УЧЕБНАЯ ПРОГРАММА ЦИКЛА СЕРТИФИКАЦИОННОГО

УЧЕБНАЯ ПРОГРАММА ЦИКЛА СЕРТИФИКАЦИОННОГО
УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ «ЭНДОКРИНОЛОГИЯ»
Модуль 6
Название темы
Заболевания гипоталамогипофизарной системы
Всего
часов
Лекции
18
10
Практические,
лабораторные,
семинарские занятия
8
6.1 СОМАТОТРОПНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Клиническая симптоматика недостаточности гормона роста у взрослых:
СТГ-недостаточность приводит: повышение массы тела, избыток содержания жировой
ткани, уменьшение объема мышечной массы, снижение мышечной силы и выносливости,
истончение и сухость кожных покровов, снижение интенсивности потоотделения,
нарушения сна, развитие остеопенического синдрома, угнетение психо-эмоциональной
сферы, снижение социальной адаптации.
СТГ вызывает липолиз жировой ткани, при его дефиците накапливается жир, особенно
абдоминальный. Заместительное лечение при СТГ-недостаточности снижает массу
подкожной и висцеральной жировой ткани примерно через 6 мес. На фоне низкого
содержания ИРФ-1 увеличивается риск сердечно-сосудистых болезней, утолщается стенка
каротид и развивается эндотелиальная дисфункция. Кроме того, низкий уровень ИРФ-1
увеличивает риск инсулинорезистентности. У больных с СТГ-недостаточностью выявлена
сниженная минеральная плотность костной ткани. Причем степень остеопении
пропорциональна возрасту больного и степени дефицита СТГ. Заместительная терапия
восстанавливает минеральную плотность костной ткани, хотя СТГ стимулирует и синтез,
и резорбцию костной ткани.
Гормональное обследование и диагностические тесты. Обследование для диагностики
гипосекреции СТГ целесообразно проводить у больных с поражениями гипоталамо-гипофизарной области, особенно на фоне выявленной органической патологии: большая
опухоль или травма гипофиза, тяжелая травма головы, проведенное ранее облучение
мозга или гипоталамо-гипофизарной области, диагностированная в детстве СТГнедостаточность. При выраженном органическом поражении гипофиза вероятность
дефицита секреции СТГ увеличивается с выявлением сопутствующего снижения секреции
других гормонов гипофиза: на 40% при отсутствии сопутствующей гипосекреции, на 60%
при гипосекреции еще одного гормона; на 80% при гипосекреции двух гормонов; на 100%
при гипосекреции трех и более гормонов гипофиза. Основные тесты: исследование
сывороточного базального уровня СТГ ввиду пульсовой секреции СТГ и высокой
вариабельности уровня СТГ малоинформативно, исследование ИРФ-1 для диагностики
гипосекреции СТГ надежнее, так как уровень ИРФ-1 в крови существенно более устойчив,
чем СТГ, и хорошо коррелирует с секрецией СТГ; уровень ИРФ-1 косвенно отражает
уровень СТГ и потому нормальные значение ИРФ-1 не обязательно свидетельствуют о
нормальном уровне СТГ, и наоборот. Именно по этой причине рекомендуют прямые
стимуляции секреции СТГ (проба с инсулиновой гипогликемией, клонидином, аргинином
и др.).
Принципы заместительной терапии гормоном роста у взрослых.
Преимущество заместительного лечения СТГ у взрослых показано не во всех
исследованиях, существуют его сторонники и противники. Аргументы в пользу лечения
соматотропной недостаточности у взрослых.
Аргументы против лечения соматотропной недостаточности у взрослых.
Наиболее частые побочные эффекты, которые уменьшаются после снижения дозы СТГ:
задержка жидкости; парестезии; скованность суставов; периферические отеки; артралгия;
миалгия; карпальный туннельный синдром; доброкачественная внутричерепная
гипертензия (очень редко у взрослых); гинекомастия на фоне лечения большими дозами
СТГ. Лечение СТГ может вызвать рецидив опухоли или образование новой, хотя до сих
пор не получено этому подтверждения.
6.2 Акромегалия
Акромегалия и гигантизм. Определение акромегалии и гигантизма.
Распространенность акромегалии и гигантизма.
Этиология гиперсекреции СТГ: опухоль гипофиза - соматотропинома (в том числе
в составе различных наследственных синдромов); эктопическая секреция СТГ или
соматолиберина.
Патогенез соматотропином (активирующая мутация гена G-протеина).
Повышенная секреция СТГ у взрослых проявляется синдромом, который
характерно изменяет внешность больного, в связи с чем данное заболевание называется
акромегалия. СТГ стимулирует в печени продукцию ИРФ-1, повышение которого в ответ
на гиперсекрецию СТГ определяет клинические проявления акромегалии. В 90% случаев
причина акромегалии - аденома гипофиза (соматотропинома), причем чаще опухоль
является макроаденомой, чем микроаденомой. Признаки локальной инвазии аденомы
наблюдают часто.
Гиперсекреция СТГ-РГ: – гипоталамическая гиперсекреция; –
эктопическая секреция СТГ-РГ. Эктопическую секрецию СТГ встречают очень редко:
описано по 1 случаю гиперсекреции СТГ островковой опухолью поджелудочной железы и
лимфоретикулеза. В генетических исследованиях причин СТГ-секретирующих опухолей
гипофиза выявлена мутация гена Gsα в 40% опухолей. Она ведет к аномалии G-белка,
который обычно подавляет активность ГТФазы соматотрофов.
ИРФ-1 может продуцироваться опухолевыми клетками, что проявляется теми же
симптомами, что и гиперпродукция СТГ гипофизом.
Клинические проявления акромегалии
поражение опорно-двигательного аппарата;
поражение внутренних органов: макроглоссия, висцеромегалия, тиреомегалия,
мегаколон, полипоз толстого кишечника, нефролитиаз;
поражение
сердечно-сосудистой
системы:
артериальная
гипертензия,
дилатационная кардиомиопатия, гипертрофия миокарда левого желудочка, хроническая
гиперволемия, нарушения сердечного ритма, недостаточность кровообращения;
поражение дыхательной системы: апноэ и храп во сне, отек надгортанника,
дыхательная недостаточность;
эндокринные и метаболические нарушения: гиперпролактинемия, нарушения
углеводного обмена (инсулинорезистентность, сахарный диабет);
общие проявления: мышечная слабость, низкая толерантность к физическим
нагрузкам, гипергидроз.
Возрастные отличия клинических проявлений акромегалии.
Действие СТГ и ИРФ-1 в случае открытых зон роста приводит к увеличению
линейного роста, в таком случае развивается гигантизм. При закрытии зон роста основные
проявления связаны с увеличением массы мягких тканей, которые клинически наиболее
заметны в дистальных отделах тела (акромегалия): увеличение носа, ушных раковин,
объема пальцев рук, кистей, стоп, языка, мягких тканей назофарингеальной области (храп
и синдром ночного апноэ). Увеличение морщинистости кожи происходит за счет ее роста.
Рост мягких перисуставных тканей приводит к артропатии. Мягкотканные органы
(сердце, печень и почки) увеличиваются. Поражение сердечно-сосудистой системы
проявляется артериальной гипертензией (40% больных), застойной сердечной
недостаточностью, ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными болезнями.
Рост мягких тканей и их отечность суживают соединительнотканные каналы, например,
карпальный, что проявляется карпальным туннельным синдромом (40% больных).
Макроаденома при больших размерах разрушает аденогипофиз, приводя к
гипопитуитаризму; при ее распространении за пределы турецкого седла в направлении
хиазмы сужаются поля зрения.
СТГ стимулирует почечную 1α-гидроксилазу, повышая уровень метаболита
витамина D (1,25-дигидрохолекальциферола) и экскрецию кальция с мочой.
Гиперкальциемия может быть и следствием редкого сочетания акромегалии и
гиперпаратиреоза (синдром множественных эндокринных неоплазий I типа). В результате
гиперкальциемии и гиперкальциурии развивается почечнокаменная болезнь. Эти
нарушения активируют костный метаболизм, приводя к потере костной массы и
остеопорозу; повышается риск переломов. У пациентов часто наблюдается повышенная
потливость (гипергидроз) (80% больных). Дегенеративный артрит вторичен по
отношению к росту костей и мягких тканей сустава. Артериальная гипертензия, вероятно,
связана с сользадерживающим действием СТГ. Инсулинорезистентность и нарушение
толерантности к глюкозе (40% больных) или сахарный диабет (20% больных) —
следствие контринсулинового действия СТГ. Галакторея обусловлена лактогенным
действием самого СТГ или смешанной продукцией опухолью СТГ и ПРЛ, возможна при
травме ножки гипофиза макроаденомой гипофиза и растормаживанием секреции ПРЛ
лактотрофами. Ночное обструктивное апноэ обусловлено гиперплазией и отеком мягких
тканей носоглотки. Частота образования полипов и рака толстого кишечника связаны со
стимуляцией деления клеток, особенно быстро обменивающихся клеток кишечника.
Лабораторно-инструментальная диагностика акромегалии.
базальная концентрация СТГ и ИРФ-1
исследование СТГ в условиях пробы с нагрузкой глюкозой (0’-30’-60’-90’-120’)
МРТ головного мозга
Дифференциальный диагноз:
акромегалоидизм
конституциональная высокорослость
болезнь Педжета
микседема
синдром Марфана
пахидермопериостоз.
Наиболее надежный диагностический тест — определение уровня СТГ в
пероральном тесте толерантности к глюкозе (ПТТГ) с 75 г глюкозы. Методика проведения
ПТТГ для диагностики акромегалии отличается от методики диагностики скрытого
сахарного диабета. В последнем случае кровь берут до теста и через 2 ч после приема 75 г
глюкозы, и исследуют только глюкозу крови. Для диагностики гиперпродукции СТГ в
ПТТГ исследуют только СТГ. Уровень СТГ измеряют до теста и каждые 30 мин в течение
2 ч. оценивают минимальный уровень СТГ (надир), который возможен и в
промежуточной точке.
Лечение акромегалии
Лечение:
1. Нейрохирургическое лечение: показания и противопоказания, эффективность
при акромегалии.
2. Лучевая терапия: показания и противопоказания при акромегалии, методы,
эффективность.
3.
Медикаментозная
терапия:
аналоги
соматостатина
(показания
и
противопоказания, виды аналогов и их особенности, эффективность лечения, перспективы
развития, мониторинг на фоне лечения).
Критерии ремиссии заболевания.
Прогноз. Реабилитация. Экспертиза трудоспособности. Дальнейшее наблюдение.
Медикаментозное лечение. Аналоги соматостатина подавляют секрецию СТГ у
60% больных. Агонисты дофамина снижают уровни СТГ и ИРФ-1, но очень редко их
нормализуют. Для больных акромегалией без признаков компрессии гипофиза опухолью,
больных с повышенным уровнем СТГ после операции или лучевого лечения
пролонгированные аналоги соматостатина — основной метод лечения. Их вводят 1 раз в
месяц или реже. Антагонист рецепторов СТГ (пегвисомант) нормализует уровень ИРФ-1
более чем у 90% больных, но уровень СТГ при этом повышается. В широкой клинической
практике его пока не используют
Транссфеноидальная аденомэктомия — терапия первой линии в большинстве
эндокринологических центров. Излечение наблюдают при микроаденоме у 40–90%
больных, при макроаденоме — у 10–50% больных. На результат лечения значительно
влияет мастерство хирурга
Лучевое лечение — резервное лечение при отсутствии эффективности
хирургического лечения. После облучения уровень СТГ снижается медленно, в течение
нескольких лет. Вследствие этого применяют пролонгированные аналоги соматостатина
пока уровень СТГ не достигнет целевых значений.
6.3 Гиперпролактинемия
Классификация синдрома гиперпролактинемии
Современная классификация синдрома гиперпролактинемии
I. Гиперпролактинемический гипогонадизм
1. Пролактиномы (макро- и микроаденомы)
2. Идиопатическая гиперпролактинемия
II. Гиперпролактинемия в сочетании с другими гипоталамо-гипофизарными
заболеваниями
а) воспалительные (инфильтративные заболевания (саркоидоз, гистоцитоз)
б) травматические (разрыв ножки гипофиза)
в) неопластические (гипоталамические или параселлярные опухоли).
г) соматотропиномы, кортикотропиномы,
III. Симптоматическая гиперпролактинемия
а) гипотироз
б) хроническая почечная недостаточность
в) цирроз печени
г) повреждения грудной клетки
д) синдром поликистозных яичников
е) эндометриоз
ж) эстроген-продуцирующие опухоли.
IV. Психогенная гиперпролактинемия
V. Внегипофизарная продукция пролактина
VI. Бессимптомная макропролактинемия
VII. Смешанные формы заболевания
Патогенез гиперпролактинемии (нарушение дофаминергической регуляции).
Феномен макропролактинемии. Эффект высоких концентраций пролактина.
Эффект высоких концентраций пролактина возникает при иммунологическом
исследовании пролактина у больных с очень высоким его уровнем. В этом случае
содержание гормона выходит за пределы возможности метода исследования, и он дает
заниженные результаты. Таким образом, при явных симптомах гиперпролактинемии
уровень пролактина может оказаться нормальным или слегка повышенным. Рекомендуют
повторить исследование с разведенной сывороткой.
Макропролактин (большой ПРЛ): иногда пролактин связывает иммуноглобулины
сыворотки, что существенно увеличивает молекулярную массу этого комплекса (150–170
кДа) и замедляет его деградацию. В результате содержание определяемого пролактина в
крови повышается, но биологическим свойством такой пролактин не обладает, поэтому
характерные клинические признаки гиперпролактинемии отсутствуют. Такую форму
пролактина встречают у 10% людей с повышенным уровнем пролактина. В связи с этим
рекомендуют специальное исследование на «большой» ПРЛ, особенно при сомнительных
клинических проявлениях гиперпролактинемии.
Клинические проявления гиперпролактинемии у мужчин и женщин:
у женщин: нарушения менструального цикла (олигоменорея, опсоменорея,
аменорея), бесплодие, галакторея, нарушения жирового и минерального обмена,
нарушения психоэмоциональной сферы;
у мужчин: снижение либидо, эректильная дисфункция, нарушение сперматогенеза
(бесплодие), гинекомастия (редко), галакторея (крайне редко), нарушения жирового и
минерального обмена.
Диагностика, дифференциальная диагностика гиперпролактинемии
Базальное содержание пролактина (с учетом дня менструального цикла у женщин);
определение макропролактина, определение биоактивного пролактина; исследование
содержания пролактина после разведения сыворотки крови (при опухолях более 15 мм и
относительно «невысоком» содержании пролактина). Показания к каждому из методов
исследования.
Исключение гипотиреоза, фармакологических причин гиперпролактинемии (прием
психотропных и др. препаратов)
МРТ головного мозга
УЗИ органов малого таза
Рентгенологическое исследование гипофиза — МРТ или КТ — позволяет выявить
макро-, микроаденому или краниофарингиому. При отсутствии каких-либо изменений
диагностируют идиопатическую гиперпролактинемию.
Беременность и роды у пациенток с гиперпролактинемией
Особенности ведения беременности и родов у пациенток с пролактиномами
(микро- и макроаденомами гипофиза). Наблюдение за развитием опухоли во время
беременности.
Показания
к
медикаментозному
лечению.
Показания
к
нейрохирургическому лечению пролактином во время беременности. Динамическое
обследование. В настоящее время наличие пролактиномы или лечение агонистами
дофамина не является противопоказанием к планированию беременности и/или
показанием к её прерыванию.
Дети, рожденные от женщин с пролактиномами.
Лечение гиперпролактинемии
Показания к назначению лечения при гиперпролактинемии. Динамическое
наблюдение при отсутствии терапии.
Лечение:
1. Медикаментозная терапия агонистами дофамина: показания и противопоказания,
виды агонистов дофамина и их особенности; эффективность лечения; побочные эффекты
и осложнения; мониторинг на фоне лечения, длительность лечения.
2. Нейрохирургическое лечение: показания и противопоказания, методы,
эффективность.
3. Лучевая терапия: показания и противопоказания, эффективность.
Медикаментозная терапия пролатин-секретирующих аденом гипофиза.
Бромокриптин используется при лечении гиперпролактинемии, так как он
ингибирует секрецию пролактина, нормализует его уровень в крови и уменьшает размер
опухоли гипофиза. Бромокриптин — дофаминергический агонист — вызывает следующие
эффекты: в гипоталамусе замедляет метаболизм допамина; на уровне лактотрофов
связывается с допаминовыми рецепторами, снижая секрецию пролактина гипофизом.
Начальная доза препарата — 1,25 или 2,5 мг на ночь с небольшим приемом пищи (для
уменьшения побочных эффектов). Побочные эффекты: ортостатическая гипотония;
тошнота, рвота. Побочные эффекты наиболее выражены в начале лечения, они
уменьшаются, если таблетки принимают с едой. Каберголин (достинекс) — тоже
допаминергический агонист — нормализует уровень сывороточного пролактина. В
отличие от бромокриптина он обладает пролонгированным действием, его принимают 1–2
раза в неделю. Начальная доза — 0,5 мг 1-2 раз в неделю, коррекция проводится через 1
месяц по уровню пролактина. Препарат назначают 1-2 раза в неделю. Побочные эффекты
те же, что и у бромокриптина, но они менее выражены за счет более селективного
действия каберголина. Каберголин (достинекс) позиционируют как препарат, который
следует применять при резистентности к бромокриптину. Препарат предпочтителен при
макроаденомах.
Хирургическое лечение и лучевая терапия в настоящее время применяются крайне
редко.
6.6 Несахарный диабет
Определение несахарного диабета. Этиология. Патогенез и патофизиология.
Классификация.
Физиология водно-солевого баланса. Синдром полиурии-полидипсии.
Классификация. Патогенез несахарного диабета. Снижение секреции АДГ (центральный
несахарный диабет).
Определение.
Частота распространенности.
Этиология: опухоли гипоталамуса, гипофиза инфекции (менингит, энцефалит,
сифилис), травмы, гранулемы (саркоидоз, ксантоматоз), метастазы бронхогенного рака и
молочной железы, сосудистые повреждения (аневризмы, синдром Шихена), нарушение
чувствительности к рецепторам АДГ.
Патогенез и патофизиология: дефицит АДГ, нарушение чувствительности
рецепторов к АДГ, нарушение функции осморецептора, снижение реабсорбции воды в
почечных канальцах.
Классификация центрального несахарного диабета:
Семейный, несемейный генетически обусловленный, идиопатический.
Уменьшение секреции или действия АДГ приводит к повышенной потерей
жидкости (несахарный диабет), чем и обусловлены основные проявления заболевания.
Несахарный диабет — патологическое состояние, при котором больной теряет большой
объем разведенной и гипотонической мочи: более 30 мл/кг в сутки с осмолярностью мочи
менее 300 мОсм/кг и удельным весом менее 1010. Выделяют четыре клинических
варианта несахарного диабета, нефрогенный, первичная полидипсия и несахарный диабет
беременных
Клинические проявления несахарного диабета. Лабораторно-инструментальная
диагностика. Дифференциальная диагностика. Лечение
Клинические проявления:
жажда, полиурия, похудание, снижение тургора кожи, нарушение сна, нервозность,
нарушение желудочной секреции, желчеобразования, моторики желудочно-кишечного
тракта, запоры, хронический гипоацидный гастрит, колит.
Лабораторно-инструментальная диагностика:
Содержание натрия в крови, осмоляльность плазмы и мочи, диурез, относительная
плотность мочи,
Диагностика и дифференциальная диагностика синдрома полидипсии-полиурии.
Проба с сухоедением, проба с десмопрессином
Определение содержания АДГ,
МРТ головного мозга.
Дифференциальная диагностика синдрома полидипсии-полиурии:
заболевания почек (нефрогенный несахарный диабет), гипокалиемия (синдром
Иценко - Кушинга, альдостеронизм, хроническая диарея и другие), гиперкальциемия
(гиперпаратиреоз, гипервитаминоз D, метастазы в кости и др.), сахарный диабет,
системны заболевания соединительной ткани, психогенная полидипсия.
Лечение:
Заместительная терапия: препараты антидиуретического гормона.
При
диагностировании
опухоли
хиазмально-селлряной
области:
нейрохирургическое лечение.
Первичное нарушение при центральном и нефрогенном несахарном диабете —
нарушение механизма обратной реабсорбции воды в почках (полиурия) за счет
абсолютной (центральный несахарный диабет) или относительной недостаточности АДГ
(резистентность почек к действию АДГ, нефрогенный несахарный диабет). Пусковой
механизм первичной полидипсии — употребление увеличенного объема воды
(полидипсия, злоупотребление водой), полиурия — ее следствие. Жалобы и объективные
признаки болезни, за исключением полиурии и полидипсии, — проявления дегидратации
организма, которая связана с повышенной потерей воды с мочой. При центральном
несахарном диабете полиурия возникает из-за недостаточной секреции АДГ, хотя она
появляется только при потере до 90% вазопрессин-секретирующих нейронов. Если
механизм жажды при этом не нарушен, в результате гиперосмолярности плазмы
повышается потребление воды, и осмолярность плазмы восстанавливается. При
нефрогенном несахарном диабете полиурия развивается вследствие резистентности почек
к действию АДГ. При этом наблюдают гипотоническую полиурию на фоне нормального
содержания АДГ в крови. Применение экзогенного АДГ не снижает объем выделяемой
мочи и не повышает ее осмолярность. Основное нарушение при нефрогенном несахарном
диабете — неспособность собирательных канальцев почек повысить их проницаемость
для воды в ответ на вазопрессин (АДГ), что приводит к повышенной потере организмом
воды и повышению осмолярности плазмы и гипернатриемии.
6.5 Болезнь Иценко- Кушинга
Определение синдрома АКТГ-зависимого гиперкортицизма.
Эпидемиология.
Классификация синдрома АКТГ-зависимого гиперкортицизма:
болезнь Иценко – Кушинга
АКТГ-эктопированный синдром
Этиология АКТГ-зависимого гиперкортицизма: опухоль гипофиза, гиперплазия
кортикотрофов гипофиза, эктопическая секреция АКТГ или КРГ;
Патогенез кортикотропином:
гипофизарная теория формирования кортикотропиномы: активация онкогенов
и/или утрата ингибирующего влияния супрессорных генов кортикотрофа, приводящие к
формированию моноклональной кортикотропиномы;
гипоталамическая теория: нарушение нейротрансмиттерной (дофаминергической,
серотонинергической,
ГАМКергической)
регуляции
секреции
АКТГ,
утрата
чувствительности кортикотрофов к физиологическим гипоталамическим стимулам,
патологическая сенсибилизация с нефизиологическим гипоталамическим стимулам,
повышение
порога
чувствительности
гипоталамо-гипофизарной
системы
к
ингибирующему влиянию кортизола.
Патогенез избыточной продукции АКТГ внегипофизарного происхождения
(продукция АКТГ и/или КРГ клетками нейроэндокринных опухолей, имеющих единое
онтогенетическое происхождение со стволовыми клетками аденогипофиза).
Клинические проявления эндогенного гиперкортицизма
Патогенез клинических проявлений эндогенного гиперкортицизма.
Общие симптомы: «матронизм», характерное ожирение, общая и мышечная
слабость, головная боль.
Поражение кожных покровов: сухая истонченная кожа, участки гиперпигментации
(симптом "грязных локтей", симптом "ожерелья"), багрово-синюшные стрии различной
окраски, гнойничковые и грибковые поражения, геморрагическая сыпь.
Поражение опорно-двигательного аппарата: атрофия мышц («тонкие» конечности,
симптом "скошенных" ягодиц), диффузный остеопороз, компрессионные переломы,
симптом "стеклянных" позвонков, «рыбьих» позвонков.
Поражение сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипертензия,
миокардиодистрофия, недостаточность кровообращения, нарушение гемодинамики,
капилляропатия, нарушения системы гемостаза, тромбоэмболии.
Поражение желудочно-кишечного тракта: эрозивное или язвенное поражение
слизистой ЖКТ, жировой гепатоз.
Поражение мочевыделительной системы: пиелонефрит, уролитиаз, нарушение
уродинамики
Поражение репродуктивной системы: нарушение менструального цикла и
бесплодие у женщин, снижение либидо и потенции у мужчин.
Психоэмоциональная сфера: сенестопатии, угнетение самокритики, "стероидный"
психоз, депрессивный синдром.
Нарушения метаболизма: нарушения углеводного обмена, нарушения липидного
обмена.
Отличительные особенности эктопического АКТГ-синдрома: очень высокий
уровень кортизола; преобладание клинических признаков артериальной гипертензии,
гипокалиемии и метаболического алкалоза, что обусловлено стимуляцией
минералокортикоидных рецепторов высоким уровнем кортизола; абдоминальное
ожирение может отсутствовать, если синдром обусловлен быстрым прогрессированием
злокачественной АКТГ-продуцирующей опуолью, которая вызывая кахексию; возможна
выраженная гиперпигментация вследствие совместной с АКТГ гиперпродукцией
проопиомеланокортина,
обладающего
биологической
активностью
меланоцитостимулирующего гормона; в лабораторных анализах определяют высокий
уровень АКТГ; в большой дексаметазоновой пробе уровень кортизола не снижается более
чем на 50% базального уровня у 90% больных, так как в опухоли отсутствует механизм
саморегуляции секреции АКТГ.
Критерии оценки степени тяжести гиперкортицизма:
Выраженность клинических проявлений гиперкортицизма.
Степень и распространенность осложнений гиперкортицизма.
Лабораторная диагностика эндогенного гиперкортицизма. Лабораторная и
инструментальная диагностика АКТГ-зависимого гиперкортицизма, дифдиагностика
кортикотропиномы и АКТГ-эктопированного синдрома.
Определение содержания свободного кортизола в суточной моче.
Исследование ритма секреции АКТГ и кортизола в крови, кортизола в слюне.
Малая и большая пробы с дексаметазоном.
УЗИ/КТ/МРТ надпочечников.
МРТ головного мозга.
Исследование секреции АКТГ в условиях раздельной катетеризации каменистых
синусов основной кости, в том числе в условиях пробы с десмопрессином,
кортиколиберином.
При подозрении на АКТГ-эктопированный синдром: сканирование с р/а изотопом
октреотида, МРТ/КТ/МСКТ органов шеи, грудной клетки, средостения, брюшной
полости, малого таза. Другие современные методы
Рентгенография позвоночника, костей осевого скелета.
Остеоденситометрия.
Дифференциальная диагностика синдрома гиперкортицизма. АКТГ-зависимый и
АКТГ-независимый синдром гиперкортицизма. Кортикостерома, адренокортикальный
рак.
Дифференциальная диагностика синдрома гиперкортицизма с другими
заболеваниями и состояниями.
Ожирение, метаболический синдром, в том числе у подростков.
Ятрогенный гиперкортицизм.
Гипертоническая болезнь.
СПКЯ.
Функциональный гиперкортицизм («псевдокушинг»).
Лечение синдрома гиперкортицизма
Виды терапии гипекрортицизма в зависимости от его причины.
1. Нейрохирургическое лечение (аденомэктомия): показания и противопоказания,
подготовка, осложнения, послеоперационное лечение и мониторинг.
2. Лучевая терапия: показания и противопоказания, наблюдение после облучения.
3. Медикаментозная терапия (агонисты дофамина, аналоги соматостатина со
сродством к 5 подтипу соматостиновых рецепторов, ингибиторы стероидогенеза,
ингибиторы рецепторов глюкокортикоидов): механизм действия, показания и
противопоказания, рекомендуемые схемы, побочные эффекты и осложнения,
длительность
лечения.
Ингибиторы
стероидогенеза
(препараты
о-п-ДДТ,
аминоглютетимид, кетоконазол): механизм действия, показания и противопоказания,
рекомендуемые схемы, побочные эффекты и осложнения, длительность лечения.
4. Симптоматическая терапия.
5. Адреналэктомия. Односторонняя/двусторонняя адреналэктомия: показания,
подготовка, осложнения, послеоперационное лечение и мониторинг.
Гипотензивные, сахароснижающие препараты, остеотропная терапия, препараты
калия, спиронолактон, антибактериальная и противогрибковая терапия и пр.: показания,
противопоказания, рекомендуемые схемы, побочные эффекты, осложнения.
В случае АКТГ-эктопированного синдрома - основное лечение — удаление АКТГпродуцируемой опухоли, если это возможно. В противном случае применяют препараты,
блокирующие продукцию глюкокортикоидов (кетоконазол). Если опухоль удалить
невозможно, и общее тяжелое состояние больного обусловлено только трудно
контролируемым гиперкортизолизмом, удаляют надпочечник. Также возможно
назначение медикаментозной терапии в зависимости от морфологической характеристики
опухоли.
6.6 Синдром Нельсона
7.7 АКТГ- эктопированный синдром
Определение синдрома Нельсона, этиология и патогенез (дальнейший рост
кортикотропиномы после двусторонней адреналэктомии в случае отсутствия
дополнительного воздействия на гипофиз).
Клинические проявления: выраженная гиперпигментация кожных покровов,
эффекты массы опухоли.
Лабораторная и инструментальная диагностика:
Исследование ритма секреции АКТГ в крови.
МРТ головного мозга. Оценка полей зрения.
Лечение:
1. Нейрохирургическое лечение (аденомэктомия): показания и противопоказания,
подготовка, осложнения, послеоперационное лечение и мониторинг.
2. Лучевая терапия: показания и противопоказания, наблюдение после облучения.
3. Медикаментозная терапия (агонисты дофамина, аналоги соматостатина со
сродством к 5 подтипу соматостиновых рецепторов).
Прогноз. Дальнейшее наблюдение. Профилактика.
Лекция
3
4.7 АКТГ-ЭКТОПИРОВАННЫЙ СИНДРОМ
Практические занятия
4
Всего
7
АКТГ-эктопированный синдром (синдром эктопической продукции АКТГ) тяжёлое многосимптомное заболевание, обусловленное секрецией АКТГ (или КРГ)
эктопической опухолью, увеличением продукции гормонов корой надпочечников и
развитием клинической картины гиперкортицизма. Это-редкая патология, в структуре
причин гиперкортицизма составляет 5-10% всех случаев. Мужчины и женщины
заболевают одинаково часто. Средний возраст больных 40-50 лет.
Клинические проявления АКТГ-эктопированного синдрома. Симптомокомлекс
гиперкортицизма, однако проявления, как правило, более тяжелые по сравнению с
другими причинами гиперкортицизма. Особенности клинической картины: выраженная
гипокалиемия (вплоть до гипокалиемического алкалоза), пигментация кожных
покровов,прогрессирующая
мышечная
слабость
и
быстрая
утомляемость,
паранеопластические процессы. Возможно отсутствие избыточной массы тела и
ожирения.
Диагностика. Подтверждение эндогенного гиперкортицизма. Исследование
суточной экскреции коризола с мочой. Кортизол слюны, пробы с дексаметазоном.
Дифференциальная диагностика. Ритм секреции АКТГ. Большая проба с дексаметазоном.
Большая проба с дексаметазоном ложноположительна в 10-25% случаев АКТГ-эктопии.
Маркеры нейроэндокринных опухолей. Хромогранин А. Показания к селективной
катетеризации каменистых синусов с определением градиента концентрации
центр/периферия. Топическая диагностика. Рентгенография органов грудной клетки. КТ,
МСКТ, ПЭТ лёгких и средостения, брюшной полости. УЗИ брюшной полости, органов
малого таза, ЩЖ, предстательной железы. Эндоскопическое исследование ЖКТ
(гастроскопия,
колоноскопия,
видеокапсульная
энтерография).
Сцинтиграфия
соматостатиновых рецепторов с октреотидом. Иммуногистохимическое исследование.
Локализация АКТГ-секретирующих нейроэндокринных опухолей. Наиболее часто
опухоли локализуются в легких и бронхах (50%), источников эктопии также могут быть
тимус, феохромоцитома и др.
Лечение АКТГ-эктопированного синдрома. Основной метод леченияхирургический (удаление опухоли -источника гиперсекреции АКТГ). Подготовка к
хирургическому лечению. Применение «блокаторов стероидогенеза». Агонисты
дофамина. Аналоги соматостатина. Дополнительная терапия: гипотензивная терапия,
препараты калия, сахароснижающая терапия, антикоагулянтная терапия. Новые
препараты в лечении нейроэндокринных опухолей с АКТГ-эктопированным синдромом.
Понятие о терраностике.
Опухоли, продуцирующие АКТГ могут входить в состав генетических синдромов.
Компоненты генетических синдромов.
Прогноз. Реабилитация. Динамическое наблюдение за пациентами.
Тестовый контроль к теме «Гипоталамо-гипофизарные заболевания»:
1. Пролактин с какой молекулярной массой обладает максимальной биологической
активностью?
а) 23 кДа (мономерная фракция) +
б) 50 кДа («большой» пролактин)
в) 100 кДа («большой-большой» пролактин)
г) все фракции обладают сходной клинической активностью
2. Какие из перечисленных препаратов могут стимулировать секрецию пролактина?
а) метоклопрамид +
б) галоперидол +
в) верапамил +
г) дофамин
д) все перечисленное верно
3. Укажите физиологические причины гиперпролактинемии:
а) сон +
б) вторая фаза менструального цикла +
в) прием антидепрессантов
г) половой акт +
д) почечная недостаточность
4. Укажите возможные причины гиперпролактинемии:
а) первичный некомпенсированный гипотиреоз +
б) Herpes zoster +
в) надпочечниковая достаточность
г) синдром поликистозных яичников +
д) хронический гастрит
5. При каком уровне пролактина у мужчин устанавливается диагноз гиперпролактинемии?
а) более 20 нг/мл (400 мЕд/л) +
б) более 50 нг/мл (1000 мЕд/л)
в) более 75 нг/мл (1500 мЕд/л)
6. При каком уровне пролактина у женщин устанавливается диагноз
гиперпролактинемии?
а) более 27 нг/мл (550 мЕд/л) +
б) более 75 нг/мл (1500 мЕд/л)
в) более 100 нг/мл (2000 мЕд/л)
7. Клинические проявления гиперпролактинемии у женщин:
а) галакторея +
б) олигоменорея/аменорея +
в) отеки
г) перераспределение жировой клетчатки
д) снижение массы тела
8. Клинические проявления гиперпролактинемии у мужчин:
а) эректильная дисфункция +
б) гинекомастия +
в) бесплодие +
г) гипоспадия
д) отеки нижних конечностей
9. Побочные явления при терапии бромокриптином:
а) тошнота, рвота +
б) ортостатическая гипотензия +
в) головная боль +
г) гипертрихоз
д) гипотиреоз
10. Укажите частоту приема Достинекса для лечения гиперпролактинемии:
а) один раз в месяц
б) два раза в неделю +
в) ежедневно
11. Как проводится подбор дозы достинекса при лечении гиперпролактинемии?
а) ежемесячно по 0,25 мг под контролем пролактина до нормализации его уровня +
б) два раза в неделю на 0,25 мг под контролем пролактина до нормализации его уровня
в) еженедельно на 0,25 мг под контролем пролактина до нормализации его уровня
12. Какова длительность медикаментозной терапии при пролактиноме?
а) 3 месяца
б) не менее 12 месяцев +
в) иногда в течение всей жизни +
г) 6 месяцев
13. Показания к хирургическому лечению пролактиномы:
а) непереносимость агонистов дофамина +
б) цереброспинальная ликворея +
в) компрессия опухолью хиазмы +
г) возраст старше 60 лет
д) мужской пол
е) возраст моложе 18 лет
14. Показания к лучевой терапии пролактиномы:
а) неэффективность медикаментозного и хирургического лечения +
б) возраст старше 60 лет
в) возраст моложе 18 лет
г) микроаденома гипофиза (размер менее 1 см)
д) планирование беременности
15. В каких случаях встречается эффект высоких концентраций пролактина?
а) макропролактинемия
б) микроаденома гипофиза
в) гигантская пролактинома +
г) беременность
16. Макропролактинемия - содержание мономерной фракции пролактина:
а) менее 40% +
б) менее 70%
в) более 40%
г) более 70%
17. Что такое макропролактинемия?
а) повышение уровня пролактина при макроаденомах
б) повышение уровня пролактина за счет комплексов иммуноглобулин-пролактина,
имеющихс высокую молеклярную массу+
в) повышение уровня пролактина выше 5 тыс мЕд/мл
18. В каких случаях показано исследование на макропролактин у больных с
гиперпролактинемией?
а) отсутствие клинических проявлений гиперпролактинемии +
б) возраст больных старше 65 лет
в) различные уровни пролактина, определяемого разными тест-наборами +
г) мужчины с гипогонадизмом
19. В чем заключается наблюдение за женщинами с пролактиномой во время
беременности?
а) динамическое исследование уровня пролактина каждый месяц
б) оценка полей зрения +
в) МРТ гипофиза при выпадении полей зрения +
г) все вышеперечисленное
20. Какие утверждения верны в случае беременности у женщины с макропролактиномой?
а) беременность должна быть прервана по медицинским показаниям
б) необходимо предварительное лечение гиперпролактинемии на стадии планирования
беременности +
в) гиперпролактинемия повышает риск врожденных аномалий плода
г) во время беременности требуется наблюдение с периодической оценкой полей зрения +
21.Причиной акромегалии является:
а) соматотропинома +
б) АПУДома
в) инциденталома
г) краниофарингиома
22. В каких случаях гиперсекреции соматотропного гормона развивается гигантизм?
а) при открытых зонах роста +
б) после закрытия зон роста
в) при вступлении ребенка в пубертат
г) после 35 лет
д) при семейной высокорослости
23.Какой из перечисленных симптомов не является проявлением акромегалии?
а) укрупнение черт лица
б) прогнатизм
в) синдром карпального канала
г) остеоартропатия
д) перераспределение подкожно-жировой клетчатки +
24. Какие из перечисленных состояний часто выявляются у больных с акромегалией?
а) артериальная гипертензия +
б) пароксизмальная мерцательная аритмия
в) нарушение углеводного обмена +
г) тиреотоксикоз
д) гиперкортицизм
25. Какие из перечисленных групп препаратов могут применяться в терапии
акромегалии?
а) агонисты дофамина +
б) антагонисты дофамина
в) длительно действующие аналоги соматостатина +
г) глюкокортикостероиды
д) блокаторы стероидогенеза
26. Укажите основные недостатки лучевой терапии при акромегалии:
а) отдаленность по времени эффекта терапии +
б) высокий риск развития гипопитуитаризма +
в) злокачественная трансформация опухоли
г) высокий риск развития других опухолей головного мозга
27. Укажите противопоказания к лучевой терапии при аденомах гипофиза:
а) близкое расположение аденомы к перекресту зрительных нервов +
б) наличие «пустого» турецкого седла +
в) смешанная опухоль гипофиза (соматопролактинома и др.)
г) катаракта
28. Каковы причины АКТГ-независимого синдрома Кушинга?
а) длительная терапия глюкокортикоидами +
б) аденома или аденокарцинома коры надпочечников +
в) узелковая двусторонняя гиперплазия коры надпочечников +
г) кортикотропинома
д) синдром Нельсона
29. Укажите клинические проявления гиперкортицизма:
а) сухость во рту, полиурия +
б) широкие багровые стрии +
в) артериальная гипертензия +
г) выраженное снижение веса
д) мерцательная аритмия
30. Характерные особенности распределения жировой ткани при гиперкортицизме:
а) избыточное отложение в области нижних конечностей
б) избыточное отложение в надключичных областях, области шейных позвонков,
уменьшение - на животе
в) равномерное отложение жировой ткани
г) отложение в надключичных областях, области шейных позвонков, животе, уменьшение
- на тыльной стороне кисти +
31. В какой группе больных целесообразно обследование на наличие гиперкортицизма?
а) молодые пациенты с остеопорозом +
б) дети с отставанием в росте и ожирением +
в) пациенты с остеопорозом в любом возрасте
г) пациенты с семейным анамнезом аутоиммунных заболеваний
д) пациенты с инсиденталомой надпочечников +
32. Для чего применяется малая проба с дексаметазоном?
а) для дифференциальной диагностики болезни и синдрома Иценко-Кушинга
б) исключения или подтверждения гиперкортицизма +
в) подтверждения или исключения гиперальдостеронизма
г) дифференциальной диагностики АКТГ-эктопированного синдрома и болезни ИценкоКушинга
33. Какие методы применяются для дифференциальной диагностики болезни ИценкоКушинга и АКТГ-эктопированного синдрома?
а) исследование свободного кортизола в суточной моче
б) малая дексаметазоновая проба
в) селективный забор крови от мест венозного дренажа гипофиза +
г) большая проба с дексаметазоном +
34. Какие исследования не применяются для выявления гиперкортицизма?
а) большая проба с дексаметазоном +
б) исследование мочи на суточную экскрецию 17 КС +
в) исследование уровня свободного кортизола в суточной моче
г) малая проба с дексаметазоном
35. Для чего может применяться селективный забор крови от мест венозного дренажа
гипофиза?
а) дифференциальной диагностики АКТГ-эктопированного синдрома и болезни ИценкоКушинга +
б) диагностики гиперкортицизма
в) дифференциальной диагностики болезни и синдрома Иценко-Кушинга
г) дифференциальной диагностики гиперальдостеронизма
36. Какие положения о терапии болезни Иценко-Кушинга блокаторами стероидогенеза
верны?
а) применяется для подготовки к хирургическому лечению +
б) применяется для подготовки к лучевому лечению +
в) применяется как монотерапия
37. Укажите основные методы лечения болезни Иценко – Кушинга:
а) монотерапия блокаторами стероидогенеза
б) гамма – терапия на область надпочечников
в) транссфеноидальная аденомэктомия +
г) протонотерапия +
38. Укажите показания к транссфеноидальной аденомэктомии:
а) чётко локализованная при КТ или МРТ опухоль гипофиза +
б) рецидив заболевания, подтверждённый при КТ или МРТ +
в) возраст старше 65 лет
г) все перечисленное верно
39. В каких случаях при болезни Иценко-Кушинга применяется адреналэктомия?
а) это основной метод лечения больных старше 65 лет
б) как вспомогательный метод в сочетании с лучевой терапией на область гипофиза +
в) при противопоказаниях к основным методам лечения +
40. Какие утверждения о протонотерапии при болезни Иценко-Кушинга верны?
а) это современный метод лучевой терапии +
б) протонотерапия не эффективна при лечении болезни Иценко-Кушинга
в) более эффективна при макроаденомах
г) применяется только после нерадикальной аденомэктомии гипофиза
41. Укажите противопоказания к протонотерапии при болезни Иценко-Кушинга:
а) супраселлярное распространение аденомы гипофиза с дефектами полей зрения +
б) микроаденома гипофиза
в) легкое течение болезни Иценко-Кушинга
г) проведенное ранее нейрохирургическое лечение
42. Выберите верные утверждения об эффективности протонотерапии при болезни
Иценко-Кушинга:
а) оценивается не ранее, чем через 6-8 месяцев после облучения +
б) оценивается непосредственно после облучения
в) высокая при лёгкой форме заболевания у больных молодого возраста +
г) наиболее высокая при макроаденомах
43. Укажите составляющие синдрома Нельсона:
а) первичная надпочечниковая недостаточность после адреналэктомии +
б) сахарный диабет 2 типа
в) кортикотропинома гипофиза +
г) неврологический симптомокомплекс
д) вторичный гипотиреоз
44. Что характерно для АКТГ – эктопированного синдрома?
а) секреция АКТГ эктопической опухолью +
б) клиническая картина гипокортицизма
в) нарушения минерального обмена +
г)клиническая картина гиперкортицизма +
д) отсутствие нарушений минерального обмена
45. Что может быть причинами центрального несахарного диабета?
а) нейрохирургические операции на головном мозге
б) нейроинфекции
в) черепно-мозговые травмы
г) метастазы злокачественных опухолей в головной мозг
д) все ответы правильные +
46. Основные типы синдрома полидипсии-полиурии:
а) центральный несахарный диабет +
б) нефрогенный несахарный диабет +
в) первичная полидипсия +
г) надпочечниковый несахарный диабет
д) вторичный сахарный диабет
47. Какие изменения в анализе мочи наблюдаются при несахарном диабете?
а) относительная плотность мочи менее 1005 г/л +
б) относительная плотность мочи более 1020 г/л
в) суточное количество мочи более 40 мл/ кг +
г) протеинурия более 1 г/л
д) суточное количество мочи менее 20мл/кг
48. Какие препараты применяют для лечения центрального несахарного диабета?
а) десмопрессин +
б) спиронолактон
в) тиазидные диуретики
г) карбонат лития
49. Укажите симптомы передозировки десмопрессина:
а) гипонатриемия +
б) гипернатриемия
в) отеки +
г) повышение АД +
д) симптомы обезвоживания
50. Укажите варианты течения несахарного диабета после хирургических вмешательств на
головном мозге:
а) транзиторное +
б) трехфазное +
в) двухфазное
г) постоянное +
51. Каковы лабораторные проявления при некомпенсированном центральном несахарном
диабете?
а) низкая плотность мочи +
б) высока плотность мочи
в) низкая осмоляльность крови
г) высокая осмоляльность крови +
52. Укажите противопоказание к проведению пробы с сухоедением:
а) полиурия
б) гипернатриемия +
в) гипонатриемия
г) полидипсия
53.Как изменяется плотность мочи в конце пробы с сухоедением при первичной
полидипсии?
а) повышается +
б) понижается
в) не изменяется
54. Укажите клинические проявления врожденной недостаточности гормона роста:
а) недоразвитие костей лицевого скелета +
б) позднее закрытие большого родничка +
в) непропорциональное телосложение
г) гермафродитное развитие гениталий
д) возможно позднее развитие пубертата +
55. Чем характеризуется синдром Ларона?
а) дефектом гена рецептора гормона роста +
б) периферической нечувствительностью тканей к гормону роста +
в) приобретенной недостаточностью СТГ
г) аплазией гипофиза
56. Диагностическое значение при СТГ – недостаточности имеет:
а) однократное измерение базального уровня СТГ
б) однократное измерение ИРФ-1
в) пик СТГ в крови при проведении проб менее 10 нг/мл +
г) пик СТГ в крови при проведении проб менее 20 нг/мл
57. Укажите противопоказания к заместительной терапии гормоном роста:
а) закрытые зоны роста +
б) возраст менее 6 лет
в) возраст старше 10 лет
г) не леченные злокачественные новообразования +
58. Какие гормональные изменения могут выявляться при синдроме «пустого» турецкого
седла?
а) гиперпролактинемия +
б) повышение АКТГ
в) повышение ТТГ
г) снижение ФСГ
д) отсутствие гормональных изменений +
59. Укажите возможные причины гипопитуитаризма:
а) синдром Шиена +
б) нейрохирургическое вмешательство в области гипофиза +
в) прием маммомита
г) облучение гипофиза +
д) назначение аналогов соматостатина
60. Инсулиноподобный фактор роста:
а) ответственен за большинство клинических проявлений акромегалии +
б) отражает средний уровень СТГ за предшествующий день +
в) является маркером инсиденталом гипофиза
г) отражает компенсацию сахарного диабета
61. Укажите физиологические причины повышения СТГ:
а) боль +
б) жажда
в) длительное голодание +
г) стресс +
д) все перечисленное верно
62. Возможными факторами формирования синдрома «пустого» турецкого седла
являются все, кроме:
а) врожденная несостоятельность диафрагмы турецкого седла
б) повышение внутричерепного давления
г) оперативные вмешательства
д) эпилепсия +
63. Какие из перечисленных гормонов не образуются в аденогипофизе?
а) фолликулостимулирующий гормон
б) пролактин
в) дофамин +
г) антидиуретический гормон +
д) тиреотропный гормон
64. Что не является компонентом синдрома множественных эндокринных неоплазий 2Атипа?
а) надпочечниковая недостаточность +
б) медуллярный рак щитовидной железы
в) слизисто-кожный кандидоз
г) феохромоцитома
65. Что является причиной нефрогенного несахарного диабета?
а) недостаточная продукция вазопрессина
б) избыточная продукция антидиуретического гормона
в) резистентность клеток дистальных канальцев к действию вазопрессина +
г) поражение гипоталамо-гипофизарной области
д) избыточный прием жидкости
66. Что характерно для вторичного гипокортицизма?
а) дефицит минералокортикоидов
б) сочетание с недостаточностью других тропных гормонов гипофиза +
в) гиперпигментация кожных покровов и слизистых
г) дефицит глюкокортикоидов +
67. Клиническая симптоматика при синдроме неадекватной продукции вазопрессина
включает всё, кроме:
а) отеков
б) нарастания массы тела
в) снижения артериального давления +
г) тошноты, рвоты
Список литературы по теме «Гипоталамо-гипофизарный заболевания»
1. Wajchenberg BL, Mendonca BB, Liberman B, Pereira MA, Carneiro PC, Wakamatsu A &
Kirschner MA. Ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome. Endocrine Reviews 1994 15
752–787.
2. АКТГэктопированный синдром: клиника, диагностика, лечение (обзор литературы).
Н.С. Кузнецов, Н.В. Латкина, Е.А. Добрева. Эндокринная хирургия, №1, 2012,
3. Аметов А.С., Доскина Е.В. Акромегалия и гигантизм.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.- 152
с.
4. Древаль А.В. Эндокринные синлромы. Диагностика и лечение. Москва. ГЭОТАРМедиа. 416с.
5. Кроненберг Г.М., Мелмед Ш., Полонски К.С., Ларсен П.Р. Нейроэндокринология / пер.
с англ. под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: ГЭОТАР- Медиа, 2010. — 472 с.
6. Нейроэндокринные опухоли: Руководство для врачей: (пер. с англ.) /Под ред. М.
Кэплина, Л. Кволса.- М.: Практическая медицина, 2010.- 224 с.