Акромегалия: история, определение, этиология, патогенез Акромегалия – тяжелое нейроэндокринное заболевание (рис.1), обусловленное длительным воздействием на организм повышенной концентрацией соматотропного гормона (СТГ), способствующей диспропорциональному периостальному росту костей, увеличению размеров мягких тканей и внутренних органов, развитию сочетанных системных и обменных нарушений. Наблюдается у лиц с законченным физиологическим ростом. При манифестации заболевания в детском и подростковом возрасте (при открытых зонах роста) развивается другой клинический вариант патологии - гипофизарный гигантизм (от греческого: gigantos – гигант, (рис.2)) проявляющийся ускоренным продольным ростом костей скелета и чрезмерным увеличением клеточной массы организма. Патологическим считается рост, превышающий 97 перцентиль (выше 200 см у мужчин и 190 см у женщин).[2] История заболевания берет отсчет с древнейших времен. Кисть древнего художника донесла до нашего времени облик «первого» больного акромегалий, египетского фараона Эхнатона, супруга царицы Нефертити (1372-1354 до н.э.). А первое описание заболевания акромегалией упоминается в летописях времен Римской империи. Судя по записям летописцев, древнеримский император Максимин Фракс страдал акромегалий.[1] В клинической медицине акромегалия известна более 100 лет. Впервые заболевание подробно было описано в 1886 году французским невропатологом Пьером Мари, который, исходя из характерных внешних патологических проявлений: «…чрезмерный рост выступающих частей тела, особенно велики нос, нижняя челюсть, надбровные дуги, губы, уши, ладони и ступни (перчатки и обувь становятся малы), увеличен также язык...», предложил именовать это страдание акромегалией (от греческих слов akron – конечность и megas – большой). Распространенность акромегалии составляет 50-70 случаев на 1 миллион населения. Ежегодно регистрируется 3-4 новых случая на 1 миллион жителей. Наиболее частый возраст манифестации акромегалии – от 20-40 лет, чаще всего заболевание диагностируется в возрасте 30-50 лет. Однако эта патология может наблюдаться и после 50 лет, и даже у детей. В настоящее время не выявлено четкой взаимосвязи в развитии данной патологии, в связи с тем, что с момента манифестации до верификации клинического диагноза может пройти до 15 лет.[1] Основной причиной акромегалии и гигантизма является наличие СТГ-продуцирующей опухоли гипофиза, активизирующей ускоренный синтез гормонов-посредников, и прежде всего, инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1), под влиянием которого происходит неконтролируемая активизация секреторной и пролиферативной деятельности всех клеток организма. Это проявляется в раннем развитии полиорганных и обменных нарушений, наклонности к неоплазиям, что в итоге негативно сказывается на качестве жизни больных, способствует ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Среди других причин акромегалии выделяют: эктопическую (эндо- и экстракраниальную) секрецию СТГ или соматолиберина, а также генетичеcкие синдромы (синдром Мак-Кьюна–Олбрайта, синдром Вермера, комплекс Карни, изолированная семейная акромегалия). Описана также ятрогенная акромегалия, вызванная длительным приемом супрафизиологических доз СТГ. Эхнатон – египетский фараон, супруг царицы Нефертити (1372-1354 до н.э.). «Первый» больной акромегалией. Классификация акромегалии[1] А. Клинические классы акромегалии 1. Акромегалия у молодых (до 40 лет) 1. Гипоталамическая 2. Гипофизарная 3. Семейная в сочетании с первичным гиперальдостеронизмом 4. С дефектом соматомедина 5. Повышение чувствительности периферических тканей к действию соматотропного гормона или соматомедина (рецепторный дефект) 6. В рамках различных генетических синдромов: - Синдром Карнея Андрогенитальный синдром Синдром Видемана-Беквита Гипертиреоз Семейная гипогликемия новорожденных Гипогонадизм Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта Синдром макросомии, микроофтольмопатия, расщепленное небо Синдром Марфана Синдром Мендехолла Множественные эндокринные аденомы 1 типа Поли У-синдром (хромосомная патология) Некоторые виды синдрома преждевременного полового развития Синдром Руда Дисморфия Симпсона Синдром Сотоса (спорадическая акромегалия) Синдром, сопровождающийся акромегалоидными чертами лица, гигантизмом, лейкомой роговицы - Синдром, сопровождающийся акромегалоидными чертами лица, гипертрофией слизистой ротовой полости, блефарофимозом - Синдром Труэлла-Юнета 2. Акромегалия у пожилых людей Климактерическая (инволюционная) 3. Функциональная акромегалия При беременности 4. Псевдоакромегалия при опухолях Б. По степени тяжести 1. Легкая (преакромегалическая) 2. Средней тяжести (гипертрофическая, опухолевая) 3. Тяжелая (кахектическая и/или осложненная) В. По активности процесса 1. Активная А. Гипертрофическая (развернутая симптоматика) Б. Опухолевая (хиазмальная симптоматика) В. Кахектическая (дистрофические изменения внутренних органов с развитием недостаточности) 2. Неактивная Г. По течению 1. Доброкачественная 2. Злокачественная Д. По наличию осложнений 1. Пангипопитуитаризм 2. Хроническая недостаточность кровообращения 3. Битемпоральная гемианопсия 4. Сердечно-легочная недостаточность 5. Диабет и осложнения 6. Патология со стороны органов дыхания 7. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта Е. Гистологическая классификация 1. Ацидофильно-клеточная соматотропинома 2. Хромофобная соматотропинома 3. Онкоцитарно-клеточная соматотропинома Впервые заболевание подробно было описано в 1886 году французским невропатологом Пьером Мари. Клинические проявления акромегалии Вызванная экстраселлярным ростом опухоли гипофиза, интракраниальная компрессия с развитием цефалгического синдрома, неврологических и зрительных нарушений Изменение внешности, увеличение мягких тканей лица, надбровных дуг, прогнатизм, диастема Макроглоссия, огрубение голоса, обструктивное апное во сне Диффузная и/или узловая гиперплазия щитовидной железы Аменорея, бесплодие, эректильная дисфункция Артериальная гипертензия, акромегалическая кардиомиопатия с нарушением ритма и проводимости Спленомегалия, долихосигма, полипоз толстого кишечника Проксимальная миопатия, карпальный синдром Гипертриглицеридемия, НТГ или сахарный диабет Увеличение окружности головы, поперечных размеров кистей и стоп Остеоартропатия, артралгия, остеопения Утолщение кожи, кожные складки на волосистой части головы, повышенная потливость, жирная себорея, акне, гирсутизм Диагностика Инструментальное обследование: Краниография в боковой проекции, компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастным усилением. В зависимости от размеров выделяют микроаденомы гипофиза (<10 мм в диаметре), макроаденомы (>10 мм <40 мм), гигантские аденомы (>40 мм). Больным показано проведение офтальмологического (осмотр глазного дна, периметрия), кардио-васкулярного (УЗИ сердца, суточное мониторирование ЭКГ и АД) и эндоскопического (ЭГДС, колоноскопия) обследований. Лабораторное исследование: • Определение базальной (путем 3-кратного взятия порций крови с 20-ми- • • нутными интервалами с последующим усреднением данных) или средней интегрированной (5 заборов в течение 12 часов с усреднением результатов) секреции СТГ. Диагностически значимым считается исследование концентрации в крови ИРФ-1, который обладает более продолжительным периодом полужизни (около 25 часов) и лишен ритмических колебаний. Важным являетсяи то обстоятельство, что единственной причиной повышения ИРФ-1 в крови является увеличение суточной продукции СТГ. Желательным представляется исследование содержания тропных гормонов (пролактина, ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ) и также оценка секреторной активности других желез внутренней секреции, что необходимо для выявления полигормональной опухоли, исключения парциальной гипофизарной недостаточности и сочетанных эндокринных нарушений. На основании клинических и лабораторных данных выделяют активную стадию заболевания и стадию ремиссии. Активная стадия подтверждается следующими гормональными изменениями: • Базальное содержание СТГ в сыворотке крови >0,4 нг/мл, средний интегрированный уровень >2,5 нг/мл • Содержание ИРФ-1 в крови превышает верхний предел возрастных референсных значений • Отсутствие подавления уровня СТГ ниже 1 нг/мл (2,7 м МЕ/л) при проведении орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) с приемом 75 г глюкозы Рис.1 Акромегалия Рис.2 Гипофизарный гигантизм Диагностический поиск акромегалии Клинические проявления акромегалии Исследования базального уровня гормона роста* Норма Проба с нагрузкой глюкозой Положительная Рентгенографическое обследование (R-графия черепа в боковой проекции позвоночника, кистей, стоп (толщина мягких тканей стоп))* Высокий ИРФ-1 Повышение Явные или косвеные признаки аденомы гипофиза Компьютерная томография или магнитнорезонансная томография Аденома гипофиза Активная стадия акромегалии Примечание – * исследования проводятся параллельно Изменений турецкого седла нет Исследования грудной и брюшной полости Визуализация источника гиперпродукции СТГ Методы лечения акромегалии Согласно международному консенсусу, основной целью лечения является увеличение продолжительности и повышение качества жизни больных акромегалией, что предполагает: – Максимально быстрое и стойкое снижение концентрации ИРФ-1 до безопасного уровня – Радикальное удаление СТГ-продуцирующей опухолиили редукцию опухоле вой массы – Уменьшение выраженности (стабилизация или обратное развитие) клинических симптомов заболевания – Сохранение функциональной активности гипофиза – Предупреждение рецидивов К современным методам лечения акромегалии относятся: хирургическое удаление опухоли гипофиза (транссфеноидальным доступом), первичная или вторичная медикаментозная терапия (аналоги соматостатина (АС) пролонгированного действия, селективные агонисты допамина (АД),антагонисты рецепторов СТГ), стереотаксическая радиохирургия (гамма-нож, линейные ускорители). При этом результаты лечения и прогноз заболевания напрямую зависят от размеров и степени гормональной активности опухоли гипофиза, а также от адекватности используемых методов лечения. Среди негативных прогностических факторов упоминаются: увеличенные размеры опухоли гипофиза с экстраселлярным ростом, большая длительность активной стадии, молодой возраст больных, резистентность к лекарственной терапии. В этих случаях желательно применять комбинированное лечебное пособие, неотъемлемой составляющей которого является использование АС. При решении вопроса относительно переносимости и эффективности длительного лечения АС пролонгированного действия, рекомендуется предварительно провести 3-дневную пробу с п/к введением Октреотида ФСинтез (300 мкг/сутки). Снижение уровня ИРФ-1 в крови более 60% от исходного (при отсутствии признаков непереносимости) будет указывать на хороший прогноз применения препарата в качестве продолжительной первичной или вторичной фармакотерапии. Для пациентов, менее чувствительных к препарату, стартовая доза должна быть выше. Для резистентной группы больных рекомендуется хирургическое вмешательство, поскольку, даже в случае нерадикальной аденомэктомии, такое пособие повышает чувствительность к последующей лекарственной терапии. Лечение больных с СТГ-секретирующей аденомой гипофиза Верификация больных с СТГ-секретирующей аденомой гипофиза Применение аналогов соматостатина (Октреотид-лонг ФС) Оперативное лечение Контроль заболевания Персистенция заболевания Отсутствие контроля Продолжение терапии Применение аналогов соматостатина (Октреотид-лонг ФС) + агонистов допамина Контроль заболевания Отсутствие контроля Лучевая терапия или радиохирургия Применение аналогов соматостатина (Октреотид-лонг ФС) Контроль заболевания Повторное оперативное лечение Отсутствие контроля Контроль заболевания Отсутствие контроля Отсутствие контроля Применение антагонистов СТГ-рецепторов Наблюдение Октреотид-лонг ФС – синтетический аналог соматостатина длительного действия Пролонгированный эффект препарата обеспечивается внедрением действующего вещества в лиофилизированные гранулы, состоящие из полимера DL молочной и гликолиевой кислот. Подвергаясь биодеградации в тканях, лиофилизированные структуры медленно высвобождают активный компонент, длительно поддерживая необходимую концентрацию Октреотида. В последующем сам сополимер полностью метаболизируется до мономеров молочной и гликолевой кислот. После в/м инъекции Октреотидалонг ФС в течение первого часа происходит высвобождение октреотида из лиофилизированных гранул, создающее пиковое поступление свободной формы октреотида в системный кровоток. Затем, в течение 24 часов высвобождение октреотида снижается и, в течение последующих 7 суток, уровень октреотида в крови постепенно нарастает. После достижения терапевтической концентрации содержание октреотида в крови выходит на «плато» и держится относительно стабильном уровне 3-4 недели. Показания к применению Октреотид-лонг ФС при лечении акромегалии • Первичная терапия больных, имеющих противопоказания или • • • отказавшихся от операции Предоперационная подготовка (уменьшение размеров опухоли, стабилизация состояния больного) Вторичная терапия после удаления макро - или гигантской аденомы гипофиза Лечение больных после лучевой терапии на период до достижения результатов Алгоритм назначения аналогов соматостатина при акромегалии Больные получавшие Октреотид ФСинтез п/к Больные не получавшие Октреотид ФCинтез п/к Курс Октреотид ФCинтез (п/к) 50-200 мг 3 раза в сутки – 2 недели Октреотид-лонг ФС 1 инъекция (20 мг) в 4 недели – 28 дней глубоко внутримышечно Курс 3 месяца СТГ < 1 нг/мл , ИРФ-1 норма, улучшение клинических проявлений Снижены дозы Октреотида-лонг ФС 10 мг/28 дней СТГ < 2,5 нг/мл , ИРФ-1 норма, улучшение клинических проявлений Продолжение терапии Октреотидом-лонг ФС в дозе 20 мг/28 дней СТГ < 2,5 нг/мл , ИРФ-1 повышен, отсутствие клинических эффектов Увеличение дозы Октреотида-лонг ФС до 30-40 мг/28 дней Контроль уровня СТГ , ИРФ-1 и клинических симптомов каждые 3 мес., ежегодно проведение МРТ гипофиза с контрастным усилением Октреотид-лонг ФС (краткая инструкция по применению препарата) Регистрационный номер: ЛСР-003580/10-290410 Форма выпуска: Микросферы для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия, содержащие 10 мг, 20 мг и 30 мг октреотида Показания к применению: Октреотид является средством патогенетической терапии при опухолях, активно экспрессирующих рецепторы к соматостатину. В терапии акромегалии: когда адекватный контроль проявлений заболевания осуществляется за счет подкожного введения октреотида; при отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения и лучевой терапии; для подготовки к хирургическому лечению; для лечения между курсами лучевой терапии до развития стойкого эффекта; у неоперабельных больных. Способ применения и дозы: Препарат Октреотид-лонг ФС следует вводить только глубоко внутримышечно, в ягодичную мышцу. При повторных инъекциях левую и правую стороны следует чередовать. Суспензию следует готовить непосредственно перед инъекцией. В день инъекции флакон с препаратом и ампулу с растворителем можно держать при комнатной температуре. При акромегалии для решения вопроса относительно переносимости и эффективности длительного лечения Октреотидом-лонг ФС рекомендуется предварительно провести 3-х дневную пробу с подкожным введением октреотида (300 мкг/сутки). Снижение уровня ИРФ-1 в крови более 60% от исходного (при отсутствии признаков непереносимости) будет указывать на хороший прогноз применения препарата в качестве продолжительной первичной или вторичной фармакотерапии. Для пациентов, менее чувствительных к препарату, стартовая доза должна быть выше. Для резистентной группы больных рекомендуется хирургическое вмешательство. В случае нерадикальной аденомэктомии 3 дневная проба с подкожным введением повышает чувствительность к последующей лекарственной терапии. Для больных, у которых п/к введение октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза препарата Октреотид-лонг ФС составляет 20 мг каждые 4 недели в течение 3-х месяцев. Начинать лечение Октреотидом-лонг ФС можно на следующий день после последнего п/к введения раствора октреотида. В дальнейшем дозу препарата корригируют с учетом концентрации в сыворотке ГР и ИРФ-1, а также клинических симптомов. У больных с нарушением функции почек, печени и у пациентов пожилого возраста нет необходимости корригировать режим дозирования Октреотида-лонг ФС. Противопоказания: Повышенная чувствительность к октреотиду или другим компонентам препарата. С осторожностью: холелитиаз, сахарный диабет. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: Октреотид уменьшает всасывание из кишечника циклоспорина и замедляет всасывание циметидина. Повышает биодоступность бромкриптина. С осторожностью: одновременное применение с препаратами метаболизирующимися ферментами системы цитохрома Р450 . Побочное действие: Местные реакции: при в/м введении Октреотида-лонг ФС возможны боль, реже припухлость и высыпания в месте инъекции (как правило, слабо выражены, непродолжительны). Со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, спастические боли в животе, вздутие живота, избыточное газообразование, жидкий стул, диарея, стеаторея. В редких случаях могут отмечаться явления, напоминающие острую кишечную непроходимость: прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в эпигастральной области, напряжение брюшной стенки. Длительное использование Октреотида-лонг ФС может приводить к образованию камней в желчном пузыре. Со стороны поджелудочной железы: сообщалось о редких случаях острого панкреатита. Со стороны печени: имеются отдельные сообщения о развитии нарушений функции печени (острый гепатит без холестаза с нормализацией показателей трансаминаз после отмены октреотида); медленное развитие гипербилирубинемии. Со стороны обмена веществ: поскольку Октреотид-лонг ФС оказывает подавляющее влияние на образование ГР, глюкагона и инсулина, он может влиять на обмен глюкозы. Возможно, снижение толерантности к глюкозе после приема пищи. При длительном применении октреотида п/к в некоторых случаях может развиться стойкая гипергликемия. Наблюдались также состояния гипогликемии. Примечание: Перед применением внимательно ознакомьтесь с полной информацией о препарате. Полную информацию о препарате можно получить в ЗАО «Ф-Синтез» Россия, Московская область, Красногорский район, с. Петрово-Дальнее Тел: (495) 608-33-80 Факс: (495) 608-13-80 e-mail: info@f-sintez.ru http://www.f-sintez.ru Список используемой литературы: 1. Аметов А.С., Доскина Е.В. Акромегалия. Клиника, диагностика и лечение: учебное пособие. - М: ГОУ ДПО РМАПО, 2009 2. Место аналогов соматостина в комбинированном лечении синдрома избыточной продукции гормона роста: учеб.-метод.пособие/Г.А. Мельниченко [и др.].- М: ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова, 2008 рег.номер: ЛСР-003580/10-290410 с ин тет ич е с кий а н а л о г с о мато с тат ин а – аналог соматостатина длительного действия – стабильная терапевтическая концентрация октреотида в сыворотке крови в течение 4-х недель – удобство применения – 1 раз в месяц – высокий уровень качества жизни больных рек. 28.10.2010 ЗАО «Ф-Синтез» Россия, Московская область, Красногорский район, с. Петрово-Дальнее Тел: (495) 608-33-80 Факс: (495) 608-13-80 e-mail: info@f-sintez.ru http://www.f-sintez.ru