28.7, 28.7, 29.7, 31.5, 32.4 (С-12, 13, 14, 15), 32.6 (С-2), 53.2 (C-4), 72.4 (С-3). (1S,4S,3S,6R)-4-Бензилтиокаран-3-ол (110) 25 Выход 95%. Бесцветное масло с [] 589 +91 (c 1.04, CНCl3). Масс-спектр высокого разрешения, найдено: m/z 276.1548 [М+], С17Н24OS. Вычислено М= 276.1542. Масс-спектр, m/z (Iотн(%)): 276 (3), 233 (6), 185 (28), 127 (31), 109 (6), 93 (10), 92 (8), 91 (100), 83 (13), 71 (5), 67 (6), 65 (8), 43 (23), 41 (8). ИК-спектр (в СHСl3, с 92 Экспериментальная часть 2%), /см-1: 3581 (OH), 1134 (C–O). Спектр ЯМР 1 Н (CDCl3 , м.д., J/Гц): 0.60-0.75 (м., 2Н(1, 6)); 0.96 (с., 3Н(8 либо 9)); 0.98 (с., 3Н(8 либо 9)); 9 7 8 1 6 1.11 (м., 1H(2 pro R)); 1.20 (c, 3Н(10)); 1.25 (м., 2 10 OH 3 4 15 14 S 5 11 1Н,(2 pro S)); 1.91 (д.д., 1Н(5 pro R), J = 15.6, 8.6 12 13 Гц); 2.12 (д.д.д., 1Н(5 pro S), J = 15.6, 8.6, 5.5 Гц); 2.20 (с. 1Н(OH)); 2.64 (д.д., 1Н(4), J = 9.5, 5.6 Гц); 3.72 (д., 1Н(11а), J = 13.2 Гц); 3.77 (д., 1Н(11b), J = 13.2 Гц); 7.17-7.33 (м. 5Н(13-15)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ м.д.): 15.70 (С-8), 17.65 (С-6), 18.09 (С-5), 21.6 (С-1), 25.20 (С-7), 26.73 (С-9), 28.01 (С-10), 32.22 (С-2), 36.64 (С11), 51.88 (С-4), 71.93 (С-3), 126.59 (С-15), 128.03 (С-14), 128.40 (С-13), 137.93 (С12). Альтернативно синтезировали по методике работы [121] с загрузкой 10 ммоль (1.52 г) транс-эпоксида (+)-3-карена, очищали хроматографией на силикагеле в системе гексан-этилацетат. Выход 70%. Спектральные характеристики полностью совпадают. (1S,4S,3S,6R)-4-(2-Гидроксиэтил)тиокаран-3-ол (111) 29 Выход 83%. Бесцветное масло с [] 589 +77 (c 0.90, CHCl3). Масс-спектр высокого разрешения, найдено: m/z 230.1338 [М+], С12Н22O2S. Вычислено М= 235.1335. Масс-спектр, m/z (Iотн(%)): 230 (11), 187 (81), 185 (45), 152 (30), 137 (30), 134 (23), 126 (32), 119 (40), 109 (54), 107 (25), 93 (48), 83 (68), 71 (32), 67 (42), 55 (26). ИК- 9 8 7 1 6 2 10 4 5 3 OH S OH 11 12 спектр (в СHСl3, с 2%), /см-1: 3594 (О–Н); 3582 (О–Н). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3 , м.д., J/Гц): 0.64 (д.д.д., 1Н(1) J = 9.0, 8.0, 7.1 Гц); 0.73 (д.д.д., 1Н(6), J = 9.0 7.8, 7.6 Гц); 0.91 (д.д.д., 1Н(5 pro R), J =14.5, 11.2, 7.6 Гц); 0.93 (с., 3Н(8 либо 9)); 0.98 (с., 3Н(8 либо 9)); 1.07 (д.д., 1Н(2 pro R), J = 15.3, 7.1 Гц); 1.11 (с., 3Н(10)); 1.83 (д.д., 1Н(2 pro S), J = 15.3, 8.0 Гц); 2.05 (д.д.д., 1Н(5 pro S), J = 14.5, 7.8, 4.7 Гц); 2.66 (д.д.д., 1Н(4), J = 11.2, 4.7 Гц). Спектр ЯМР 1 JCH = 3124, 2,3 13 С (CDCl3, δ м.д., J/Гц.): 15.1 ((С-8) JCH = 34 Гц); 17.8 (С-1 либо С-6); 18.4 (С-7); 22.9 (С-1 либо С-6); 26.4 (С-5); 26.8 ((С-10) 2,3JCH = 3.4, 3.4, 1.7 Гц); 28.1 (С-9); 33.2 ((С-2) 1JCH = 2125, 93 Экспериментальная часть Гц); 35.3 ((С-11) 1JCH = 2138, 2,3 JCH = 22,4 Гц); 53.6 ((C-4) 1JCH = 142 Гц); 61.0 ((C-12) 1JCH = 2144, 2,3JCH = 23 Гц). 1,2-Бис-[(1S,3S,4S,6R)-3-гидроксикаран-4-ил]-дитиоэтан (112) 23 Выход 75%. Бесцветное масло с [] 589 +90 (с 1.59, CHCl3). Масс-спектр высокого разрешения, найдено: m/z 398.2312 [М+], С22Н38O2S2. Вычислено М= 398.2308. 9 Масс-спектр, m/z (Iотн(%)): 398 (1), 245 7 8 4 6 (17), 213 (97), 195 (21), 185 (31), 167 (19), 10 2 1 5 3 OH HO S S 11 153 (29), 135 (100), 127 (15), 119 (21), 109 (32), 93 (90), 81 (17), 67 (17). ИК-спектр (в СHСl3, с 2%), /см-1: 3579 (OH), 1134 (C–O).Спектр ЯМР 1Н (CDCl3 , м.д., J/Гц): 0.65-0.80 (м., 4Н(1, 6)); 0.96 (с., 6Н(8 либо 9)); 1.02 (с., 6Н(8 либо 9)); 1.14 (д.д.д., 2Н(5 pro R), J = 14.7, 9.9, 5.7 Гц); 1.22 (c, 6Н(10)); 1.30 (д.д., 2H(2 pro R), J = 15.2, 6.6 Гц); 1.95 (д.д., 2Н, Н(2 pro S), J = 15.2, 7.9 Гц); 2.21 (д.д.д., 2Н(5 pro S), J = 14.6, 8.0, 5.8 Гц); 2.45 (уш. с., 2Н(OH)); 2.64 (м., 4Н(11)); 2.70 (д.д., 2Н(4), J = 9.5, 5.5 Гц). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ м.д.): 15.73 (С-8), 17.93 (С-5), 18.39 (С-6), 22.2 (С-1), 25.97 (С-7), 28.37 (С-9), 28.71 (С10), 33.46 (С-2), 34.2 (С-11), 51.93 (С-4), 71.54 (С-3). 1,3-Бис-[(1S,3S,4S,6R)-3-гидроксикаран-4-ил]-дитиопропан (113) Выход 81%. Бесцветное масло с 29 [] 589 +99 (c 1.37, CHCl3). Масс- спектр найдено: высокого m/z С23Н40O2S2. разрешения, 9 [М+], 8 412.2450 Вычислено 7 1 2 10 OH 4 6 5 3 HO 12 S S 11 М= 412.2464. Масс-спектр, m/z (Iотн(%)): 412 (12), 259 (100), 241 (22), 185 (22), 153 (21), 135 (75), 109 (32), 107 (23), 106 (23), 95 (30), 93 (66), 81 (20), 71 (24), 67 (24), 43 (24), 43 (68), 41 (25). ИКспектр (в СHСl3, с 2%), /см-1: 3586 (OH). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3 , м.д., J/Гц): 94 Экспериментальная часть 0.65-0.80 (м., 4Н(1 либо 6)); 0.96 (с., 6Н(8 либо 9)); 0.99 (с., 6Н(8 либо 9)); 1.11 (д.д.д., 2Н(5 pro R), J = 14.5, 9.7, 6.3 Гц); 1.19 (c, 6Н(10)); 1.24 (д.д., 2H(2 pro R), J = 15.0, 6.3 Гц); 1.86 (т., 4Н(12), J = 7.1 Гц); 1.92 (д.д., 2Н(2 pro S), J = 15.0, 8.6 Гц); 2.20 (д.д.д., 2Н(5 pro S), J = 14.5, 7.9, 5.2 Гц); 2.45 (уш. с., 2Н(OH)); 2.64 (м., 4Н(11)); 2.67 (д.д., 2Н(4), J = 9.8, 5.5 Гц). Спектр ЯМР 13 С (CDCl3, δ м.д.): 16.01 (С-8), 18.90 (С-6), 19.01 (С-5), 22.50 (С-1), 26.66 (С-7), 27.70 (С-9), 28.90 (С-10), 30.12 (С-12), 32.01 (С-2), 33.45 (С-11), 53.95 (С-4), 73.03 (С-3). 95 Список литературы 5 1. Выводы Исследованы новые реакции нитрозохлоридов монотерпенов (+)-3-карена, (−)-α-пинена, R-(+)-лимонена с алкилтиолятами щелочных металлов и с сульфидом натрия. Показано, что в реакции солей алкильных моно- и α,ωдитиолов с нитрозохлоридами монотерпенов образуются α- сульфанилоксимы и бис-α-сульфанилоксимы, соответственно. Получены первые представители рядов α-сульфанилоксимов сульфанилоксимов терпеновой природы. выходов реакции пропандитиола: от типа выходы бис-α- Обнаружена зависимость используемого целевых и противоиона продуктов в случае увеличиваются при использовании К+ в качестве противоиона в сравнении с Na+. 2. Показана принципиальная возможность макроциклизации бис-α- сульфанилоксимов сшивкой хлористым метиленом по ОН оксимной группы в условиях межфазного катализа. Разработан метод синтеза макроциклических соединений на основе бис-α-сульфанилоксимов из этандитиола и пропан-1,3-дитиола. 3. Показано, что реакция транс-эпоксида (+)-3-карена с алкилтиолятами натрия ускоряется в условях СВЧ излучения. Разработан быстрый и эффективный способ синтеза β-алкилсульфанилспиртов из транс-эпоксида карена. 4. Обнаружено, что α-сульфанилоксимы и бис-α-сульфанилоксимы (+)-3- карена способны стереоспецифично вступать в реакцию аминометилирования с формальдегидом и аминами (диметиламином, морфолином, пиперидином, бис-(диметил-N,N’)-гексаметилендиамином), образуя α-сульфанил-β’-аминооксимы и бис-α-сульфанил-β’-аминооксимы, соответственно. 5. Строение всех новых соединений установлено на основании результатов конформационного спектральных анализа, (ЯМР-, выполненного ИК-спектроскопии, с использованием масс-спектрометрии) и расчетных методов, пространственное строение для трех ключевых соединений подтверждено данными рентгеноструктурного анализа. 96 Список литературы 6 Список литературы 1 Gokel G. Crown Ethers&Cryptands – The Royal Society of Chemistry, Thomas Gram House, Science Park, Cambridge CB4 4WF – 1994, 204 р. 2 Воронков М. Г., Кнутов В. И. Успехи химии серусодержащих макрогетероциклов. // Успехи химии. – 1982. – Т. 51 – с. 1484-1515. 3 Black D. St. C., McLean I. A. New Macrocyclyc Polythioethers. // Tetrahedron Letters. – 1969. Vol. 45 – p. 3961-3964. 4 Ben-Haida A., Colquhoun H. M., Hodge P., Raftery J., White A. J. P., Williams D. J. Macrocyclic aromatic polysulfones and sulfidesulfones: synthesis and structural characterization of molecular pentagons and rectangles. // Organic & Biomolecular Chemistry. – 2009. – No. 7. – p. 5229-5235. 5 Buter J., Kellogg R. M. Synthesis of Sulfur-Containing Macrocycles Using Cesium Thiolates. // Journal of Organic Chemistry. – 1981. – Vol. 46 – p. 4481 6 Яцимирский К. Б., Павлищук В. В., Стрижак П. Е. Синтез тетратиамакроциклических лигандов и изучение их комплексообразования с ионами меди (II). // Журнал общей химии. – 1987. – Т. 57 – с. 2750-2754. 7 Павлищук В. В., Стиржак политиамакроциклических П. Е. лигандов. Синтез // Химия 15- и 18-членных гетероциклических соединений. – 1989. – №5 – с. 660-662. 8 Davies H. O., Dilworth J. R., Griffiths D. V., Miller J. R, Zheng Y. The synthesis and crystal structures of amide NS3 macrocycle L1, and the silver complexes [Ag(L1)]n[CF3SO3]n and of [Ag(L2)]2[CF3SO3]2 (where L1= 9-oxo-1,4,7-trithia10-azacyclododecane and L2 = 7-oxo-1,4,7-trithia-8-azatetrdecane-[12]- orthobenzenophane). // Polyhedron. – 1998. – Vol. 18 – p.459-467. 97 Список литературы 9 Zeltner S., Olk R.-M., Wagner M., Olk B. Synthesis and Reactions of Thioethertiolate Compounds of 1,3-Dithiole-2,4-dithiolate // Synthesis. – 1994. – p.14451449. 10 Ashton P. R., Barns A. L., Claessens C. G., Shimizu G. K. H., Small K., Stoddart J. F., White A. J. P., Wiliams D. J. Thiamacrocylic chemistry: Synthesis of a novel oxadithiacrown and its copper iodide complex. // Journal of Chemistry Society, Dalton Trans. – 1997. – p. 1493-1496. 11 Chandrasekhar S., McAuley A. Syntheses and Reactivity of Nickel Complexes of 8-Aza-1,5-dithiacyclodecane and the Macrobicyclic Ligand 1,2-Bis(8-aza-1,5dithia-8-cyclodecanyl)etane. // Inorganic Chemistry. – 1992. – Vol. 31 – p.22342240. 12 Muthalagu Vetrichelvan, Yee-Hing Lai, Kum Fun Mok A new NS4 qunquedentate macrocyclic ligand: synthesis, structure and properties of its Ni(II), Pd(II), Pt(II), Cu(II), Cu(I) and Ag(I) complexes. // Journal of Chemistry Society Dalton Trans. – 2003. – p. 295-303. 13 Rausch B. J., Werz D. B., Rittinger St., Gleiter R., Oeser T., Rominger F. Cyclic thiatetraynes: syntheses and structural properties. // Journal of Chemistry Society Perkin Trans. – 2002. – Vol. 2 – p.72-76. 14 Liu R. C. W., Pui-Shan Fung, Feng Xue, Mak T. C.W., Ng D. K. P. Synthesis of Mixed Aza, Oxa and Thia Crown Ethers. // Journal Chemical Research. – 1998. – p. 414-415. 15 Tor Y., Libman J., Folow F., Gottlieb H.E., Lazar R., Shanzer A. Template Synthesis, Structure, and Binding Properties of Macrocyclic S,O - Lactones // Journal of Organic Chemistry. – 1985. – Vol. 50 – p. 5476. 16 Vujasinovic I., Veljkovic J, Molcanov K., Kojic-Prodic B. Mlinaric-Majerski K. Tiamacrocyclic Lactones: New Ag(I)-Ionophores // Journal of Organic Chemistry. – 2008. – Vol. 73, No. 23. – p. 9221-9227. 98 Список литературы 17 Vujasinovic I., Veljkovic J, Mlinaric-Majerski K. New Tin Templates for the Synthesis of Macrocyclic Polythiaether-Polythiaester Ligands // Journal of Organic Chemistry. – 2004. – Vol. 69, No. 24. – p. 8550-8553. 18 Adams R. D., Perrin J. L., Queisser J. A., Rogers R. D. Synthesis and structural characterization of chiral thiacrowns: the crystal and molecular structure of (R,R,R)-2,6,10-trimethyl-1,5,9-trithiacyclododecane. // Journal of Organometallic Chemistry. – 2000. – Vol. 596 – p. 115-120. 19 Adams R. D., Yamamoto J. H., Holmes A., Baker B. J. Catalytic Transformations of Thiiranes by (Thiirane)W(CO)5 Complexes. // Organometallics. – 1997. – Vol. 16 – p. 1430-1439. 20 Adams R. D., Mingsheng Huang, Wen Huang Catalytic Ring Opening of βPropiothiolactones by Dirhenium and Dimanganese Carbonyl Complexes. // Organometallics. – 1997. – Vol. 16 – p. 4479-4485. 21 Adams R. D., Perrin J. L., Queisser J. A., Wolfe J. B. Catalytic Macrocyclization of 3,3-Dimethylthietane by Re2(CO)9(SCH2CMe2CH2). // Organometallics. – 1997. – Vol. 16 – p. 2612-2617. 22 Chen K., Z. A. Liang, Meng Y. Z., Hay A. S. One-pot method of preparing novel macrocyclic (thio arylene) oligomers. // European Polymer Journal. – 2004. – Vol. 40 – p. 403-408. 23 Ellis К. К., Wilke B., Zhang Y., Diver S. T. A New Method for the Synthesis of Imidazolidinone- and Benzimidazolone-Containing [2.2]Cyclophanes // Organic Letters. – 2000. – No. 24 – p. 3785-3788. 24 Ellis-Holder K. K., Peppers B. P., Kovalevsky A. Y., Diver S. T. Macrocycle Ring Expansion by Double Stevens Rearrangement // Organic Letters. – 2006. – Vol. 8, No. 12 – p. 2511-2514. 25 Richman J. E., Atkins T. J. Nitrogen Analogs Of Crown Ethers. // Journal of American Chemical Society. – 1974. – Vol. 96 – p. 2268-2270. 99 Список литературы 26 Danks J. P., Champness N. R., Shroder M. Chemistry of mixed nitrogen- and sulfur-donor tridentate macrocycles. // Coordination Chemistry Reviews. – 1998. – Vol. 174 – p. 417-468. 27 Matthews R. W., McPartlin M., Scowen I. J. Metal-ion-directed synthesis of sulfur-based macrocyclic helicates. // Journal of Chemical Society, Dalton Trans. – 1997. – p. 2861-2863. 28 Chen Guang-Ming, Brown H. C., Ramachandran P. Veeraraghavan Chiral Synthesis via Organoboranes. 46. An Efficient Preparation of Chiral Pyridino- and Thiopheno-18-crown-6 Ligands from Enantiomerically Pure C2-Symmetric Pyridine- and Thiophenediols. // Journal of Organic Chemistry. – 1999. – Vol. 64 – p. 721-725. 29 Jingsong You, Xiaoqi Yu, Xingshu Li, Qianshun Yan, Rugang Xie Enantioselective hydrolysis of long chain amino acid esters by chiral sulfur-containing macrocyclic metallomicelles. //Tetrahedron: Asymmetry. – 1998. – Vol. 9 – p. 1197-1203. 30 Islyaikin М. K., Danilova E. A., Yagodarova L. D., Rodriguez-Morgade M. S., Torres T. Thiadiazole-Derived Expanded Heteroazaporphyrinoids. // Organic Letters. – 2001. – Vol. 3, No. 14 – p. 2153-2156. 31 Fallis I. A. Coordination chemistry of macrocyclic ligands. // Annual Reports on the Progress of Chemistry, Section A. – 2002. – p. 321-368. 32 Gezahegn Chaka, Ochrymowycz L. A., Rorabacher D. B. Physical Parameters and Electron-Transfer Kinetics of the Copper(II/I) Complex with the Macrocyclic Sexadentate Ligand [18]aneS6. // Inorganic Chemistry. – 2005. – Vol. 44 – p. 9105-9111. 33 Grant G. J., Spangler N. J., Setzer W. N., VanDerveer D. G., Mehne L. F. Synthesis and complexation studies of mesocyclic and macrocyclic polythioethers XIV. Crown thioether complexes of palladium(II) and platinum(II). // Inorganica Chimica Acta. – 1996. – Vol. 246 – p. 31-40. 100 Список литературы 34 Grant G. J., Pool J. A., VanDerveer D. G. Chiral effects on a fluxional ligand: chiral diphosphine platinum(II) complexes with thiacrowns. // Journal of Chemical Society, Dalton Trans. – 2003. – p. 3981-3984. 35 Eun-Ju Kang, So Young Lee, Hayan Lee, Shim Sung Lee. Sulfur-Containing Mixed-Donor Tribenzo-Macrocycles snd Their Endo- and Exocyclic Supramolecular Silver(I) and Copper(I) Comolexes. // Inorganic Chemistry. – 2010. – Vol. 49 – p. 7510-7520. 36 Glenny M. W., van de Water L. G. A., Driessen W. L., Reedijk J., Blake A. J., Wilson C., Schröder M. Conformational and stereochemical flexibility in cadmium(II) complexes of aza-thioether macrocycles. // Journal of Chemical Society, Dalton Trans. – 2003. – p. 1953-1959. 37 Dilworth J. R., Wheatley N. The preparation and coordination chemistry of phosphorus_sulfur donor ligands. // Coordination Chemistry Reviews. – 2000. – Vol. 199 – p. 89-158. 38 Pak-Hing Leung, Anming Liu, Mok K. F., White A. J. P., Williams D. J. Synthesis and coordination chemistry of a 14-membered macrocyclic ligand containing one phosphorus, two sulfur and one ambidentate sulfoxide donor sets. // Journal of Chemical Society, Dalton Trans. – 1999. – p. 1277-1282. 39 Halit Kantekin, Ümmühan Ocak, Yasar Gök, Irfan Acar The Synthesis and Characterization of a Novel vic-Dioxime and its Mononuclear Complexes Bearing an 18-Membered N2O2S2 Macrocycle and Their Characteristics as Extractants for Transition Metal Ions. // Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry. – 2004. – Vol. 48 – p. 95-101. 40 De Santis G., Fabbrizzi L., Licchelli M., Mangano C., Sacchi D., Sardone N. A fluorescent chemosensor for the copper (II) ion. // Inorganica Chimica Acta. – 1997. – Vol. 257 – p. 69-76. 41 Fakhari A. R., Ganjali M. R., Shamsipur M. PVC-Based Hexathia-18-crown-6tetraone Sensor for Mercury(II) Ions. // Analytical Chemistry. – 1997. – Vol. 69 – p. 3693-3696. 101 Список литературы 42 Lindoy L. F. Heavy metal ion chemistry of linked macrocyclic systems incorporating oxygen and/or sulfur in their donor sets. // Coordination Chemistry Reviews. – 1998. – Vol. 174 – p. 327-342. 43 Wu G., Jiang W., Lamb J. D., Bradshaw J. S., Izatt R. M. High-Specificity Thiacrown Ether Reagents for Silver( I) over Bivalent Mercury and Lead. Thermodynamic and 13C NMR Relaxation Time Studies. // Journal of American Chemical Society. – 1991. – Vol. 113 – p. 6538-6541. 44 Timonen S., Parkkanen T. T., Pakkanen T. A. Novel single-site catalysts containing a platinum group metal and a macrocyclic sulfur ligand for ethylene polymerization. // Journal of Molecular Catalysis A: Chemical. – 1996. – Vol. 111 – p. 267-272. 45 Sheng-Tung Huang, Hsien-Shou Kuo, Chiao-Long Hsiao, Yuh-Ling Lin Efficient Synthesis of ‘Redox-Switched’ Naphthoquinone Thiol-Crown Ethers and Their Biological Activity Evaluation. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. – 2002. – p. 1947-1952. 46 Nabeshima T. Ag+ Selective Macrocycles Containing Soft Ligating Moieties and Regulation of Ag+ Binding. // Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry. – 1998. – Vol. 32 – p. 331-345. 47 Poulsen T. B., Jorgensen K. A. Catalytic Asymmetric Friedel-Crafts Alkylation ReactionssCopper Showed the Way. // Chemical Reviews. – 2008. – Vol. 108 – p. 2903-2915. 48 Levi M. S., Mukund P. S. Enantioselective Copper-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloadditions // Chemical Reviews. – 2008. – Vol. 108 – p. 2887-2902. 49 Ken-ichi Yamada, Kiyoshi Tomioka Copper-Catalyzed Asymmetric Alkylation of Imines with Dialkylzinc and Related Reactions. // Chemical Reviews. – 2008. – Vol. 108 – p. 2874-2886. 50 Mellah M., Voituriez A., Schulz E. Chiral Sulfur Ligands for Asymmetric Catalysis. // Chemical Reviews. – 2007. – Vol. 107 – p. 5133-5209. 102 Список литературы 51 Masdeu-Bulto A. M., Dieguez M., Martin E., Gomez M. Chiral thioether ligands: coordination chemistry and asymmetric catalysis. // Coordination Chemistry Reviews. – 2003. – Vol. 242 – p. 159-201. 52 Ткачев А. В. Нитрозохлорирование терпеновых соединений. // Российский химический журнал – 1998. – Т. XLII № 1-2 – с. 42-66. 53 Ткачев А. В. Исследование летучих веществ растений.– Новосибирск: И. п. п. «Офсет», 2008. – 969 с. 54 Петухов П.А., Бизяев С.Н., Ткачев А.В. Синтез α-аминооксимов и бис-αаминооксимов из монотерпеновых углеводородов 3-карена и α-пинена и α,ω-диаминов. // Известия Академии Наук, Серия Химическая. – 2001. – № 11 – с. 2013-2018. 55 Larionov S. V., Myachina L. I., Sheludyakova L. A., Boguslavskii E. G., Tkachev A. V., Bizyaev S. N. Synthesis and structure of copper(II) complexes with diaminodioxime (H2L), a derivative of the monoterpenoid (+)-3-carene. // Russian Journal of Coordination Chemistry. – 2004. – V. 30, No. 12 – p. 846-849. 56 Ларионов С.В., Мячина Л.И., Клевцова Р.Ф., Глинская Л.А., Шелудякова Л.А., Бизяев С.Н., Ткачев А.В. Синтез, структура и свойства координационного соединения [CoLCl]3[CoCl4]Cl, где L- первый хиральный диоксотетраазамакроциклический лиганд на основе природного монотерпена (+)-3-каерна. // Доклады академии Наук. – 2004. – Т. 397, № 2 – с. 1-5. 57 Максаков В. А., Первухина Н. В., Коренев В. С., Подберезская Н. В., Кирин В. П., Ткачев А. В. Синтез и строение изомерных кластеров (μ-H)Os3(μ,η2(O,N)-6,6-диметил-2-метилен-бицикло[3.1.1]гептан-3-он оксим)(СО)10. Кристаллическая структура одного из изомеров. // Журнал структурной химии. – 2004. – Т. 45, № 4 – с. 698-705. 58 Ларионов С. В., Савельева З. А., Глинская Л. А., Клевцова Р. Ф., Бизяев С. Н., Ткачев А. В. Синтез, кристаллическая и молекулярная структура комплекса [Co(HL)Cl2] (H2L – оптически активный терпеновый бис-пинановый 103 Список литературы пропилендиаминодиоксим). // Журнал структурной химии. – 2005. – Т. 46, № 3 – с. 558-563. 59 Ларионов С. В., Мячина Л. И., Клевцова Р. Ф., Глинская Л. А., Шелудякова Л. А., Бизяев С. Н., Ткачев А. В. Синтез и свойства комплексов никеля(II) и кобальта(II) с хиральным диоксатетраазомакроцичеким лигандом (L) на основе природного монотерпена (+)-3-карена. Кристаллическая структура комплекса [NiL](NO3)2. // Журнал неорганической химии. – 2005. – Т. 50, № 4 – с. 582-588. 60 Ларионов С. В., Савельева З. А., Глинская Л. А., Клевцова Р. Ф., Икорский В. Н., Бизяев С. Н., Ткачев А. В. // Синтез, кристаллическая и молекулярная структура комплекса [Cu(HL)Cl]2[CuCl4], где HL – оптически активный терпеновый (Е)-оксим (1S,3S,6R)3-[N-(3-аминопропил)амино]-4-каранона. // Журнал неорганической химии. – 2005. – Т. 50, № 5 – с. 1-4. 61 Ларионов С. В., Мячина Л. И., Глинская Л. А., Клевцова Р. Ф., Бизяев С. Н., Ткачев А. В. Синтез и структура комплекса [Ni(H2L)Cl]Cl с хиральным пентадентатным азотсодержащим лигандом H2L – производным природного терпеноида (+)-3-карена. // Известия Академии Наук, Серия Химическая. – 2007. – № 9 – с. 1708-1711. 62 Ларионов С. В., Мячина Л. И., Романенко Г. В., Ткачев А. В., Шелудякова Л. А., Икорский В. Н., Богуславский Е. Г. Получение, кристаллическая и молекулярная структура и свойства оптически активных координационных соединений меди(II) с оксимом 3-N,N’-диметиламинокаран-4-она. // Координационная химия. – 2001. – Т. 27, № 6 – с. 455-464. 63 Ларионов С. В., Савельева З. А., Романенко Г. В., Ткачев А. В., Икорский В. Н., Богуславский двухъядерных Е. Г. Синтез, координационных структура соединений и магнитные меди(II) с свойства E-оксимом (1R*,4S*)-1-N-морфолино-н-мент-8-ен-2-она. // Координационная химия. – 2002. – Т. 28, № 11 – с. 832-840. 64 Ларионов С. В., Мячина Л. И., Ткачев А. В., Шелудякова Л. А., Богуславский Е. Г. Соединения никеля(II) с оптически активным E-оксимом (3S)-3- 104 Список литературы гидроксиаминокаран-4-она и его окисление в комплекс с нитроксильными радикалами. // Координационная химия. – 2002. – Т. 28, № 12 – с. 909-914. 65 Ларионов С. В., Мячина Л. И., Глинская Л. А., Клевцова Р. Ф., Шелудякова Л. А., Ткачев А. В., Бизяев С. Н. Синтез, строение и свойства координационных соединений николя(II) и кобальта(II) с оптически активным диаминодиоксимом (H2L) – производным 3-карена. Молекулярные и кристаллические структуры комплексов [Ni(H2L)(NO3)]NO3 и [Ni(HL)]ClO4·H2O. // Координационная химия. – 2003. – Т. 29, № 11 – с. 857866. 66 Ларионов С. В., Мячина Л. И., Савельева З. А., Глинская Л. А., Клевцова Р. Ф., Шелудякова Л. А., Ткачев А. В., Бизяев С. Н. Синтез и структура оптически активных соединений [Ni(HL1)]NO3 и [Ni(HL2)]NO3·H2O, содержащих лиганды-анионы диаминодиоксимов H2L1, H2L2 – производных α-пинена и (+)-3-карена. // Координационная химия. – 2004. – Т. 30, № 12 – с. 888-896. 67 Ларионов С. В., Ткачев А. В., Савельева З. А., Мячина Л. И., Глинская Л. А., Клевцова Р. Ф., Бизяев С. Н. Синтез, строение и свойства координационных соединений кобальта(III) с оптически активными бис(ментановым), пинанопара-ментановым, карано-пара-ментановым и бис(карновым) пропилендиаминодиоксимами. // Координационная химия. – 2006. – Т. 32, № 3 – с. 1-12. 68 Ларионов С. В., Савельева З. А., Глинская Л. А., Клевцова Р. Ф., Шелудякова Л. А., Бизяев С. Н., Ткачев А. В. Синтез и структура комплексов меди(II) с хиральными этилендиаминодиоксимом и пропилендиамонодиоксимом – производными монотерпена α-пинена. // Координационная химия. – 2006. – Т. 32, № 5 – с. 37-45. 69 Савельева З. А., Бизяев С. Н., Глинская Л. А., Клевцова Р. Ф., Ткачев А. В., Ларионов С. В. Синтез, структура и свойства комплексов никеля(II) с оптически активными бис(ментановым), пинано-пара-ментановым этилендиаминодиоксимами и пинано-пара-ментановым, бис(пинановым) 105 Список литературы пропилендиаминодиоксимами. // Координационная химия. – 2006. – Т. 32, № 10 – с. 754-763. 70 Савельева З. А., Клевцова Р. Ф., Глинская Л. А. Икорский В. Н.,, Бизяев С. Н., Ткачев А. В., Ларионов С. В. Синтез и строение [Cu(H2L)](NO3)2 и [Cu(H2L)Cl]2[CuCl2]Cl·0,5H2O, где H2L – хиралньный бис(ментановый) пропилендиаминодиоксим. // Координационная химия. – 2006. – Т. 32, № 11 – с. 816-822. 71 Коренев В. С., Кирин В. П., Максаков В. А., Вировец А. В., Ткачев С. В., Потемкин В. А., Агафонцев А. М., Ткачев А. В. Синтез, кристаллическая структура и конформационный анализ трехосмиевого кластера с мостиковым аминооксимным производным пинана. // Координационная химия. – 2007. – Т. 33, № 8 – с. 605-611. 72 Larionov S. V., Myachina L. I., Klevtsova R. F., Glinskaya L. A., Sheludyakova L. A., Bizyaev S. N., Tkachev A. V. Synthesis and Properties of Nickel(II) and Cobalt(II) Complexes with a Chiral Dioxatetraazamacrocyclic Ligand (L) Based on a Natural Monoterpene, (+)-3-Carene: The Crystal Structure of [NiL](NO3)2. // Russian Journal of Inorganic Chemistry. – 2005. – Vol. 50, No 4, – p. 521-526. 73 Ларионов С. В., Ткачев А. В., Мячина Л. И., Бизяев С. Н., Глинская А. Л., Клевцова Р. Ф. Хиральный пентадентатный макроциклический лиганд (L) на основе природного монтерпена (−)-α-пинена и семикоординационное соединение [CoL(NO3)]NO3. // Доклады академии Наук. – 2006. – Т. 411, № 2 – с. 198-202. 74 Ларионов С. В, Мячина Л. И., Шелудяклва Л. А., Богуславский Е. Г., Бизяев С. Н., Ткачев А. В. Синтез и свойства координационных соединении меди(II) с хиральным диоксатетраазамакроциклическим лигандом на основе природного монотерпена (+)-3-карена. // Журнал неорганической химии. – 2007. – Т. 52, № 1 – с. 47-50. 75 Ляпко И. М., Иоффе С. Л. Сопряженные Нитрозоалкены. // Успехи химии. – 1998. – Т. 67 – с. 523-540. 106 Список литературы 76 Tkachev A. V., Rukavishnikov A. V., Chibiryaev A. M., Denisov A. Yu., Gatilov Yu. V., Bagryanskaya I. Yu. Stereochemistry of α-Amino Oximes from the Monoterpene Hydrocarbons Car-3-ene, Limonene and α-Pinene. // Australian Journal of Chemistry. – 1992. – Vol. 45 – p. 1077-1086. 77 Ларионов С. В., Кокина Т. Е., Агафонцев А. М., Горшков Н. Б., Ткачев А. В., Клевцова Р. Ф., Глинская Л. А. Синтез и строение координациооных соединений Ni(II) и Cu(II) с хиральным бис-α-тиооксимом – производным природного терпеноида (+)-3-карена. // Координационная химия. – 2007. – Т. 33, № 7 – с. 525-533. 78 Кокина Т. Е., Мячина Л. И., Глинская Л. А., Ткачев А. В., Клевцова Р. Ф., Шелудякова Л. А., Бизяев С. Н., Агафонцев А. М., Горшков Н. Б., Ларионов С. В. Синтез двухъядерных соединений палладия(II) с хиральными этиленаминдиоксимом (H2L) и бис-α-тиооксимом (H2L1) – производными монотерпеноида (+)-3-карена. Кристаллические структуры [Pd2(H2L)Cl4] и [Pd2(H2L1)Cl4]·3CDCl3. // Координационная химия. – 2008. – Т. 34, № 1 – с. 113. 79 Gschwind R.M. Organocuprates and Diamagnetic Copper Complexes: Structures and NMR Spectroscopic Structure Elucidation in Solution. // Chemical Reviews. – 2008. – Vol. 108 – p. 3029-3053. 80 Tkachev A. V., Petukhov P. A., Konchenko S. N., Korenev S. V., Fedotov M. A., Gatilov Yu. V. Rybalova T. V., Kholdeeva O. A. Optically Active Zn(II) and Pt(II) Complexes of the 3-Carene Type -Amino Oxime. // Tetrahedron: Asymmetry. – 1995. – Vol. 6 – p. 115-122. 81 Кокина Т. Е., Клевцова Р. Ф., Глинская Л. А., Агафонцев А. М., Ткачев А. В., Ларионов С. В. Синтез и строение координационных соединений Cu(II) и Pd(II) с хиральным α-тиооксимом – производным природного терпеноида (−)-α-пинена. // Координационные соединения. – 2008. – Т. 53, № 5 – с. 758765. 82 Шабалина И. Ю., Кирин В. П., Максаков В. А., Вировец А. В., Головин А. В., Агафонцев А. М., Ткачев А. В., Новые карбонильные комплексы рутения с α- 107 Список литературы замещенными оксимными производными терпенов. // Координационная химия. – 2008. – Т. 34, № 2 – с. 1-9. 83 Karplus M. Contact electron-spin coupling of nuclear magnetic moments. // Journal Chemical Physics. – 1959 – Vol. 30 – p. 11-15. 84 Karplus M. Vicinal Proton Coupling in Nuclear Magnetic Resonance. // Journal of American Chemical Society. – 1963 – Vol. 85 – p. 2870-2871. 85 Bothner-By A. B. Geminal and Vicinal Proton-Proton Coupling Constants in Organic Compounds. // Advances in Magnetic Resonance – 1965 – Vol. 1 – p. 195-316. 86 Breitmaier E., Voelter W. Carbon-13 NMR Spectroscopy High-Resolution Methods and Applications in Organic Chemistry and Biochemistr. – VCH Publishers, New York, 1987 – p. 514. 87 Альфонсов В. А., Беленький Л. И., Власова Н. Н., Воронков М. Г., Гершенович А. И., Дерягина Э. Н., Дрозд В. Н., Дудинов А. А., Караулова Е. Н., Кнутов В. И., Комарова Е. Н., Левченко Е. С., Мазаев В. Е., Марковский Л. Н., Неделькин В. И., Низамов И. С., Прилежаева Е. Н., Салов Б. В., Стоянович Ф. М., Уждавини Э. Р., Усов В. А., Харченко В. Г., Чалая С. Н., Шермолович Ю. Г. Получение и свойства органических соединений серы. / Под ред. Л. И. Беленького. – Москва: Химия, 1998. – 560 с. 88 Socrates G. Infrared and Raman characteristic group frequencies: tables and charts. – John Wiley & Sons, inc, 2001. – 366 p. 89 Демлов Э., Демлов З. Межфазный катализ. – Москва: Мир. 1987. – с. 59. 90 Petukhov P. A., Bagryanskaya I. Yu., Gatilov Yu. V., Tkachev A. V. Novel terpenbased chiral bis-a-aminooximes and the corresponding macrocyles: X-ray structure of a ring- fused 5,7-dioxa-1,4,8,11-tetraazacyclotrideca-3,8-diene derivative. // Mendeleev Communications. – 2000. – Vol. 10, No 6 – p. 209-210. 91 Горшков Н. Б., Агафонцев А. М., Ткачев А. В. Синтез бис- -тиооксимов терпенового ряда и макроциклов на их основе. // Сборник тезисов IV 108 Список литературы Всероссийской научной конференции “Химия и технология растительных веществ”. – Сыктывкар. – 2006. – с. 55. 92 Горшков Н. Б. Синтез новых хиральных тиопроизводных терпенового ряда. // Сборник тезисов Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "ЛОМОНОСОВ". – Москва. – 2007. – с. 320. 93 Горшков Н. Б., Агафонцев А. М. Синтез новых хиральных α-тиооксимов терпенового ряда и макроциклов на их основе. // Сборник тезисов Всероссийской научной конференции “Современные проблемы органической химии”. – Новосибирск. – 2007. – с. 133. 94 Горшков Н. Б., Агафонцев А. М., Ткачев А. В. Синтез бис-α-сульфанилоксимов терпенового ряда и макроциклов на их основе. // Известия Академии Наук, Серия Химическая. – 2010. – № 7 – с. 1434-1438. 95 Linderv R., Wanger C., Steinborn D. Different coordination modes of the dimethyldisulfide lagand in trimethylplatinum(IV) complexes. // Transitition Metal Chemistry. – 2010 – Vol. 35. – p. 19-25. 96 Tan J. T., Barwell J. C. A. Key Players Involved in Bacterial Disulfide-Bond Formation. // Chem Bio Chem. – 2004. Vol. 5 – p. 1479-1487. 97 Matsumoto K., Sugiyama H. Organometallic-like C–H Bond Activation and C–S Bond Formation on the Disulfide Bridge in the RuSSRu Core Complexes. // Accounts of Chemical Research. – 2002. – Vol. 35, No 11 – p.915-995. 98 Petukhov P. A., Tkachev A. V. Sodium Borohydride in an Acetonetrile Medium: an Efficient Reagent for Reductive Beckmann Type Fragmentation of α-Amino Oximes. // Tetrahedron. – 1997. – Vol. 53, No 7 – p. 2535-2550. 99 Вульфсон Н. С., Заикин В. Г., Микая А. И. Дисульфиды // Массспектрометрия органических соединений. – Москва: Химия, 1986. – с. 271272. 100 Bur S. K., Martin S. F. Vinylogous Mannich reaction: selectivity and synthetic utility. // Tetrahedron. – 2001 – Vol. 57, No 16 – p. 3221-3242. 109 Список литературы 101 Martin S. F. Evolution of the Vinylogous Mannich Reaction as a Key Construction for Alkaloid Synthesis. // Accounts of Chemical Research. – 2002. – Vol. 35, No 10 – p.895-904. 102 Смит В. А., Бочков А. Ф., Кейпл. Р. Органический синтез. Наука и искусство – Москва:Мир, 2001. – 573 с. 103 Risch N., Arend M. Diastereomerycally Pure Mannich Bases from the Additition of Enamines to Ternary Iminium Salts. // Angewandte Chemie International Edition. – 1994. – Vol. 33 – p. 2422-2423. 104 Arend M., Risch N. Regio- and Diastereoselective Synthesis of β-Amino Ketones by Addition of Imines to Iminium Salts. // Angewandte Chemie International Edition. – 1995. – Vol. 34 – p. 2639-2640. 105 Arend M., Westermann B., Risch N. Modern Variants of the Mannich Reaction. // Angewandte Chemie International Edition. – 1998. – Vol. 37 – p. 1044-1070. 106 Ковальская С. С., Козлов Н. Г., Изокамфон в синтезе бициклических оснований Манниха. // Журнал органической химии. – 1997. – Т.33 – с. 206211. 107 Ковальская С. С., Козлов Н. Г. Цис-4,4,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-2он в синтезе азотсодержащих циклических соединений. // Журнал органической химии. – 2000. – Т.36 – с. 819-827. 108 Ковальская С. С., Козлов Н. Г., Ткачев А. В. 3,3,5-Трициклоциклогексанон и его оксим в конденсации Манниха. // Журнал органической химии. – 2005. – Т.41 – с. 1869-1878. 109 Гладых Дж. М. З., Хартли Д. Простые аминоэфиры. // Общая органическая химия. Т. 3. Азотсодержащие соединения. / Под. ред. Кочеткова Н. К., Бакиновского Л. В. – Москва: Химия, 1982. – С. 139-141. 110 Горшков Н. Б., Агафонцев А. М. Реакция Манниха -тиозамещенных оксимов – производных карена. // Сборник тезисов XI Молодежной конференции по органической химии. – Екатеринбург. – 2008. – с 52. 110 Список литературы 111 Gorshkov N. B., Agafoncev A. M. Mannich-Tipe Three Component Condensation of α-Substituted Caran-4-one Oxime with Formaldehyde and Secondary Amine // Book of Abstracts 2nd Annual Russian-Korean Conference “Current issues of natural products chemistry and biotechnology”. – Novosibirsk. – 2010. p. 70. 112 Gorshkov N. B., Agafontcev A. M., Gatilov Yu. V., Tkachev A. V. Mannich-type three component condensation of α-substituted caran-4-one oximes with formaldehyde and secondary amines: the X-ray structure of (1S,3S,5S,6S)-3benzylthio-5-(dimethylamino)methyl-caran-4-one (E)-oxime // Mendeleev Communications. – 2009. – No2 – p. 139-140. 113 Артемова Н. П., Бикбулатова Г. Ш., Племенков В. В., Ефремов Ю. Я. Взаимодействие окисей 3-карена с тиомочевиной. // Журнал общей химии. – 1991. – Т. 61 – с. 1484-1485. 114 Артемова Н. П., Бикбулатова Г. Ш., Племенков В. В., Литвинов И. А., Катаева О. Н., Наумов В. А. Реакции окисей 3-карена с солями изотиурония. Синтез и молекулярная структура 4-алкилтио- и 4-алкилсульфонилкаран-3олов. // Журнал общей химии. – 1989. – Т. 59 – с. 2718-2724. 115 Способ получения 4-β-алкилтиокаран-3-α-олов: авторское свидетельство 1498760 СССР. № 4С07149/273; заявл. 31.03.87; опубл. 07.08.89, Бюл. № 29. 77 с. 116 Bose A. K., Manhas M. S., Ghosh M., Shah M., Raju V. S., Newas S. N., Banik B. K., Chaudhary A. G., Barakat K. J. Microwave-Induced Organic Reaction Enhancement Chemistry. 2. Simplified Techniques. // Journal of Organic Chemistry. – 1991. – Vol. 56 – p. 6968-6970. 117 Bagnell L., Cablewski T., Strauss C. R., Trainor R. W. Reactions of Allyl Phenyl Ether in High-Tempereture Water with Conventional and Microwave Heating // Journal of Organic Chemistry. – 1996. – Vol. 61 – p. 7355-7359. 118 Goosseen L. J., Manjolinho F., Khan B. A., Rodriguez N. Microwave-Assisted Cu-Catalyzed Protodecarboxylation of Aromatic Carboxylic Acids. // Journal of Organic Chemistry. – 2009. – Vol. 74 – p. 2620-2623. 111 Список литературы 119 Pironti V., Colonna S., Mocrowave-promoted synthesis of β-hydroxy sulfides and sulfoxides in water. // Green Chemistry. – 2005. – Vol. 7 – p. 43-45. 120 Арбузов Б. А, Исследования в области изомеризации окисей терпенов// Журнал общей химии. – 1939 – Т. 9 – с. 255-271. 121 Артемова Н. П., Бикбулатова Г. Ш., Племенков В. В., Литвинов И. А., Катаева О. Н., Суркова Л. Н. Реакция окисей 3-карена с аллил и бензилтиурониевыми солями. // Журнал общей химии. – 1990. – Т. 60 – с. 2374-2381. 122 de la Hoz A., Diaz-Ortiz A., Moreno A. Microwaves in organic synthesis. Thermal and non-thermal microwave affects. // Chemical Society Reviews. – 2005. –Vol. 34 – p. 164-178. 123 Ткачев А. В., Рукавишников А. В. Лабораторная методика получения оксалата амидоксима ∆3-карена – Новосибирск: СО АН СССР, Новосибирский институт органической химии, 07.04.1986. 112
