ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой» РАМН «Роль адипоцитокинов в развитии иммуновоспалительных и метаболических нарушений при ревматоидном артрите». Горбунова Ю.Н., Попкова Т.В. Москва, 2013 Ревматоидный артрит - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов (Насонов Е.Л. 2008). • Основная причина летальности больных с РА - сердечнососудистые катастрофы – инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть, которые обусловлены ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов. F. Hall., N. Dalbeth. Rheumatology 2005; 2–10 • Повышение уровня сердечно-сосудистой летальности при РА на 60% выше, по сравнению с общей популяцией и не отличается от пациентов с доказано высоким кардиоваскулярным риском. C. Meune et al. Rheumatology 2009;10.1093 Факторы риска кардиоваскулярной патологии при ревматических заболеваниях ТРАДИЦИОННЫЕ ВОСПАЛЕНИЕ АТЕРОСКЛЕРОЗ ЛЕЧЕНИЕ ИБС Частота традиционных ФР ССЗ у больных РА (n=563) и в контроле (n=116) (данные скрининга). СД 42 курение 20 семейный анамнез ССЗ 28 44 ИМТ>25 кг/м 36 50 ДЛП 52 83 АГ 75 38 0 31 50 100 150 процент РА контроль Попкова Т.В. 2009г. 200 Cочетание двух и более традиционных ФР ССЗ наблюдается у подавляющего большинства пациентов РА. В связи с чем актуально изучение метаболического синдрома. Риск развития сердечно-сосудистых катастроф у больных с метаболическими нарушениями Риск ИБС и ИМ в 3 раза выше у больных с МС, по сравнению с пациентами без метаболических нарушений. Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factors Study Риск ишемического инсульта у лиц с МС (23% популяции) в 2 раза выше (у мужчин - 1,9; у женщин 1,52) по сравнению с контрольной группой. Проспективное исследование (ARIC study) Частота метаболического синдрома при ревматоидном артрите Ревматоидный артрит ВОЗ Karvounaris et al.(2007) NCEP / ATPIII 44 Chung et al. (2008) - ранний артрит 31 30 - длительный артрит 42 42 Dessein et al. (2006) 19 Попкова Т.В. (2009) 14 Sidiropoulos P.I., Karvounaris S.A., Boumpas D.T. Arthritis Research & Therapy, 2008, vol 10, No 3 : 207. Метаболический синдром и воспаление Малоподвижный образ жизни жировая ткань печень синовит цитокины Провоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-17, ФНО-α Внесуставные проявления Инсулинорезистентность (анемия, атеросклероз и др.) Метаболический синдром Адаптировано с изменениями: Wasko M.C., Kay J., Hsia E.C., Rahman M.U. Arthritis Care & Research, 2011, vol.63, No 4, 512-521 Воспаление и компоненты метаболического синдрома при ревматических заболеваниях ВОСПАЛЕНИЕ Адипоцитокины (более 50): - лептин - адипонектин - висфатин - резистин - ретинолсвязанный белок 4 (RBP4) изучение роли воспаления в развитии метаболического синдрома (модель сочетания кардиоваскулярных факторов риска) Клиническое значение адипоцитокинов при РА Адипокин Клиническое значение Адипонектин уровень адипонектина коррелирует с активностью заболевания; ассоциирован с выработкойIL-6, IL-8, фактора роста эндотелия сосудов, ММР-1, ММР-13, циклооксигеназы 2, простагландина E-синтазы 1 и простагландина Е2 фибробластами синовии; у пациентов с низким уровнем висцерального жира отмечаются высокие уровни адипонектина; связан с деструкцией суставов (рентгенологическое прогрессирование при высокой концентрации). Лептин отмечается связь между уровнем лептина и риском прогрессирования РА; уровень лептина в сыворотке крови коррелирует с показателями активности РА и длительностью заболевания; способствует уменьшению деструкции суставов. Висфатин коррелирует с воспалительной и клинической активностью заболевания; активирует ядерный фактора кВ и активатор белка 1 и индуцирует экспрессию IL-6, IL-8, ММР-1 и ММР-3 в синовиальных фибробластах. Резистин коррелирует с маркерами воспаления, СРБ и числом болезненных и припухших суставов Основные эффекты адипокинов Лептин Адипонектин ↓ ↓(?) Воспаление ↑; ↓(?) Атерогенез ↑ Инсулинорези стентность Резистин Висфатин ↑ ↓ ↓ ↑ ↑(?) ↓ ↑(?) ↑(?) ↑ - улучшение; ↓ - ухудшение; (?) – вероятный, но не до конца установленный эффект Цель исследования: Изучить связь адипоцитокинов у больных РА в зависимости от длительности заболевания Материал исследования Показатель I группа (ранний РА) (n-39) II группа (поздний РА) (n-30) Пол 11(32,4)/28(67,6) 7(20,0)/23(80,0) Возраст, годы 54,4[50;63] 54,2[41;64] Дл.болезни, мес 8 [6;16]* 72[60;132] DAS28 5,5 [5,1;6,3] * 4,9 [3,9;5,2] SDAI 65,1[32,5;77,1]* 25,7 [15,3;34,5] СРБ, мг/л 38,6[14;47,9]* 20,1[4,2;31,8] СОЭ, мм/ч 39,3[18;50] 28,2[16;30] IgM РФ, МЕ/мл 198,7[26;216] 232,1[38,1;339] АЦЦП, Ед/мл 222,6[54,2;500]* 124,8[40,3;200] *(р<0,05) Методы исследования: 1. Степень активности РА определяли по индексам активности DAS28 и SDAI. 2. Сывороточную концентрацию СРБ и IgM РФ измеряли иммунонефелометрическим методом на анализаторе BN Pro Spec (Siemenes, Германия). 3. Количественное определение АЦЦП определяли иммуноферментным методом (ИФМ) с помощью коммерческих наборов Axis Shield Diagnostics (Великобритания) 4. Концентрацию адипонектина, лептина и резистина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом ELISA (Bio Vendor, Brno, Czech Republic) и (Diagnostics Biochem Canada Inc.) соответственно; висфатина (RayBiotech, Inc). Сравнение уровней адипоцитокинов при ревматоидном артрите и у здоровых доноров. Уровень адипонектина при РА – 21 [ 13; 52,3 ] мг/л; у здоровых доноров- 7,7[2,8; 11,7] мг/л. Уровень лептина при РА – 18 [ 7,8; 32,0 ] мг/л (ИМТ 25,4 [22;29] );у здоровых доноров- 30,5[19; 46,2 мг/л (ИМТ 28 [25;30,3]. *(р<0,05) Уровень адипокинов в зависимости от длительности РА Уровень адипонектина у пациентов с ранней – 9,5 [ 6,9; 26,2 ] мг/л ; с поздней – 9,1[6,2; 32,1] мг/л стадиями РА Уровень лептина у пациентов с ранней – 18 [ 8,0; 28,0 ] мг/л ; с поздней - 16[11,0; 30,0] мг/л стадиями РА Уровень адипокинов в зависимости от активности РА Пациенты с индексом активности DAS28>5,1 (высокая активность РА), имели более высокую концентрацию адипокинов. *(р<0,05) Корреляционная связь между адипоцитокинами, воспалительными и метаболическими маркерами РА DAS28 Адипонектин -в целом по группе -ранний РА -поздний РА Лептин -в целом по группе -ранний РА -поздний РА Висфатин -в целом по группе -ранний РА -поздний РА SDAI r= -0,38 COЭ IgM PФ ХСЛПВП r=0,45 глюкоза ТГ r= 0,5 нд нд нд r -0,41 нд r-0,65 нд нд r = -0,38 r = 0,53 r = 0,44 нд нд нд r = 0,5 r =0,64 r =0,56 нд (р<0,05) во всех указанных случаях Выводы Взаимосвязь адипоцитокинов с активностью ревматоидного артрита предполагает их роль в развитии воспаления у данной категории пациентов. хронического СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ