Антимикробная терапия. Резистентность микроорганизмов
реклама
Антимикробнаятерапия. Резистентностьмикроорганизмов. Пациентысфакторамириска:принципы выделения СергейСидоренко Научно-исследовательскийинститутдетскихинфекций КафедрамедицинскоймикробиологииСЗГМУ Санкт-Петербург Вопросыдляобсуждения • Клиническоезначениефармакокинетикии фармакодинамикиантимикробныхпрепаратов, используемыхвОРИТ • Резистентностьмикроорганизмов • Пациентысфакторамириска:принципы выделения Прогнозированиеэффективности лечения CLSI EUCAST ClinicalandLaboratoryStandards Ins`tute EuropeanCommiieeon An`microbialSuscep`bilityTes`ng ФилософияEUCAST Клиническаяимикробиологическая чувствительность/устойчивость относительнонезависимыепонятия ФилософияEUCAST–микробиология www.eucast.org • Микробиологическиекатегориичувствительностиустойчивости – Wildtype(WT)–«Дикий»тип-отсутствиемеханизмов приобретеннойрезистентности – Non-WildType(NWT)–«Недикий»тип–наличие механизмовприобретеннойрезистентности • Критерий–«эпидемиологическаяточкаотсечения»- пограничноезначениеМПК • Определяетсястатистическимиметодаминаосновании анализахарактерараспределенияМПК БазыданныхEUCAST ФилософияEUCAST-клиника • Клиническиекатегориичувствительности-устойчивости – Чувствительность – Устойчивость – Неопределенность • Критерии:пограничныезначенияМПК – ОпределяютсянаоснованииPK/PDрасчета вероятноститерапевтическогоэффекта Определение • Фармакокинетика–то,чтоорганизмделает слекарством • Фармакодинамика–то,чтолекарство делаетсорганизмом(мишенью) Какантибиотики«работают»invivo Доза Фармакокинетика • • • • • Раствор-ть Абсорбция Распределение Метаболизм Экскреция Фармакодинамика • • • • Ингибиция Время-Зависимый киллинг Конц-Зависимый киллинг PAE Основнаязадача ВыявитьвзаимосвязьмеждуМПКи исходомлечения Эффект • • • Обсемененность Летальность Разрешение симптомов Влияниеантибиотиковнаростмикроорганизмовв бульоннойкультуре Концентрация микроорганизмов, lg кое/мл 0 9 8 0.25 МПК 7 0.5 МПК 6 5 4 МПК 3 Лагфаза Фаза эксп. роста Стационарная фаза Длительность инкубации, ч Вариантыбактерицидного действияinvitro КОЕ I-БактериостатикиМакролиды II-Выраженностьбактерицидного действиямалозависитот концентрации–Бета-лактамы III-Выраженностьбактерицидного действияпрямопропорциональна концентрации–Аминогликозиды Фторхинолоны I II III 0 1 2 3 4 5 МПК Постантибиотическийэффектin vitro Концентрация микроорганизмов, кое/мл Время инкубации +А -А Постантибиотический эффект Терапевтическаяширота Концентрации, мкг/мл Т Э • Терапевтическаяширота определяетсяразницей междуэффективными(Э)и токсическими(Т) концентрациями Элементыфармакокинетики Концентрация препарата мкг/мл Сmax AUC Tmax T 1/2 Время Динамикаантибактериальных эффектоввпроцесселечения Концентрация антибиотика в плазме МБК МПК Время Бактерицидный эффект Субингибирую щий эффект Бактериостатический эффект Субингибирую щий эффект Постантибиотический эффект Фармакокинетика,микробиологияирезультат лечения • Доступныеданные – Параметрыфармакокинетики – ЗначенияМПК(диаметрызонингибициироста) Концентрация МПК Время Взаимосвязьмеждуфармакокинетикой иМПК • Предикторыэффективности Концентрация в сыворотке Соотношение = AUC/MIC AUC Пик/MПК МПК Время > МПК, % от интервала Время MN Dudley, Griffith D. In: Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice, 2000 Концентрация K. pneumoniae в легких мышей на фоне лечения цефотаксимом Craig WA. Diagn Micro Infect Dis 1995;22:89-96. PG Ambrose, SMi Conference, May 10, 2000 Фармакодинамикамеропенема вэксперименте Предикторыэффективности Препараты Бета-лактамы Макролиды Азитромицин Фторхинолоны Аминогликозиды Тигециклин Ванкомицин Линезолид Даптомицин Предиктор T>MIC T>MIC AUC/MIC AUC/MIC Тmax/MIC AUC/MIC AUC/MIC fCmin/MIC AUC/MIC AUC/MIC Значение 40–50%отинтерваладоз. 40–50%отинтерваладоз. 25–30 100-125 (25–30-S.pneumoniae) 8–12 >18 >400 >4 >100 >666 Фармакодинамическоеобоснованиекритериев чувствительности Прогнозированиеэффективноститерапии Бета-лактамы • (Т>МПК)>50% МПК, соответствующая критерию чувствительности 50% от интервала дозирования Интервал дозирования Неоднозначностьфармакокинетическихпараметров • Возможныразличныережимыдозирования • Значительнаявариабельностьвиндивидуальной фармакокинетикеособенноупациентоввОРИТ – Возраст – Пол – Вес – Сопутствующиезаболевания – Терапия МетодсимуляциипоМонте Карло • Прогнозированиедиапазонаконцентрацийпрепаратав сывороткекрови10000пациентовнаосноведанных популяционнойфармакокинетики • Расчет90%вероятностидостиженияэкспериментально определенныхцелевыхзначенийпараметров фармакокинетики(AUC/MIC,T>MIC)учетом – Вариабельностииндивидуальнойфармакокинетики – Локальногоуровнярезистентности Вариабельностьиндивидуальнойфармакокинетикии прогнозэффективности С Ч < 10, 10% Ч < 1, 50% популяции Ч < 0.1, 90% t Предикторыэффективностибеталактамов Экспериментальныеинфекции • fT>MIC=40%-70% Клиническиенаблюдения • fT>MIC=100% • fT>4×MIC=50% • fT>4×MIC=100% ? DALI DefiningAn`bio`cLevelsinIntensiveCarePa`ents • ВариабельностьфармакокинетикиупациентовОРИТ 50%отинтерваладозирования 100%отинтерваладозирования RobertsJA,etal.CID,2014 ВероятностьдостиженияцелевыхPK/PD индексовупациентоввОРИТ RobertsJA,etal.CID,2014 Эволюциярезистентности Грам(-)патогенов Вызов Ответ E.coliидр. Ампициллин Аминогликозиды ЦефалоспориныI P.aeruginosa Карбокси-,уреидопенициллины Аминогликозиды ЦефалоспориныIII Бета-лактамазыширокогоспектра ЦефалоспориныII-IV Фторхинолоны Бета-лактамазырасширенногоспектра Карбапенемы Карбапенемазы Частично Полимиксин Тигециклин Фосфомицин Оценкасерьезностиугрозрезистентности нозокомиальныхивнебольничныхпатогенов (CDC,2013) MicroorganismswithaThreatLevel ofUrgent • Clostridiumdifficile • Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae • Drug-resistantNeisseria gonorrhoeae. MicroorganismswithaThreatLevel ofSerious. • Enterobacteriaceae(ESBLs) • MDRAcinetobacter • Pseudomonasaeruginosa • Enterococcus(VRE) • Staphylococcusaureus(MRSA) • Candida–Флюк-Рез • Campylobacter • Streptococcuspneumoniae • Salmonella • Shigella • Tuberculosis Сериновыебета-лактамазы Металло-бета-лактамазы Сериновыебета-лактамазы DieneSM,RolainJ-M.CM Молекулярныеклассыбета-лактамазразличаются поособенностямгидролитическойактивности КлассыA,CиD КлассВ • Вактивномцентре ферментоваминокислота серин • Имеютобщего предшественникасПСБ • Вактивномцентре ферментаатомыцинка • Выделяют3подгруппыВ1, В2иВ3 • Широкораспространены средисвободноживущих бактерий Спектргидролитическойактивности основныхкарбапенемаз Кл Энзим асс ы А Спектргидролитическойактивности Инги Лок. Амин ЦефI Цеф Цеф Азтре Карб бито ры опен II III-Iv онам КРС ++ ++ - ++ + ++ Клав Тазо Суль б Авиб ак Пл GES ++ ++ + + - + IMI, NMC ++ ++ - + - ++ SME ++ ++ - + + + D OXA-48 ++ ++ +/- +/- - + NaCl Хр, Пл B IMP ++ ++ ++ ++ - ++ EDTA Пл VIM ++ ++ ++ ++ - ++ Пл NDM ++ ++ ++ ++ - ++ Пл Nordmann P., et al. TRMOME, 2012 Пл Хр, Пл Хр Распространениекарбапенемаз-продуцирующих EnterobacteriaceaeвЕвропе EuroSurveill.2015 Распространениеосновных карбапенемазвЕвропе EuroSurveill.2015 РаспространениекарбапенемазвРоссии P.aeruginosa-VIM-2 • ЧеркашинЕ.А.,etal.(2006)."Исследованиераспространенияметалло-бета-лактамазвРоссийской Федерации."ВестникМосковскогоуниверситета.Серия2:Химия.47(2):83-86. • Edelstein,M.V.,etal.(2013)."SpreadofextensivelyresistantVIM-2-posi`veST235Pseudomonasaeruginosa inBelarus,Kazakhstan,andRussia:alongitudinalepidemiologicalandclinicalstudy."LancetInfectDis13(10): 867-876. Enterobacteriaceae • Shevchenko,O.V.,etal.(2012)."Firstdetec`onofVIM-4metallo-beta-lactamase-producingEscherichiacoliin Russia."Clinicalmicrobiologyandinfec`on:theofficialpublica`onoftheEuropeanSocietyofClinical MicrobiologyandInfec`ousDiseases18(7):E214-217. • Агеевец,В.А.,etal.(2012)."Первоеобнаружниеметалло-бета-лактамазыNDM-типав многопрофильномстационаревРоссии."Медицинскийакадемическийжурнал.12(4):43-45. • Barantsevich,E.P.,etal.(2013)."EmergenceofKlebsiellapneumoniaeproducingNDM-1carbapenemasein SaintPetersburg,Russia."JournalofAn`microbialChemotherapy68(5):1204-1206. • NDM,KPC,OXA-48,VIM-4.Ageevets,V.A.,etal.(2014)."Emergenceofcarbapenemase-producingGramnega`vebacteriainSaintPetersburg,Russia."IntJAn`microbAgents44(2):152-155. • Fursova,N.,etal.(2015)."ThespreadofblaOXA-48andblaOXA-244carbapenemasegenesamongKlebsiella pneumoniae,ProteusmirabilisandEnterobacterspp.isolatedinMoscow,Russia."AnnalsofClinical MicrobiologyandAn`microbials14(1):46. РаспространениекарбапенемазвСанктПетербурге NDM-1 • K.pneumoniae(ST340,ST101) • Acinetobacternosocomialis KPC-2,-3 • K.pneumoniae(ST258,ST273,ST15) • E.cloacae(возможнаяпередачаплазмидыinvivoотK. pneumoniae) ОХА-48 • K.pneumoniae(ST395) VIM-4 • E.cloacae ФенотипыEnterobacteriaceaeпродуцентовкарбапенемаз классаBвСанкт-Петербурге Антибиотики VIM-2E.cl. (n=2) NDM-1K.pn. (n=13)ST340 NDM-1K.pn. (n=4)ST340 NDM-1Ac.gs13 (n=2) Cefotaxime >128 >128 >128 >128 Cefepime >128 >128 >128 >128 8 >128 >128 >128 Aztreonam >64 >128 0.12 >128 Imipenem 2-4 >16 >16 >16 Meropenem 0.5-1.0 >16 >16 >16 Gentamicin >128 >128 >128 0.5 Amikacin >256 >128 >128 16 Ciprofloxacin >256 >256 >256 2.0 Tigecycline 0.25-0.5 0.12–0.25 0.12–0.25 0.12–0.25 Polymyxin 0.06-0.12 0.015–0.25 0.015–0.25 0.015–0.25 HodgeTest + +11/-2 + + MALDI-TOFMS + + + + Cefepime/clavulanate Поездкизаграницу Данныхнет Данныхнет Данныхнет ФенотипыEnterobacteriaceaeкарбапенемазклассовАиD вСанкт-Петербурге АнтибиотикиD KPC-2K.pn ST273 KPC-2E.cl KPC-2K.pn. ST258 OXA-48K.pn Cefotaxime >128 >128 >128 >128 Cefepime >128 >128 >128 >128 Cefepime/clavulanate >128 >128 >128 >128 Aztreonam >64 >64 >64 >64 Imipenem >64 16 >64 8 Meropenem >16 8 >16 16 Gentamicin >128 64 0.5 0.12 1 1 16 2 Ciprofloxacin >256 >256 >256 >256 Tigecycline 0.25 4 0.25 0.25-0.5 Polymyxin 16 0.06 0.06 0.06-0.12 HodgeTest + + + + MALDI-TOFMS + + + + Да Передачаinvivo Данныхнет Данныхнет Amikacin Поездкизаграницу Особенностиэпидемиологии продуцентовкарбапенемаз Госпитальные или внебольничные? Носительствопродуцентовкарбапенемазв ОРИТ Б-ца n n(%)колонизованных пациентов Вотделении Патогены 1 22 12(54,5%) 2 42 28(66,7%) 3 22 4(18,2%) 4 5 13 9 0 1(11,1%) 6 20 6 10 1 1 11 8 6 2 1 2 2 0 1 5 1 Колонизующиебактерии,механизм устойчивости A.baumannii,OXA-40 A.baumannii,OXA-40+OXA-23 K.pneumoniae,OXA-48 K.pneumoniae,NDM-1 A.baumannii,OXA-40 K.pneumoniae,NDM-1+A.baumannii,OXA-40 A.baumannii,unknown K.pneumoniae,OXA-48+A.baumannii,OXA-40 A.baumannii,OXA-40 A.baumannii,Unknown - A.baumannii,Unknown K.pneumoniae,KPC-2 P.aeruginosaVIM-2 Вероятныеисточники • • • • ЕжедневновГангекупается10млнчеловек До40%субстанцийантибиотиковпроизводятсявИндии Безрецептурнаядоступностьдешевыхдженериков ВИндиииПакистанеподаннымразныхисследованийот 14%до40%населения–носителиEnterobacteriaceae, продуцирующихкарбапенемазы • Сообщенияовыделениипродуцентов карбапенемазизрекисточныхвод – Франции, – Португалии – Бразилии – Китая – Австрии ПродуцентыКРСв прибрежныхводахРиоде Жанейро ПродуцентОХА-48вШвейцарскойпопуляции • Обследовано1086сотрудниковмясоперерабатывающей компании • Выявлен1носительE.coli(ST38),продуцирующейОХА-48 (возможнахромосомнаялокализация) • ГражданинТурции,родившийсяивыросшийвШвейцарии – Нетисториигоспитализацийиприемаантибиотиков – ЕжегодныепоездкивТурцию – ПоездкавИталиюнезадолгодовзятияобразца [ZurfluhK.,etal.,2015,AntRezInfControl] 3 из 57 туристов после путешествия в Индию привезли в кишечнике бактерии, продуцирующие карбапенемазы Ruppé, E., et al. Eurosurveillance. 2014 Москва: Ребенок 3-х месяцев, обследование на «дисбактериоз» K.pneumoniae, продуцирующая карбапенемазуОХА-48 Важностьдетекциимеханизма резистентности Необходимадлякатегоризации чувствительности Нет Необходимодляинфекционногоконтроля Да Необходимодляобщественного здравоохранения Да Фенотипическиеметодыдетекциии идентификациикарбапенемаз • МодифицированныйтестХоджа–ростконтрольного штаммапригидролизекарбапенема – РекомендованCLSI • CARBANPтест–детекцияизменениярНсредпри гидролизекарбапенемов – РекомендованEUCAST • Тестысоспецифическимиингибиторамикарбапенемаз • РекомендованEUCAST – Хромогенныеиселективныесреды ФенотипическаядетекциякарбапенемазклассаА(КРС)- ModifiedHodgeTest(MHT) ХарактеристикиMHT Неразличаетферменты • Низкаяспецифичность,ложноположительныерезультаты – AmpCпродуценты – СТХ-МБЛРС – Enterobacterspp. • ЧувствителениспецифиченпридетекцииКРСиОХА-48 • Чувствительностьиспецифичностьповышаетсяпри добавлениивсредуцинка CarbaNPтест • ПредложенNordmannPиPoirelL(NP) в2012 – ОснованнаизменениирНпри гидролизекарбапенемного антибиотика – Детекциясфеноловымкрасным – Доступенкоммерческийвариант – Естьвариантсбромтимоловым синим(CarbaNPBlue) Методинактивациикарбапенемов TheCarbapenemInac`va`onMethod(CIM) [vanderZwaluw,K.,etal.2015,P Детекциягидролизамеропенема MALDI-TOFMS Пики меропенема до инкубации с культурой Исчезновение пики меропенема после инкубации с культурой Собственные данные Фенотипическаядифференцировка карбапенемаз • Основананасинергизмесингибиторами – МБЛ-этилендиаминтетраацитат(ЭДТА), дипиколиноваякислота(ДПА). – AmpC,KPC–фенилбороноваякислота(ФБА) – AmpC–клоксациллин • Методы – Двойныедиски – Агаримпрегнированныйингибитором Схемафенотипическойдифференцировка карбапенемаз МПКмеропенема>0.12мкг/млилизона<25мм Синергизм толькоФБА КРСили другиекласса С Синергизмс ФБАи клоксацилли ном AmpCи утрата порина Синергизм толькос ЭДТА/ДПА МБЛ Нет синергизма БЛРС,утрата порина, ОХА-48 Возможноститерапии • Длительнаяинфузиямаксимальныдоз карбапенемов • Комбинации – Тигециклина – ПолимиксинаB(колистина) – Двухкарбапенемов(меропенем+эртапенем) – Обсуждаетсярольфосфомицина Монотерапиякарбапенемами Tzouvelekis, L., et al. CMR, 2012 КомбинированнаятерапияКарбапенемR • • • • • • • • • • • • Колистин–Тигециклин Тигециклин–Фосфомицин Колистин–Фосфомицин Колистин–Гентамицин Колистин-Рифампицин Карбапенем–Полимиксин Карбапенем–Тигециклин Тигециклин–Амикацин Тигециклин–Колистин–Карбапенем Тигециклин–Гентамицин–Карбапенем Колистин–Гентамицин–Карбапенем Карбапенем–Колистин–Тигециклин-Амикацин Falagas, ME. et al., 2014 • Природнаяустойчивость – P.aeruginosa-MexXY–OprMresistance–nodula`on–celldivision (RND)семействоэффлюксныхпомп1 – P.mirabilis–AcrAB-TolCRNDсемействоэффлюксныхпомп2 • Приобретеннаяустойчивость – Enterobacteriaceae-гиперэкспрессияAcrABaиOqxAB3–6 – Gram-posi`ve • MepAэффлюкснаяпомпагруппыmul`drugandtoxiccompound extrusion(MATE)7 • МодификацияфлавинзависимоймонооксигеназыTetX8 • МодификациярибосомальныхRNAибелков9 • 1.Dean,etal.AnKmicrobAgentsChemother2003;47:972–8; 2.Visalli,etal.AnKmicrobAgentsChemother2003;47:665–9;3.Hentschke,etal. AnKmicrobAgentsChemother.2010;54:2720–2723;4.Keeney,etal.JAnKmicrobChemother.2008;61:46–53;5.Wang,etal.IntJAnKmicrob Agents.201545(6):635-640;6.VelebaM,etal.JAnKmicrobChemother2013;68:1011–1018;7.McAleese,etal.AnKmicrobAgentsChemother2005; 49:1865–71;8.Moore,etalBiochemistry2005;44:11829–35;9.Lupien,etal.JAnKmicrobChemother.2015DOI:10.1093/jac/dkv211 EU.AB.2015.091Dateofprepara`onJuly2015 Большинствоизвестныхмеханизмовустойчивости ктетрациклинамнедействуютнатигециклин Пограничныеконцентрациидлятигециклина (EUCAST) МПК(mg/L) Species Sensi‹ve Intermediate Resistant Staphylococci ≤0.50 ‒ >0.50 Enterococci ≤0.25 0.50 >0.50 StreptococciABCG ≤0.25 0.50 >0.50 ≤1 2 >2 ≤0.25 0.50 >0.50 Enterics* Non-species-related *Tigecyclinehasdecreasedac`vityagainstProteus,ProvidenciaandMorganella Зонызадержкироста(mm) Species Sensi‹ve Intermediate Resistant Staphylococci ≥18 ‒ <18 Enterococci ≥18 17‒15 <15 StreptococciABCG ≥19 18‒16 <16 E.coli ≥18 17‒15 <15 EUCAST,EuropeanCommiieeofAn`microbialSuscep`bilityTes`ng. EUCASTV5.0.Availableathip://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/Breakpoint_table_v_5.0.pdf. [AccessedJuly2015]. Бактериивотношении которыхнедостаточноданных обэффективности • • • • • • Acinetobacterbaumannii Haemophilusinfluenzae Moraxellacatarrhalis Streptococcuspneumoniae Viridansgroupstreptococci Neisseriaspp. EUCASTV5.0. Методысерийныхразведенийв агареилибульоне Прихранениисредываэробныхусловияхпри комнатнойтемпературеили4⁰C • МПКповышаетсяв2–8раз Необходимоиспользоватьсвежеприготовленную среду • Хранить<12часов • Хранитьвзамороженномвиде • Хранитьванаэробныхусловиях BradfordPA,etal.AnKmicrobAgentsChemother.2005;49(9):3903‒9. Диско-диффузионныйметод МетодыEUCASTиCLSI • • Диск15μg Учитыватьпокрасному диаметру CLSI,ClinicalandLaboratoryStandardsIns`tute;EUCAST,EuropeanCommiieeofAn`microbialSuscep`bilityTes`ng. 1.EUCASTV3.1.Availableathip://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/Breakpoint_table_v_3.1.pdf [AccessedDecember2014];2.CLSI,M100-S23PerformanceStandardsforAn`microbialSuscep`bilityTes`ng,January2013. ЗависимостьМПКтигециклинаот метода Vitek2иEtestвсравнениисреферентнымметодом серийныхразведенийвотношении241MDRГрам-(ESBL, CRE,CRA) • Vitek2завышаетМПК(26%большихошибоки47%малых ошибок) • EtestнезначительнозавышаетМПК(1%большихошибоки 34%малыхошибок) • Приоценкечувствительностиктигециклинурезультаты Vitek2нуждаютсявподтверждении ZarkotouO,etal.JClinMicrobiol.2012;50:3747‒50. Вероятностьдостижениядлятигециклина AUC/MIC>18 Canut. A. et al EJCMID, 2012 Полимиксин–спектрактивности Устойчивостькполимиксину • ПолнаяутратаЛПС • Мутациивгенахpmr–кодируетдвухкомпонентнуюсигнальную систему – Сенсорнаякиназа(pmrA) – Регулятортранскрипции(pmrB) • Контрольэтаноламинтрансферазы – ДобавлениеэтаноламинакмолекулелипидаА– изменениезарядавнешнеймембраны Колистин–полимиксинмета-анализ Yahav et al. CMI, 2012 Частотавспышек Количествослучаевимпорта Сдерживаниевспышекпродуцентов карбапенемаз Fournier, S., et al. 2014 Горячиеточкирезистентности Грам(+)патогенов Вызов S.pyogenes S.aureus S.pneumoniae Sauбета-лактамазы SauновыйПСБ(MRSA) VRSA,VISA,VRE S.pneumoniaeмозаичныеПСБ Ответ Пенициллин,нетпроблем Пенициллин Оксациллин Цефалоспорины Защищенныепенициллины Ванкомицин Линезолид Даптомицин Глицилциклины Цефтаролин(кромеVRE) Полусинтетическиегликопептиды Высокиедозыбета-лактамов Цефтаролин Респираторныефторхинолоны УстойчивостьMRSAкванкомицину • VRSA–VancomycinResistantStaphylococcusaureus – МПК≥16μg/mL • VISA–VancomycinIntermediateStaphylococcusaureus – МПК4–8μg/mL • hVISA–hetero-VancomycinIntermediateStaphylococcusaureus – Гетерогеннаяпопуляция,содержащаяVISAштаммысчастотой 10-5–10-6 Ванкомицин–стандартлеченияMRSAинфекций • Критериичувствительности • CLSI,2006 – чувствительные <2мкг/ мл – промежуточные 4-8мкг/мл – Устойчивые >16мкг/ мл • EUCAST – чувствительные <2мкг/ мл – устойчивые >2мкг/мл Moise-Broder PA, et al. CID 2004 Предикторэффективности ванкомицина 400 Рекомендациипоприменению ванкомицина • ДлядостиженияцелевогофармакодинамическогопараметраAUC24/MIC≥400 приинфекциях,вызванныхстафилококкамисМПК≤1.0мкг/мл,конечная концентрацияванкомицинадолжнабытьнауровне15.0–20.0мкг/мл. • Рекомендуется25.0–30.0мг/кг,затем15.0–20.0мг/кгкаждые8–12ч.При разовыхдозахболее1.0гдлительностьинфузиинеобходимоувеличиватьдо 1.5–2.0ч. • ВотношенииштаммовсМПК=2.0мкг/млрекомендуютсяальтернативные препараты. – Линезолид – Даптомицин – Тигециклин – Цефтаролин Consensus, AJHSP, 2009 Механизмдействияоксазолидинонов • Ингибиторыбиосинтезабелканараннейстадии трансляции • Связываютсяспептидил-трансферзанымцентром (PTC)Vпетли23SрРНК,предотвращают формированиекомплексастРНК • Бактериостатики Новыеоксазолидиноны • Sutezolid–противотуберкулезныйпрепарат(IIфазаКИ); • AZD5847-противотуберкулезныйпрепарат(законченаIIфазаКИ); • Radezolid–перспективныйАБ,активныйвотношенииГр+бактерий, способеннакапливатьсявнутриклеточно(законченаIIфазаКИ), рассматриваетсядлятерапииИКМТиВБП; • Сadazolid-активенвотношенииClostridiumdifficile(IIIфазаКИ); • Tedizolid(TR-700,TR-701torezolid)–одобрендляFDA(2014)для терапииГр+инфекцийКМТ. ЛинезолидVSванкомицин: клиническаяэффективностьНП Wunderink, RG, CID, 2012 ЛинезолидVSванкомицин:бактериологическая эффективностьНП Wunderink, RG, CID, 2012 Механизмыустойчивостик оксазолидинонам • Метилированиеучастка23SрРНК • плазмидныйгенcfr • плазмидныйгенcfrB* • Мутацииврибосомах • 23SрРНК • рибосомальныебелки(rpl) • Эффлюкс.ОбнаруженсредиEnterococcusspp.(специфический плазмидныйтранспортерoptrA)вКитае** *AAC,2015,59:6256–6261. doi:10.1128/AAC.01473-15. **CMI2015,doi:10.1016/j.cmi.2015.08.007 JAC2015,doi:10.1093/jac/dkv116 Модификации23SрРНК cfr K.S.Long,B.Vester,AAC,201256(2) МультирезистентныйфенотипPhLOPSA Перекрестнаярезистентность:phenicol,lincosamide,oxazolidinone, pleuromu`lin,streptograminA(PhLOPSA) • Экзогенноеметилированиеспецифическойметилтрансферазой(cfr)в позицииA2503в23SrRNA • Встречаетсявместесгенамиerm(устойчивостькмакролидам),tet (устойчивостьктетрациклинам); • Резервуар–ветеринарныеизоляты(впервыеописануветеринарногоS. sciuri); • Однаизтеорийвозникновенияираспространения:селекцияизолятов (cfr+)подвоздействиемветеринарныхпрепаратов(фениколы, плеуромотилины) • Новыеоксазолидиноныпреодолеваютустойчивость ShawKJ,etalAnn.N.Y.Acad.Sci.1241(2011)48–70 Benderetal.JAC2015doi:10.1093/jac/dkv025 РаспространениефенотипаPhLOPSA France 2010 Brazil 2015 ShawKJ,etalAnn.N.Y.Acad.Sci.1241(2011)48–70 Japan 2012 Тенденциирезистентностиклинезолидувмире Spn S.suis(cfr+) S.oralis VRE MRSA MRSA(cfr+) 2000 2001 2003 2005 2006 S.sanguinis 2010 Летальныеслучаи: Китай,Япония, Турция,ЮжнаяЕвропа (КОС) 2013 2015 MSSA(cfr+) S.sciuri(cfr+) ветеринарный изолят многоцентровыепрограммы (LEADER,ZAPS,ZAAPS) более40.000изолятов <1%устойчивыхизолятов (преимущественноКОСи Enterococcusspp.) Mendes,R.E.,etalDrugResUpd(2014),doi:10.1016/j.drup.2014.04.002 Сообщения устойчивости средиКОС LinezolidresistantS.epidermidis(LRSE)–новая угроза? 6стационароввГреции КрупныйстационарСША долярезистентныхизолятов 25 20 15 21 20 15 10 5 5 4 4 0 2011 2012 ICU TewheyR.etalmBIOMay/June2014 Volume5Issue3e00894-14 non-ICU KaravassilisetalJAC2015 2013 Формированиерезистентностинафонедлительной терапии LinezolidresistantS.epidermidis(LRSE)–новаяугроза? Анализ28случаевтяжелыхLRSEинфекций(2007-2011) ПоявлениеLRSEвсреднемна39±3,2суткипребываниявстационаре Парентеральноевведениелинезолида16±6суток TewheyR.etalmBIOMay/June2014Volume5Issue3e00894-14 ВспышкаLRSE,Испания SeralaC.,etalIntJofMedMic301(2011)354–358 LRSEбактериемия • Многофакторныйанализ:рискипоявленияустойчивости • Многофакторныйанализ:риски30дневнойлетальности A.Russoetal./IntJofAntAgents45(2015)255–261 Тедизолид:преодолениерезистентности? LNZ TDZ • Мутациив23S R R • cfr(плазмида) R S cfr(хромосома) R R Мутации(rpl) R ? комбинация механизмов R R • Чувствительностьклинезолидуи тедизолидусредилинезолид устойчивыхГр+ CID2014:58(Suppl1)•Lockeetal Недостаточноисследованийin vitro Нетклиническихданных СитуациявРоссии • линезолид* Вид(n=) S,% R,% MIC50 MIC90 MICgm MRSA(475) 100 0 MRSE(119)** 98 2 2 1,4 0,12-4 2 1 2 1,2 0,5-32 Enterococcusspp.(39) 100 0 1 2 1,7 0,25-4 S.pneumoniae(250) 0 1 2 0,7 0,12-2 MIC90 MICgm 100 Range • тедизолид** S,% R,% MIC50 Range MRSA(131) 100 0 0,25 0,25 0,2 0,03–0,5 MRSE(119) 98 2 0,12 0,25 0,14 0,016-4 *ГостевВ.В.исоавт.№6,АиХ2015 *КалиногорскаяО.С.исоавт.№6,АиХ2015 **неопубликовано LRSEвРоссии • Дваизолята(SA0658,CNS0144)выделеныизодногокрупногостационарав Москве(2013и2014),отбольныхссепсисом; • S.epidermidis(MRSE) • КлонST23 • МПКлинезолида=32мкг/мл • МПКтедизолида=4мкг/мл • Мутациявовсехкопиях23SрРНК:G2576T • Мутациивrpl2(B):T224C(I75T),A334G(V112I) • Мутациявrpl4:A473G(N158S) неопубликовано КлоныS.epidermidis,ассоциированныес устойчивостьюкLNZ(LRSE) ST24 ST5 ST185 ST6 ST186 ST23 ST22 ST2 eBURST25/09/2015 Резистентностькоксазолидинонам–естьли проблема? • Ошибочныйстереотип:aprioriчувствительностьклинезолиду; • Контрользадлительностьютерапии; • Мониторингчувствительностиупациентовнаходящихсяна леченииидлительноиспользовавшихАБ; • Появлениерезистентностиноситхарактервспышек; • Коагулазоотрицательныестафилококкичащеформируют устойчивостьклинезолиду; Даптомицин • Нарушаетфункциицитоплазматическоймембраны • Бактерициднаяактивность • Резистентностьвстречаетсяредкомалоизучена • Неприменяетсяприпневмонииизнизкихлегочных концентраций(связываетсясурфактантом • Возможнамиопатия КомбинированнаятерапияобразующегобиопленкуMRSAна моделиискусственныхвегетаций [ LaPlante KL, Woodmansee S, AAC, 2009] Устойчивостькдаптомицину • Селекцияустойчивостипроисходитмедленно – Механизмизученнедостаточно – Изменениезарядацитоплазматическоймембраныв результатеизменениясоставафосфолипидов [Friedman, L. et al. AAC, 2006] • Перекрестнойустойчивостисантибиотикамидругихгруппне выявлено – Возможнакорреляциямеждуснижениемчувствительности кванкомицинуидаптомицину [Patel JB, et al. CID 2006] Перекрестнаяустойчивостькванкомицинуи даптомицину ПрепаратыдлялеченияГрам+инфекций– показанияFDA Антибиотики ИК ИКМТ ИАИ НП ВП + + + + - VRE,включая бактериемию MSSA MRSA S.pyogenes S.agalac‹ae - MSSA MRSA, PRSpn MSSA, Spn MSSA MRSA MSSA MRSA VSE,др.(грам+) - - - Тигециклин - MSSA MRSA VSE Грам- Грам+ MSSA VSE - - Цефтаролин - MSSA MRSA S.pyogenes Гр- - - MSSA,Spn,Гр- Ванкомицин Линезолид Даптомицин Факторырискараспространениянозокомиальных инфекций • Тяжелоесостояниездоровьяпациентов,нарушениеустойчивостик бактериальнойинвазии,пожилойвозрастилипреждевременныероды, сопровождающиесяиммунныминарушениями(медикаменты,заболевания илиоблучение),хроническиеобструктивныезаболеваниялегкихповышают вероятностьвозникновенияинфекцийдыхательнойсистемы • Инвазивныеустройства,такие,какинтубационныетрубки,катетеры, хирургическиедренажи,трахеостомическиетрубки,способствуют распространениюинфекции.Колонизацияпатогеннойилирезистентной флоройзначительноповышаетрискинфекцийприпримененииинвазивных процедур • Назначениепрепаратов,обладающихиммуносупрессивнымэффектом, антацидов,снижающихбарьернуюфункциюжелудка;применение антибиотиков(подавлениесобственнойфлорыиснижениеколонизационной резистентности);повторныегемотрансфузии. Российскиенациональныерекомендации,2012 Стратификациягоспитализированныхпациентовпорискурезистентных возбудителейиинвазивногокандидоза-тактикаэмпирическойАМТ Карбапенемазы,VRE,LRSE Российскиенациональныерекомендации,2012
