ЛЕКЦИЯ 1 ВНУТРИТКАНЕВЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ЛИПИДОВ

ЛЕКЦИЯ 1
ВНУТРИТКАНЕВЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ЛИПИДОВ
1.Внутриклеточный липолиз:
-триглицеридлипаза,
-диглицеридлипаза,
-моноглицеридлипаза. Гормональный контроль. Влияние адреналина и инсулина на
активность фермента.
2. Окисление глицерина в тканях:
-реакции вовлечения глицерина в гликолиз (образование диоксиацетонфосфата, а
затем 3-фосфоглицеринового альдегида- метаболита гликолиза).
-энергетический эффект окисления глицерина в аэробных условиях (22 молекулы
АТФ).
3. Окисление жирных кислот:
а) Какие ткани окисляют жирные к-ты (почки, ск. мышцы, миокард и др.)
б) Доставка жирных кислот (ж.к.) к этим тканям (альбумин, FABP или Z-белок),
в) Типы окисления: α,β,ω и перекисное,
-α-окисление (мозг, отщепление С1-фрагментов, АТФ не образуется),
-ω-окисление (разновидность микросомального окисления, образуются высшие
спиртокислоты, а затем дикарбоновые кислоты С6 и С8),
-β-окисление главный тип катаболизма жирных кислот.
г) Стадии β-окисления:
-активация, затрата молекулы АТФ, транспорт
*ограниченные возможности диффузионного проникновения ж. к. через
внутреннюю мембрану митохондрий,
*карнитин - витаминоподобное вещество, участвующее в транспорте жирных
кислот,
*карнитин-пальмитоилтрансфераза (главный регуляторный фермент),
*карнитин-ацилтранфераза - фермент, необходимый для транспорта коротких ж. к.
-собственно окисление (имеет спиральный циклический характер, количество
витков в спирали β -окисления n - 1, так как отсутствует последний виток, а
2
ацетоацетил-КоА идет сразу в тиолазную реакцию).
в) Особенности окисления ненасыщенных жирных кислот.
г) Связь с дыхательной цепью (образование НАДН2 и ФАДН2).
д) Энергетика окисления. Подсчет выхода энергии при окислении молекулы
жирной кислоты:
[5(n -1)+ 12 х n ] -1
1
2
2
е) Регуляция:
карнитин-пальмитоил трансфераза (активация при голодании и торможение при
избытке углеводов и высокой концентрации малонил-КоА).
ЛEКЦИЯ 2
СИНТЕЗ И ОКИСЛЕНИЕ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ В ТКАНЯХ
ОРГАНИЗМА
1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕРМИНА «КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА». ГДЕ И КАК
ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СИНТЕЗ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ.
а) В печени существует самостоятельный путь метаболизма жирных кислот,
приводящий к образованию трех веществ, два из которых содержат кето-группу, а
одно – гидрокси-группу.
б) Сущность - образование свободной ацетоуксусной, бета-оксимасляной кислот и
ацетона.
в) Кетогенез - нормальный метаболический процесс, происходящий в
митохондриях печени и производящий альтернативные глюкозе субстраты
окисления.
г) Последовательность реакций кетогенеза:
-тиолаза (ацетилКоА-ацетилтрансфераза),
-ОМГ - синтаза,
-ОМГ- лиаза,
-бета- оксибутират ДГ,
-ацетоацетатдекарбоксилаза.
д) Физиологическая роль кетоновых тел.
2.ОКИСЛЕНИЕ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ В ТКАНЯХ ОРГАНИЗМА (МИОКАРД,
ПОЧКА, СКЕЛЕТНЫЕ МЫШЦЫ).
а) Два пути активации ацетоацетата:
-ацил-КоА-синтетазный,
-КоА-трансферазный (с участием сукцинил-КоА в качестве донора КоА-остатка).
б) Энергетика окисления кетоновых тел.
6. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВАЦИЯ КЕТОГЕНЕЗА (КЕТОЗ,
КЕТОНЕМИЯ, КЕТОНУРИЯ).
а) В норме суммарная конц-ия кетоновых тел - 0,2-0,6 мМ/л,
б) Основные причины кетоза:
2
-сахарный диабет,
-голодание,
-несбалансированное питание,
-токсикозы беременности,
-желудочно-кишечные расстройства у детей,
-почечная глюкозурия.
в) Механизм развития кетоза (нарушение принципа - жиры сгорают в пламени
углеводов).
г) Опасность кетоза:
-кетоацидоз,
-мембранотропный эффект.
ЛЕКЦИЯ 3
АНАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ
СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ.
1. Синтез жирных кислот как необходимый этап синтеза нейтрального
жира и фосфолипидов.
Какие ж.к. синтезируются:
-насыщенные и мононенасыщенные,
-с четным числом С-атомов.
2. Локализация.
-цитоплазма (пальмитат-синтаза),
-митохондрии (удлинение до С24),
-эндоплазматическая сеть (десатурация, т.е. образование мононенасыщенных
жирных кислот).
3. Что необходимо для синтеза:
-источник углеродного скелета: ацетил-КоА (цитрат - транспортная форма ацетил
КоА. Роль АТФ-цитрат-лиазы)
-АТФ,
-СО2 и АТФ - для синтеза малонил КоА,
-ацетил КоА-карбоксилаза – один из лимитирующих ферментов синтеза.
Активируется цитратом и инсулином, ингибируется длинноцепочечными ацилКоА и глюкагоном.
-НАДФН2 (пентозный цикл),
3
- основной фермент синтеза - пальмитоил-синтаза (пальмитат-синтаза).
Олигомерная и доменная организация:
а) димер из 2 идентичных субъединиц, расположенных по типу "голова к хвосту",
б) каждая субъединица включает 7 каталитических доменов, каждый из которых
катализирует определенную стадию синтеза,
в) 2 типа сульфгидрильных групп в каждой субъединице:
-SH группа цистеина (3-кетоацил-синтаза),
-SH-группа 4-фосфопантетеина (АПБ),
г) комплекс активен только в форме димера.
4. Последовательность реакций синтеза:
1) Трансацилазная реакция:
SH
а) Е⟨ + CH3COSKoA →
SH
S-COCH3
б) E⟨
SH
→E⟨
+
E⟨
S-COCH3
+
HS-KoA
SH
НOOC-CH2-COSKoA →
S-COCH3
S-CO-CH2-COOH
2)β-кетоацилсинтазная реакция:
E⟨
S-CO-CH3
S-CO-CH2-COOH
→ СО2 +
→
SH
E⟨
S-CO-CH2-CO-CH3
3) β-кетоацилредуктазная реакция:
SH
E⟨
+
NADPH2
S-CO-CH2-CO-CH3
→ E⟨
→
SH
+ NADP
S-CO-CH2-CHOH-CH3
4
4) дегидратазная реакция:
SH
E⟨
S-CO-CH2-CHOH-CH3
→ E⟨
-HOH →
SH
S-CO-CH=CH-CH3
5) Еноилредуктазная реакция:
SH
5) E⟨
+ NADPH2
→
S-CO-CH=CH-CH3
SH
→ E⟨
+
NADP
→
S-CO-CH2-CH2-CH3
→ и т.д. до С16
6) Реакция, катализируемая ацилпереносящим доменом.
7)Тиоэстеразная реакция.
5. Удлинение радикала (2 различные энзимные системы митохондрий и
ЭПС). Элонгазы.
Мембраны ЭПС являются, по-видимому, основным местом элонгации
ж.к.(микросомальная элонгаза использует малонил-КоА в качестве донора
углеродных атомов, а НАДФН2- в качестве восстановителя).
6. Десатурация - микросомальный процесс (оксигеназа эндопл. сети, связь
9=10-ен). Микросомальная десатураза включает в себя цитохром b5, образующий
ОН-группу, и дегидратазу, отщепляющую Н2О в положениях
9-10. Результат - образование мононенасыщенных жирных кислот
(пальмитоолеиновой и олеиновой).
СИНТЕЗ ЛИПИДОВ
1. Синтез нейтрального жира.
а) Субстраты синтеза:
-активированные жирные кислоты (ацилкоэнзимы А),
-активированный глицерин (глицерол-3-фосфат), моноглицериды или
диоксиацетонфосфат (3 пути синтеза нейтрального жира).
б) Фосфатидная кислота как узловой метаболит для синтеза нейтральных жиров и
фосфолипидов.
5
в) Уравнения реакций синтеза нейтрального жира на основе фосфатидной
кислоты.
2. Синтез фосфолипидов.
а) Где осуществляется синтез?
б) Условия, необходимые для синтеза:
-фосфатидная кислота,
-азотистые или безазазотистые основания (серин, треонин, этаноламин, холин,
инозитол, глицерол),
-Источники энергии: АТФ и ЦТФ.
в) Схема использования фосфатидной кислоты для синтеза различных
фосфолипидов (смотри раздел «Коллоквиумы»).
г) Синтез фосфатидилэтаноламина и фосфатидилхолина (2 пути синтеза
последнего).
д) Синтез фосфатидилсерина.
е) Синтез фосфатидилинозитола и дифосфатидилглицерола.
ж) Липотропные вещества и жировое перерожение печени: холин, метионин,
серин, витамины В3,В6, В12, В15).
з) Антилипотропные вещества (ССL4, хлороформ, фосфор, мышьяк, свинец,
этионин, оротовая кислота, никотинамид и др. вещества, обезвреживающиеся в
печени путем метильной конъюгации).
3.Синтез холестерина.
а) Пищевое поступление холестерина - 300-500 мг/сутки,
б) Синтезируется - 700-1000 мг/сутки.
в) Где происходит синтез ХС?
(80% -в печени). Ферменты связаны с ЭПР или находятся в цитозоле.
г) Исходный субстрат синтеза - ацетил-КоА. Начальные реакции такие же, как и
при синтезе кетоновых тел, но эти процессы пространственно разобщены.
д) Уравнения реакций синтеза (до мевалоновой кислоты).
е) Дальнейший синтез (схема):
мевалоновая к-та...→ сквален...→ ланостерин→ холестерин.
ж) ГМГ-КоА-редуктаза - регуляторный фермент синтеза ХС: ингибирование
пищевым ХС, инсулином и тироксином, активация глюкагоном и кортизолом.
з) Синтез на основе холестерина:
-желчных кислот,
-стероидных гормонов (глюко- и минералокортикоидов, андрогенов, эстрогенов,
прогестинов),
-витамина D3.
и) Выведение холестерина:
через кишечник (желчь) - 0,6 г/ cутки.
6
4. Регуляция жирового обмена.
а) Регуляция через пищевой фактор:
-запас жира ∼ на 40 дней,
-если бы резервировался гликоген вместо жира, то масса тела была бы выше 100 кг,
-голодание (дефицит углеводов):
*гипогликемия,
*выработка глюкагона,
*мобилизация резервов жира,
*накопление ацетил-КоА,
*снижение активности ацетил-КоА-карбоксилазы (ингибирование
длинноцепочечными ацил-КоА),
*снижение концентрации малонил-КоА,
*активация карнитин-пальмитоилтрансферазы (снятие ингибирования малонилКоА)
*накопление кетоновых тел.
-переедание (избыток углеводов)
-противоположные события,
-цитрат и изоцитрат стимулируют ацетил-КоА-карбоксилазу,
-превращение избытка углеводов в жиры (схема), последствия переедания,
-роль пищевого холестерина в регуляции синтеза ХС на уровне ОМГ-КоАредуктазы. Гипохолестеринемические фарм. препараты, тормозящие синтез ХС на
уровне этого фермента,
-пищевой фактор и жировая дистрофия печени (причины - диета, богатая
липидами, белковая недостаточность, дисфункция pancreas; липотропные вещества
- холин, лецитин, метионин, S-метилметионин, инозит и т. д.;
механизм действия липотропных веществ).
7
б) гормональная регуляция (см. таблицу регуляции липидного обмена):
ФЕРМЕ
НТ
АКТИВНОСТЬ
ПРИ
ВЫСОКО-
ГОЛОДАН
УГЛЕВОД-
ИИ
ИНДУКТОР
РЕПРЕССОР
АКТИВАТОР
ИНГИБИТОР
НОЙ
ДИЕТЕ
Атфцитратлиаза
АцетилКоАкарбоксил
аза
Пальмитоил
синтаза
↑
↓
Инсулин
↑
↓
Инсулин
АДФ
Цитрат,
Длинноц.
инсулин
ацил-КоА,
цАМФ,
глюкагон
↑
↓
Инсулин
-адреналин, норадреналин, глюкагон,
-кортикостероиды,
-глюкагон,
-вазопрессин,
-АКТГ,
-α и β-липотропины,
-инсулин: стимуляция липогенеза через ацетил-КоА-карбоксилазу,
пальмитатсинтазу, глюкозо-6фосфатДГ и малик-энзим (образование НАДФН2)
-тиреоидные гормоны,
-женские и мужские половые гормоны (женские - тормозят синтез ХС)
5. Показатели липидного обмена:
общие липиды, ХС, спектрЛП, коэффициент атерогенности:
ХС-ХСлпвп/ХСлпвп (в N≤3).
6. Нарушения липидного обмена:
а) врожденные:
-абеталипопротеинемии,
-гиполипидемия (синдром Хуфта),
-плазматические липидозы (гиперлипопротеинемии) - как минимум 5 типов,
-тканевые липидозы (болезни накопления):
8
*болезнь Ниманна-Пика (сфинголипидоз),
*амавротическая идиотия (ганглиозидозы типа болезни Тея-Сакса, Нормана-Вуда и
др),
*глюкоцереброзидный липидоз (болезнь Гоше)
*муколипидозы (как минимум 4 типа),
*ксантоматоз семейный (болезнь Вольмана),
*дефект ЛХАТ (болезнь Норума),
*ожирение конституциональное,
*синдром ожирения-гиповентиляции
и т.д.
б) приобретенные:
-ожирение алиментарное,
-алиментарная дистрофия,
-нарушения липидного обмена при эндокринных заболеваниях (синдром ИценкоКушинга, сахарный диабет, тиреотоксикоз),
-атеросклероз.
ЛЕКЦИЯ 4
МЕМБРАНЫ, СТРОЕНИЕ, ФУНКЦИЯ. ВИДЫ ТРАНСПОРТА ЧЕРЕЗ
МЕМБРАНЫ. МЕТАБОЛИЗМ МЕМБРАН. ПЕРЕКИСНОЕ
ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ И ЕГО РЕГУЛЯЦИЯ.
1. Особые состояния липидов в водной фазе (коллоидные мицеллы, эмульсии,
липосомы, двумерные мембраны, биол. мембраны).
2. Самопроизвольный характер образования мембран при морфогензе (легко
доказывается на примере липосом).
3. Разнообразие мембран (плазматическая, мембраны органелл, миелиновые
оболочки).
4. Мембраны как организованные в пространстве липопротеидные
структуры:
а) Химический состав мембран, соотношение белкового и липидного компонента в
разных типах мембран (∼50% белка и ∼50% липидов; исключения: в митохондриях
-∼75% белка, в миелине -∼80% липидов),
б) Липиды мембран (глицеро- и сфингофосфолипиды, холестерин, гликолипиды,
но не нейтральный жир).
в) Функции липидов:
*структурная,
*изолирующая,
9
*регуляторная (для ферментов).
г) Белки мембран - носители функций мембран.
д) Типы белков (ассоциированные, полупограничные, интегральные).
е) Типы связей между белками и липидами (гидрофобные, электростатические).
5. Современные представления о молекулярной организации биомембран
(жидкомозаичная модель).
а) Асимметричность строения.
б) Неравномерное распределение белков в бислое (кластеры).
в) Анулярный слой липидов.
г) Динамический характер мембран:
*Изменение липидного состава.
*Фазовые переходы в липидном бислое (температурные, изотермические).
*Диффузия (специфические виды): латеральная, флип-флоп, вращательная.
6. Функции мембран:
-барьерная (компартментализация),
-каталитическая,
-рецепторная,
-транспортная.
7. Виды транспорта:
а) Пассивный транспорт:
-простая,
-облегченная,
-каналогенная диффузия.
б) Активный транспорт:
-первичный (пример - Na+/K+-АТФ-аза). Рисунок на доске.
-вторичный (симпорт и антипорт).
в) цитоз:
-эндо-экзоМЕТАБОЛИЗМ МЕМБРАН.
1.Особенности:
-высокая скорость обмена компонентов (низкая величина τ1/2),
-распад белков мембран (вначале атакуются молекулы белков, обращенные в
сторону водной фазы),
-синтез белков (рибосомальный или митохондриальный процесс),
-обновление липидов (прямой и обратный транспорт ХС),
10
-распад липидов (фосфолипазы А1, А2, С и D),
-синтез фосфолипидов (требует наличия эссенциальных факторов - холина,
серина, инозитола и энергии АТФ и ЦТФ),
-cпецифическая особенность - перекисное окисление липидов.
2.Определение понятия ПОЛ.
ПОЛ как частный случай цепных реакций свободнорадикального окисления
органических соединений (ДНК, белков, полиахаридов и т.д.).
3 стадии ПОЛ:
-инициация
-развитие ПОЛ (цепные реакции),
-обрыв цепи ПОЛ.
3.Инициация ПОЛ:
а) Активные формы кислорода и другие инициирующие радикалы или вещества,
способные образовывать радикалы:
RO. - алкоксирадикал
RO2. - пероксирадикал
OH. - гидроксильный радикал
O2.- - супероксиданион радикал
NO - оксид азота
HOCl - гипохлорид
H2O2 – пероксид водорода.
-низкая активность обычного (триплетного) кислорода (в триплетном состоянии в
молекуле О2 находятся два неспаренных элетрона с одинаковым спином на
различных π-разрыхляющих орбиталях.
Это состояние обладает меньшей свободной энергией, чем синглетное состояние,
где электроны имеют противоположные спины и находятся на одной (1∆g)
или на разных (1Σg) 2πp-орбиталях).
-2 пути активации О2:
*изменение спинов электронов
(синглетный кислород),
*образование неспаренных
электронов (одноэлектр. востан-е О2),
-синглетный кислород (1О2),физический и химический пути образования
(излучения, Н2О2),
-атомарный кислород (О),
-озон (О3),
11
-продукты одноэлектронного восстановления кислорода:
Fe2+ Fe3+ +Н+
О2------→О2.--------→
+Н++е
---→НО2'-----→Н2О2+е
ОН.
ОН



↓
↓
Н2 О
Н 2О
б) Где образуются эти АФК:
-в дыхательной цепи (утечка электронов),
-в НАДФ- зависимых оксидазных реакциях,
-в ксантиноксидазной реакции,
-в других оксидазных реакциях (оксидазы аминокислот).
г) Прооксиданты (АФК. Физические и химические прооксидантные факторы.)
4.Развитие ПОЛ:
а) Цепная реакция,
б) Схема ПОЛ:
...-СН=СН-СН2-...
↑
атакуемый атом
RH + OH. →R.+ Н2О
↓
.
R + O2→R.OO
↓
R.OO + R1H→ROOH + R.1
↓
R.1+ O2→R.1OO
↓
12
R.1OO +R2H→R1OOH + R.2
и т.д.
В) Спонтанный распад гидроперекисей жирных к-т до альдегидов и малонового
диальдегида (МДА):
-СН=СН-СН|
ООН
↓
Альдегиды
↓
малоновый диальдегид (МДА) – стабильный конечный продукт ПОЛ.
5.Обрыв цепи ПОЛ:
а) Аннигиляция свободных радикалов с образованием алканов и алкенов.
R'+R'→R-R
б) Взаимодействие R'с антиоксидантами.
6. Показатели ПОЛ:
а) Свободные радикалы (ЭПР),
б) Гидроперекиси ж.к.,
в) Малоновый диальдегид (ТБК),
г) Основания Шиффа,
д) алканы и алкены (газовая хромотография как метод определения),
е) диеновые конъюгаты,
ж) Липофусцин (гистохимия).
7. Физиологическая роль ПОЛ:
а) Регуляция фазового состояния мембран,
б) Ускорение обмена липидов мембран,
в) Синтез простагландинов и др. простаноидов,
г) Защитная роль (фагоцитоз),
д) Обезвреживание ксенобиотиков.
8.Регуляция ПОЛ:
а) Опасность избыточного ПОЛ.
б) Необходимость ограничения ПОЛ.
в) Неферментативные (истинные) антиоксиданты:
13
-"ловушки" свободных радикалов (витамины Е, А, К, D, С, многоатомные спирты,
мочевая кислота, стероиды, мелатонин, билирубин и т.д.),
-восстановители (НS -глутатион, цистеин),
-хелаторы (ферритин, гемосидерин, трансферрин, церулоплазмин, ЭДТА).
г) Ферменты антиоксидантной защиты:
-СОД (Zn,Cu,Mn):
О2.- + О2.-= Н2О2 + О2,
-Каталаза (гем-протеин),
-Глутатионпероксидаза (Se):
R-OOH + 2HS-G = R-OH + H2O
+ G-S-S-G,
-Глутатионредуктаза:
G-S-S-G + НАДФН2 = 2G-SH + НАДФ
(напомнить роль пентозного цикла и последствия его энзимопатий для ПОЛ.
Пример - гемолитическая анемия при дефекте Г6Ф-ДГ).
д) Общий вывод о необходимости оптимального соотношения про- и
антиоксидантых систем в организме.
9.Роль ПОЛ в патогенезе заболеваний:
а) инактивация ферментов,
б) нарушение структуры мембран,
в) патологические состояния, сопровождающиеся окислительным стрессом:
-радиация (образование синглетного кислорода),
-отравления (NO,О3,металлы),
-гипероксия,
-гипоксия,
-злокачественные опухоли,
-атеросклероз,
-старение (МДА, липофусцин).
14
ЛЕКЦИЯ 5
ОБМЕН БЕЛКОВ.
Пути использования аминокислот в тканях. Преобразование аминокислот по
аминогруппе. Декарбоксилирование аминокислот.
1.Общая характеристика.
Обмен белков - это совокупность процессов генетически детерминируемого
синтеза, процессов распада с образованием специфических конечных продуктов, а
также процессов образования новых заменимых аминокислот и биологически
активных соединений на основе аминокислот.
2. Фонд свободных аминокислот и его использование.
Пищевые
белки
↓
Эндогенный
белок
↓
Предшеств.
аминок-т
↓
Фонд свободных аминокислот
↓
Распад а.к.
(катаболизм)
Синтез собств.
белков
Синтез углеводов (глюконеогенез)
Синтез специфических
азотсодержащих
соединений (гормоны,
коферменты, медиаторы,
пигменты)
3. Переваривание и гниение белков - см. учебник.
Особенности переваривания белков – это синтез в виде проферментов и
образование активных ферментов в результате ограниченного протеолиза.
15
Образование токсичных продуктов в кишечнике под действием микрофлоры
кишечника, обезвреживание их в печени.
4. Распад тканевых белков:
а) ∼ 400 г /сутки (главным образом мышечные белки).
б) Повторное использование (реутилизация) 75-80% аминок-т.
в) Потребность в пищевом белке ∼100-120 г в сутки.
г) Избыток аминокислот в организме не запасается.
5. Метаболизм аминокислот:
а) 3 типа превращений аминокислот:
-по аминогруппе (трансаминирование, дезаминирование, трансдезаминирование,
трансреаминирование)
-по карбоксилу (декарбоксилирование)
-по радикалу (специфичекиие процессы).
6.Трансаминирование.
а) История открытия - А.Е.Браунштейн, 1937 г.
б) Условия:
-наличие донора (любая аминокислота, за исключением лизина, треонина,
пролина),
-наличие акцептора (любая кетокислота - предшественница заменимых
аминокислот). Лучшие акцепторы: α - кетоглутарат, оксалоацетат, пируват.
-наличие фермента.
в) Характеристика трансаминаз: специфичность, коферментом является
пиридоксальфосфат - производное вит. В6.
г) Уравнения реакций трансаминирования
(без шиффовых оснований).
д) Метаболическая роль трансаминирования:
-синтез новых заменимых аминокислот,
-перераспределение в фонде аминокислот,
-подготовка к дальнейшим превращениям безазотистых остатков аминокислот.
е) Диагностическое значение определения активности трансаминаз. Коэффициент
Де Ритиса - АсАт/АлАт=1,23 -1,33.
7. Дезаминирование аминокислот:
а) прямое окислительное:
-оксидазы L и D аминокислот - это автоокисляемые флавопротеины, содержащиеся
в печени и почках:
16
оксидаза L а.к.
а.к. +ФМН → ФМНН2 + иминок-та + НОН + О2→NH3 + α-кеток-та + Н2О2
оксидаза D- а.к.
Оксидаза D аминокислот катализирует аналогичную реакцию, но акцептором
водорода является ФАД. Эти ферменты активны при рН=10. В организме их
функцию выполняет глутаматдегидрогеназа.
-Глутаматдегидрогеназа - единственный фермент, способный осуществлять
прямое окислительное дезаминирование.
-Уравнение ГДГ-реакции с участием НАД (Ф) в качестве акцептора водорода
(прямая и обратные реакции).
б). непрямое окислительное (трансдезаминирование):
-две стадии:
1) реакция трансаминирования с образованием глутаминовой кислоты, донором
аминогруппы является любая аминокислота, акцептором только α - кетогутаровая
кислота.
2) окислительное дезаминирование глутаминовой кислоты с образованием
свободного аммиака, НАДН2.
-обратимость ГДГ-реакции: восстановительное аминирование,
трансреаминирование.
8. Включение кетокислот в ЦТК.
9. Глюкогенные и кетогенные аминокислоты.
ДЕКАРБОКСИЛИРОВАНИЕ АМИНОКИСЛОТ
1. α-декарбоксилирование (гл. образом),
2. Ферменты -декарбоксилазы аминокислот (кофермент-пиридоксальфосфат),
3. Продукт - биогенные амины .
4. Общая схема реакции:
ДК(ПФ)
а.к. -------------→
→ биог.амин + СО2
5. Продукты декарбоксилирования:
-гистидина (гистамин),
-тирозина (тирамин, норадреналин, адреналин),
-триптофана (серотонин),
-глутамата (ГАМК),
-орнитина (путресцин, кадаверин, спермин, спермидин).
17
6. Инактивация биогенных аминов (ферменты МАО и ДАО):
R-CH2-NH2 + O2 + H2O → R-COH +NH3 + H2O2.
ЛЕКЦИЯ 6
ВНУТРИТКАНЕВЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ АМИНОКИСЛОТ.
ПРЕВРАЩЕНИЯ АМИНОКИСЛОТ ПО РАДИКАЛУ.
1. Превращения циклических аминокислот.
а). Схема превращений в разных тканях:
фенилаланин →тирозин
↓
------------------------------------------↓
↓
↓
↓
в печени
в надпоч.
(мозг. сл.)
в коже и
радужке
в щитов.
железе
б). В печени:
-уравнения реакций трансаминирования и последующего окисления (тирозин→поксифенилпируват→ гомогентизат→ фумарат + ацетоацетат),
-включение в ЦТК.
в). В надпочечниках:
-уравнения реакций синтеза катехоламинов,
-биологическая роль катехоламинов.
г). В коже и радужке:
схема синтеза меланина:
тирозин → ДОФА→ дофахром→ индол-5,6-хинон→ меланин.
д). В щитовидной железе:
схема иодирования тирозина и тиронина
(синтез тиреоидных гормонов).
е). Энзимопатии обмена циклических аминокислот:
-фенилаланин-4-монооксигеназы (фенилкетонурия),
-п-оксифенилпируватоксидазы (тирозиноз),
-гомогентизатоксидазы (алкаптонурия),
-тирозиназы (альбинизм).
2. Превращения глицина, аргинина и метионина (синтез креатина и
креатинфосфата).
а) Почки – начало синтеза,
печень – продолжение синтеза,
18
завершение - мышца, миокард.
б) Последовательность реакций.
в) Роль креатинфосфата (энергетический буфер, переносчик ∼ связей). КФ - как
перспективный лекарственный препарат.
г) Креатинфосфокиназа. Ее изоформы. Диагностическое значение.
д) Креатинин. Содержание в моче. Диагностическое значение определения
креатина и креатинина в моче.
ЛЕКЦИЯ 7
ПУТИ ОБРАЗОВАНИЯ И ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ АММИАКА В ОРГАНИЗМЕ.
1. Конечные продукты распад аминокислот:
СО2, Н2О, NH3.
2. Источники аммиака в тканях:
главный источник - трансдезаминирование аминокислот,
второстепенные - распад нуклеотидов, нуклеозидов, биогенных аминов и т.д.
Этот аммиак называют первичным.
3.Токсичность аммиака:
а) Содержание в крови в норме - не более 60 мкМ (∼1мг/л),
б) Нейротропное действие. Возникновение судорог.
4. Пути обезвреживания аммиака: временное (в тканях), окончательное
(печень, почки).
5. Временное обезвреживание:
-синтез глутамина
+NH3, АТФ
(глутаминовая кислота -----→глутамин ( используется молекула АТФ:
АТФ→АДФ + Фн),
-синтез аспарагина (тоже с использованием молекулы АТФ:
АТФ→АМФ+Ф∼Ф),
-восстановительное аминирование (альфа-кетоглутаровая кислота + NH3 +
НАДФН2 -----→ глутаминовая кислота+ НАДФ.
ГДГ
-трансреаминирование (2 этапа: восстановительное аминирование альфакетоглутаровой кислоты и обратная реакция трансдезаминирования с образованием
новой аминокислоты),
19
-глюкозо-аланиновый цикл.
6. Образование вторичного аммиака в печени и почках.
7. Окончательное обезвреживание аммиака:
а) Выведение аммиачных солей (почки), значение этого процесса для регуляции
кислотно-щелочного баланса.
б) Синтез мочевины в печени:
-история открытия, значение работ Г.Кребса, К.Гензеляйта ( 1932 г.),
-последовательность реакций синтеза,
-валовое уравнение ( СО2+NH3+аспартат+3АТФ+Н2О → мочевина+фумарат+
+ 2 АДФ + 2Фн +АМФ +Фн-Фн ),
-энергетическое обеспечение (3 АТФ расходуется на синтез 1 молекулы
мочевины),
-суточное выделение мочевины - 20 -30 г.
8. Остаточный азот крови. Клинико-диагностическое значение.
а) Остаточный азот крови – это азот всех азотсодержащих соединений крови,
оставшихся после осаждения белков.
б) Состав остаточного азота крови:
мочевина -50% (3.3-6.6 мМ/л),
аминокислоты-25%,
креатинин ---4%,
полипептиды,
индикан,
билирубин и т.д.
в) Общее содержание в пересчете на азот 14 - 28 мМ/л,
г) Гиперазотемия: диагностическое и прогностическое значение,
д) Гипераммониемия - как проявление энзимопатий синтеза мочевины.
20