Реферат диссертации - Официальный сайт ИНЭОС РАН

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ
ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А. Н. НЕСМЕЯНОВА
РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
На правах рукописи
СИВАЕВ ИГОРЬ БОРИСОВИЧ
НОВЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
ПОЛИЭДРИЧЕСКИХ ГИДРИДОВ БОРА
02.00.08 – химия элементоорганических соединений
АВТОРЕФЕРАТ
на соискание ученой степени
доктора химических наук
Москва – 2014
Работа выполнена в Лаборатории алюминий- и борорганических соединений
Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт
элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук
(ИНЭОС РАН)
Официальные оппоненты: доктор химических наук, член-корреспондент РАН
Стороженко Павел Аркадьевич
ГНЦ РФ ФГУП “Государственный ордена Трудового
Красного Знамени научно-исследовательский институт
химии и технологии элементоорганических
соединений”
доктор химических наук, профессор
Пасынский Александр Анатольевич
Федеральное государственное бюджетное учреждение
науки Институт общей и неорганической химии им.
Н.С. Курнакова Российской академии наук
доктор химических наук, профессор
Вацадзе Сергей Зурабович
Московский государственный университет им. М.В.
Ломоносова, Химический факультет
Ведущая организация:
Федеральное государственное бюджетное учреждение
науки Институт органической химии им. Н.Д.
Зелинского Российской академии наук
Защита диссертации состоится 19 июня 2014 г. в 11 часов 00 мин. на заседании
диссертационного совета Д 002.250.01 при Федеральном государственном
бюджетном учреждении науки Институт элементоорганических соединений им.
А.Н. Несмеянова Российской академии наук по адресу: 119991, г. Москва, ул.
Вавилова, д. 28
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН.
Автореферат разослан __ апреля 2014 г.
Ученый секретарь диссертационного совета Д 002.250.01
кандидат химических наук
В. А Ольшевская
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Синтез полиэдрических гидридов бора (боранов,
карборанов, металлакарборанов) в 60-х годах прошлого века явился одним из
ключевых моментов в развитии химии, который во многом послужил сближению
неорганической, элементоорганической и органической химии. Изучение этих
соединений существенно расширило современные представления о строении
молекул и природе химических связей и привело к введению понятия трехмерной
ароматичности, которое в настоящее время успешно используется для описания
строения полиэдрических гидридов бора, кластеров переходных металлов,
фуллеренов и их производных. Помимо большого теоретического интереса, было
обнаружено, что ряд производных полиэдрических гидридов бора обладает
практически важными свойствами, которые открывают возможность их
применения в таких различных областях, как синтез новых лекарственных
препаратов, получение термостойких полимеров и покрытий, переработка
радиоактивных отходов, создание новых источников тока и материалов для
оптоэлектроники, катализ, и др. Это ставит новые задачи перед синтетической
химией борных соединений и диктует необходимость разработки новых методов
направленного синтеза различных производных полиэдрических боранов,
карборанов и металлакарборанов.
Вместе с тем, несмотря на большой прогресс, достигнутый за 50 лет в химии
полиэдрических гидридов бора, подавляющее большинство публикаций в этой
области связано с икосаэдрическими карборанами C2B10H12, наличие в остове
которых двух CH групп, обладающих кислым характером, позволяет использовать
для работы с ними богатый синтетический арсенал органической химии. Что же
касается анионных полиэдрических гидридов бора, синтетическая работа с
которыми часто осложняется сложностью выделения и очистки полученных
продуктов, то в литературе в настоящее время описаны, главным образом,
первичные реакции замещения в этих системах, тогда как дальнейшая
функционализация полученных производных изучена, за некоторыми
исключениями, крайне недостаточно.
Целью данной работы являлась разработка новых эффективных методов
синтеза функциональных производных полиэдрических гидридов бора, которые
могут быть использованы для получения борсодержащих биологически активных
молекул и новых материалов.
Объектами исследования в данной работе являются 1,2-дикарба-клозододекаборан (орто-карборан) 1,2-C2B10H12, 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатный
3
анион (нидо-карборан) [7,8-C2B9H12]-, клозо-додекаборатный анион [B12H12]2-,
клозо-декаборатный анион [B10H10]2- и 1,1’,2,2’-тетракарба-3-кобальта-коммо-бис(додекаборат) анион (бис(дикарболлид) кобальта) [3,3’-Co(1,2-C2B9H11)2]- (Рис.1).
-
-
H
Co
[7,8-C2B9H12]-
[1,2-C2B10H12]
2-
2[3,3'-Co(1,2-C2B9H11)2]BH
CH
[B12H12]2-
[B10H10]2-
Рис. 1. Полиэдрические гидриды бора, являвшиеся объектом исследования.
Научная новизна. Разработан ряд новых эффективных методов синтеза
функциональных производных полиэдрических гидридов бора, базирующихся на
модификации первичного заместителя в борановом (карборановом) остове. Эти
методы включают 1.) раскрытие циклических оксониевых производных анионных
гидридов бора различными нуклеофилами – синтетическими эквивалентами
функциональных групп, приводящее к получению производных, в которых
функциональная группа отделена от борного остова гибким мостиком из 5-6
атомов, гидрофильность/липофильность которого зависит от типа исходного
циклического эфира; 2.) синтез функциональных производных клозо-додекаборатного и клозо-декаборатного анионов через образование оснований Шиффа с
последующим их восстановлением до монобензиламинопроизводных; 3.) синтез
новых функциональных производных карборанов алкилированием 1-меркаптоорто-карборана с последующей трансформацией клозо-карборана в нидо-карборан;
4.) синтез новых функциональных производных заряд-компенсированных нидокарборанов путем алкилирования экзо-полиэдрических заместителей, связанных с
атомом бора.
С использованием разработанных методов получен ряд новых производных
полиэдрических гидридов бора с различными концевыми функциональными
4
группами (-COOH, -NH2, -CH(NH2)COOH, -N3, -C≡CH), которые могут быть
использованы для присоединения к биомолекулам и для создания новых
материалов.
Разработаны препаративные методы синтеза циклических оксониевых
производных клозо-додекаборатного аниона, 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного
аниона и бис(дикарболлид) кобальта, являющиеся исходными соединениями для
получения ряда их функциональных производных.
Обнаружена новая реакция C-H борирования аренов с участием квазибориниевого катиона, образующегося при раскрытии мостика в иодониевым
производном бис(дикарболлид) кобальта [μ-8,8’-I-3,3’-Co(1,2-C2B9H11)2], которая
приводит к образованию соответствующих арилпроизводных, и установлены
основные закономерности ее протекания.
На примере кобальт бис(дикарболлидного) аниона по методу ГутманнаБекетта определена Льюисовская кислотность реакционного интермедиата,
образующегося при отрыве гидридного атома водорода в реакциях, протекающих
по механизму электрофильно-инициируемого нуклеофильного замещения (EINS).
На основе анализа спектральных данных соединений, как полученных в
данной работе, так и описанных в литературе, был определен относительный
донорный эффект наиболее устойчивых анионных гидридов бора, который
уменьшается в ряду 2-[B10H10]2- > [B12H12]2- ~ 12-[CB11H12]- ~ 10-[7,8-C2B9H12]- > 8[3,3’-Co(1,2-C2B9H11)2]- > 1-[B10H10]2-.
Практическая значимость. Результаты, полученные в ходе выполнения
данной работы, нашли широкое практическое применение. Как предложенный
нами подход к функционализации полиэдрических гидридов через раскрытие их
циклических оксониевых производных, так и разработанные нами препаративные
методы их синтеза активно используются различными исследовательскими
группами для получения борсодержащих дендримеров, сахаров, нуклеозидов,
порфиринов и фталоцианинов.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы были
представлены на ведущих международных конференциях по проблематике работы,
включая Международные конференции по химии бора IMEBORON (Дарэм, 1999;
Москва, 2002; Плайя-де-Аро, 2008; Ниагара-Фолс, 2011), Европейские
конференции по химии бора EUROBORON (Динард, 2001; Прухонице-околоПраги, 2004; Бремен, 2007; Эдинбург, 2010; Радзиевице, 2013), Международные
конгрессы по нейтронозахватной терапии IСNCT (Лос-Анжелес, 1998; Эссен, 2002;
5
Флоренция, 2008; Буэнос-Айрес, 2010; Цукуба, 2012), Международные
конференции по металлоорганической химии ICOMC (Корфу, 2002; Лиссабон,
2012), Европейские конференции по металлоорганической химии EUCOMC
(Тулуза, 2011; Сент-Андрус, 2013), Международные Чугаевские конференции по
координационной химии (Ростов-на-Дону, 2001; Киев, 2003; Кишинев, 2005;
Суздаль, 2011) и ряд других.
Публикации. Основное содержание диссертационной работы изложено в 32
статьях и 8 обзорах, опубликованных в ведущих зарубежных и отечественных
рецензируемых научных журналах, 7 статьях в сборниках докладов и 28 сборниках
тезисов международных и российских конференций и 3 главах в книгах
Organometallic Chemistry Research Perspectives (Nova Publishers, 2007) и Boron
Science: New Technologies and Applications, (CRC Press, 2011). Многие публикации
имеют высокие индексы цитирования.
Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в
постановке задач и целей исследования, обсуждении и обобщении всех
полученных результатов, при этом формулировка научных положений и выводов,
которые выносятся на защиту, принадлежат лично автору настоящей работы. Все
выводы работы базируются на данных, полученных автором лично или при его
непосредственном участии (в том числе студентами и аспирантами под его
руководством) и в сотрудничестве с коллегами по Лаборатории алюминий- и
борорганических соединений ИНЭОС РАН. Ряд работ, касающихся синтеза и
исследования борсодержащих биомолекул, был выполнен совместно с Л. О.
Кононовым и Л. М. Лихошерстовым (ИОХ РАН), А. Ф. Мироновым и М. А.
Грином (МИТХТ), А. В. Феофановым (ИБХ РАН), С. Шёбергом и В. Толмачевым
(Университет г. Уппсала, Швеция) и их сотрудниками. Основные статьи по теме
работы подготовлены автором лично (40 из 50) или при его непосредственном
участии. По тематике представленной работы под руководством автора были
подготовлены и защищены 2 диссертации на соискание ученой степени кандидата
химических наук.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 257 страницах и
состоит из введения, шести глав, экспериментальной части, выводов и списка
цитируемой литературы (319 наименований). Номера глав и шифры соединений в
автореферате соответствуют тексту диссертации.
6
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Глава 1. Общая характеристика
полиэдрических гидридов бора.
методов
функционализации
В первой главе диссертации кратко рассмотрены описанные в литературе
основные подходы к получения функциональных производных наиболее
устойчивых и доступных полиэдрических гидридов бора, включая 1,2-, 1,7- и 1,12дикарба-клозо-додекабораны (орто-, мета- и пара-карбораны) C2B10H12, карбаклозо-додекаборат анион [CB11H12]-, клозо-додекаборат анион [B12H12]2-, 7,8дикарба-нидо-ундекаборат анион (нидо-карборан) [7,8-C2B9H12]-, 1,1’,2,2’тетракарба-3-кобальта-коммо-бис(додекаборат) анион (бис(дикарболлид) кобальта)
[3,3’-Co(1,2-C2B9H11)2]-, 1-карба-клозо-декаборат анион [1-CB9H10]- и клозодекаборат анион [B10H10]2-.
Глава 2. Функционализация через атом азота (основания Шиффа и
бензиламино производные).
Во второй главе приведены известные в литературе данные по
функционализации
аминопроизводных
клозо-додекаборатного
и
клозодекаборатного анионов и предложен новый подход к их функционализации через
образование оснований Шиффа с последующим их восстановлением до
монобензиламинопроизводных.
Аминопроизводное клозо-додекаборат аниона может быть получено с
высоким выходом реакцией материнского аниона [B12H12]2- с гидроксиламин-Oсульфоновой кислотой и является одним из самых легкодоступных его
производных. При этом сильный электронодонорный эффект клозододекаборатного фрагмента приводит к стабилизации протонированной формы
амина - внутримолекулярной аммониевой соли [B12H11NH3]-. Взаимодействие
последней с галогеналканами в присутствии оснований приводит, как правило, к
смесям алкиламинопроизводных с различной степенью замещения, причем
максимальная степень замещения определяется стерическими свойствами
алкильного заместителя. Таким образом, актуальной задачей является синтез
функциональных монозамещенных аминопроизводных клозо-додекаборат аниона.
Для решения этой задачи нами была использована реакция [B12H11NH3]- с
альдегидами с последующим восстановлением образующихся оснований Шиффа
[B12H11NH=CHR]- до соответствующих моноалкиламинопроизводных клозододекаборат аниона [B12H11NH2CH2R]-. Реакцию (Bu4N)[B12H11NH3] с альдегидами
проводили в метаноле в присутствии небольшого количества гидроксида натрия,
7
необходимого для частичного депротонирования аммониевого атома азота. При
добавлении гидроксида натрия цвет раствора становился желтым, а после его
перемешивания при комнатной температуре в течение 20-120 минут происходило
выпадение желтого осадка соответствующих оснований Шиффа 1-14 (Схема 1).
-
R
NH3
O
CH R -
H
NH
OH-
R = C6H5 (1), C6H4-2-OMe (2),
C6H4-4-OMe (3), C6H4-4-SMe (4),
C6H4-4-NMe2 (5), C6H4-4-NHCOMe (6),
C6H4-4-CN (7), C6H4-4-Br (8),
C6H4-4-Cl (9), C6H3-3,4-OCH2O (10),
1-C10H7 (11), 2-C10H7 (12),
CH=CH-Me (13), CH=CH-Ph (14)
Схема 1
Соединения с электронакцепторными заместителями в ароматическом
кольце (-Cl, -Br, -CN) неустойчивы в растворе и претерпевают медленное
разложение до амина и соответствующих альдегидов. Спектры ЯМР 1H (ДМСО-d6)
полученных оснований Шиффа содержат дублеты, отвечающие N-H и С-H атомам
водорода имино группы при 10.7-12.6 и 8.0-9.5 м.д., соответственно, с константой
спин-спинового взаимодействия JHH ~ 19 Гц, что свидетельствует о трансконфигурации заместителя в растворе. В твердом состоянии транс-конфигурация
имино группы была обнаружена при рентгеноструктурном анализе кристаллов
(Bu4N)[B12H11NH=CHC6H4-4-NMe2]×CHCl3 и (Bu4N)[B12H11NH=CHC6H4-2-OMe].
Восстановление оснований Шиффа [B12H11NH=CHAr]- 3 экв. NaBH4 в смеси
вода-изопропанол (1:3) при комнатной температуре в течение 4-6 часов приводит к
соответствующим бензиламинам [B12H11NH2CH2Ar]- 15-19 (Схема 2).
-
CH
NH
X
CH2
NaBH4
NH2
X
X = H (15), 2-OMe (16), 4-NHCOAc (17),
4-CN (18), 3,4-OCH2O (19)
Схема 2
8
Для получения бензиламинопроизводных, содержащих в ароматическом
кольце различные функциональные группы, которые могут быть использованы для
связывания c биологически активными молекулами, были использованы различные
реакции трансформации функциональных групп. Так, щелочной гидролиз
ацетамида 17 и нитрила 18 приводит к амину [B12H11NH2CH2C6H4-4-NH2]- (20) и
кислоте [B12H11NH2CH2C6H4-4-COOH]- (21), соответственно. Реакция амина 20 с
тиофосгеном в хлористом метилене приводит к образованию соответствующего
изотиоцианата [B12H11NH2CH2C6H4-4-NCS]- (22) (Схема 3).
CH2
-
NHCOMe
NH2
CH2
OH-
NH2
NH2
17
20
CSCl2
CH2
NCS
NH2
22
CH2
CN
NH2
OH-
CH2
COOH
NH2
21
18
Схема 3
Полученное изотиоцианатное производное Na[B12H11NH2CH2C6H4-4-NCS]
(Na[22]) было использовано в качестве носителя радиогалогенной метки для
получения изотопно-меченных моноклональных антител для радионуклидной
диагностики и терапии.
Для получения оснований Шиффа и бензиламинопроизводных клозодекаборатного аниона был разработан новый препаративный способ получения его
экваториально-замещенного аминопроизводного, основанный на кислотнокатализируемой реакции материнского аниона [B10H10]2- с ацетонитрилом и
последующим гидролизом образующегося нитрилиевого производного сначала до
амида 23, а затем до амина [2-B10H9NH3]- (Схема 4).
9
2-
C
N
Me
-
MeCN
H+
H2O
NH2
Me
-
NH3
-
OH-
O
23
Схема 4
Согласно данным рентгеноструктурного анализа (Bu4N)[2-B10H9NH2COCH3]
в кристалле амид 23 находится в O-протонированной таутомерной форме с Zконфигурацией заместителя, в которой NH протон и OH группа занимают трансположение относительно двойной связи. По данным спектроскопии 1H и 11B ЯМР,
в растворе имеется равновесие между N-протонированной и O-протонированной
формами ацетамида (Схема 5).
NH2
Me
-
NH
Me
-
OH
O
Схема 5
В итоге щелочной гидролиз амида 23 приводит к 2-аминопроизводному
клозо-декаборатного аниона [2-B10H9NH3]- с суммарным выходом 85 %.
Синтез оснований Шиффа на основе изомерных аминопроизводных [1B10H9NH3]- и [2-B10H9NH3]- проводили по той же методике, что и синтез оснований
Шиффа на основе клозо-додекаборатного аниона взаимодействием соответствующих тетрабутиламмониевых солей с ароматическими альдегидами в метаноле
(Схема 6).
10
R
NH3
-
HN
CH
O
R
C
H
OH-
R = H, 2-OMe (24), 4-NHCOMe (25)
NH3
-
H
N
O
R
C
H
R
C
H
OH-
R = H (28), 2-OMe (29), 4-NHCOMe (30)
Схема 6
Сравнение спектров ЯМР 1H (ДМСО-d6) 1- и 2-замещенных изомеров
показывает, что сигналы N-H и С-H атомов водорода азометиновой группы в
экваториально замещенных основаниях Шиффа [2-B10H9NH=CHAr]- (11.5-12.1 и
8.0-8.4 м.д., соответственно) смещаются в сильное поле по сравнению с
аналогичными сигналами в аксиально замещенных основаниях Шиффа [1B10H9NH=CHAr]- (12.9-13.9 и 9.0-9.5 м.д., соответственно), что свидетельствует о
более сильном электронодонорном эффекте 2-клозо-декаборатной группы по
сравнению с 1-клозо-декаборатной.
Восстановление оснований Шиффа [1- и 2-B10H9NH=CHAr]- тетрагидроборатом натрия в смеси вода-метанол (4:1) при комнатной температуре в течение
30-60 минут приводит к соответствующим бензиламинам [1- и 2-B10H9NH2CH2Ar](Схема 7).
11
-
-
R
HN
R
CH
H2N
CH2
NaBH4
R = H, 2-OMe (26), 4-NHCOMe (27)
H
N
-
R
C
H
NH2
CH2
NaBH4
R
R = H (31), 2-OMe (32), 4-NHCOMe (33)
Схема 7
В спектрах ЯМР 1H (ДМСО-d6) продуктов реакции исчезают сигналы
азометиновой группы -NH=CH- и появляются сигналы, отвечающие бензильной и
аминогруппам -NH2-CH2-. При этом, как и в спектрах оснований Шиффа, сигналы
бензильной и аминогрупп экваториально замещенных бензиламинов (3.5-3.6 и 5.96.2 м.д., соответственно) претерпевают сильное смещение в сильное поле по
сравнению с аксиально-замещенными производными (4.3-4.5 и 7.8-8.0 м.д., соответственно), что также может быть объяснено более сильным электронодонорным эффектом 2-декаборатной группы.
Глава 3.
производные).
Функционализация
через
атом
кислорода
(алкокси-
В третьей главе рассмотрены известные в литературе данные по получению
гидроксипроизводных клозо-додекаборатного и клозо-декаборатного анионов и их
дальнейшей модификации, а также описано их алкилирование с образованием
соответствующих алкоксипроизводных.
В литературе описано несколько достаточно эффективных способов
получения гидроксипроизводного клозо-додекаборатного аниона [B12H11OH]2-,
12
поэтому задачей данной главы было нахождение мягких условий его
алкилирования, позволяющих введение различных функциональных групп. Нами
обнаружено, что реакция (Bu4N)2[B12H11OH] с различными алкил иодидами и
бромидами в присутствии карбоната калия в ацетоне при 40-45 oC приводит к
образованию соответствующих алкоксипроизводных 34-40 (Схема 8).
2-
2RX
OH
OR
K2CO3
ацетон
R = C2H5, CH(CH3)2 (34), (CH2)15CH3 (35),
CH2CH=CH2 (36), CH2C6H5, CH2C6H4-4-CN (37),
CH2C6H4-4-NO2 (38), CH2CH2C6H4-4-NO2 (39),
CH2CH2N(CO)2C6H4 (40)
Схема 8
Реакция фталимида 40 с гидразин гидратом в кипящем этаноле приводит к
соответствующему 2-аминоэтоксипроизводному 31 (Схема 9).
2O
N
O
O
NH2
N2H4*H2O
40
2-
O
41
Схема 9
В отличие от гидроксипроизводного клозо-додекаборатного аниона, для
которого имеется несколько препаративных способов его получения, описанные в
литературе способы получения экваториально замещенного гидроксипроизводного
клозо-декаборатного аниона [2-B10H9OH]2- нуждаются в оптимизации, а синтез
аксиально замещенного производного [1-B10H9OH]2- не известен.
Для получения экваториально замещенного производного нами была
использована реакция клозо-декаборатного аниона с гидрохлоридом N-метил 13
пирролидона при 60-80 °C с последующим щелочным гидролизом образующегося
интермедиата. Нагревание (Bu4N)[2-B10H9OCNMe(CH2)3] в растворе KOH в этаноле
при 60 oC привело к образованию осадка нерастворимой в этаноле калиевой соли
K2[2-B10H9OH] с выходом 81 % (Схема 10).
N
2-
OH
O
N-метилпирролидон
HCl
2-
OH-
60-80 oC
Схема 10
Для получения аксиально замещенного гидроксипроизводного клозодекаборатного аниона [1-B10H9OH]2- нами был разработан метод, основанный на
нуклеофильном замещении диазогруппы при кипячении водного щелочного
раствора диазониевого производного (Et3NH)[1-B10H9N2] в течение 72 часов, что
дало требуемый продукт 42, выделенный в виде трифенилбензилфосфониевой соли
с выходом 82 % (Схема 11).
-
Br
Br
Br
HN
2-
N
[2,4,6-Br3C6H2N2][BF4]
C2H5COONa
N
OH
N
OH-
42
Схема 11
14
2-
Замещение диазониевой группы гидроксильной приводит к резкому
изменению картины спектра ЯМР 11B (Рис. 2). Сигнал замещённого атома бора
смещается в слабое поле на 37.4 м.д., в то время как сигнал противолежащего
незамещённого атома бора смещается в сильное поле на -36.6 м.д., что
свидетельствует о наличии сильного электронного взаимодействия между
апикальными вершинами в клозо-декаборатном остове.
ЯМР 11В [1‐B10H9OH]2‐
40
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
40
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
[1‐B10H9N2]‐
Рис. 2. Схематическое сравнение спектров ЯМР 11В [1-B10H9OH]2- и [1-B10H9N2]-.
Реакция трифенилбензилфосфониевых солей 1- и 2-гидроксипроизводных
клозо-декаборатного аниона с алкилбромидами в присутствии KOH в диметилсульфоксиде приводит к соответствующим алкоксипроизводным, которые после
отгонки растворителя осаждали из воды в виде тетрафенилфосфониевых солей
(Схема 12).
OH
2-
OR
2-
RBr
KOH
ДМСО
R = C2H5 (43), н-C3H7 (44), н-C4H9 (45)
CH2CH2CH(CH3)2 (46)
OH
2-
OR
2-
RBr
KOH
ДМСО
R = C2H5 (47), н-C3H7 (48), н-C4H9 (49)
CH2CH2CH(CH3)2 (50)
Схема 12
15
Как и в случае оснований Шиффа и бензиламинопроизводных клозодекаборатного аниона, в спектрах ЯМР 1H (ДМСО-d6) сигналы протонов
метиленовых групп связанных с атомом кислорода в экваториально-замещенных
алкоксипроизводных смещены в сильное поле по сравнению с аксиальнозамещенными алкоксипроизводными (3.80 и 3.01 м.д. для [1-B10H9OEt]2- и [2B10H9OEt]2-, соответственно), что является очередным свидетельством более
сильного электронодонорного эффекта 2-клозо-декаборатной группы по сравнению
с 1-клозо-декаборатной.
Глава 4. Функционализация через раскрытие циклических оксониевых
производных.
В четвертой главе рассмотрены известные в литературе и разработанные
авторами способы синтеза циклических оксониевых производных полиэдрических
гидридов бора, а также описано их использование для синтеза различных
функциональных производных, представляющее собой удобную альтернативу
реакциям алкилирования гидроксипроизводных.
Как упоминалось выше, полиэдрические гидриды бора представляют собой
трехмерные ароматические системы. Поэтому одним из основных механизмов, по
которым протекают реакции замещения в этих системах, является механизм
ароматического замещения. Вместе с тем, гидридный характер атома водорода в
полиэдрических гидридах бора позволяет реализацию иного сценария, при котором
от квази-арениевого иона (интермедиата Уэланда), образующегося при атаке
электрофильного агента E+, происходит не отрыв протона (-H+), а одновременное
отщепление как электрофильной частицы, так и гидридного атома водорода (-EH).
При этом на атоме бора образуется электрофильный центр B+ (квази-бориниевый
катион), который затем атакуется нуклеофильной частицей. Такой механизм носит
название “электрофильно-индуцируемое нуклеофильное замещение” (EINS). В
качестве простейшей электрофильной частицы может выступать протон H+, при
этом в ходе реакции наблюдается выделение водорода. В некоторых случаях роль
электрофильного агента может также выполнять кислота Льюиса (LA),
выступающая в качестве абстрактора гидрид-иона с образованием квазибориниевого катиона и LAH-. В отсутствие сильных нуклеофилов в качестве
частицы, атакующей электрофильный центр, может выступать молекула
растворителя, например циклического эфира, что приводит к образованию
циклических оксониевых производных (Схема 13).
16
H+
+
-H
H
B
H
- H2
B H
B
OR2
R
B O
R
LA
B
H
LA
- LAH-
Схема 13
В органической химии тетрафторбораты триалкилоксония широко
используются в качестве высокоэффективных алкилирующих агентов. Несмотря на
большую устойчивость оксониевых производных полиэдрических гидридов бора
вследствие сильного электронодонорного эффекта борного остова, при
взаимодействии с нуклеофилами они также могут выступать в качестве
алкилирующих агентов. При этом наибольший интерес представляют циклические
оксониевые производные, в которых разрыв связи C-O приводит не к полному
отрыву алкила, а к соединениям, в которых борный кластер связан с фрагментом,
привносимым атакующим нуклеофилом через гибкий 5-6 атомный мостик
(спейсер), образующийся при раскрытии циклического эфира. Такая конструкция
является очень перспективной для синтеза борсодержащих биологически активных
молекул, поскольку длина спейсера достаточна для того, чтобы нивелировать
стерическое и электронное влияние борного кластера на биологически активную
часть молекулы. Кроме того, гидрофильность/липофильность спейсера может
регулироваться выбором циклического эфира – раскрытие 1,4-диоксанового цикла
приводит к соединениям с гидрофильным диэтиленгликолевым спейсером, а
раскрытие тетрагидрофуранового и тетрагидропиранового циклов - к соединениям
с липофильным спейсером.
При этом возможны две стратегии синтеза борсодержащих биологически
активных молекул: 1.) раскрытие оксониевого цикла синтетическими эквивалентами различных функциональных групп с последующей привязкой полученных
функциональных производных к биомолекулам с использованием стандартных
методов биоорганической химии; 2.) прямое раскрытие оксониевого цикла
нуклеофильными центрами природных или модифицированных биомолекул.
Поэтому актуальной задачей являются разработка эффективных методов
синтеза циклических оксониевых производных полиэдрических гидридов бора и
17
изучение реакций их раскрытия различными нуклеофилами для получения борсодержащих биомолекул.
С этой целью нами были разработаны эффективные препаративные методы
получения 1,4-диоксановых производных клозо-додекаборатного аниона
[B12H12O(CH2CH2)2O]-, бис(дикарболлид) кобальта [8-O(CH2CH2)2O-3,3’-Co(1,2C2B9H10)(1’,2’-C2B9H11)] и нидо-карборана [10-O(CH2CH2)2O-7,8-C2B9H11]. Для
получения 1,4-диоксониевого производного клозо-додекаборатного аниона была
использована реакция его тетрабутиламмониевой соли (Bu4N)2[B12H12] с хлористым
водородом в 1,4-диоксане в присутствии тетрафторбората натрия, приводящая к
(Bu4N)[B12H12O(CH2CH2)2O] с выходом 83 % (Схема 14).
2-
1,4-диоксан
O
O
HCl, NaBF4
Схема 14
В случае бис(дикарболлид) кобальта была использована реакция Cs[3,3’Co(1,2-C2B9H11)2] с эфиратом трехфтористого бора в 1,4-диоксане, что позволило
существенно упростить процедуру выделения целевого продукта и поднять его
выход до 94 % (Схема 15).
-
O
1,4-диоксан
Co
Co
BF3*OEt2
O
Схема 15
Для синтеза 1,4-диоксанового производного 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона была использована реакция K[7,8-C2B9H12] c HgCl2 в смеси 1,4диоксана и бензола, приводящая к [10-O(CH2CH2)2O-7,8-C2B9H11] с выходом 97 %.
Аналогичный подход был использован для получения тетрагидропиранового
производного [10-(CH2)5O-7,8-C2B9H11] (51), полученного с выходом 85 % (Схема
16).
18
O
H
H
O
-
H
1,4-диоксан
тетрагидропиран
HgCl2
HgCl2
O
51
Схема 16
Методы синтеза различных экваториально замещенных циклических
оксониевых производных клозо-декаборатного аниона были разработаны в ИОНХ
РАН. Следует отметить, что образование циклических оксониевых производных по
механизму электрофильно-индуцируемого нуклеофильного замещения приводит
исключительно к экваториально замещенным продуктам. Поэтому для получения
аксиально-замещенных оксониевых производных нами был использован другой
подход, основанный на нуклеофильном замещении диазо-группы в диазониевом
производном [1-B10H9N2]-. Кипячение раствора (Bu4N)[1-B10H9N2] в 1,4-диоксане в
течение 3 часов привело к (Bu4N)[1-B10H9O(CH2CH2)2O] (52) (Схема 17).
O
N
-
O
N
1,4-диоксан
кипячение
52
Схема 17
Как и в случаях оснований Шиффа, бензиламино- и алкокси-производных
клозо-декаборатного аниона, в спектре ЯМР 1H (ацетон-d6) аксиально замещенного
изомера [1-B10H9O(CH2CH2)2O]- сигналы метиленовых групп диоксанового кольца
(5.08 и 4.26 м.д.) смещены в слабое поле по сравнению со спектром экваториальнозамещенного изомера [2-B10H9O(CH2CH2)2O]- (4.21 и 3.79 м.д.), что является
подтверждением большего донорного эффекта 2-клозо-декаборатной группы.
Изучение
взаимодействия
циклических
оксониевых
производных
полиэдрических гидридов бора с нуклеофилами различной природы показало, что
они являются удобными исходными соединениями для синтеза самого широкого
19
круга производных. Реакции тетрагидрофуранового производного клозо-додекаборатного аниона (Bu4N)[B12H11O(CH2)4] c метилатом и гидроксидом натрия
приводят к образованию соответствующих метокси- (53) и гидрокси- (54)
производных. Особый интерес представляют раскрытие цикла при взаимодействии
с синтетическими эквивалентами различных функциональных групп: реакции с
фталимидом (аминогруппа), цианидом (карбоксильная группа), 2-литий-1,3дитианом (альдегидная группа) и диэтилацетамидомалонатом (синтетический
эквивалент глицина) приводит к соответствующим производным 55-58 (Схема 18).
-
2-
X-
O
X
O
X = OMe (53), OH (54), N(CO)2C6H4 (55), CN (56),
CHS2(CH2)3 (57), C(COOEt)2 NHCOMe (58)
Схема 18
Последующие реакции трансформации функциональных групп в
полученных производных позволяют получить производные с функциональными
группами (-NH2, -COOH, -CH(NH2)COOH), которые могут быть использованы для
связывания с различными биомолекулами (Схема 19).
O
2O
N2H4*H2O
N
O
O
CN
O
NH3
-
59
2-
1. OH-
O
COOH
2-
2. H+
60
COOEt
O
C
NHCOMe
2-
-
H+
O
to
CH(NH3)COOH
COOEt
61
Схема 19
Кислота 60 была использована для получения коньюгатов клозододекаборатного аниона с N-глицил лактозамином и 2-аминоэтил лактозидом
20
(совместно с Лабораторией химии углеводов Института органической химии им.
Н.Д. Зелинского Российской Академии наук) (Рис. 3).
HO
OH
OH
O
HO
OH
O
O
HO
2-
O
OH
NH
NH
O
O
HO
OH
OH
O
HO
OH
O
O
HO
2-
O
O
OH
NH
O
Рис. 3. Коньюгаты сахаров с клозо-додекаборат анионом.
В последнее время все более широкое использование для модификации
биомолекул находят Cu(I)-катализируемые реакции 1+3 диполярного циклоприсоединения азидов с ацетиленами («клик-реакции»). Поэтому отдельный
интерес представляет синтез производных с концевыми ацетиленовыми и
азидными группами. Производные клозо-додекаборатного аниона с азидной
[B12H11O(CH2)4N3]2- (62) и [B12H11(OCH2CH2)2N3]2- (63) и ацетиленовой
[B12H11(OCH2CH2)2O(CH2)nC≡CH]2- (n = 1 (64), n = 2 (65)) группами были получены
взаимодействием циклических оксониевых производных с азид-ионом и
алкоголятами ацетиленовых спиртов, соответственно (Схема 20).
-
2-
N3-
O
N3
O
62
-
O
O
2-
N3-
O
O
N3
63
2-
-
O
O
HC C(CH2)nO-
O
n = 1 64, n = 2 65
Схема 20
21
O
O
C
n
CH
Взаимодействием тетрагидрофуранового производного клозо-додекаборат
аниона с литиевыми производными орто-, мета- и пара-карборанов были
получены соединения, в которых два разных борных кластера связаны между
собой гибким спейсером. Эти соединения содержат удвоенное количество атомов
бора, что делает их перспективными для использования в синтезе препаратов для
бор-нейтронозахватной терапии рака. При этом клозо-додекаборатный фрагмент
обеспечивает водорастворимость молекулы, а карборановый фрагмент может быть
использован для дальнейшей функционализации и связывания с биомолекулами
(Схема 21).
R
-
o-LiCB10H10CR
O
2O
R = H 66, Me 67
2-
-
м-LiCB10H10CH
O
O
68
2-
-
O
п-LiCB10H10CH
O
69
Схема 21
В отличие от клозо-додекаборатного аниона реакции раскрытия циклических
оксониевых производных клозо-декаборатного аниона [B10H10]2- изучены в гораздо
меньшей степени. Вместе с тем производные клозо-декаборатного аниона
привлекают внимание в качестве носителей радиогалогенной метки для
радионуклидной диагностики и терапии рака вследствие его высокой реакционной
способности в реакциях галогенирования. Поэтому большой интерес представляет
синтез функциональных производных аниона [B10H10]2-, которые могут быть
использованы для связывания с различными биомолекулами. Мы использовали
реакции раскрытия циклических оксониевых производных клозо-декаборатного
аниона для синтеза борсодержащих карбоновых кислот.
22
Взаимодействие
1,4-диоксанового
[2-B10H9O(CH2CH2)2O]и
тетрагидрофуранового [2-B10H9O(CH2)4] производных c метиловыми эфирами
гидроксибензойных кислот в присутствии K2CO3 приводит к раскрытию цикла с
образованием эфиров 70-75, кислотный гидролиз которых приводит к
соответствующим кислотам 76-79 (Схема 22).
-
2COOMe
O
O
O
HOC6H4COOMe
орто- 70
мета- 71
пара- 72
K2CO3
2-
HCl
COOH
O
O
мета- 76
пара- 77
O
O
O
HOC6H4COOMe
O
COOMe
орто- 73
мета- 74
пара- 75
K2CO3
2-
O
HCl
O
O
мета- 78
пара- 79
2-
O
COOH
Схема 22
В ходе работы было обнаружено протонирование связанного с борным
остовом атома кислорода с образованием O-протонированных форм 2алкоксипроизводных клозо-декаборатного аниона (Рис.4), что было подтверждено
данными спектроскопии ЯМР 1H в растворе и данными элементного анализа
выделенных соединений.
23
-
H
H
COOH
O
O
O
-
O
O
COOH
Рис. 4. Протонированные формы 2-алкоксизамещенных производных.
Помимо ароматических кислот нами был получен ряд алифатических кислот
на основе клозо-декаборатного аниона. Так, по аналогии с клозо-додекаборатным
анионом, реакцией (Bu4N)[2-B10H9O(CH2)4] с цианидом натрия был получен нитрил
80, кислотный гидролиз которого привел к соответствующей кислоте (Bu4N)[2B10H9O(CH2)4COOH] (81) (Схема 23).
O
2-
O
CN
CN-
80
H+
2-
O
COOH
81
Схема 23
Известно, что проникновение различных веществ через биологические
мембраны во многом зависит от их заряда. Поэтому представляет интерес синтез
функциональных производных, в которых общий заряд системы меньше, чем в
исходных полиэдрических гидридах бора. Одним из возможных путей понижения
заряда производных полиэдрических гидридов бора является внедрение в спейсер
атома азота, который может протонироваться с образованием внутримолекулярной
соли, что приводит к понижению суммарного заряда системы. С этой целью нами
была предпринят синтез кислот раскрытием циклических оксониевых производных
клозо-декаборатного аниона аминогруппой этиловых эфиров аминоуксусной и γаминомасляной кислот. Полученные раскрытием оксониевого цикла сложные
24
эфиры были подвергнуты кислотному гидролизу, который привел к требуемым
кислотам [2-B10H9(OCH2CH2)2NH2(CH2)nCOOH]- (n = 1, 3) (Схема 24).
O
O
NH2
H2N(CH2)nCOOEt
COOEt
n
-
n = 1 82
n = 3 83
O
O
O
H2N(CH2)nCOOEt
O
NH2
COOEt
n
NH2
COOH
n
-
n = 1 84
n = 3 85
HCl
O
O
n = 1 86
n = 3 87
Схема 24
Описанный выше метод раскрытия циклических оксониевых производных
клозо-декаборатного аниона был использован для синтеза борсодержащих
производных аминокислот. В качестве содержащего аминокислоту нуклеофила
использовали использовали тирозин с защищенными амино и карбоксильной
группами и свободной гидрокси группой - этиловым эфир N-трифторацетил-Lтирозина. Его взаимодействием с (Bu4N)[2-B10H9O(CH2)4] и (Bu4N)[2-B10H9O(CH2CH2)2O] в ацетонитриле в присутствии карбоната калия были получены
защищенные производные тирозина 88 и 89, кислотный гидролиз которых
приводит к соответствующим O-алкилированным тирозинам [2-B10H9O(CH2)4OC6H4CH2CH(NH3)COOH]2- (90) и [2-B10H9(OCH2CH2)2OC6H4CH2CH(NH3)COOH]2(91), выделенным в виде тетрафенилфосфониевых солей (Схема 25).
25
-
-
COOEt
COOEt
O
O
NHCOCF3
O
NHCOCF3
HO
2-
88
K2CO3
HCl
COOH
O
2-
NH2
O
89
O
COOEt
O
HO
O
NHCOCF3
O
2-
O
COOEt
NHCOCF3
K2CO3
90
HCl
O
O
2-
O
COOH
NH2
91
Схема 25
Аналогичным образом, нуклеофильное раскрытие цикла в 1,4-диоксановм
производном бис(дикарболлид) кобальта было использовано для синтеза его
различных функциональных производных. Производные бис(дикарболлид)
кобальта с терминальной амино и аминокислотной группами были получены
взаимодействием 1,4-диоксанового производного [8-O(CH2CH2)2O-3,3’-Co(1,2C2B9H10)(1’,2’-C2B9H11)] с нуклеофилами, являющимися синтетическими
эквивалентами соответствующих функциональных групп – фталимидом калия и
диэтилацетамидомалонатом калия. Кипячение фталимидного производного 92 с
гидразин гидратом в этаноле приводит к соответствующему амину 94, а кислотный
гидролиз с декарбоксилированием диэтиламиномалоната 93 приводит к аминокислоте 95 (Схема 26).
26
O
Co
O
фталимид
калия
HC(COOEt)2NHCOMe
K2CO3
-
-
O
Co
COOEt
Co
O
O
N
O
C
O
NHCOMe
COOEt
92
O
93
HCl, to
N2H4*H2O
-
-
Co
O
Co
NH3+
O
COOH
O
94
NH3+
O
95
Схема 26
Раскрытие 1,4-диоксанового производного цианид-ионом приводит к
образованию нитрила 96, щелочной гидролиз которого приводит к отщеплению
акрилонитрила и укорочению боковой цепи с образованием спирта [8HOCH2CH2O-3,3’-Co(1,2-C2B9H10)(1’,2’-C2B9H11)]- (97) (Схема 27). Эта реакция
может использоваться для синтеза производных с укороченным спейсером между
борным остовом и функциональной группой.
-
O
Co
O
CN-
Co
-
OH-
O
O
96
Co
97
Схема 27
CN
27
O
OH
Для синтеза кислоты на основе бис(дикарболлид) кобальта была
использована реакция 1,4-диоксанового производного с пара-гидроксибензойной
кислотой в присутствии карбоната калия (Схема 28).
-
O
Co
п-HOC6H4COOH
O
Co
O
K2CO3
O
O
COOH
98
Схема 28
Кислота 98 была использована для получения коньюгата бис(дикарболлид)
кобальта с циклоимидом бактериохлорина р (совместно с Кафедрой химии и
технологии биологически активных соединений Московского государственного
университета тонких химических технологий им. М.В.Ломоносова) (Рис.5).
O
NH
MeOOC
N
N
HN
O
N
O
HN
O
-
O
O
O
Co
Рис. 5. Коньюгат бис(дикарболлид) кобальта с бактериохлорином р.
28
Аналогичный подход был использован для получения производных тирозина
на основе бис(дикарболлид) кобальта. Реакция 1,4-диоксанового производного с
этиловым эфиром N-трифторацетил-L-тирозина дала защищенную аминокислоту
99, однако удобные условия для снятия защиты не были найдены. Использование в
качестве исходного (4S)-3-трет-бутоксикарбонил-4-(4-гидроксибензил)-5-оксазолидинона приводит к соединению 100, которое было успешно гидролизовано до
соответ-ствующего O-алкилированого тирозина 101 с суммарным выходом 81 %
(Схема 29).
-
COOEt
NHCOCF3
HO
K2CO3
Co
O
O
O
COOEt
NHCOCF3
O
Co
99
O
O
HO
Boc
N
O
Co
O
K2CO3
O
O
O
100
O
N
Boc
1. NaOH
2. HCl
-
Co
O
O
O
COOH
NH3+
101
Схема 29
Аналогичная реакция с этиловым эфиром N-Boc-L-серина приводит к
защищенной аминокислоте 102 с выходом 18 % (Схема 30).
29
-
COOEt
HO
NHBoc
O
Co
K2CO3
O
COOEt
Co
O
O
O
NHBoc
102
Схема 30
Взаимодействием
1,4-диоксанового
производного
бис(дикарболлид)
кобальта c пиридином, триэтиламином и α,ω-диаминоалканами были получены
соответствующие аммониевые производные 103-107 (Схема 31).
-
O
Co
O
L
Co
O
O
L+
L = Py (103), NEt3 (104), H2NCH2CH2NH2 (105),
H2N(CH2CH2)2NH2 (106), H2N(CH2CH2)3NH2 (107)
Схема 31
Раскрытие 1,4-диоксанового производного аминами было использовано для
получения ряда борсодержащих коньюгатов хлорина e6, демонстрирующих
быстрое и эффективное проникновение в клетки аденокарциномы легких человека
A549 и способные доставлять более 109 атомов бора на клетку опухоли, что делает
их перспективными мультифункциональными агентами для бор-нейтронозахватной терапии, фотодинамической терапии и флуоресцентной диагностики
рака совместно с Кафедрой химия и технологии биологически активных
соединений МИТХТ им. М.В.Ломоносова и Лабораторией оптической
микроскопии и спектроскопии молекул Института биоорганической химии
Российской Академии наук) (Рис.6).
30
NH
N
HN
N
MeOOC
O
MeOOC
NH
n
+
H2N
O
O
Co
n = 1-3
Рис. 6. Коньюгаты бис(дикарболлид) кобальта с хлорином e6.
Одной из областей использования производных бис(дикарболлид) кобальта
является
переработка
высокоактивных
отходов,
образующихся
при
радиохимической переработке облученного ядерного топлива. Поэтому
представляло интерес получение производных с заместителями, содержащими
фрагменты олигоэтиленгликольной цепи, которые способны участвовать в
координации щелочных и щелочноземельных металлов. Реакцией 1,4-диоксанового
производного с алкоголятами RO(CH2CH2O)nNa (n = 0, 1; R = Me, Et) были
получены соответствующие производные 108-111 (Схема 32).
-
O
Co
RONa
Co
O
O
O
OR
R = OMe (108), OEt (109),
OCH2CH2OMe (110),
OCH2CH2OEt (111)
Схема 32
Ряд функциональных производных был получен раскрытием циклических
оксониевых производных 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона (нидокарборана). Раскрытием тетрагидрофуранового и 1,4-диоксанового производных
31
гидроксибензойными кислотами в присутствии карбоната калия получены
соответствующие кислоты 112-117 (Схема 33).
H
O
H
HOC6H4COOH
COO-K+
O
O
ортометапара-
K2CO3
112
113
114
O
H
O
H
HOC6H4COOH
O
O
ортометапара-
K2CO3
-
O
COO-K+
115
116
117
Схема 33
В связи с растущим интересом к использованию производных нидокарборана в качестве носителей радиогалогенной метки для радиоизотопной
диагностики и терапии нами были изучены реакции иодирования и бромирования
полученных кислот. Следует отметить, что галогенирование симметрично
замещенных производных нидо-карборанов [10-RO-7,8-C2B9H11]- представляет
особый интерес, поскольку в отличие от обычно использующихся C-замещенных
производных нидо-карборана, их галогенирование не приводит к образованию
смеси изомеров положения. Мы нашли, что реакция с 1 экв. иода в кислом
метаноле при 0 oC приводит к образованию моноиодпроизводных 118 и 119, а
использование избытка галогена приводит к соответствующим дииод- и дибромпроизводным 120-123 (Схема 34).
I
H
OR
-
H
OR
I2
-
X
X2
H
OR
-
X
избыток
R = (CH2)4OC6H4-4-COOH
(118)
(CH2CH2O)2C6H4-4-COOH (119)
X = I, R = (CH2)4OC6H4-4-COOH
(CH2CH2O)2C6H4-4-COOH
X = Br, R = (CH2)4OC6H4-4-COOH
(CH2CH2O)2C6H4-4-COOH
Схема 34
32
(120)
(121)
(122)
(123)
Взаимодействием тетрагидрофуранового [10-(CH2)4O-7,8-C2B9H11] и 1,4диоксанового [10-O(CH2CH2)2O-7,8-C2B9H11] производных нидо-карборана с
азидом натрия получены соответствующие азиды 124 и 125 (Схема 35).
H
O
H
NaN3
O
N3
-
124
O
H
O
H
NaN3
O
N3
O
-
125
Схема 35
Отдельный интерес представляет реакция 1,4-диоксанового производного с
диметилсульфидом: обработка образующегося при раскрытии оксониевого цикла
сульфониевого производного 126 трет-бутилатом калия приводит к укорочению
боковой цепи с образованием спирта 127, который может быть использован для
синтеза производных с меньшей длиной спейсера между борным остовом и
концевой функциональной группой (Схема 36).
O
H
O
H
SMe2
O
O
126
SMe2
H
O
OH
t-BuOK
-
127
Схема 36
Различные производные бис(дикарболлид) кобальта используются и активно
изучаются как компоненты экстракционных смесей для утилизации
высокоактивных отходов, образующихся при радиохимической переработке
облученного ядерного топлива. Поэтому нам было интересно синтезировать
поданды на основе производных 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона,
которые могут быть использованы для сборки краун-6 эфиров на основе
бис(дикарболлидов) переходных металлов согласно следующей ретросинтетической схеме (Схема 37).
33
nH
O
O
X
X
O
O
O
HX
O
HX
+
M2+
M
O
H
O
X = O, S
Схема 37
С этой целью нами были изучены реакции 1,4-диоксанового производного
7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона [10-O(CH2CH2)2O-7,8-C2B9H11] с рядом
O,O’- и S,S’-динуклеофилов. Так, его реакция с пирокатехином в присутствии
карбоната калия привела к соответствующему поданду 128 с выходом 98 % (Схема
37).
2-
O
H
O
O
HO
OH
H
H
K2CO3
O
O
O
O
O
128
Схема 38
Аналогичные реакции с резорцином и гидрохиноном приводят к
соответствующим дизамещенным продуктам 129 и 130 с умеренным (< 50 %)
выходом, а в последнем случае был также выделен продукт монозамещения 131
(Схема 39). Предполагается, что высокий выход поданда в случае реакции с
пирокатехином может быть обусловлен темплатным эффектом иона калия, в то
время как его отсутствие в случае резорцина и гидрохинона приводит к снижению
выхода продуктов дизамещения.
34
H
O
O
O
O
OH
2-
H
O
O
129
O
H
K2CO3
O
OH
OH
K2CO3
OH
H
O
O
O
O
O
O
130
+
H
O
2-
H
OH
O
O
131
Схема 39
Реакция [10-O(CH2CH2)2O-7,8-C2B9H11] с этиленгликолем в аналогичных
условиях приводит к образованию продукта монозамещения 132 с умеренным
выходом (Схема 40).
O
H
H
O
HOCH2CH2OH
K2CO3
O
O
O
OH
-
132
Схема 40
Аналогичный подход был использован для получения подандов,
содержащих в цепи атомы серы. Для этого были использованы соответствующие
S,S’-динуклеофилы. Так, реакции 1,4-диоксанового производного [10O(CH2CH2)2O-7,8-C2B9H11] с 1,2-димеркаптоэтаном и 1,2-димеркаптобензолом в
35
ацетонитриле в присутствии карбоната калия приводят к соответствующим
подандам 133 и 134 с выходами, близким к количественному (Схема 41).
2-
O
H
O
O
HS
SH
H
H
K2CO3
O
S
O
S
O
-CH2CH2- 133
-o-C6H4- 134
Схема 41
Еще одна пара подандов 135 и 136 была получена с использованием в
качестве связующего элемента 1,2-дигидрокси- и 1,2-димеркапто-орто-карборанов
(Схема 42).
2O
H
O
O
HX
XH
H
K2CO3
H
O
X
O
X
O
X=O
X=S
135
136
Схема 42
Для получения поданда, соответствующего эфиру краун-5, 1,4-диоксановое
производное 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона раскрывали тиомочевиной
с образованием изотиурониевой соли 137, которую затем гидролизовали до тиола
138. Реакция последнего с [10-O(CH2CH2)2O-7,8-C2B9H11] в присутствии карбоната
калия привела к поданду 139 (Схема 43).
36
O
H
H
O
O
SC(NH2)2
NH2
S
O
H
O
-
NH2
138
137
2-
O
H
SH
O
OH-
H
O
O
SH
O
-
+
O
O
K2CO3
H
H
S
O
O
139
Схема 43
Поданды 134 и 139 были использованы для сборки тиакраун-эфиров на
основе бис(дикарболлид) кобальта. Кипячение раствора безводного хлорида
кобальта, поданда и трет-бутилата калия в 1,2-диметоксиэтане привело с
умеренным выходом к соответствующим производным бис(дикарболлид) кобальта
140 и 141 (Схема 44).
-
2-
O
O
O
S
H
H
O
CoCl2
+
K
Co
t-BuOK
DME
S
O
O
S
S
O
O
140
-
2O
H
H
O
S
O
O
O
CoCl2
K+
Co
t-BuOK
DME
O
O
O
141
Схема 44
37
S
Глава 5. Реакции ароматического C-H борирования. Кислотность
Льюиса квази-бориниевых катионов.
Ключевым интермедиатом реакций замещения, протекающих по механизму
электрофильно-индуцируемого нуклеофильного замещения, является квазибориниевый катион B+, образующийся при отрыве гидрида от атома бора. Для его
генерации обычно используются различные кислоты Брёнстеда и Льюиса, что
обычно приводит к образованию побочных продуктов реакции. Поэтому для
изучения реакционной способности квази-бориниевых катионов необходимо
использование условий (реагентов), которые обеспечивают их мягкую генерацию и
препятствуют образованию побочных продуктов. В качестве примера системы,
способной к мягкой генерации квази-бориниевого катиона, нами было выбрано
описанное в литературе мостиковое иодониевое производное бис(дикарболлид)
кобальта [8,8’-μ-I-3,3’-Co(1,2-C2B9H10)2]. Известно, что оно может реагировать с
основаниями Льюиса с образованием соответствующих заряд-компенсированных
производных [8-L-8’-I-3,3’-Co(1,2-C2B9H10)2]. Предполагается, что генерация квазибориниевого катиона происходит при обратимом раскрытии иодониевого мостика.
Таким образом, иодониевое производное бис(дикарболлид) кобальта можно
рассматривать как систему с «законсервированным» квази-бориниевым катионом
(Схема 45).
Co
I
Co
I
Схема 45
Нами были исследованы реакции иодониевого производного [8,8’-μ-I-3,3’Co(1,2-C2B9H10)2] с различными основаниями Льюиса в ароматических
растворителях. Взаимодействие иодониевого производного с «классическими»
основаниями Льюиса (пиридином, морфолином) в бензоле приводит к
образованию соответствующих заряд-компенсированных производных (Схема 46).
38
Co
I
I
L
Co
L
L = NC5H5, N(CH2CH2)2O (142)
Схема 46
Иначе протекает взаимодействие с пространственно-затрудненными
основаниями Льюиса. Как известно, взаимодействие пространственнозатрудненных кислот и оснований Льюиса, в которых образование классического
комплекса кислота-основание невозможно из-за стерических препятствий,
способно приводить к активации различных малых молекул. Мы обнаружили, что
[8,8’-μ-I-3,3’-Co(1,2-C2B9H10)2] при комнатной температуре не реагирует с такими
пространственно-затрудненными основаниями, как 2,2,6,6-тетраметилпиперидин,
2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин и трифенилфосфин, однако уже кратковременное нагревание в течение 20 минут приводит к C-H борированию молекулы
бензола с образованием соответствующего фенилпроизводного [8-Ph-8’-I-3,3’Co(1,2-C2B9H10)2]-, строение которого было установлено спектроскопией ЯМР и
подтверждено данными структурного анализа (Схема 47).
-
Co
I
бензол
I
Co
L*
(TMP, DBMP, PPh3)
TMP = 2,2,6,6-тетраметилпиперидин
DBMP = 2,6-ди(т-бутил)-4-метилпиридин
Схема 47
Роль пространственно-затрудненных оснований Льюиса в этом процессе до
конца не ясна, но можно предположить, что они способны стабилизировать квази 39
бориниевый катион, образующийся при раскрытии иодониевого мостика, и
представляющий собой сильную кислоту Льюиса. Интересно, что при
использовании в качестве растворителя толуола реакция C-H борирования
протекает при нагревании даже в отсутствие основания Льюиса, приводя к смеси
толилпроизводных. В случае еще более активированной ароматики, такой как
орто- и мета-ксилолы, реакция C-H борирования протекает медленно (5-6 дней)
уже при комнатной температуре, а нагревание до 80 oC приводит к ее завершению
в течение 1 часа. В обоих случаях реакция приводит к образованию единственного
продукта 143 и 144, соответственно, т.е. замещение в ароматическом кольце
протекает в положения наиболее удаленные от заместителей. В случае же параксилола, в котором положение атаки электрофила затруднено метильной группой,
для протекания реакции необходимо наличие основания Льюиса –
трифенилфосфина (Схема 48).
I
Co
-
п-ксилол
PPh3
о-ксилол
I
м-ксилол
Co
-
143
I
I
Co
145
Co
144
Схема 48
Еще больший интерес представляет взаимодействие с активированным, но
еще более затрудненным мезитиленом. Как и следовало ожидать, в отсутствие
нагревания и оснований Льюиса никаких следов реакции не наблюдается. В
присутствии основания Льюиса направление реакции зависит от выбора основания.
Так, в присутствии 2,2,6,6-тетраметилпиперидина происходит C-H борирование
мезитилена с образованием арилпроизводного 146, а в присутствии менее нуклео 40
фильного, но и менее стерически затрудненного трифенилфосфина основным
продуктом реакции является трифенилфосфониевое производное 147 (Схема 49).
-
PPh3
Co
I
Ph3P
I
Co
мезитилен
TMP
мезитилен
Co
I
147
146
Схема 49
Помимо активированных ароматических соединений квази-бориниевый
катион, образующийся при раскрытии иодониевого мостика в [8,8’-μ-I-3,3’-Co(1,2C2B9H10)2], может реагировать с галогеналканами с разрывом связи C-X. Так,
взаимодействие иодониевого производного с хлороформом и 1,2-дибромэтаном
медленно протекает уже при комнатной температуре и приводит к образованию
соответствующих смешанных дигалогенпроизводных [8-X-8’-I-3,3’-Co(1,2C2B9H10)2]- (X = Cl (148), Br (149)) (Схема 50).
-
I
Co
Cl
-
CHCl3
Co
I
1,2-C2H4Br2
I
Co
Br
149
148
Схема 50
Принимая во внимание высокую реакционную способность квазибориниевого катиона, образующегося при раскрытии иодониевого мостика в [8,8’μ-I-3,3’-Co(1,2-C2B9H10)2], представляло интерес оценить его свойства как кислоты
Льюиса по шкале Гутманна-Бекетта и сравнить ее с имеющимися в литературе
данными для других кислот Льюиса. С этой целью взаимодействием иодониевого
производного с трифенилфосфиноксидом и триэтилфосфиноксидом были
получены производные 150 и 151 (Схема 51).
41
Co
I
R3P=O
Co
I мезитилен I
Co
O PR3
80 oC, 2 ч
Кислота Льюиса
R = Et (150), Ph (151)
Схема 51
Параметром, определяющим силу кислоты Льюиса по методу ГутманнаБекетта, является “акцепторное число” (AN), которое пропорционально изменению
химического сдвига в спектре ЯМР 31P при комплексообразовании Et3PO с
кислотой Льюиса. Для соединения 150 акцепторное число AN = 112, что означает,
что кислотность рассматриваемого квази-бориниевый катион превышает
кислотность Et3Si+ и он является одной из самых сильных известных кислот
Льюиса.
Помимо этого было интересно провести сравнительную оценку различных
полиэдрических гидридов бора с точки зрения электронного влияния борного
остова на экзо-полиэдрический заместитель. Выше нами на основании анализа
спектральных данных различных производных неоднократно отмечался более
сильный электронодонорный эффект 2-клозо-декаборатной группы по сравнению с
1-клозо-декаборатной. В развитие этого подхода нами были проанализированы
полученные нами и имеющиеся в литературе спектральные данные для клозододекаборатного, клозо-декаборатного, карба-клозо-додекаборатного и 7,8дикарба-нидо-ундекаборатного анионов, а также бис(дикарболлид) кобальта. При
сравнении рассматривались химические сдвиги α-атомов водорода в спектрах ЯМР
1
H производных со следующими заместителями -OBu, -O(CH2CH2)2O, -NH=CHPh, NH2CH2Ph, -SMe2. Обнаружено, что во всех рядах наблюдается закономерное
изменение спектральных данных, согласующееся с уменьшением донорных
свойств борного остова в ряду 2-[B10H10]2- > [B12H12]2- ~ 12-[CB11H12]- ~ 10-[7,8C2B9H12]- > 8-[3,3’-Co(1,2-C2B9H11)2]- > 1-[B10H10]2- (Рис. 7).
42
-
2-
2-
-
+
+
>
H
~
~
+
+
-
>
Co
+
2-
>
+
+
B
CH
BH
Донорные свойства
Рис. 7. Донорные свойства различных полиэдрических гидридов бора.
Глава 6. Другие способы функционализации карборанов.
В шестой главе рассмотрены новые способы синтеза функциональных
производных карборанов, отличные от раскрытия циклических оксониевых
производных. Несмотря на большой прогресс, достигнутый в химии карборанов,
разработка новых методов синтеза их функциональных производных продолжает
оставаться актуальной задачей. Одними из приоритетных направлений здесь
являются получение монозамещенных производных и разработка мягких методов
введения заместителя.
Для этого нами было предложено введение заместителей алкилированием 1меркапто-орто-карборана, что позволяет решить одновременно обе эти задачи:
селективное введение меркаптогруппы позволяет избежать дизамещения, а ее
намного большая, по сравнению с CH группой карборана, кислотность позволяет
использовать для ее модификации широкий круг алкилирующих реагентов, в том
числе содержащих карбонильные, нитрильные и другие группы. Для проведения
синтезов мы использовали триэтиламмониевую соль 1-меркапто-орто-карборана,
которая более устойчива при хранении по сравнению с самим 1-меркапто-ортокарбораном, который медленно окисляется на воздухе.
Для получения карборан-содержащих кислот триэтиламмониевую соль
алкилировали этиловыми эфирами и нитрилами ω-бромалкановых кислот.
Кислотный гидролиз полученных эфиров и нитрилов привел к карборановым
кислотам 1-HOOC(CH2)nS-1,2-C2B10H11 (n = 1÷4) (156-159), которые затем
трансформировали в соответствующие нидо-карбораны [7-HOOC(CH2)nS-7,8C2B9H11]- (n = 1÷4) (160-163) (Схема 52).
43
S- Et3NH+
S(CH2)nCOOEt
Br(CH2)nCOOEt
n = 1 (152), 3 (153)
Br(CH2)nCN
H+
F-
H+
n = 2 (154), 4 (155)
S(CH2)nCOOH -
H
S(CH2)nCOOH
S(CH2)nCN
n = 1 (160), 2 (161),
3 (162), 4 (163)
n = 1 (156), 2 (157),
3 (158), 4 (159)
Схема 52
Аналогичный подход был использован для получения аминопроизводных
карборана. Реакция триэтиламмониевой соли меркаптокарборана с ω-бромалкилфталимидами дает соответствующие фталимидные производные клозокарборана 164-166, обработка которых гидразин гидратом в этаноле приводит к
удалению защитной групп с одновременной деградацией карборанового остова до
нидо-формы с образованием водорстворимых протонированных аминов [7H3N(CH2)nS-7,8-C2B9H11]- (n = 2, 3) (167, 168) (Схема 53). При обработке водных
растворов 167 и 168 хлоридом триметиламмония происходит депротонирование с
выпадением солей (Me3NH)[7-H2N(CH2)nS-7,8-C2B9H11] (167a, 168a).
O
S- Et3NH+
S(CH2)nN
Br(CH2)n(CO)2C6H4
O
n = 1 (164), 2 (165), 3 (166)
H
S(CH2)nNH3
N2H4
n = 2 (167), 3 (168)
Схема 53
Для синтеза карборанилазида 1-N3(CH2)2S-1,2-C2B10H11 (173) триэтиламмониевую соль 1-меркапто-орто-карборана обрабатывали 2-тетрагидропиранильным эфиром 2-бромэтана, затем эфир 169 гидролизовали до
соответствующего спирта 1-HO(CH2)2S-1,2-C2B10H11 (170), реакция которого с
азидом натрия и трифенилфосфином в смеси CCl4 с диметилформамидом дала
требуемый азид 173. Для получения 1-N3(CH2)3S-1,2-C2B10H11 (174) использовали
реакцию триэтиламмониевой соли с Br(CH2)3Cl с образованием хлорида 171,
который затем конвентировали в иодид 172 и азид 174 (Схема 54).
44
O
S- Et3NH+
S(CH2)2O
S(CH2)2OH
H+
Br(CH2)2OC5H9O
170
169
NaN3, PPh3
CCl4-DMF
Br(CH2)3Cl
S(CH2)3Cl
S(CH2)nN3
S(CH2)3I
NaI
NaN3
171
n = 2 (173), 3 (174)
172
Схема 54
Конверсию полученных клозо-карборанилазидов в водорастворимые нидокарборанилазиды [7-N3(CH2)nS-7,8-C2B9H11]- (n = 2 (175), 3 (176)) осуществляли
кипячением с формиатом аммония в метаноле. Предполагается, что легкость
деградации карборанового остова в данном случае связана с донированием
электронной плотности от атома серы на LUMO орбиталь карборанового ядра
(Схема 55).
S(CH2)nN3
H
S(CH2)nN3 -
HCOO-NH4+
метанол
n = 2 (175), 3 (176)
Схема 55
Аналогичный подход был использован также для синтеза аминокислот на
основе карборана. Алкилирование триэтиламмониевой соли меркаптокарборана ωбромалкилдиэтилацетамидомалонатами приводит к производным 177-179,
последующий кислотный гидролиз которых сопровождается частичным
декарбоксилированием и приводит к соответствующим карбораниламинокислотам
1-HOOCCH(NH2)(CH2)nS-1,2-C2B10H11 (n = 4÷6) (180-182), которые обработкой
фторидом цезия были переведены в соответствующие нидо-аминокислоты 183-185
(Схема 56).
45
COOEt
S-
Et3
NH+
S(CH2)n C NHCOMe
COOEt
n = 4 (177), 5 (178), 6 (179)
H+, to
S(CH2)nCHCOOH
NH3+Cl-
S(CH2)nCHCOOH
H
NH3
-
F
n = 4 (183), 5 (184), 6 (185)
n = 4 (180), 5 (181), 6 (182)
Схема 56
Другой подход к получению функциональных производных на основе нидокарборана заключается в наращивании боковой цепи на первичный заместитель,
связанный с атомом бора открытой грани. В качестве первичного заместителя
может использоваться метилтиогруппа, алкилирование которой не требует
присутствия основания, что позволяет использовать широкий круг алкилирующих
агентов. 9-Метилтио производное нидо-карборана [9-MeS-7,8-C2B9H11]- может быть
получено частичным деметилированием легкодоступного диметилсульфониевого
производного [9-Me2S-7,8-C2B9H11]. Его алкилирование приводит к зарядкомпенсированным производным [9-R(Me)S-7,8-C2B9H11] (R = Et, Pr, Bu) (186-188).
Аллильное 189 и пропаргильное 190 производные были получены реакцией с
аллил- и пропаргилхлоридом, соответственно. Винильное производное [9H2C=CH(Me)S-7,8-C2B9H11] 192 получили алкилированием [9-MeS-7,8-C2B9H11]1,2-дибромэтаном с последующим элиминированием HBr при обработке K2CO3
(Схема 57).
H
H
SMe
S(Me)R
RX
R = Et (186), Pr (187), Bu (188),
CH2CH=CH2 (189),
CH2C CH (190)
BrCH2CH2Br
H
H
S(Me)CH2CH2Br K CO
2
3
193
191
Схема 57
S(Me)CH=CH2
46
Другой подход был использован для синтеза положительно заряженных
производных нидо-карборана. Сначала реакцией нидо-карборана с тетраметилэтилендиамином в присутствии солей меди(II) получали заряд-компенсированное
производное с диметиламино группой на конце боковой цепи 194, которую затем
алкилировали аллилхлоридом и пропаргилбромидом, в результате чего были
получены водорастворимые аллильное 195 и пропаргильное 196 производные
(схема 58).
H
H
TMEDA
H
NMe2CH2CH2NMe2 RX
NMe2CH2CH2NMe2R
Cu2+, NH4OH
R = CH2CH=CH2 (195),
CH2C CH (196)
194
Схема 58
Таким образом, разработанные в рамках данной работы подходы могут быть
использованы для анионных, нейтральных и катионных функциональных
производных нидо-карборана.
ВЫВОДЫ
1. Разработаны новые эффективные методы синтеза функциональных
производных полиэдрических гидридов бора, базирующиеся на
модификации первичного заместителя в карборановом (борановом) остове.
2. Предложен новый метод модификации аминопроизводных клозододекаборатного и клозо-декаборатного анионов, основанный на получении
их азометиновых производных и их дальнейшей конверсии в
монобензиламино производные, который был успешно использован для
синтеза их функциональных производных.
3. Разработан новый подход к синтезу функциональных производных ортокарборана, основанный на алкилировании его меркаптопроизводного,
который был успешно использован для получения ряда кислот, аминов,
азидов и аминокислот.
4. Предложен новый подход к синтезу функциональных производных нидокарборана, основанный на модификации связанных с карборановым остовом
сульфониевых и аммониевых заместителей.
47
5. Изучены реакции алкилирования гидроксипроизводных клозо-декаборатного
и клозо-додекаборатного анионов и показана возможность их использования
для синтеза функциональных производных.
6. Разработан новый подход к синтезу широкого круга функциональных
производных (карбоновых кислот, аминов, азидов, аминокислот) анионных
полиэдрических гидридов бора, основанный на раскрытии их циклических
оксониевых производных и приводящий к внедрению 5-6 атомного спейсера
между борным остовом и концевой функциональной группой.
7. Разработаны препаративные методы синтеза циклических оксониевых
производных клозо-додекаборатного аниона, 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона и бис(дикарболлид) кобальта, являющиеся исходными
соединениями для получения их функциональных производных.
8. Предложены способы укорочения боковой цепи образующейся при
раскрытии циклических оксониевых производных полиэдрических гидридов
бора.
9. Впервые получены аксиально-замещенные производные клозо-декаборат
аниона со связью бор-кислород, на примере которых продемонстрировано
наличие сильного электронного взаимодействия между противолежащими
вершинами в борном остове.
10. Обнаружена реакция C-H борирования аренов мостиковым иодониевым
производным бис(дикарболлид) кобальта [μ-8,8’-I-3,3’-Co(1,2-C2B9H11)2],
приводящая к образованию соответствующих арилпроизводных и
установлены основные закономерности ее протекания.
11. На примере кобальт бис(дикарболлидного) аниона по методу ГутманнаБекетта определена Льюисовская кислотность квази-бориниевого катиона
(реакционного интермедиата, образующегося при отрыве гидридного атома
водорода от атома бора, в реакциях, протекающих по механизму
электрофильно инициируемого нуклеофильного замещения) и установлено,
что он является одной из самых сильных известных кислот Льюиса.
12. На основе анализа спектральных данных соединений, как полученных в
данной работе, так и описанных в литературе, была определен
относительный донорный эффект наиболее устойчивых анионных гидридов
бора, который уменьшается в ряду 2-[B10H10]2- > [B12H12]2- ~ 12-[CB11H12]- ~
10-[7,8-C2B9H12]- > 8-[3,3’-Co(1,2-C2B9H11)2]- > 1-[B10H10]2-.
48
Основные результаты работы изложены в следующих публикациях
Главы в книгах
1. I. B. Sivaev, V. I. Bregadze, S. Sjöberg. Synthesis of O-bonded derivatives of closododecaborate anion. [B12]-[C2B10] double cage boron compounds - a new approach to synthesis
of BNCT agents. Contemporary Boron Chemistry (Eds. M. Davidson, A.K. Hughes, T.B.
Marder, K. Wade), Cambridge: The Royal Society of Chemistry, 2000, pp.135-138.
2. V. I. Bregadze, I. B. Sivaev, A. B. Bruskin, S. Sjöberg, V. V. Nesterov, M. Yu. Antipin.
Synthesis of Schiff bases and monoalkylamino derivatives of closo-dodecaborate(2-) anion.
Contemporary Boron Chemistry (Eds. M.Davidson, A.K.Hughes, T.B.Marder, K.Wade),
Cambridge: The Royal Society of Chemistry, 2000, pp.162-166.
3. I. B. Sivaev, A. B. Bruskin, V. V. Nesterov, M. Yu. Antipin, V. I. Bregadze, S. Sjöberg.
Synthesis of Schiff bases and monoalkylamino derivatives on the base of amino-closododecaborate(2-) anion [B12H11NH3]-. Frontiers in Neutron Capture Therapy, Vol.2 (Eds. M.F.
Hawthorne, K. Shelly, R.J. Wiersema), N.Y.: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2001,
pp.779-783.
4. V. Bregadze, I. Sivaev, S. Sjöberg. Synthesis of functional derivatives of cobalt bis(1,2dicarbollide) anion for BNCT. Research and Development in Neutron Capture Therapy (Eds. W.
Sauerwein, R. Moss, A. Wittig), Bologna: Monduzzi Editore S.p.A., 2002, pp.13-17.
5. I. Sivaev, V. Bregadze, S. Sjöberg. Synthesis of functional derivatives of anionic boron
hydrides for BNCT. Research and Development in Neutron Capture Therapy (Eds. W.
Sauerwein, R. Moss, A. Wittig), Bologna: Monduzzi Editore S.p.A., 2002, pp.19-23.
6. V. Tolmachev, A. Bruskin, A. Orlova, M. Persson, K. J. Winberg, I. Sivaev, M. Nestor, H.
Lundqvist, S. Sjöberg. Radiohalogenated polyhedral borate anions for the use in targeted
oncological radionuclide therapy: Review of the latest developments. Boron Chemistry at the
Beginning of the 21th Century (Ed. Yu. Bubnov), Moscow: Editorial URSS, 2003, pp.338-342.
7. I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Polyhedral boron hydrides in use: Current status and
perspectives. Organometallic Chemistry Research Perspectives (Ed. R.P. Irwin), Nova
Publishers, 2007, pp.1-59.
8. I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Cyclic oxonium derivatives as efficient synthetic tool for
modification of polyhedral boron hydrides. Boron Science: New Technologies and Applications
(Ed. N.S. Hosmane), CRC Press, 2011, pp.623-638.
9. V. I. Bregadze, I. B. Sivaev. Polyhedral boron compounds for BNCT. Boron Science: New
Technologies and Applications (Ed. N.S. Hosmane), CRC Press, 2011, pp.181-207.
10. V. I. Bregadze, I. B. Sivaev, I. D. Kosenko, I. A. Lobanova, Z. A. Starikova, I. A.
Godovikov. Quasi-borinium cation based on cobalt bis(dicarbollide): Its Lewis acidity and C-H
and C-X bond activation. Advances in Organometallic Chemistry and Catalysis. (Ed. A.J.L.
Pombeiro), John Wiley & Sons, 2014, pp.73-79.
49
Обзоры
1. I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Chemistry of cobalt bis(dicarbollides). A review. Collect. Czech.
Chem. Commun., 1999, 64, 783-805.
2. I. B. Sivaev, V. I. Bregadze, S. Sjöberg. Chemistry of closo-dodecaborate anion [B12H12]2-: A
Review. Collect. Czech. Chem. Commun., 2002, 67, 679-727.
3. В. И. Брегадзе, С. В. Тимофеев, И. Б. Сиваев, И. А. Лобанова. Реакции замещения при
атомах бора в металлакарборанах. Усп. химии, 2004, 73, 470-491.
4. И. Б. Сиваев, В. И. Брегадзе. Бор-нейтронозахватная терапия рака. Химический аспект.
Росс. хим. ж., 2004, 48(4), 109-125.
5. A. A. Semioshkin, I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Cyclic oxonium derivatives of polyhedral
boron hydrides and their synthetic applications. Dalton Trans., 2008, 977-992.
6. I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Polyhedral boranes for medical applications: Current status and
perspectives. Eur. J. Inorg. Chem., 2009, 1433-1450.
7. I. B. Sivaev, A. V. Prikaznov, D. Naoufal. Fifty years of the closo-decaborate anion chemistry,
Collect. Czech. Chem. Commun., 2010, 75, 1149-1199.
8. I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Lewis acidity of boron compounds, Coord. Chem. Rev., 2014,
DOI: 10.1016/j.ccr.2013.10.017
Экспериментальные статьи
1. I. B. Sivaev, S. Sjöberg, V. I. Bregadze, D. Gabel. Synthesis of alkoxy derivatives of
dodecahydro-closo-dodecaborate anion [B12H12]2-. Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3451-3454.
2. I. B. Sivaev, A. B. Bruskin, V. V. Nesterov, M. Yu. Antipin, V. I. Bregadze, S. Sjöberg.
Synthesis of Schiff bases derived from the ammoniaundecahydro-closo-dodecaborate(1-) anion,
[B12H11NH=CHR]-, and their reduction into monosubstituted amines [B12H11NH2CH2R]-: A new
route to water soluble agents for BNCT. Inorg. Chem., 1999, 38, 5887-5893.
3. I. B. Sivaev, A. A. Semioshkin, B. Brellochs, S. Sjöberg, V. I. Bregadze. Synthesis of
oxonium derivatives of the dodecahydro-closo-dodecaborate anion [B12H12]2-. Tetra-methylene
oxonium derivative of [B12H12]2- as a convenient precursor for the synthesis of functional
compounds for boron neutron capture therapy. Polyhedron, 2000, 19, 627-632.
4. I. B. Sivaev, Z. A. Starikova, S. Sjöberg, V. I. Bregadze. Synthesis of functional derivatives of
[3,3’-Co(1,2-C2B9H11)2]- anion. J. Organomet. Chem., 2002, 649, 1-8.
5. I. B. Sivaev, N. A. Votinova, V. I. Bragin, Z. A. Starikova, L. V. Goeva, V. I. Bregadze, S.
Sjöberg. Synthesis and derivatization of the 2-amino-closo-decaborate anion [2-B10H9NH3]-. J.
Organomet. Chem., 2002, 657, 163-170.
6. F. Teixidor, J. Pedrajas, I. Rojo, C. Viñas, R. Kivekäs, R. Sillanpää, I. Sivaev, V. Bregadze, S.
Sjöberg. Chameleonic capacity of [3,3'-Co(1,2-C2B9H11)2]- in coordination. Generation of the
highly uncommon S(thioether)-Na bond. Organometallics, 2003, 22, 3414-3423.
7. I. B. Sivaev, S. Sjöberg, V. I. Bregadze. [C2B10]-[B12] double cage boron compounds - a new
approach to the synthesis of water-soluble boron-rich compounds for BNCT. J. Organomet.
Chem., 2003, 680, 106-110.
8. A. Bruskin, I. Sivaev, M. Persson, H. Lundqvist, J. Carlsson, S. Sjöberg, V. Tolmachev.
Radiobromination of monoclonal antibody using potassium [76Br] (4-isothiocyanatobenzyl 50
ammonio)-bromo-decahydro-closo-dodecaborate (Bromo-DABI). Nucl. Chem. Biol., 2004, 31,
205-211.
9. И. Б. Сиваев, В. И. Брагин, В. И. Брегадзе, Н. А. Вотинова, С. Шеберг. Синтез
оснований Шиффа и бензиламинопроизводных на основе аниона [1-B10H9NH3]-. Изв. Акад.
наук, Сер. хим., 2004, 2004-2007.
10. V. I. Bragin, I. B. Sivaev, V. I. Bregadze, N. A. Votinova. Synthesis of the 1-hydroxy-closodecaborate anion [1-B10H9OH]2-. J. Organomet. Chem., 2005, 690, 2847-2849.
11. А. В. Орлова, Н. Н. Кондаков, А. И. Зинин, Б. Г. Кимель, Л. О. Кононов, И. Б. Сиваев,
В. И. Брегадзе. Унифицированный подход к синтезу коньюгатов полиэдрических
соединений бора с углеводами – потенциальных агентов бор-нейтронозахватной терапии
рака. Биоорган. химия, 2006, 32, 632-642.
12. A. V. Orlova, N. N. Kondakov, B. G. Kimel, L. O. Kononov, E. G. Kononova, I. B. Sivaev,
V. I. Bregadze. Synthesis of novel derivatives of closo-dodecaborate anion with azido group at
the terminal position of the spacer. Appl. Organomet. Chem., 2007, 21, 98-100.
13. M. Yu. Stogniy, E. N. Abramova, I. A. Lobanova, I. B. Sivaev, V. I. Bragin, P. V. Petrovskii,
V. N. Tsupreva, O. V. Sorokina, V. I. Bregadze. Synthesis of functional derivatives of 7,8dicarba-nido-undecaborate anion by ring-opening of its cyclic oxonium derivatives. Collect.
Czech. Chem. Commun., 2007, 72, 1676-1688.
14. A. V. Prikaznov, V. I. Bragin, M. N. Davydova, I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Synthesis of
alkoxy derivatives of decahydro-closo-decaborate anion. Collect. Czech. Chem. Commun., 2007,
72, 1689-1696.
15. I. B. Sivaev, N. Yu. Kulikova, E. A. Nizhnik, M. V. Vichuzhanin, Z. A. Starikova, A. A.
Semioshkin, V. I. Bregadze. Practical synthesis of 1,4-dioxane derivative of the closododecaborate anion and its ring opening with acetylenic alkoxides. J. Organomet. Chem., 2008,
693, 519-525.
16. М. А. Грин, Р. А. Титеев, О. М. Бакиева, Д. И. Бриттал, И. А. Лобанова, И. Б. Сиваев,
В. И. Брегадзе, А. Ф. Миронов. Новый борсодержащий конъюгат на основе циклоимида
бактериохлорина р. Изв. Акад. наук, Сер. хим., 2008, 2188-2190.
17. M. Yu. Stogniy, I. B. Sivaev, P. V. Petrovskii, V. I. Bregadze. Synthesis of monosubstituted
functional derivatives of carboranes from 1-mercapto-ortho-carborane: 1-HOOC(CH2)nS-1,2C2B10H11 and [7-HOOC(CH2)nS-7,8-C2B9H11]- (n = 1-4). Dalton Trans., 2010, 39, 1817-1822.
18. V. I. Bregadze, I. D. Kosenko, I. A. Lobanova, Z. A. Starikova, I. A. Godovikov, I. B.
Sivaev. C-H bond activation of arenes by [8,8’-μ-I-3,3’-Co(1,2-C2B9H10)2] in the presence of
sterically hindered Lewis bases. Organometallics, 2010, 29, 5366-5372.
19. И. А. Лобанова, М. Я. Берзина, И. Б. Сиваев, П. В. Петровский, В. И. Брегадзе. Новый
подход к синтезу аминокислот на основе бис(дикарболлид)кобальта. Изв. Акад. наук, Сер.
хим., 2010, 2246-2252.
20. A. V. Prikaznov, A. V. Shmal’ko, I. B. Sivaev, P. V. Petrovskii, V. I. Bragin, A. V. Kisin, V.
I. Bregadze. Synthesis of carboxylic acids based on the closo-decaborate anion. Polyhedron,
2011, 30, 494-501.
51
21. M. A. Grin, R. A. Titeev, D. I. Brittal, O. V. Ulybina, A. G. Tsiprovskiy, M. Ya. Berzina, I.
A. Lobanova, I. B. Sivaev, V. I. Bregadze, A. F. Mironov. New conjugates of cobalt
bis(dicarbollide) with chlorophyll a derivatives. Mendeleev Commun., 2011, 21, 84-86.
22. И. Д. Косенко, И. А. Лобанова, И. Б. Сиваев, П. В. Петровский, В. И. Брегадзе. Синтез
гетерозамещенных производных бис(1,2-дикарболлид)кобальта. Изв. Акад. наук, Сер.
хим., 2011, 2308-2311.
23. А. В. Приказнов, Ю. Н. Ласькова, А. А. Семиошкин, И. Б. Сиваев, А. В. Кисин, В. И.
Брегадзе. Синтез борсодержащих производных тирозина на основе клозо-декаборатного и
клозо-додекаборатного анионов. Изв. Акад. наук, Сер. хим., 2011, 2501-2505.
24. М. Ю. Стогний, И. Б. Сиваев, П. В. Петровский, В. И. Брегадзе. Галогенирование
производных 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона [10-RO-7,8-C2B9H11]-. Ж. общ.
химии, 2012, 82, 95-98.
25. I. D. Kosenko, I. A. Lobanova, I. A. Godovikov, Z. A. Starikova, I. B. Sivaev, V. I.
Bregadze. Mild C-H activation of activated aromatics with [8,8’-μ-I-3,3’-Co(1,2-C2B9H10)2]:
Just mix them. J. Organomet. Chem., 2012, 721-722, 70-77.
26. М. Ю. Стогний, Г. С. Казаков, И. Б. Сиваев, В.И. Брегадзе. Синтез подандов с нидокарборанильными группами как основы для сборки краун-эфиров с внедренным
металлакарборановым фрагментом. Изв. Акад. наук, Сер. хим., 2013, 699-704.
27. M. Yu. Stogniy, M. V. Zakharova, I. B. Sivaev, I. A. Godovikov, A. O. Chizov, V. I.
Bregadze. Synthesis of new carborane-based amino acids. Polyhedron, 2013, 55, 117-120.
28. M. Yu. Stogniy, I. B. Sivaev, I. A. Godovikov, Z. A. Starikova, V. I. Bregadze, S. Qi.
Synthesis of new ω-amino- and ω-azidoalkyl carboranes. New J. Chem., 2013, 37, 3865-3868.
29. I. B. Sivaev, A. V. Prikaznov, S. A. Anufriev. On relative electronic effects of polyhedral
boron hydrides. J. Organomet. Chem., 2013, 747, 254-256.
30. М. Ю. Стогний, И. Б. Сиваев, Ю. Б. Малышева, В. И. Брегадзе. Синтез
тетрагидропиранового оксониевого производного 7,8-дикарба-нидо-ундекаборат-ного
аниона [10-C5H10O-7,8-C2B9H11]. Вестник НГГУ им. Н.И. Лобачевского, 2013, 4(1), 115117.
31. M. V. Zakharova, I. B. Sivaev, S. A. Anufriev, S. V. Timofeev, K. Yu. Suponitsky, I. A.
Godovikov, V. I. Bregadze. A new approach to the synthesis of functional derivatives of nidocarborane: Alkylation of [9-MeS-nido-7,8-C2B9H11]-. Dalton Trans., 2014, 43, 5044-5053.
32. S. V. Timofeev, O. B. Zhidkova, E. A. Prikaznova, I. B. Sivaev, A. Semioshkin, I. A.
Godovikov, Z. A. Starikova, V. I. Bregadze. Direct synthesis of nido-carborane derivatives with
pendant functional groups by copper-promoted reactions with dimethylalkylamines, J.
Organomet. Chem., 2014, 757, 21-27.
Тезисы докладов на научных конференциях
1. И. Б. Сиваев, В. И. Брегадзе, С. Шеберг. Синтез водорастворимых карборанов с
большим содержанием бора. VII Всеросс. конф. металлоорган. хим. Москва, 1999, с.246.
2. И. Б. Сиваев, С. Шеберг, В. И. Брегадзе. Синтез функциональных производных кобальт
бис(1,2-дикарболлид) аниона для бор-нейтронозахватной терапии. Межд. конф.
52
“Металлоорганические соединения – материалы будущего тысячелетия”. Нижний
Новгород, 2000, с.142.
3. И. Б. Сиваев, З. А. Старикова, С. Шеберг, В. И. Брегадзе. Синтез функциональных
производных бис(1,2-дикарболлид)кобальта(III) [commo-3,3’-Co(1,2-C2B9H11)2]-. XX Межд.
Чугаевская конф. коорд. хим. Ростов-на-Дону, 2001, с.526.
4. I. B. Sivaev, Z. A. Starikova, S. Sjöberg, V. I. Bregadze. Synthesis of functional derivatives of
the [3,3’-Co(1,2-C2B9H11)2]- anion. II Eur. Conf. Boron Chem. Dinard, 2001, O30.
5. I. B. Sivaev, N. A. Votinova, V. I. Bragin, V. I. Bregadze, S. Sjöberg. Synthesis and
derivatization of the 2-amino-closo-decaborate anion [2-B10H9NH3]-. II Eur. Conf. Boron Chem.
Dinard, 2001, P48.
6. V. I. Bregadze, I. B. Sivaev. Boron compounds in neutron capture therapy for cancer. Int.
Conf. “New Approaches in Coordination and Organometalic Chemistry. Look from 21-th
Century”. Nizhnii Novgorod, 2002, p.11.
7. I. B. Sivaev, S. Sjöberg, V. I. Bregadze. Synthesis of functional derivatives of cobalt bis(1,2Dicarbollide) anion. XX Int. Conf. Organomet. Chem. Corfu, 2002, p.304.
8. V. Bragin, I. Sivaev, N. Votinova, V. Bregadze, S. Sjöberg. Synthesis of functionalized Schiff
bases and benzylamines derived from the closo-decaborate anion [B10H10]2-. XI Int. Conf. Boron
Chem. Moscow, 2002, p.84.
9. И. Б. Сиваев, В. И. Брегадзе, В. Н. Кулаков. Перспективы медицинского применения
полиэдрических гидридов бора (от карборанов до металлакарборанов). XXI Межд.
Чугаевская конф. коорд. хим. Киев, 2003, с.123-125.
10. В. И. Брагин, И. Б. Сиваев, Н. А. Вотинова, В. И. Брегадзе, С. Шеберг. Синтез
функциональных производных клозо-декаборатного аниона [B10H10]2-. XXI Межд.
Чугаевская конф. коорд. хим. Киев, 2003, c.208-209.
11. V. I. Bragin, I. B. Sivaev, N. A. Votinova, P. V. Petrovskii, V. I. Bregadze. New reactions of
the [1-B10H9N2]- anion. III Eur. Conf. Boron Chem. Pruhonice-by-Prague, 2004, P6.
12. И. Б. Сиваев, И. А. Лобанова, С. В. Тимофеев, А. А. Семиошкин, В. И. Брегадзе.
Реакции замещения в кластерных гидридах бора (механизмы и селективность). XXII
Межд. Чугаевская конф. коорд. хим. Кишинев, 2005, с.188-191.
13. И. Б. Сиваев, В. И. Брегадзе. Замещение в полиэдрических гидридах бора органическая химия в применении к неорганическим объектам. Межд. конф. орган. хим.
“Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности”. СанктПетербург, 2006, с.130-132.
14. A. V. Prikaznov, V. I. Bragin, M. N. Davydova, I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Synthesis of
alkoxy derivatives of closo-decaborate anion [B10H10]2-. IV Eur. Conf. Boron Chem. Bremen,
2007, p.114.
15. M. Yu. Stogniy, E. A. Abramova, O. V. Sorokina, I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Synthesis of
functional derivatives of 7,8-dicarba-nido-undecaborate anion. IV Eur. Conf. Boron Chem.
Bremen, 2007, p.158.
16. A. V. Prikaznov, I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Synthesis of boron containing acids based on
decahydro-closo-decaborate Anion, ХIII Int. Meet. Boron Chem. Platja-d’Aro, 2008, P095.
53
17. M. Yu. Stogniy, I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Synthesis of new functional derivatives of 7,8dicarba-nido-undecaborate anion, ХIII Int. Meet. Boron Chemistry. Platja-d’Aro, 2008, P106.
18. М. Я. Берзина, И. А. Лобанова, И. Б. Сиваев, В. И. Брегадзе, М. А. Грин, Д. Габель.
Новые функциональные производные бис(дикарболлид)-кобальта. Всерос. конф. «Итоги и
перспективы химии элементоорганических соединений», посвященной 110-летию со дня
рождения академика А.Н.Несмеянова. Москва, 2009, с.85.
19. I. B. Sivaev, I. D. Kosenko, I. A. Lobanova, V. I. Bregadze. Functionalization of polyhedral
boron hydrides via boron-centered cations: Arene C-H activation, V Eur. Conf. Boron Chem.
Edinburg, 2010, p.15.
20. V. I. Bregadze, A. A. Semioshkin, I. B. Sivaev. Synthesis of conjugates of polyhedral boron
compounds with tumor-seeking molecules for neutron capture therapy, XIV Int. Congress
Neutron Capture Therapy, Buenos Aires, 2010, p.52.
21. В. И. Брегадзе, И. Б. Сиваев, А. А. Семиошкин. Синтез конъюгатов полиэдрических
соединений бора с биомолекулами для нейтронозахватной терапии рака, XXV Межд.
Чугаевская конф. корд. хим. Суздаль, 2011, с.422.
22. V. Bregadze, I. Lobanova, I. Sivaev. Conjugates of cobalt bis(dicarbollide) with
biomolecules for boron neutron capture therapy, XIX Conf. Organomet. Chem. (EuCOMC).
Toulouse, 2011, OC40.
23. M. Yu. Stogniy, I. B. Sivaev, M. V. Zakharova, V. I. Bregadze. Synthesis of monosubstituted
functional derivatives of ortho-carborane on the base of 1-mercapto-ortho-carborane, XIV Int.
Conf. Boron Chemistry. Niagara Falls, 2011, Fl30.
24. И. Б. Сиваев, М. В. Захарова, М. Ю. Стогний, В. И. Брегадзе. Синтез карборансодержащих кислот и аминокислот: функционализация через атом серы, Симп.
«Синтетическая, теоретическая, биологическая и прикладная химия элементоорганических соединений», Санкт Петербург, 2011, с.47.
25. Ju. Laskova, A.Semioshkin, A. Prikaznov, I. Sivaev, V. Bregadze. An effective approach to
tyrosine derivatives of polyhedral boron compounds, XV Int. Congr. Neutron Capture Therapy,
Tsukuba, 2012.
26. I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Boron hydride clusters as analogues of the transition metals in
activation of organic molecules. Int. Conf. “Frontiers in Organometalic Chemistry (FOC2012)”, Saint Petersburg, 2012, p. 122.
27. I. B. Sivaev, M. V. Zakharova, S. V. Timofeev, V. I. Bregadze. New approach to synthesis of
functional derivatives of nido-carborane: Alkylation of [9-MeS-7,8-C2B9H11]-. VI Eur. Conf.
Boron Chem. Radziejowice, 2013, p. 59.
28. M. Yu. Stogniy, G. S. Kazakov, I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Synthesis of crown ethers on
the base of transition metal bis(dicarbollides). XX Conf. Organomet. Chem. (EuCOMC). St.
Andrews, 2013, p. 206.
54