ЗАВИСИМОСТЬ ТОКСИЧНОСТИ НАНОЧАСТИЦ ОТ ИХ РАЗМЕРА, ФОРМЫ, СВОЙСТВ ПОВЕ

ЗАВИСИМОСТЬ ТОКСИЧНОСТИ НАНОЧАСТИЦ ОТ ИХ РАЗМЕРА, ФОРМЫ,
СВОЙСТВ ПОВЕРХНОСТИ
Брачкова Д.С.
Харьковский национальный медицинский университет
Харьков, Украина
DEPENDENCE OF NANOPARTICLES
PROPERTIES OF SURFACE
Brachkova D.S.
Kharkov National Medical University
Kharkov, Ukraine
В
последние
годы
быстрыми
TOXICITY
темпами
ON
THEIR
развиваются
SIZE,
SHAPE,
нанотехнологии,
преимущественно металлов, в медицине для синтеза новых лекарственных средств.
Появились первые препараты на основе наночастиц (НЧ) для использования в онкологии,
радиологии, кардиологии, неврологии, дерматологии; разрабатываются методы создания
благодаря нанотехнологиям и новых вакцин.
Развиваются и многочисленные подходы синтеза (физические и химические) для
получения НЧ разных форм (наносферы, нанотрубки, нанопризмы, нанодротики и др.) и
размеров. Известно, что наночастицы и наноматериалы обладают комплексом физических,
химических свойств и биологическим действием, которые отличаются от свойств этого же
вещества в макроскопической форме. Поэтому характеристика потенциального риска
наноматериалов для здоровья человека является обязательной.
Показано, что НЧ способны проникать в клетки, преодолевая любые барьеры
(гематоэнцефалический, плацентарный) и избирательно накапливаются в разных типах
клеток
и
клеточных
структурах.
Наночастицам
свойственный
трансцитоз
через
эпителиальные и эндотелиальные клетки, они распределяются по ходу дендритов и аксонов
нервов, циркулируют в кровеносных и лимфатических сосудах. Токсичность НЧ зависит от
их размеров: чем меньше частица, тем больше отношение ее площади поверхности к объему
и выше их химическая реактивность и биологическое действие. Особенно токсическими
являются нерастворимые в воде НЧ размером до 20 нм. Еще одним подтверждением влияния
размеров наноматериалов на их токсические свойства стало установление закономерности
развития воспаления легких у крыс под действием НЧ оксида алюминия разных размеров.
Достойным внимания в этом исследовании есть также сравнение результатов экспериментов
in vitro и на живых организмах (крысы). Так, среди НЧ оксидов разных металлов, которые
вызывали воспалительный ответ in vitro, лишь НЧ оксида никеля вызывали воспаление
легких у крыс. В то же время как для НЧ окcида алюминия среднего размера тест на
токсичность in vitro вообще был негативным.
На примере TiO2 продемонстрировано, что частицы более мелкого размера
вызывают значительно более сильное воспаление лёгочной ткани и имеют большую
токсичность, чем та же масса более крупных частиц. Оказалось, что всё дело в поверхности:
одинаковой токсичностью обладают образцы с равной общей площадью поверхности, а не с
равной массой.
Также наблюдается зависимость токсичности НЧ от их формы. Так, мелкие НЧ
веретинообразной формы вызывают более разрушительные эффекты в организме, чем
подобные им частицы сферической формы. Интересно отметить, что углеродные нанотрубки
сочетают уникальные терапевтические и диагностические свойства с токсическим эффектом,
оказываемым на лёгкие. При слежении за «судьбой» меченных частицами золота
однослойных углеродных нанотрубок после вдыхания их аэрозоля оказывается, что
альвеолярные макрофаги реагируют на них по-разному в зависимости от свойств
поверхности. «Сухие» нанотрубки оставались практически незамеченными и мигрировали за
стенку альвеол, где, взаимодействуя с фибробластами, стимулировали выработку коллагена
(что приводит к фиброзу лёгочной ткани). При применении суспензии нанотрубок в 10–15%
растворе альбумина макрофаги идентифицировали их как инородные объекты и захватывали
внутрь себя.
Ещё один тип наночастиц, которые могут быть токсичными при накоплении в лёгких,
—
это
сверхразветвлённые
полимеры
(дендримеры),
в
частности
—
дендример
полиамидоамина (PAMAM), которые активно применяются для доставки лекарств в клетку,
переноса генов в задачах генной терапии и в других областях. Среди их преимуществ можно
назвать точно контролируемые размеры и форму частиц, что связано с особенностями их
получения: дендримеры синтезируются «по слоям» и напоминают дерево, «корень» которого
находится в центре сферической частицы, а «крона» покрывает всю поверхность. В
зависимости от числа таких «слоёв» говорят о «генерации» (G) конкретного дендримера,
имея в виду число стадий синтеза и размер результирующих частиц. Дендримеры PAMAM
генераций G7–G10 имеют схожий размер с гистонами, из-за чего они хорошо связывают
ДНК, — и это обусловливает их способность работать в качестве переносчика генов.
Поскольку дендримеры накапливаются преимущественно в лёгких, исследования их эффекта
in vitro проводили на культуре клеток аденокарциномы лёгких A549. Токсический эффект
обнаружен только на катионных дендримерах, — в частности, на дендримере PAMAM G3.
Исследование механизма токсичности показало, что дендример запускает программу гибели
клетки – аутофагию. При аутофагии характерно образование специальных органелл с
двойной мембраной — аутофагосом, в которых клетка фактически «переваривает» себя по
частям.
Использование
3-метиладенина
(3-МА)
—
ингибитора
этого
варианта
«самоубийства» клетки, — как in vitro, так и in vivo у мышей показало, что на фоне приёма
PAMAM G3 животные меньше страдали от токсического действия дендримера.
Исследования на стволовых клетках мышей показало, что чистые НЧ более токсичны
для клеток, чем функционализированные (наноразмерные частицы тиопронин-серебро;
покрытые слоем бычьего сывороточного альбумина наночастиц сплава серебро-платина;
наночастицы, защищенные натрием полиглутаматом). Токсичность наночастиц связана с
наличием открытых металлических поверхностей, тогда как защищенные органическим
слоем, частицы менее токсичны.
В исследованиях Wagner с соавт. изучали влияние химических свойств поверхности
на токсичность наночастиц. Результаты показали, что НЧ алюминия проявили значительно
большую токсичность по сравнению с оксидом. Цитотоксичность наночастиц алюминия
непосредственно зависит от химического их строения: покрытие поверхности частиц
кислородом оксида уменьшало токсические эффекты.
Таким образом, наноматериалы, благодаря своим уникальным свойствам имеют
широчайшие перспективы применения в биологии и медицине, однако использовать
преимущества применения нанотехнологий можно только адекватно оценив связанные с
наноматериалами опасности. Дальнейшие исследования должны быть направлены на
углубление
изучения
физических,
физико-химических,
биологических,
фармакотоксикологических, молекулярных механизмов действия новых нанопрепаратов и их
возможного побочного влияния на организм.