Реальдирон (интерферона α2β) у пациентов хроническими миелопролиферативными заболеваниями и гипертромбоцитозом Резюме Восьми больным при различных миелопролиферативных заболеваниях (1 – с хроническим миелолейкозом, 4 — с сублейкемическим миелозом, 2 — с эссенциальной тромбоцитемией и 1 — с истинной полицитемией (ИП) проведена терапия препаратами интерферона-α2β (Реальдирон, фирма ТЕВА, Израиль). Интерферон-α2β вводили подкожно, 9 – 21 млн МЕ в неделю, в течение 10-14 дней в стационаре с последующим продолжением лечения в амбулаторных условиях. В 4 из 8 случаев (у больных с хроническим миелолейкозом и сублейкемическим миелозом) лечение интерфероном сочетали с гидроксимочевиной (500—1500 мг в сутки). У всех пациентов до назначения Реальдирона количество тромбоцитов было увеличено, у 4- выше 1000х109/л. Снижение числа тромбоцитов отмечено у всех больных с гипертромбоцитозом через 3—8 недель терапии. Полученные данные указывают на целесообразность назначения Реальдирона при хронических миелопролиферативных заболеваниях с увеличением количества тромбоцитов. Имеющиеся к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что интерферон-α2β обладает антипролиферативным, в том числе противоопухолевым, действием, реализуемым несколькими, нередко взаимосвязанными, путями. Установлена эффективность применения интерферонов-α при лечении онкогематологических заболеваний, прежде всего волосатоклеточного лейкоза и хронического миелолейкоза. Многочисленные публикации, посвященные результатам терапии хронического миелолейкоза интерфероном-α, показали, что интерферонотерапия позволяет добиться увеличения продолжительности хронической стадии заболевания и в результате этого - увеличения продолжительности жизни. Рекомендуемая доза при хроническом миелолейкозе составляет 5 МЕ/м2 в сутки, интерферон комбинируется с малыми дозами цитозин-арабинозида либо с гидроксимочевиной. Интерферон остался в арсенале терапевтических средств при хроническом миелолейкозе и после появления иматиниб мезилата, являющегося патогенетическим средством лечения этого заболевания [2; 4]. Успех терапии хронического миелолейкоза интерфероном связан не только со снижением количества лейкоцитов, но и с уменьшением гипертромбоцитоза. Этот факт явился основанием для применения небольших доз интерферона – 3-5 МЕ/сут с переходом на поддерживающую дозу 3 МЕ/сут 3 раза в неделю - при других миелопролиферативных заболеваниях, сопровождающихся увеличением количества тромбоцитов, прежде всего при эссенциальной тромбоцитемии и истинной полицитемии [3; 5; 6; 7]. Гипертромбоцитоз опасен возможностью развития сосудистых и 2 тромбогеморрагических осложнений, которые становятся причиной инвалидизации и летальных исходов (желудочно-кишечные и другие кровотечения, артериальные и венозные тромбозы, повторные тромбоэмболии ветвей легочной артерии, цереброваскулярные нарушения, ишемия и инфаркт миокарда). Целью настоящего исследования была оценка эффективности и безопасности Реальдирона (интерферона α2β) у больных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями для коррекции гипертромбоцитоза. Материалы и методы. В исследование включено 8 больных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (1 – с хроническим миелолейкозом, 4 — с сублейкемическим миелозом, 2 — с эссенциальной тромбоцитемией и 1 — с истинной полицитемией) с длительностью заболевания от 1 месяца до 3-х лет. Среди них было 5 женщин и 3 мужчин в возрасте от 45 до 69 лет. Пациенты находились под наблюдением в гематологических отделениях и кабинете консультативного гематологического приема ОГУЗ «ГНОКБ». Диагноз сублейкемического миелоза, эссенциальной тромбоцитемии и истинной полицитемии верифицировали с учетом отечественных критериев (Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., Демидова А. В., 1985), на основании данных стернальной пункции и трепанобиопсии подвздошной кости. Другие опухолевые, а также воспалительные процессы, которые могли бы послужить причиной реактивного тромбоцитоза, были исключены. У всех больных производилось определение размеров селезенки с помощью физикальных методов, концентрации гемоглобина, содержания эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови, бластных и других клеток в лейкоцитарной формуле. Каждому пациенту производилась пункция костного мозга с подсчетом миелограммы, исследование трепанобиоптата. Четверо больных с впервые выявленным гипертромбоцитозом получали реальдирон как терапию первой линии, 4 больным реальдирон назначали в сочетании с гидроксимочевиной (500—1500 мг в сутки) после первого этапа терапии гидроксимочевиной и реафероном ЕС при условии недостаточной эффективности лечения (три случая), либо при плохой переносимости реаферона ЕС (1 пациент). Введение Реальдирона, оценку его эффективности и безопасности проводили с декабря 2004 г. по апрель 2005 г. Препарат вводили подкожно ежедневно по 3 млн МЕ в день. При появлении положительной динамики в виде снижения числа тромбоцитов или возникновения побочных реакций интервалы введения увеличивались (3 раза в неделю). К группе высокого риска развития повторных тромбогеморрагических осложнений отнесены четверо пациентов (старше 60 лет, с указаниями в 3 анамнезе на перенесенные в прошлом тромбоэмболические эпизоды, а также с уровнем тромбоцитов более 1000х109/л). Полным гематологическим ответом для пациентов с гипертромбоцитозом считали достижение уровня тромбоцитов менее 600х109/л; частичным гематологическим ответом — снижение числа тромбоцитов на 20—50% от исходного; отсутствием ответа — снижение количества тромбоцитов менее чем на 20%. Результаты и обсуждение. Непосредственно перед началом терапии все пациенты находились в удовлетворительном состоянии. Селезенка была увеличена у всех пациентов (от 1 до 18 см ниже реберной дуги). Гепатомегалия отмечалась в 5 случаях. Картина периферической крови характеризовалась нормальным или повышенным уровнем гемоглобина, умеренным лейкоцитозом (в среднем 12,4х109/л), наличием единичных бластных клеток у 2-х пациентов, тромбоцитозом Исходное число тромбоцитов колебалось от 540 до 1450х109/л (в среднем 960х109/л). У 4 пациентов до назначения Реальдирона количество тромбоцитов было выше 1000х109/л. У всех пациентов до начала лечения было увеличено количество мегакариоцитов и тромбоцитов в пунктате костного мозга, увеличено количества мегакариоцитов в трепанобиоптатате. Через 2,5 - 3 месяца терапии Реальдироном состояние всех больных удовлетворительное, жалоб нет. Селезенка пальпируется по краю реберной дуги у 3-х пациентов, у остальных пациентов отмечается уменьшение ее размера в среднем на 4-5 см. Гепатомегалия сохранилась у 2-х пациентов, но стала менее выраженной по сравнению с исходными показателями. У всех пациентов произошло снижение количества лейкоцитов (в среднем 5,1х109/л). Начальное снижение количества тромбоцитов наблюдалось в среднем через 3 недели терапии Реальдироном, затем в течение 4-6 недель происходила постепенная нормализация картины крови, сокращение размеров селезенки. В результате проведенного лечения у всех пациентов удалось добиться стабильного снижения числа тромбоцитов. На фоне сохраняющегося уровня тромбоцитов менее 500х109/л и приема дезагрегантов отсутствовали тромбогеморрагические осложнения, у пациента с истинной полицитемией исчезли потребность в кровопусканиях, кожный зуд. В начале лечения у 3 из 8 пациентов развился гриппоподобный синдром с подъемом температуры до 38-39 градусов, ознобом, миалгиями, артралгиями, головной болью. У 2-х пациентов начало применения препарата сопровождалось чувством «ломоты» в конечностях и субфебрильной температурой тела. Эти симптомы купирровались парацетамолом (0,5-1,0 г за 30 минут до начала введения реальдирона). Данные побочные явления не явились причиной временного снижения дозы или отмены препарата и расценены как минимальные. 4 Аллергических реакций, признаков воспаления слизистых оболочек, диареи, почечной недостаточности и электролитных нарушений на введение реальдирона не отмечали. Заключение Известны работы отечественных и зарубежных исследователей, свидетельствующие о выраженном тромбоцитопеническом эффекте интерферона α2β [1; 3; 7]. Согласно результатам проведенной работы, у восьми пациентов назначение Реальдирона сыграло положительную роль в коррекции гипертромбоцитоза. На фоне введения препарата отмечено уменьшение размеров ранее увеличенных печени и селезенки. Повышение температуры тела и гриппоподобный синдром наблюдались у части пациентов и только в первые дни лечения Реальдироном, эти явления купировались жаропонижающими средствами и быстро нивелировались. Таким образом, в исследованной группе пациентов Реальдирон явился эффективным и безопасным средством, вызывающим улучшение состояния пациентов (снижение увеличенного количества тромбоцитов, уменьшение размеров селезенки) уже через несколько недель с начала лечения. Полученные данные позволяют рекомендовать назначение Реальдирона для терапии хронических миелопролиферативных заболеваний, протекающих с гипертромбоцитозом. Литература: 1. Хорошко Н.Д., Цветаева Н.В., Туркина А.Г. и др. Место интерферона-α 2. 3. 4. 5. в коррекции гипертромбоцитоза у больных хроническими миелопролиферативными заболеваниями \\ Гематология и трансфузиология. – 1999. - №4. – С. 43-45. Хорошко Н.Д., Туркина А.Г. Современные возможности терапии хронического миелолейкоза \\ Современная онкология. – 2003. Экстравыпуск. – С. 3-5. Giles F.J., Singer C.R., Gray A.G. et al. Alpha interferon therapy for thrombocythaemia \\ Lancet. – 1988. – Vol.2. – P. 70-72. Guilhot F., Chastang C., Michallet M et al. for the French CML Study Group. Interferon alpha-2b combined with cytarabin versus interferon along in chronic myelogenous leukemia \\ New Eng J Med. – 1997. – 337 (4). – P. 223-229. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Interferon alpha in the treatment of polycytemia vera \\ Ann Hematol. – 2000. – Vol.79. – P. 103-109. 5 6. Taylor P.C., Dolan G., Ng J.-P. et al. Efficacy of recombinant interferonalpha in polycytemia vera: a study of 17 patients and an analysis of published data \\ Br J Haematol. – 1996. – Vol.92. – P. 55-59. 7. Wehmeier A., Meierkord F., Shneider W. Long-term therapy with interferon-alpha in patients with essential thrombocythaemia \\ Blood. – 1994. – Vol.84. – Suppl. 1. – P.58a. Главный гематолог НСО, д.м.н, профессор кафедры внутренних болезней НГМА Домникова Н.П.