Роль адипонектина в генезе ожирения у детей

Солнцева А.В.
БГМУ, Минск
Роль адипонектина в генезе
ожирения у детей
Жировая ткань в последние 10-15 лет рассматривается как метаболически активный орган, который секретирует ряд адипокинов (хемокинов, цитокинов и пептидов), имеющих разнообразные биологические
эффекты [1, 2, 3, 4]. Известно более 50 продуктов секреции адипоцитов.
Последние прямо или опосредованно через нейроэндокринные медиаторы участвуют в процессах метаболизма, взаимодействуя с гормонами
гипофиза, инсулином, катехоламинами [1, 2, 3, 4]. Используя паракринный, аутокринный и эндокринный механизмы действия, адипокины
влияют на липидный спектр, гомеостаз глюкозы, процессы воспаления,
свертывания, иммунитета, ангиогенеза, образования костной ткани,
опухолевого роста [2].
В литературе большое значение придается изучению роли адипокинов как связующего звена между ожирением и сопутствующими ему
метаболическими нарушениями (табл. 1) [1, 2, 3, 5].
В последнее время немалое внимание уделяется одному из адипокинов, открытому в 1995 г. [6] – адипонектину. Адипонектин играет
значимую роль в современной концепции генеза ожирения детей и
подростков, участвуя в регуляции гомеостаза организма. Нарушение
регуляции экспрессии/или секреции адипонектина имеет место в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го
типа на фоне избыточной массы тела. Этот протеин является нетипичным представителем секреции адипоцитов. Концентрация адипонектина при ожирении парадоксально снижена в отличие от высоких уровней других известных адипокинов, например лептина, фактора некроза
опухоли-α [6].
Адипонектин секретируется в белой жировой ткани под контролем
гена Apm1, расположенного на 3-й хромосоме (3q27) [6]. Его средние
уровни в плазме достаточно высокие (5-10 мкг/мл, относительно 0,01%
общего белка плазмы) [2]. Адипонектин циркулирует в крови в трех
формах, которые выполняют разные биологические функции: тримерной, гексамерной и с высокой молекулярной массой (А-ВММ) (400-600
кДа) [7]. Изоформа с высокой молекулярной массой – наиболее активная форма гормона ввиду большого связывающего сродства к его рецепторам.
У взрослых адипонектин коррелирует напрямую с возрастом [8].
Установлены гендерные различия показателей общей фракции гормона,
86
Педиатрия
А-ВММ, соотношения А-ВММ/общий адипонектин: у женщин содержание
на 40% выше по сравнению с мужчинами. В работе Xu А. (2005) показано
достоверное понижение концентраций А-ВММ у пациентов с гипогонадизмом при заместительной терапии тестостероном [9]. Аналогичный
результат уменьшения секреции А-ВММ жировыми клетками при введении андрогенов выявлен в экспериментальном исследовании на крысах [9]. Таким образом, снижение уровней наиболее активной фракции
Таблица 1
Основные адипокины и их метаболические эффекты (адаптировано по Ивлевой А.Я., Старостиной
Е.Г., 2002 и Gaillard S., Gaillard R., 2007)
Вещество
Процессы
Ангиотензиноген,
ангиотензин II
Повышение артериального
давления; ангиогенез
Интерлейкины
Воспаление, иммунный ответ,
дифференцировка клеток
Ингибитор
активатора
плазминогена-1
Уменьшение
фибринолиза, повышение
инсулинорезистентности
Инсулиноподобный
ростовой фактор 1
Апоптоз, рост и полиферация
клеток
Лептин
Простагландины
Свободные жирные
кислоты
Фактор некроза
опухоли-α
Адипонектин
Висфатин
Резистин
Кортизол (11βгидроксистероид
дегидрогеназа тип 1)
Эндоканнабиноиды
Повышение аппетита,
инсулинорезистентность
Воспаление, гемостаз,
фертильность
Инсулинорезистентность,
липолиз, атеросклероз
Повышение
инсулинорезистентности,
апоптоз клеток, атеросклероз,
повышение липолиза
Улучшение чувствительности
к инсулину; антиатерогенный
эффект
Инсулиноподобное действие
Повышение
инсулинорезистентности?
Атерогенный эффект
Повышает
инсулинорезистентность,
липолиз
Повышение липогенеза,
увеличение потребления пищи
«Репродуктивное здоровье в Беларуси» № 6 (06), 2009
Заболевания и факторы риска,
сопутствующие ожирению
Артериальная гипертензия
Онкологические заболевания,
дистрофически-дегенеративные
заболевания суставов
Ишемическая болезнь сердца,
тромбозы, сахарный диабет 2-го
типа
Онкологические заболевания,
поздние осложнения сахарного
диабета
Ожирение, сахарный диабет 2-го
типа
Дистрофически-дегенеративные
заболевания суставов, тромбозы
Ожирение, ишемическая болезнь
сердца, сахарный диабет 2-го
типа
Онкологические заболевания,
сахарный диабет 2-го типа,
ишемическая болезнь сердца,
нарушение фертильности
Сахарный диабет 2-го типа,
ишемическая болезнь сердца
Сахарный диабет 2-го типа
Ожирение, сахарный диабет 2-го
типа?
Сахарный диабет 2-го типа,
метаболический синдром
Ожирение
87
Роль адипонектина в генезе ожирения у детей
В опубликованных
более ранних
исследованиях
гендерные различия
этого протеина
не выявлены, что
может быть связано
с включением в
обследуемую когорту
большинства детей
с ранними стадиями
пубертата [13, 14].
88
адипонектина – А-ВММ под влиянием тестостерона, является ключом к
наблюдаемым половым отличиям гормона у взрослых.
У детей эффект пубертата на уровни фракций адипонектина полностью не изучен. В работе Bottner A. (2004) установлено уменьшение сывороточных показателей общего адипонектина у мальчиков по сравнению с девочками, начиная с 3-й стадии полового развития по Таннеру
[10]. У мальчиков отмечена достоверная отрицательная корреляция
между концентрацией этого гормона и стадией пубертата (r = -0,48;
p<0,0001). В группе девочек взаимосвязь между данными показателями не выявлена. Корреляционный анализ уровней половых стероидов,
дегидроэпиандростерона показал сильную отрицательную связь сывороточных значений адипонектина с тестостероном и надпочечниковым
гормоном у мальчиков (r = -0,42; p<0,001 и r = -0,2; p<0,01) и отсутствие
таковой – у девочек. По данным обследования, 1632 ребенка в возрасте
9, 13 и 16 лет Punthakee Z. (2006) выделил наличие гендерных различий
в концентрации адипонектина: снижение уровней гормона на 17% у
мальчиков по сравнению с девочками (p<0,0001) [11]. В возрасте 16 лет
(постпубертат) средние уровни гормона были на 27,7% меньше у мальчиков (p<0,0001) и на 13,3% – у девочек (p<0,0001) относительно возраста 9 лет (допубертат) [11]. В работе Reinehr T. (2004) установлено достоверное повышение показателей адипонектина у пубертатных девочек
относительно мальчиков (р = 0,017), при отсутствии половых различий
у допубертатных детей (р = 0,833) [12]. При этом отмечена тенденция
возрастного снижения уровней адипонектина с прогрессией полового
развития (р<0,001).
При ожирении у взрослых сывороточные уровни общего адипонектина обратно коррелируют с индексом массы тела [15, 16, 17, 18].
Концентрации адипонектина значительно повышаются при голодании и
снижении массы на фоне гипокалорийной диеты у больных ожирением
[16]. В исследовании Bottner A. (2004) установлены различия показателей адипонектина у 200 детей с ожирением и нормальной массой тела.
В группе пациентов с избыточной массой тела концентрации гормона
были достоверно снижены относительно контроля (p<0,01) [10]. Данные
отличия наблюдались, начиная с допубертата, и были более выражены
у подростков. Отмечено уменьшение уровней адипонектина на каждую
единицу (SD) повышения индекса массы тела на 8,1% у мальчиков и на
11,2% – у девочек (p<0,0001) [11].
Висцеральная жировая ткань играет важную роль в патогенезе ожирения и метаболического синдрома [19]. В работе Lara-Castro C. (2006)
у взрослых пациентов показана более сильная корреляция А-ВММ
с таким маркером висцерального жирового депо, как соотношение
окружность талии/окружность бедер по сравнению с индексом массы
тела или общим содержанием жира [20]. В данном исследовании наблюдалась положительная связь концентраций А-ВММ с липопротеинами
высокой плотности, и отрицательная – с показателями триглицеридов.
В группе больных с метаболическим синдромом отмечено селективное
снижение А-ВММ и соотношения А-ВММ/общий адипонектин [21]. Это
указывает на ключевую роль фракции гормона с высокой молекулярной массой в механизме защиты от метаболических нарушений при
ожирении [19].
Педиатрия
В исследовании Araki S. (2006) у 59 детей с ожирением установлена
отрицательная взаимосвязь общего адипонектина и А-ВМ с возрастом,
ростом, массой тела, окружностью талии, площадью висцеральной жировой ткани. Показатели А-ВММ имели более выраженное снижение по
сравнению с общей фракцией гормона [19].
Концентрации адипонектина имеют положительную взаимосвязь с
инсулиновой чувствительностью у взрослых [22, 23, 24]. Низкий уровень
адипонектина в крови предшествует развитию инсулинорезистентности [22]. В эксперименте показано, что адипонектин уменьшает инсулинорезистентность, стимулируя фосфорилирование тирозина – рецептора инсулина – и повышая действие инсулина в скелетной мышце и
печеночной ткани [2, 22, 23]. Еще один механизм влияния адипонектина
на инсулинорезистентность заключается в снижении поступления жирных кислот в печень и стимуляции их окисления путем активации протеинкиназы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы печенью,
а также к синтезу липопротеидов очень низкой плотности [22].
Взаимосвязь между адипонектином и инсулиновой чувствительностью подтверждается уменьшением инсулинорезистентности и повышением плазменных уровней этого адипокина при ограничении калорийности питания (снижении массы тела) и приеме фармакологических
препаратов (тиазолидиндионов) [25, 26]. Данное отношение между низкими значениями адипонектина и инсулинорезистентностью поддерживается фактором некроза опухолей-α и глюкокортикоидами – двумя
медиаторами инсулинорезистентности, которые тормозят выделение
адипонектина [27, 28].
В настоящее время опубликованы противоречивые результаты исследований взаимосвязи адипонектина и маркеров метаболического
синдрома в детской популяции. В работе Bottner A. (2004) отмечена
сильная корреляция уровней адипонектина с индексами метаболического синдрома у детей: отрицательные – с индексом инсулинорезистентности (HOMA-IR) (гомеостатическая модель измерения инсулинорезистентности) (r = -0,44; p<0,001), показателями С-пептида (r = -0,46;
p<0,001), пиком инсулиновой секреции на фоне глюкозотолерантного
теста (r = -0,36; p<0,001), концентрацией мочевой кислоты (r = -0,49;
p<0,001); положительные – с индексом инсулиновой чувствительности (r = 0,42; p<0,001), значениями липопротеинов высокой плотности
(r = 0,26; p<0,01) [10]. В исследовании Punthakee Z. (2006) не найдено
прямого эффекта адипонектина на маркеры инсулинорезистентности (базальные уровни инсулина, HOMA-IR) в детской популяции [11].
Дискутируется наличие механизмов, нивелирующих влияние низких
показателей адипонектина на развитие инсулинорезистентности у
детей [11]. По данным работы Bacha F. (2004), плазменные концентрации этого гормона положительно коррелировали с показателями периферической и печеночной инсулиновой чувствительности (r = 0,67;
p<0,001 и r = 0,54; p<0,001 соответственно), значениями липопротеинов
высокой плотности (r = 0,52; p<0,001) и отрицательно – с тощаковым
проинсулином и соотношением проинсулин/инсулин (r = -0,64; p<0,001
и r = -0,43; p=0,003 соответственно) [29]. Gruz M. (2004) в своем исследовании показал достоверную взаимосвязь уровней адипонектина
и возраста ребенка (r = -0,313; p<0,01), индекса массы тела ( r = -0,385;
«Репродуктивное здоровье в Беларуси» № 6 (06), 2009
89
Роль адипонектина в генезе ожирения у детей
p<0,001), логарифма HOMA-IR (r = -0,397; p<0,001), массы тела (r = -0,427;
p<0,001), концентраций инсулина (r = -0,3381; p<0,001) [30]. Выявлена
разница показателей адипонектина в группах детей с сахарным диабетом 2 типа и контролем (p<0,001) [30].
Адипонектин обладает свойством подавления ангиогенеза [31], действуя как защитный фактор против опухолевого роста. Еще одна протекторная функция этого адипокина заключается в антисклеротическом
действии, механизм которого полностью не уточнен [2]. Обсуждается
наличие обратной корреляции уровней адипонектина и других кардиоваскулярных факторов риска, таких как дислипидемия (триглицериды
и липопротеиды низкой плотности) и артериальная гипертензия [32,
33, 34]. Так, в работе Butte N.F. (2005) отмечена обратная связь уровней
адипонектина и соотношения триглицериды/липопротеины высокой
плотности, систолическим артериальным давлением (р = 0,001) у 805
испанских детей [35]. По данным Pilz S. (2005), имеется достоверная обратная корреляция концентраций адипонектина и триглицеридов (r =
-0,14; p=0,04), положительная – с липопротеинами высокой плотности
(r = 0,21; p=0,006), аполипопротеином-А1 (r = 0,34; p<0,001) [36]. Не установлено существенной взаимосвязи уровней адипонектина и липопротеинов низкой и очень низкой плотности, свободными жирными кислотами, липопротеином (а), гомоцистеином [36].
Таким образом, жировая ткань представляет активный метаболический и эндокринный орган, который имеет большое значение в генезе
ожирения, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа [2].
Понимание эндокринологии жировой ткани открывает возможности
поиска потенциальных средств профилактики, лечении ожирения и его
осложнений в педиатрической практике. Окончательное уточнение механизмов нарушения энергетического гомеостаза позволит проводить
адекватную индивидуальную терапию, основанную на физиологических
особенностях метаболизма жировой ткани.
„ ЛИТЕРАТУРА
1. Rajala M.W., Scherer P.E., The adipocyte – at the crossroads of energy homeostasis, inflammation,
and atherosclerosis. Endocrinology. – 2003; 144:3765-73.
2. Gaillard S., Gaillard R. Adipose tissue as an endocrine organ. Obesity and Metabolism. – 2007;
3:191-205.
3. Ogawa Y., Kikuchi T., Nagasaki K., Huira M., Tanaka Y., Uchiyama M. Usefulness of serum
adiponectin level as a diagnostic marker of metabolic syndrome in obese Japanese children.
Hypertens. Res. – 2005; 14: 51-57.
4. Abbasi F., Chu J.W., Lamendola C., McLaughlin T., Hayden J., Reaven G.M., Reaven P.D.
Discrimination Between Obesity and Insulin Resistance in the Relationship with Adiponectin.
– 2004; 53: 585-590.
90
Педиатрия
5. Ивлева А.Я., Старостина Е.Г. Ожирение – проблема медицинская, а не косметическая. – М.,
2002. 176 с.
6. Scherer P.E., Williams S., Fogliano M., Baldini G., Lodish H.F. A novel serum protein similar to C1q,
produced exclusively in adipocytes. J. Biol. Chem. – 1995; 270: 26746-26749.
7. Pajvani U.B., Du X., Combs T.P. Structure-function studies of the adipocyte-secreted hormone
Acrp30/adiponectin. J. Biol. Chem. – 2003; 278:9073-9085.
8. Waki H., Yamauchi T., Kamon J., Ito Y., Uchida S., Kita S., Hara K., Hada Y., Vasseur F., Froguel P.,
Kimura S., Nagai R., Kadawaki T. Impaired multimerization of human adiponectin mutans
associated with diadetes. J. Biol. Chem. – 2003; 278: 40352-40363.
9. Xu A., Chan K.W., Hoo R.L., Wang Y., Tan K. C., Zhang J., Chen B., Lam M.C., Tse C., Cooper G. J., lam
K. S. J. Biol. Chem. – 2005; 280:18073-18080.
10. Bottner A., Kratzsch J., Muller G., Kapellen T.M., Bluher S., Keller E., Bluher M., Kiess W. Gender
differences of adiponectin levels develop during the progression of puberty and are related to
serum androgen levels. J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004; 89:4053-4061.
11. Punthakee Z., Delvin E.E., O’Loughlin J., Paradis G., Levy E., Platt R.W., Lambert M.J. Adiponectin,
Adiposity, and Insulin Resistance in Children and Adolescents. Clin. Endocrinol. Metab. – 2006;
91:2119-2125.
12. Reinehr T., Roth C., Menke T., Andler W.J. Adiponectin before and after Weight loss in obese
Children. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004; 89:3790-3794.
13. Asayama K., Hayashibe H., Dobashi K., Uchida N., Nakane T., Kodera K., Shirahata A., Taniyama M.
Deacrease in serum adiponectin level due to obesity and visceral fat accumulation in children.
Obes. Res. – 2003; 11:1072-1079.
14. Stefan N., Bunt J. C., Salbe A.D., Funahashi T., Matsuzawa Y., Tataranni P.A. Plasma adiponectin
concentrations in children: relationship with obesity and insulinemia. J. Clin. Endocrinol. Metab.
– 2002; 87: 4652-4656.
15. Arita Y. Kinara S., Ouchi N., Takahashi M., Maeda K., Miyagawa J., Hotta K., Shimomua I. Paradoxical
deacrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem. Biophys. Res.
Commun. – 1999; 257: P. 79-83.
16. Hotta K., Funahashi T., Arita Y. Plasma concentration of a novel, adipose-specific protein,
adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscl. Thromb. Vascul. Biol. – 2000; 20:1595-1599.
17. Lihn A.S., Pedersen S.B., Richelsen B. Adiponectin: action, regulation, association to insulin
sensitivity. Piegelman B.M. Obes. Rev. – 2005; 6:13-21.
18. Yamauchi T., Kamon J., Waki H. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance
associated with both lipoatrophy and obeity. Nat. Med. – 2001; 7: 941-946.
19. Araki S., Dubashi K., Kubo K., Asayama K., Shirahata A. High Molecular weight, rather than total
adiponectin levels better reflect metabolic abnormalities associated with childhood obesity J.
Clin. Endocrinol. Metab. – 2006; 916:P. 5113-5116.
20. Lara-Castro C., Luo N., Wallace P., Klein R.L., Garvey W.T. Adiponectin multimeric complex and the
metabolic syndrome trait cluster. Diabetes. – 2006; 55:P. 249-259.
21. Hara K., Horikoshi M., Yamauchi T., Yago H., Miyazaki o., Ebinuma H., Imai Y., Nagai R., Kadowaki
T. Measument of the high-molecular weight form of adiponectin in plasma is useful for the
prediction of insulin resistance and metabolic syndrome. Diabetes Care. – 2006; 29: 1357-1362.
22. Berg A.H., Combs T.R., Scherer P.E. ACRP30/adiponectin: an adipokine regulating glucose and
lipid metabolism. Trends Endocrinol. Metab. – 2002;13: 84-89.
23. Stefan N., Vozarova B., Funahashi T. Plasma adiponectin concentration is associated with skeletal
muscle insulin receptor tyrosine phosphorylation, and low plasma concentration precedes a
decrease in whole-body insulin sensitivity in humans. Diabetes. – 2002; 51: 1884-1888.
24. Weyer C., Funahashi T., Tanaka S. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close
association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001; 86
1930-1935.
«Репродуктивное здоровье в Беларуси» № 6 (06), 2009
91
Роль адипонектина в генезе ожирения у детей
25. Maeda N., Takahashi M., Funahashi T. PPARgamma ligands increase expression and plasma
concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes. – 2001; 50: P. 2094-2099.
26. Yang W.S., Lee W.J., Funahashi T. Plasma adiponectin levels in overweight and obese Asians. J.
Clin. Endocrinol. Metab. – 2001; 86: 3815-3819.
27. Fasshauer M., Klein J., Neumann S., Eszlinger M., Paschke R. Hormonal regulation of
adiponectin gene expression in 3T3-L1 adipocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2002;
290: 1084-1089.
28. Halleux C.M., Takahashi M., Depolte M.L. Secretion of adiponectin and regulation of apM1gene
expression in human visceral adipose tissue. Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2001; 288:
1102-1107.
29. Bacha F., Saad R., Gungor N., Arslanian S.A. Adiponectin in Youth. Diabetes Care. – 2004;
27: 547-552.
30. Cruz M., Garcia-Macedo R., Garcia-Valerio Y., Gutierrez M., Medina-Navarro R., Duran G., Wascher
N., Kumate J. Low Adiponectin levels predict type 2 diabetes in Mexican Children. Diabetes Care.
– 2004; 27: 1451-1453.
31. Brakenhielm E., Veitonmaki N., Cao R. Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor
activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis. Natl. Acad. Sci. USA. – 2004; 101:
2476-2481.
32. Adamczak M., Wiecek A., Funahashi T.,J., Kokot F., Matsuzawa Y. Deacreased plasma adiponectin
concentration in patients with essential hypertension. Am. J. Hypertens. – 2003; 16: 72-75.
33. Schulze M.B., Rimm E.B., Shai I., Rifai N., Hu F.B. Relationship between adiponectin and glycemic
control, blood lipids, and inflammatory markers in men with type 2 diabetes. Diabetes Care. –
2004; 27: 1680-1687.
34. Yang W.S., Lee W.J., Funahashi T. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived
anti-inflammatory protein, adiponectin. Obes. Res. – 2002; 10:1104-1110.
35. Butte N.F., Comuzzie A.G., Cai G., Cole S.A., Mehta N.R., Bacino C. Genetic and environmental
factors influencing fasting serum adiponectin in Hispanic children. J. Clin. Endocrinol. Metab. –
2005; 90: 70-4176.
36. Pilz S., Horejsi R., Moller R., Almer G., Scharnagl H., Stojakovic T., Dimitrova R., Weihrauch
G., Borkenstein M., Maerz W., Schauenstein K., Mangge H. Earle Atherosclerosis in obese
Juveniles is associated with low serum levels of adiponectin. J. Clin. Endocrinol. Metab. –
2005; 90: 4792-4796.
92